組織再生のための方法および膜
組織の再生または移植は、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含むコラーゲン膜材料からなる多層シートを含む構造を利用して促進され、バリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を有するバリア層と、平滑なバリア面の反対側の繊維質の面とを含む。この構造は、繊維質の面に隣接して、コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層をさらに含む。コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、バリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本願は、２００９年１月１６日に出願された米国仮出願番号第６１／１４５，３３４号の利益を主張し、この米国仮出願番号第６１／１４５，３３４号のすべてが、すべての目的のために全文が引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は一般に、組織の再生、修復または移植の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術の説明
皮膚、粘膜、半月板、軟骨、椎間板、靭帯および骨を含むいくつかの組織タイプの修復および再生にさまざまな膜のタイプが用いられてきた。
【０００４】
損傷した皮膚組織の修復を目的とした皮膚移植がしばらくの間は確立した手法であった。分層皮膚移植片および前庭深化（vestibular deepening）の際の口腔粘膜遊離移植片の使用、ならびに口腔での他のタイプの関連手術もしばらくの間は確立した手法であった。さらに、特に歯根型インプラント（root form implants）の使用と併用して、口蓋および頬粘膜から採取された遊離粘膜移植片の使用が、付着粘膜面を、歯を失った歯槽堤領域に再構築する際に用いられてきた。
【０００５】
このような移植手法は十分に確立されているが、正常皮膚および粘膜の再建および再生のために効果的な異物形成または異種性の代用移植材料を開発することによって、口腔前庭形成術または他の外科的処置の応用範囲がはるかに広範囲になるであろう。
【０００６】
米国特許第６，７１３，０８５号は、外側の平滑なコラーゲンバリア面を含むバリア層と反対側の繊維質の面とを備える皮膚および粘膜の再生のための膜であって、コラーゲンからなるマトリックス層がスラリーとして繊維質のコラーゲン面に与えられ得る膜を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当該技術分野では、たとえばその後の外科的処置で組織の再生を促進させるという点で、依然として改良が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明によれば、組織の再生、修復または移植は、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料とさらなるコラーゲンスポンジ層とを含む再吸収可能な多層構造を利用して促進されてもよい。バリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層と、上記平滑なバリア面の反対側の繊維質の面とを備える。多層構造は、繊維質の面に隣接してコラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層をさらに備える。コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、コラーゲンシート材料よりも速い速度で身体によって再吸収される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明に係る、治療すべき組織の領域を被覆する、コラーゲン材料からなるパッチを示す平面図である。
【図２】図３の再吸収可能な多層構造を調製する際に用いられるコラーゲンバリアシートを示す側断面図である。
【図３】本発明に係る再吸収可能な多層構造を示す側断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
好ましい実施の形態の詳細な説明
特定の実施の形態によれば、本発明は、（口腔の、尿生殖器の）粘膜、皮膚、半月板、軟骨、椎間板、骨および靭帯などの組織の再生または修復を促進するための組成および方法を提供する。
【００１１】
特定の実施の形態では、この発明は、粘膜の再生または修復を促進するための組成および方法を提供する。粘膜の治療に関連して、この方法は時には特定のタイプの口腔手術後に口腔内の粘膜の再生または修復を促進することに関連して記載されるが、損傷した粘膜組織を有する身体のいかなる部分でも粘膜の再生または修復の促進のためにこの方法を利用できることが理解される。
【００１２】
この発明は時には粘膜傷害の治療の際の粘膜組織の修復および再生に関して記載されるが、皮膚、半月板、軟骨、椎間板、靭帯および骨などの他の組織タイプの再生および修復にもこの発明を適用できることを理解すべきである。
【００１３】
特定の実施の形態では、この発明は、損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の再生を促進する、および対象者の身体への組織移植を促進するまたは容易にするための組成および方法を提供する。
【００１４】
特定の実施の形態では、組織再生を促進するため、組織修復を促進するため、組織移植を促進するもしくは容易にするため、またはそれらの組合せのための方法は、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含む、組織の再生または移植を促進する再吸収可能な多層構造で、対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域を被覆するステップを備え、上記コラーゲンバリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、上記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含み、上記多層構造は、コラーゲンスポンジ材料を含むマトリックス層をさらに備える。上記方法はさらに、上記マトリックス層が上記領域と上記繊維質の面との間に位置決めされた状態で上記領域の上にコラーゲンバリアシート材料を適合させる、接着するおよび固定するステップのうちの少なくとも１つのステップと、上記領域が組織を治癒または再生させることを可能にするステップとを備え、コラーゲンスポンジ材料からなる上記マトリックス層は、上記コラーゲンバリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収される。
【００１５】
パッチは、治療すべき組織の領域の上に、たとえば縫合糸またはフィブリン接着剤で固定されてもよく、組織は治癒または再生することが可能になる。
【００１６】
特定の実施の形態では、上記多層構造の厚みは、約０．５〜８ｍｍである。
特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、豚コラーゲンＳ、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、組換えコラーゲンＩもしくはＩＩＩ、組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含む。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、通常０〜３０重量％の割合で、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸も含む。
【００１７】
特定の実施の形態では、この発明の方法は、対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域をコラーゲンスポンジマトリックス材料で被覆するステップを含む。コラーゲンスポンジ材料は次いで、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンシート材料によって被覆され、シート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、上記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含む。スポンジ材料は、精製コラーゲンシート材料の繊維質の面に隣接しており、マトリックス層は、治療すべき領域と繊維質の面との間にある。
【００１８】
特定の実施の形態では、この発明は、対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域を被覆することによって、組織再生を促進するため、または組織移植を促進するもしくは容易にするための、組織の再生／修復または移植を促進する構造であって、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含む再吸収可能な多層構造を備え、バリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、上記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含み、上記多層構造は、上記繊維質の面に隣接してコラーゲンスポンジ材料を含むマトリックス層をさらに備え、コラーゲンスポンジ材料からなる上記マトリックス層は、上記領域に隣接して位置決めされるように適合され、上記多層構造は、上記マトリックス層が上記コラーゲンバリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合される、構造である。
【００１９】
特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記繊維質の面に接着されるかまたは取付けられる。特定の実施の形態では、多層構造の厚みは、約０．５〜８ｍｍである。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、豚コラーゲンＳ、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、組換えコラーゲンＩもしくはＩＩＩ、組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩ、またはそれらの混合物などの動物または人間および組換え体のコラーゲンを含む。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、通常０〜３０重量％の割合で、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸も含む。特定の実施の形態では、多層構造は、少なくとも１つの成長因子を担持する。特定の実施の形態では、少なくとも１つの成長因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子ファミリ（ＦＧＦ）の一種、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−β）、ＣＩＦ（軟骨誘導因子）、ＢＭＰ１〜１４（骨形態形成タンパク質）のうちの少なくとも１つ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施の形態では、成長因子はＰＤＧＦである。
【００２０】
特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記領域において膜状の上記マトリックス層の下にある組織細胞、特に間葉および外胚葉由来の細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合される。この速度は、成長因子を含む場合には変更される。特定の実施の形態では、上記マトリックス層は、上記領域において膜状の上記マトリックス層の近くの組織細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合され、上記細胞は上皮細胞である。この速度は、成長因子を含む場合には変更される。特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記被覆後約２〜５週間以内に上記身体によって実質的に完全に再吸収されるように適合される。特定の実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料は、上記被覆後約６〜１１週間以内に実質的に完全に再吸収されるように適合される。特定の実施の形態では、上記構造は、上記コラーゲンバリアシート材料が、完全に再吸収されることなく、マトリックススポンジ層が身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約５０％長く上記領域を被覆するように適合される。特定の実施の形態では、上記構造は、上記コラーゲンバリアシート材料が、完全に再吸収されることなく、マトリックススポンジ層が身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約１００％長く上記領域を被覆するように適合される。
【００２１】
本発明の特定の実施の形態によれば、図１に示すように、対象者の組織表面Ｍの組織における治療すべき欠損または領域は、欠損の上にパッチ１０を配置し、このパッチを欠損の周囲の組織表面の周縁に留めることによって修復されてもよい。そして、パッチで被覆された領域は、組織を治癒または再生させることが可能になり得る。図１では、パッチ１０は、縫合糸１２によって組織表面Ｍに留められているように示されている。代替的に、たとえば当該技術分野において公知の有機接着剤（たとえばフィブリン接着剤）またはその他の好適な方法を利用して、治療すべき領域を取囲む周囲の宿主組織または他の構造にパッチを接着接合することによって、パッチを欠損の上に留めることができる。
【００２２】
パッチ１０は、配置される組織表面の形状にぴったり一致するように適度な柔軟性を有するコラーゲンバリアシート材料を含む構造から形成されてもよい。一実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料は、組織への縫合に対応し、治癒過程中に外傷から組織表面を保護するのに十分な強度を有する。
【００２３】
本発明の一実施の形態に係るパッチを形成するためのコラーゲンバリアシート材料が図２に１４で示されている。パッチ１４は、一方の側に平滑なバリア面１８を有する単一のコラーゲンバリア層１６を含み、平滑な面とは反対側の他方の側に凹凸があるまたは繊維質の面２０を含む。平滑な面１８は、負傷した領域を機械的に保護するために無孔であってもよい。繊維質の面２０は、そこでの細胞成長を可能にする。使用時、平滑な面は、治療すべき領域とは逆の方に向けられてもよく、繊維質の面は、治療すべき領域の方に向けられてもよい。
【００２４】
特定の実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料１６は、主にコラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩまたはそれらの混合物であってもよい。この層のための１つの好適な材料は、Ed. Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie製のBioGide（登録商標）である。BioGide（登録商標）材料は、豚の腹膜に由来しており、引用によって本明細書に援用される米国特許第５，８３７，２７８号に記載されている。
【００２５】
図３は、本発明に従って用いることができる多層構造１４′を示す。この膜は、図２に示した第１のコラーゲンバリア層１６を含み、さらに第２のコラーゲンマトリックス層２２を含み、この第２のコラーゲンマトリックス層２２は、組織表面に配置して組織の再生または移植を促進するために、第１のコラーゲンバリアシート材料層１６の繊維質の面２０に取付けられるまたは接着されてもよく、取付けられないまたは接着されなくてもよい。第２のマトリックス層２２のコラーゲンは、再生／修復細胞のための細胞接着、増殖、浸潤および分化に対して実質的に影響があるコラーゲンスポンジを備えていてもよく、またはコラーゲンスポンジから本質的に成っていてもよい。
【００２６】
特定の実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料層もコラーゲンスポンジマトリックス層も、対象者の身体によって完全に再吸収可能である。
【００２７】
特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記領域において膜状の上記マトリックス層の下にある組織細胞の成長とおよそ同じ速度で上記対象者の身体によって再吸収される。この速度は、成長因子を含む場合には変更される。特定の実施の形態では、上記細胞は、上皮細胞、内皮細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、脊椎円板細胞、腱細胞または骨芽細胞である。特定の実施の形態では、細胞は上皮細胞である。特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記被覆後約２〜５週間以内に上記身体によって実質的に完全に再吸収される。特定の実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料は、上記被覆後約６〜１１週間以内に実質的に完全に再吸収される。特定の実施の形態では、上記コラーゲンバリアシート材料の少なくとも一部は、完全に再吸収されることなく、上記マトリックス層が上記身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約５０％長く上記領域を被覆する。特定の実施の形態では、上記コラーゲンバリアシート材料の少なくとも一部は、完全に再吸収されることなく、上記マトリックス層が上記身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約１００％長く上記領域を被覆する。
【００２８】
コラーゲンスポンジ（たとえば、ガイストリヒ・ファルマＡＧ（Geistlich Pharma AG）（ウォルフーゼン、スイス）の製品）は、子牛または豚の皮膚組織などのさまざまな動物および臓器源の結合組織から形成されてもよい。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジは、主にコラーゲンＩであってもよく、たとえばコラーゲンＩが５０％以上であってもよく、たとえばコラーゲンＩが約９５％であってもよい。コラーゲンスポンジはまた、たとえば約５重量％の量でコラーゲンＩＩＩを含有していてもよい。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、通常０〜３０重量％の割合で、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸も含む。コラーゲンスポンジは、治療中の領域において本発明の構造の下にある（上皮細胞などの）組織細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されてもよい。コラーゲンスポンジマトリックス層は、細胞接着、増殖、浸潤および分化に対する実質的な影響を介して新たな組織形成をサポートする繊維質の構造で構成されてもよい。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、スラリーとして与えられ、乾燥によって、たとえば凍結乾燥によって、バリア層の反対側の繊維質の層に接着されてもよい。
【００２９】
特定の実施の形態では、バリア層は、完全に再吸収される前に、スポンジ層よりも少なくとも約５０％長く身体にとどまる。他の実施の形態では、バリア層は、完全に再吸収される前に、スポンジ層よりも少なくとも約７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、または少なくとも約２００％長く身体にとどまる。
【００３０】
この構造のバリア層は、バリア層が完全に再吸収される前に、少なくとも約６〜１１週間以上、たとえば少なくとも約６〜８週間、治療中の領域を被覆してもよい。
【００３１】
特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、コラーゲンスポンジマトリックス層が実質的に完全に再吸収された後、バリアシートが少なくともさらに約５〜６週間以上とどまる状態で、少なくとも約２〜５週間以内またはそれ以上の期間内に、完全に再吸収されてもよい。
【００３２】
特定の実施の形態では、コラーゲンパッチ構造物の再吸収時間は、紫外線照射、脱水熱的処理（１００〜１６０℃、真空、１２〜２４０時間）、たとえばＥＤＣ（（Ｎ‐エチル‐Ｎ’‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐カルボジイミド‐塩酸塩、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ‐カルボキシジイミダゾール）、ＣＭＣ（１‐シクロヘキシル‐３‐（２‐モルホリノエチル）カルボジイミド）などのカルボジイミド、アルデヒド／ジアルデヒド（ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ヒアルロン酸アルデヒド）、植物起源からの架橋剤（たとえばゲニピン（genipin））およびアルドース／ケトース（たとえばリボース）など、またはそれらの組合せを用いた化学的架橋のためのゼロ長（zerolength）または非ゼロ長（non-zerolength）架橋剤で、構成されたパッチ材料を処理することによって、変更することができる。
【００３３】
上述のBioGide（登録商標）バリア材料の身体への再吸収速度は、典型的には約６〜８週間である。バリアおよびコラーゲンスポンジ層の両方の再吸収時間は、架橋によって制御できる。たとえば、コラーゲンスポンジ層は、約１０〜２０Ｗ（たとえば約１５Ｗ）の紫外線ランプによって、二重層膜のコラーゲンスポンジ層表面から約１５〜４５ｃｍ（たとえば約３０ｃｍ）の距離で、約２〜４時間（たとえば約３時間）にわたって紫外線照射を行なうことによって、約２〜５週間以内に身体に完全に再吸収されるように架橋されることができる。例示的な波長は、約１００ｎｍ〜約２８０ｎｍ（たとえば２５３．７ｎｍ）以内の紫外線Ｃ光線である。別の例では、脱水熱的処理による架橋は、＜２００ｍｂａｒおよび１００℃で２４時間にわたって真空下で行なわれてもよい。ＥＤＣを用いた架橋は、約０．３〜２ｇのコラーゲンスポンジマトリックス当たり約０．１〜０．６ｇのＥＤＣ（たとえば、１．０ｇのコラーゲンマトリックス当たり約０．３ｇのＥＤＣ）の水溶液を用いてなされてもよい。ヒアルロナン、ヘキシエチレンジイソシアネート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）およびグロキサルなどの他の架橋剤が用いられてもよい。架橋のために、コラーゲン１グラム当たり約１０〜３００ｍｇ（たとえば約１００ｍｇ）のヒアルロン酸アルデヒドが用いられてもよい。
【００３４】
特定の実施の形態では、ヘパリン、ヘパリン由来オリゴ糖、ヒアルロン酸、グリコサミノグリカン（たとえばコンドロイチン−４−硫酸塩）、またはそれらの混合物（１〜３０重量％、たとえば２〜１０重量％）がコラーゲンスポンジスラリーに含まれる。
【００３５】
さらに、第１の層１６および第２の層２２の組合せは、膜１４′の厚みを大きくして、取扱いを容易にし、治癒を向上させる。膜の厚みは、用途に応じて異なり得るが、典型的には約０．５ｍｍ〜約８ｍｍの範囲であり、可能な範囲は約２ｍｍ〜約５ｍｍであり、約３ｍｍの厚みが１つの可能性である。
【００３６】
図２および図３に示す実施の形態における第１の層１６は、米国特許第５，８３７，２７８号に記載されているプロセスステップ、他の動物の組織（胸膜、腸間膜、心膜、硬膜、腸）および／または膜を用いることによる方法、スラリーを脱気して空気乾燥させることによる方法（フィルム状の透明な膜）、スラリーを脱気して真空乾燥させることによる方法（フィルム状の透明な膜）、または圧縮スポンジを用いることによる方法を含むがそれに限定されないさまざまな方法で作製できる。第１の層１６は、豚、牛、馬のコラーゲンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＸ、ＸおよびＸＩ、または生物の組換え技術、またはこれらのコラーゲンタイプの組合せで作ることができる。
【００３７】
図３に示す一実施の形態における第２のコラーゲンスポンジマトリックス層２２は、たとえば凍結乾燥されたコラーゲンスラリーである。
【００３８】
第２のコラーゲンスポンジ層２２は、牛の皮膚材料、豚の皮膚材料または組換え皮膚材料から形成されてもよく、豚の皮膚材料、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、または組換えコラーゲンＩおよび組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩから形成されてもよく、通常０〜３０重量％の割合で、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含んでいてもよい。
【００３９】
図３に示す実施の形態では、第１の膜層１６および第２の膜層２２は、任意の好適な態様で、互いに接続するまたは組合せることができる。３つの好適な組合せ方法の例として、フィブリン接着剤もしくはその他のタイプの接着剤で第１の膜層を第２の膜層に取付けること、コラーゲンスラリーを用いて第１の膜層を第２の膜層に取付けること、または第１の膜層をコラーゲンスポンジスラリーでコーティングして、次いでこれらの組合せを凍結乾燥させることが挙げられる。
【００４０】
成長因子のようなさらなる材料なしに、組合せられた第１および第２の層を用いることが可能である。
【００４１】
特定の実施の形態では、組織再生を促進し得る、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子）、線維芽細胞成長因子ファミリ（ＦＧＦ）の一種、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ）、ＴＧＦ−β（形質転換成長因子ファミリ−β１、β２、β３）、ＣＩＦ（軟骨誘導因子）、ＢＭＰ１〜１４（骨形態形成タンパク質）のうちの少なくとも１つ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはそれらの混合物などの少なくとも１つの成長因子を、本発明の構造にまたは本発明の構造内に投入でき、および／または、治療すべき組織に配置され得る膜の表面に追加できる。特定の実施の形態では、成長因子はＰＤＧＦである。
【００４２】
放出システムで、たとえばミクロスフェア、ゼラチンビードなどの徐放性の形態で、薬理学的および／または生物学的に活性な物質、たとえば成長因子を送達することが可能である。このような形態は、本発明の構造に投入でき、たとえばそこに埋込むまたは封入することができる。
【００４３】
この発明はさらに、組織の再生または移植のための、本明細書に規定された構造の使用またはその構成要素に関し、組織の再生または移植を促進するための医薬品を製造する際の本明細書に規定された構造の使用またはその構成要素に関する。
【００４４】
特定の実施の形態では、この発明に係る多層パッチは以下のように調製されてもよい。
（Ａ） 第１の膜層は、バリア表面と繊維質の表面とを有する（たとえば、ガイストリヒ・ファルマＡＧ（ウォルフーゼン、スイス）製のBioGide（登録商標）膜）米国特許第５，８３７，２７８号に記載されている手順に従って作製してもよい。
【００４５】
（Ｂ） コラーゲンスポンジは、ガイストリヒ・ファルマＡＧ（ウォルフーゼン、スイス）から得られ、スラリーにされてもよい。スラリーは、任意にキトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸を含有する第１の膜の繊維質の表面に実質的に均質な層として与えられ、乾燥、好ましくは凍結乾燥されて、本発明に係る多層構造を作製してもよい。
【００４６】
非限定的な実施例：
実施例１：
コラーゲンスポンジ部を有するパッチ
１．純粋コラーゲンスポンジ（豚の皮膚から、コラーゲンＩが９５％、コラーゲンＩＩＩが５％）を水に浸すステップ（３０分、絶えず攪拌する）
２．コロイドミルを用いて、浸したコラーゲンを同じ水の中で分散させる第１分散ステップ（コラーゲンスラリー１００ｋｇ、２％）
３．塩酸を用いてｐＨ値を３．３に調整するステップ
４．コロイドミルを用いてコラーゲンスラリーを分散させる第２分散ステップ
５．塩酸を用いてｐＨを３．３に再調節するステップ
６．５ｍｍという満タン量まで凍結乾燥トレイにスラリーを注ぐステップ
７．コラーゲンスラリーをBioGide（登録商標）コラーゲン膜の繊維質の側に与えるステップ
８．凍結乾燥させるステップ。
【００４７】
実施例２：
コラーゲン／エラスチンスポンジ部を有するパッチ
１．純粋コラーゲンスポンジ（豚の皮膚から、コラーゲンＩが９５％、コラーゲンＩＩＩが５％）を水に浸すステップ（３０分、絶えず攪拌する）
２．コロイドミルを用いて、浸したコラーゲンを同じ水の中で分散させる第１分散ステップ（コラーゲンスラリー１００ｋｇ、２％）
３．塩酸を用いてｐＨ値を３．３に調整するステップ
４．エラスチン懸濁液を添加するステップ
懸濁液の調製：
ａ．エラスチン（凍結乾燥されている、シグマ社）を４０００メッシュの濾し器に通して、４０μｍよりも小さなエラスチン粒子を得る
ｂ．塩酸を用いて、ｐＨ３．３の水中で１０〜１５℃で２４時間にわたってエラスチンを膨張させる
ｃ．ブレンダでエラスチンを均質な懸濁液に懸濁させる（エラスチン懸濁液１０ｋｇ、５％）
５．コロイドミルを用いてコラーゲン／エラスチンスラリーを分散させる第２分散ステップ
６．塩酸を用いてｐＨを３．３に再調節するステップ
７．５ｍｍという満タン量まで凍結乾燥トレイにスラリーを注ぐステップ
８．コラーゲン／エラスチンスラリーをBioGide（登録商標）コラーゲン膜の繊維質の側に与えるステップ
９．凍結乾燥させるステップ（最終的な組合せ製品のスポンジ部：エラスチンが２０％、コラーゲンが８０％）。
【００４８】
実施例３：
コラーゲン／キトサンスポンジ部を有するパッチ
１．純粋コラーゲンスポンジ（豚の皮膚から、コラーゲンＩが９５％、コラーゲンＩＩＩが５％）を水に浸すステップ（３０分、絶えず攪拌する）
２．コロイドミルを用いて、浸したコラーゲンを同じ水の中で分散させる第１分散ステップ（コラーゲンスラリー１００ｋｇ、２％）
３．塩酸を用いてｐＨ値を３．３に調整するステップ
４．キトサン溶液を添加するステップ
溶液の調製：
ａ．脱イオン水にキトサンを分散させた
ｂ．８％の酢酸を添加する
ｃ．室温で１時間掻き混ぜることによってキトサンを溶解させる（溶液１０ｋｇ、酢酸４％、キトサン２．５％）
５．コラーゲン／キトサンスラリーを分散させる第２分散ステップ
６．ｐＨを３．３に再調節するステップ
７．５ｍｍという満タン量まで凍結乾燥トレイにスラリーを注ぐステップ
８．コラーゲン／キトサンスラリーをBioGide（登録商標）コラーゲン膜の繊維質の側に与えるステップ
９．凍結乾燥させるステップ（最終的な組合せ製品のスポンジ部：キトサンが１１％、コラーゲンが８９％）。
【００４９】
実施例４：
コラーゲン／ヒアルロン酸スポンジ部を有するパッチ
１．純粋コラーゲンスポンジ（豚の皮膚から、コラーゲンＩが９５％、コラーゲンＩＩＩが５％）を水に浸すステップ（３０分、絶えず攪拌する）
２．コロイドミルを用いて、浸したコラーゲンを同じ水の中で、２％のコラーゲンスラリーに分散させる第１分散ステップ
３．塩酸を用いてｐＨ値を３．３に調整するステップ
４．ヒアルロン酸ゲルを添加するステップ
ゲルの調製：
ａ．ヒアルロン酸ナトリウム（分子量：２×１０6Ｄａ）を脱イオン水に溶解させる
ｂ．１Ｎの塩酸を用いてｐＨ３．３に調節する（ゲル２０ｋｇ、ヒアルロン酸１％）
５．コラーゲン／ヒアルロン酸スラリーを分散させる第２分散ステップ
６．塩酸を用いてｐＨを３．３に再調節するステップ
７．５ｍｍという満タン量まで凍結乾燥トレイにスラリーを注ぐステップ
８．コラーゲン／ヒアルロン酸スラリーをBioGide（登録商標）コラーゲン膜の繊維質の側に与えるステップ
９．凍結乾燥させるステップ（最終的な組合せ製品のスポンジ部：ヒアルロン酸が９％、コラーゲンが９１％）。
【００５０】
実施例５：
この発明に係る本発明の構造を用いて、犬によって耳の皮膚を噛み切られた被験者を治療した。傷の上に縫合糸で膜を縫い付け、傷は治癒することが可能になった。驚くべきことに、傷の部位に毛包を含む新たな皮膚が形成された。
【００５１】
説明した実施の形態に対して多くの修正、変形および変更が詳細になされてもよいので、上記の説明の中のすべての事項および添付の図面に示すすべての事項は、限定的な意味ではなく例示的に解釈されるよう意図されている。
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本願は、２００９年１月１６日に出願された米国仮出願番号第６１／１４５，３３４号の利益を主張し、この米国仮出願番号第６１／１４５，３３４号のすべてが、すべての目的のために全文が引用によって本明細書に援用される。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は一般に、組織の再生、修復または移植の方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術の説明
皮膚、粘膜、半月板、軟骨、椎間板、靭帯および骨を含むいくつかの組織タイプの修復および再生にさまざまな膜のタイプが用いられてきた。
【０００４】
損傷した皮膚組織の修復を目的とした皮膚移植がしばらくの間は確立した手法であった。分層皮膚移植片および前庭深化（vestibular deepening）の際の口腔粘膜遊離移植片の使用、ならびに口腔での他のタイプの関連手術もしばらくの間は確立した手法であった。さらに、特に歯根型インプラント（root form implants）の使用と併用して、口蓋および頬粘膜から採取された遊離粘膜移植片の使用が、付着粘膜面を、歯を失った歯槽堤領域に再構築する際に用いられてきた。
【０００５】
このような移植手法は十分に確立されているが、正常皮膚および粘膜の再建および再生のために効果的な異物形成または異種性の代用移植材料を開発することによって、口腔前庭形成術または他の外科的処置の応用範囲がはるかに広範囲になるであろう。
【０００６】
米国特許第６，７１３，０８５号は、外側の平滑なコラーゲンバリア面を含むバリア層と反対側の繊維質の面とを備える皮膚および粘膜の再生のための膜であって、コラーゲンからなるマトリックス層がスラリーとして繊維質のコラーゲン面に与えられ得る膜を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
当該技術分野では、たとえばその後の外科的処置で組織の再生を促進させるという点で、依然として改良が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明によれば、組織の再生、修復または移植は、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料とさらなるコラーゲンスポンジ層とを含む再吸収可能な多層構造を利用して促進されてもよい。バリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層と、上記平滑なバリア面の反対側の繊維質の面とを備える。多層構造は、繊維質の面に隣接してコラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層をさらに備える。コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、コラーゲンシート材料よりも速い速度で身体によって再吸収される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明に係る、治療すべき組織の領域を被覆する、コラーゲン材料からなるパッチを示す平面図である。
【図２】図３の再吸収可能な多層構造を調製する際に用いられるコラーゲンバリアシートを示す側断面図である。
【図３】本発明に係る再吸収可能な多層構造を示す側断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
好ましい実施の形態の詳細な説明
特定の実施の形態によれば、本発明は、（口腔の、尿生殖器の）粘膜、皮膚、半月板、軟骨、椎間板、骨および靭帯などの組織の再生または修復を促進するための組成および方法を提供する。
【００１１】
特定の実施の形態では、この発明は、粘膜の再生または修復を促進するための組成および方法を提供する。粘膜の治療に関連して、この方法は時には特定のタイプの口腔手術後に口腔内の粘膜の再生または修復を促進することに関連して記載されるが、損傷した粘膜組織を有する身体のいかなる部分でも粘膜の再生または修復の促進のためにこの方法を利用できることが理解される。
【００１２】
この発明は時には粘膜傷害の治療の際の粘膜組織の修復および再生に関して記載されるが、皮膚、半月板、軟骨、椎間板、靭帯および骨などの他の組織タイプの再生および修復にもこの発明を適用できることを理解すべきである。
【００１３】
特定の実施の形態では、この発明は、損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の再生を促進する、および対象者の身体への組織移植を促進するまたは容易にするための組成および方法を提供する。
【００１４】
特定の実施の形態では、組織再生を促進するため、組織修復を促進するため、組織移植を促進するもしくは容易にするため、またはそれらの組合せのための方法は、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含む、組織の再生または移植を促進する再吸収可能な多層構造で、対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域を被覆するステップを備え、上記コラーゲンバリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、上記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含み、上記多層構造は、コラーゲンスポンジ材料を含むマトリックス層をさらに備える。上記方法はさらに、上記マトリックス層が上記領域と上記繊維質の面との間に位置決めされた状態で上記領域の上にコラーゲンバリアシート材料を適合させる、接着するおよび固定するステップのうちの少なくとも１つのステップと、上記領域が組織を治癒または再生させることを可能にするステップとを備え、コラーゲンスポンジ材料からなる上記マトリックス層は、上記コラーゲンバリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収される。
【００１５】
パッチは、治療すべき組織の領域の上に、たとえば縫合糸またはフィブリン接着剤で固定されてもよく、組織は治癒または再生することが可能になる。
【００１６】
特定の実施の形態では、上記多層構造の厚みは、約０．５〜８ｍｍである。
特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、豚コラーゲンＳ、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、組換えコラーゲンＩもしくはＩＩＩ、組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含む。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、通常０〜３０重量％の割合で、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸も含む。
【００１７】
特定の実施の形態では、この発明の方法は、対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域をコラーゲンスポンジマトリックス材料で被覆するステップを含む。コラーゲンスポンジ材料は次いで、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンシート材料によって被覆され、シート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、上記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含む。スポンジ材料は、精製コラーゲンシート材料の繊維質の面に隣接しており、マトリックス層は、治療すべき領域と繊維質の面との間にある。
【００１８】
特定の実施の形態では、この発明は、対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域を被覆することによって、組織再生を促進するため、または組織移植を促進するもしくは容易にするための、組織の再生／修復または移植を促進する構造であって、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含む再吸収可能な多層構造を備え、バリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、上記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含み、上記多層構造は、上記繊維質の面に隣接してコラーゲンスポンジ材料を含むマトリックス層をさらに備え、コラーゲンスポンジ材料からなる上記マトリックス層は、上記領域に隣接して位置決めされるように適合され、上記多層構造は、上記マトリックス層が上記コラーゲンバリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合される、構造である。
【００１９】
特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記繊維質の面に接着されるかまたは取付けられる。特定の実施の形態では、多層構造の厚みは、約０．５〜８ｍｍである。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、豚コラーゲンＳ、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、組換えコラーゲンＩもしくはＩＩＩ、組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩ、またはそれらの混合物などの動物または人間および組換え体のコラーゲンを含む。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、通常０〜３０重量％の割合で、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸も含む。特定の実施の形態では、多層構造は、少なくとも１つの成長因子を担持する。特定の実施の形態では、少なくとも１つの成長因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子ファミリ（ＦＧＦ）の一種、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−β）、ＣＩＦ（軟骨誘導因子）、ＢＭＰ１〜１４（骨形態形成タンパク質）のうちの少なくとも１つ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される。特定の実施の形態では、成長因子はＰＤＧＦである。
【００２０】
特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記領域において膜状の上記マトリックス層の下にある組織細胞、特に間葉および外胚葉由来の細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合される。この速度は、成長因子を含む場合には変更される。特定の実施の形態では、上記マトリックス層は、上記領域において膜状の上記マトリックス層の近くの組織細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合され、上記細胞は上皮細胞である。この速度は、成長因子を含む場合には変更される。特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記被覆後約２〜５週間以内に上記身体によって実質的に完全に再吸収されるように適合される。特定の実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料は、上記被覆後約６〜１１週間以内に実質的に完全に再吸収されるように適合される。特定の実施の形態では、上記構造は、上記コラーゲンバリアシート材料が、完全に再吸収されることなく、マトリックススポンジ層が身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約５０％長く上記領域を被覆するように適合される。特定の実施の形態では、上記構造は、上記コラーゲンバリアシート材料が、完全に再吸収されることなく、マトリックススポンジ層が身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約１００％長く上記領域を被覆するように適合される。
【００２１】
本発明の特定の実施の形態によれば、図１に示すように、対象者の組織表面Ｍの組織における治療すべき欠損または領域は、欠損の上にパッチ１０を配置し、このパッチを欠損の周囲の組織表面の周縁に留めることによって修復されてもよい。そして、パッチで被覆された領域は、組織を治癒または再生させることが可能になり得る。図１では、パッチ１０は、縫合糸１２によって組織表面Ｍに留められているように示されている。代替的に、たとえば当該技術分野において公知の有機接着剤（たとえばフィブリン接着剤）またはその他の好適な方法を利用して、治療すべき領域を取囲む周囲の宿主組織または他の構造にパッチを接着接合することによって、パッチを欠損の上に留めることができる。
【００２２】
パッチ１０は、配置される組織表面の形状にぴったり一致するように適度な柔軟性を有するコラーゲンバリアシート材料を含む構造から形成されてもよい。一実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料は、組織への縫合に対応し、治癒過程中に外傷から組織表面を保護するのに十分な強度を有する。
【００２３】
本発明の一実施の形態に係るパッチを形成するためのコラーゲンバリアシート材料が図２に１４で示されている。パッチ１４は、一方の側に平滑なバリア面１８を有する単一のコラーゲンバリア層１６を含み、平滑な面とは反対側の他方の側に凹凸があるまたは繊維質の面２０を含む。平滑な面１８は、負傷した領域を機械的に保護するために無孔であってもよい。繊維質の面２０は、そこでの細胞成長を可能にする。使用時、平滑な面は、治療すべき領域とは逆の方に向けられてもよく、繊維質の面は、治療すべき領域の方に向けられてもよい。
【００２４】
特定の実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料１６は、主にコラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩまたはそれらの混合物であってもよい。この層のための１つの好適な材料は、Ed. Geistlich Soehne AG fuer Chemische Industrie製のBioGide（登録商標）である。BioGide（登録商標）材料は、豚の腹膜に由来しており、引用によって本明細書に援用される米国特許第５，８３７，２７８号に記載されている。
【００２５】
図３は、本発明に従って用いることができる多層構造１４′を示す。この膜は、図２に示した第１のコラーゲンバリア層１６を含み、さらに第２のコラーゲンマトリックス層２２を含み、この第２のコラーゲンマトリックス層２２は、組織表面に配置して組織の再生または移植を促進するために、第１のコラーゲンバリアシート材料層１６の繊維質の面２０に取付けられるまたは接着されてもよく、取付けられないまたは接着されなくてもよい。第２のマトリックス層２２のコラーゲンは、再生／修復細胞のための細胞接着、増殖、浸潤および分化に対して実質的に影響があるコラーゲンスポンジを備えていてもよく、またはコラーゲンスポンジから本質的に成っていてもよい。
【００２６】
特定の実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料層もコラーゲンスポンジマトリックス層も、対象者の身体によって完全に再吸収可能である。
【００２７】
特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記領域において膜状の上記マトリックス層の下にある組織細胞の成長とおよそ同じ速度で上記対象者の身体によって再吸収される。この速度は、成長因子を含む場合には変更される。特定の実施の形態では、上記細胞は、上皮細胞、内皮細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、脊椎円板細胞、腱細胞または骨芽細胞である。特定の実施の形態では、細胞は上皮細胞である。特定の実施の形態では、マトリックス層は、上記被覆後約２〜５週間以内に上記身体によって実質的に完全に再吸収される。特定の実施の形態では、コラーゲンバリアシート材料は、上記被覆後約６〜１１週間以内に実質的に完全に再吸収される。特定の実施の形態では、上記コラーゲンバリアシート材料の少なくとも一部は、完全に再吸収されることなく、上記マトリックス層が上記身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約５０％長く上記領域を被覆する。特定の実施の形態では、上記コラーゲンバリアシート材料の少なくとも一部は、完全に再吸収されることなく、上記マトリックス層が上記身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約１００％長く上記領域を被覆する。
【００２８】
コラーゲンスポンジ（たとえば、ガイストリヒ・ファルマＡＧ（Geistlich Pharma AG）（ウォルフーゼン、スイス）の製品）は、子牛または豚の皮膚組織などのさまざまな動物および臓器源の結合組織から形成されてもよい。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジは、主にコラーゲンＩであってもよく、たとえばコラーゲンＩが５０％以上であってもよく、たとえばコラーゲンＩが約９５％であってもよい。コラーゲンスポンジはまた、たとえば約５重量％の量でコラーゲンＩＩＩを含有していてもよい。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、通常０〜３０重量％の割合で、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸も含む。コラーゲンスポンジは、治療中の領域において本発明の構造の下にある（上皮細胞などの）組織細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されてもよい。コラーゲンスポンジマトリックス層は、細胞接着、増殖、浸潤および分化に対する実質的な影響を介して新たな組織形成をサポートする繊維質の構造で構成されてもよい。特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、スラリーとして与えられ、乾燥によって、たとえば凍結乾燥によって、バリア層の反対側の繊維質の層に接着されてもよい。
【００２９】
特定の実施の形態では、バリア層は、完全に再吸収される前に、スポンジ層よりも少なくとも約５０％長く身体にとどまる。他の実施の形態では、バリア層は、完全に再吸収される前に、スポンジ層よりも少なくとも約７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％、または少なくとも約２００％長く身体にとどまる。
【００３０】
この構造のバリア層は、バリア層が完全に再吸収される前に、少なくとも約６〜１１週間以上、たとえば少なくとも約６〜８週間、治療中の領域を被覆してもよい。
【００３１】
特定の実施の形態では、コラーゲンスポンジマトリックス層は、コラーゲンスポンジマトリックス層が実質的に完全に再吸収された後、バリアシートが少なくともさらに約５〜６週間以上とどまる状態で、少なくとも約２〜５週間以内またはそれ以上の期間内に、完全に再吸収されてもよい。
【００３２】
特定の実施の形態では、コラーゲンパッチ構造物の再吸収時間は、紫外線照射、脱水熱的処理（１００〜１６０℃、真空、１２〜２４０時間）、たとえばＥＤＣ（（Ｎ‐エチル‐Ｎ’‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐カルボジイミド‐塩酸塩、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ‐カルボキシジイミダゾール）、ＣＭＣ（１‐シクロヘキシル‐３‐（２‐モルホリノエチル）カルボジイミド）などのカルボジイミド、アルデヒド／ジアルデヒド（ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド、ヒアルロン酸アルデヒド）、植物起源からの架橋剤（たとえばゲニピン（genipin））およびアルドース／ケトース（たとえばリボース）など、またはそれらの組合せを用いた化学的架橋のためのゼロ長（zerolength）または非ゼロ長（non-zerolength）架橋剤で、構成されたパッチ材料を処理することによって、変更することができる。
【００３３】
上述のBioGide（登録商標）バリア材料の身体への再吸収速度は、典型的には約６〜８週間である。バリアおよびコラーゲンスポンジ層の両方の再吸収時間は、架橋によって制御できる。たとえば、コラーゲンスポンジ層は、約１０〜２０Ｗ（たとえば約１５Ｗ）の紫外線ランプによって、二重層膜のコラーゲンスポンジ層表面から約１５〜４５ｃｍ（たとえば約３０ｃｍ）の距離で、約２〜４時間（たとえば約３時間）にわたって紫外線照射を行なうことによって、約２〜５週間以内に身体に完全に再吸収されるように架橋されることができる。例示的な波長は、約１００ｎｍ〜約２８０ｎｍ（たとえば２５３．７ｎｍ）以内の紫外線Ｃ光線である。別の例では、脱水熱的処理による架橋は、＜２００ｍｂａｒおよび１００℃で２４時間にわたって真空下で行なわれてもよい。ＥＤＣを用いた架橋は、約０．３〜２ｇのコラーゲンスポンジマトリックス当たり約０．１〜０．６ｇのＥＤＣ（たとえば、１．０ｇのコラーゲンマトリックス当たり約０．３ｇのＥＤＣ）の水溶液を用いてなされてもよい。ヒアルロナン、ヘキシエチレンジイソシアネート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）およびグロキサルなどの他の架橋剤が用いられてもよい。架橋のために、コラーゲン１グラム当たり約１０〜３００ｍｇ（たとえば約１００ｍｇ）のヒアルロン酸アルデヒドが用いられてもよい。
【００３４】
特定の実施の形態では、ヘパリン、ヘパリン由来オリゴ糖、ヒアルロン酸、グリコサミノグリカン（たとえばコンドロイチン−４−硫酸塩）、またはそれらの混合物（１〜３０重量％、たとえば２〜１０重量％）がコラーゲンスポンジスラリーに含まれる。
【００３５】
さらに、第１の層１６および第２の層２２の組合せは、膜１４′の厚みを大きくして、取扱いを容易にし、治癒を向上させる。膜の厚みは、用途に応じて異なり得るが、典型的には約０．５ｍｍ〜約８ｍｍの範囲であり、可能な範囲は約２ｍｍ〜約５ｍｍであり、約３ｍｍの厚みが１つの可能性である。
【００３６】
図２および図３に示す実施の形態における第１の層１６は、米国特許第５，８３７，２７８号に記載されているプロセスステップ、他の動物の組織（胸膜、腸間膜、心膜、硬膜、腸）および／または膜を用いることによる方法、スラリーを脱気して空気乾燥させることによる方法（フィルム状の透明な膜）、スラリーを脱気して真空乾燥させることによる方法（フィルム状の透明な膜）、または圧縮スポンジを用いることによる方法を含むがそれに限定されないさまざまな方法で作製できる。第１の層１６は、豚、牛、馬のコラーゲンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＸ、ＸおよびＸＩ、または生物の組換え技術、またはこれらのコラーゲンタイプの組合せで作ることができる。
【００３７】
図３に示す一実施の形態における第２のコラーゲンスポンジマトリックス層２２は、たとえば凍結乾燥されたコラーゲンスラリーである。
【００３８】
第２のコラーゲンスポンジ層２２は、牛の皮膚材料、豚の皮膚材料または組換え皮膚材料から形成されてもよく、豚の皮膚材料、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、または組換えコラーゲンＩおよび組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩから形成されてもよく、通常０〜３０重量％の割合で、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含んでいてもよい。
【００３９】
図３に示す実施の形態では、第１の膜層１６および第２の膜層２２は、任意の好適な態様で、互いに接続するまたは組合せることができる。３つの好適な組合せ方法の例として、フィブリン接着剤もしくはその他のタイプの接着剤で第１の膜層を第２の膜層に取付けること、コラーゲンスラリーを用いて第１の膜層を第２の膜層に取付けること、または第１の膜層をコラーゲンスポンジスラリーでコーティングして、次いでこれらの組合せを凍結乾燥させることが挙げられる。
【００４０】
成長因子のようなさらなる材料なしに、組合せられた第１および第２の層を用いることが可能である。
【００４１】
特定の実施の形態では、組織再生を促進し得る、ＥＧＦ（上皮成長因子）、ＩＧＦ−１（インスリン様成長因子）、線維芽細胞成長因子ファミリ（ＦＧＦ）の一種、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子ＡＡ、ＡＢ、ＢＢ）、ＴＧＦ−β（形質転換成長因子ファミリ−β１、β２、β３）、ＣＩＦ（軟骨誘導因子）、ＢＭＰ１〜１４（骨形態形成タンパク質）のうちの少なくとも１つ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはそれらの混合物などの少なくとも１つの成長因子を、本発明の構造にまたは本発明の構造内に投入でき、および／または、治療すべき組織に配置され得る膜の表面に追加できる。特定の実施の形態では、成長因子はＰＤＧＦである。
【００４２】
放出システムで、たとえばミクロスフェア、ゼラチンビードなどの徐放性の形態で、薬理学的および／または生物学的に活性な物質、たとえば成長因子を送達することが可能である。このような形態は、本発明の構造に投入でき、たとえばそこに埋込むまたは封入することができる。
【００４３】
この発明はさらに、組織の再生または移植のための、本明細書に規定された構造の使用またはその構成要素に関し、組織の再生または移植を促進するための医薬品を製造する際の本明細書に規定された構造の使用またはその構成要素に関する。
【００４４】
特定の実施の形態では、この発明に係る多層パッチは以下のように調製されてもよい。
（Ａ） 第１の膜層は、バリア表面と繊維質の表面とを有する（たとえば、ガイストリヒ・ファルマＡＧ（ウォルフーゼン、スイス）製のBioGide（登録商標）膜）米国特許第５，８３７，２７８号に記載されている手順に従って作製してもよい。
【００４５】
（Ｂ） コラーゲンスポンジは、ガイストリヒ・ファルマＡＧ（ウォルフーゼン、スイス）から得られ、スラリーにされてもよい。スラリーは、任意にキトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸を含有する第１の膜の繊維質の表面に実質的に均質な層として与えられ、乾燥、好ましくは凍結乾燥されて、本発明に係る多層構造を作製してもよい。
【００４６】
非限定的な実施例：
実施例１：
コラーゲンスポンジ部を有するパッチ
１．純粋コラーゲンスポンジ（豚の皮膚から、コラーゲンＩが９５％、コラーゲンＩＩＩが５％）を水に浸すステップ（３０分、絶えず攪拌する）
２．コロイドミルを用いて、浸したコラーゲンを同じ水の中で分散させる第１分散ステップ（コラーゲンスラリー１００ｋｇ、２％）
３．塩酸を用いてｐＨ値を３．３に調整するステップ
４．コロイドミルを用いてコラーゲンスラリーを分散させる第２分散ステップ
５．塩酸を用いてｐＨを３．３に再調節するステップ
６．５ｍｍという満タン量まで凍結乾燥トレイにスラリーを注ぐステップ
７．コラーゲンスラリーをBioGide（登録商標）コラーゲン膜の繊維質の側に与えるステップ
８．凍結乾燥させるステップ。
【００４７】
実施例２：
コラーゲン／エラスチンスポンジ部を有するパッチ
１．純粋コラーゲンスポンジ（豚の皮膚から、コラーゲンＩが９５％、コラーゲンＩＩＩが５％）を水に浸すステップ（３０分、絶えず攪拌する）
２．コロイドミルを用いて、浸したコラーゲンを同じ水の中で分散させる第１分散ステップ（コラーゲンスラリー１００ｋｇ、２％）
３．塩酸を用いてｐＨ値を３．３に調整するステップ
４．エラスチン懸濁液を添加するステップ
懸濁液の調製：
ａ．エラスチン（凍結乾燥されている、シグマ社）を４０００メッシュの濾し器に通して、４０μｍよりも小さなエラスチン粒子を得る
ｂ．塩酸を用いて、ｐＨ３．３の水中で１０〜１５℃で２４時間にわたってエラスチンを膨張させる
ｃ．ブレンダでエラスチンを均質な懸濁液に懸濁させる（エラスチン懸濁液１０ｋｇ、５％）
５．コロイドミルを用いてコラーゲン／エラスチンスラリーを分散させる第２分散ステップ
６．塩酸を用いてｐＨを３．３に再調節するステップ
７．５ｍｍという満タン量まで凍結乾燥トレイにスラリーを注ぐステップ
８．コラーゲン／エラスチンスラリーをBioGide（登録商標）コラーゲン膜の繊維質の側に与えるステップ
９．凍結乾燥させるステップ（最終的な組合せ製品のスポンジ部：エラスチンが２０％、コラーゲンが８０％）。
【００４８】
実施例３：
コラーゲン／キトサンスポンジ部を有するパッチ
１．純粋コラーゲンスポンジ（豚の皮膚から、コラーゲンＩが９５％、コラーゲンＩＩＩが５％）を水に浸すステップ（３０分、絶えず攪拌する）
２．コロイドミルを用いて、浸したコラーゲンを同じ水の中で分散させる第１分散ステップ（コラーゲンスラリー１００ｋｇ、２％）
３．塩酸を用いてｐＨ値を３．３に調整するステップ
４．キトサン溶液を添加するステップ
溶液の調製：
ａ．脱イオン水にキトサンを分散させた
ｂ．８％の酢酸を添加する
ｃ．室温で１時間掻き混ぜることによってキトサンを溶解させる（溶液１０ｋｇ、酢酸４％、キトサン２．５％）
５．コラーゲン／キトサンスラリーを分散させる第２分散ステップ
６．ｐＨを３．３に再調節するステップ
７．５ｍｍという満タン量まで凍結乾燥トレイにスラリーを注ぐステップ
８．コラーゲン／キトサンスラリーをBioGide（登録商標）コラーゲン膜の繊維質の側に与えるステップ
９．凍結乾燥させるステップ（最終的な組合せ製品のスポンジ部：キトサンが１１％、コラーゲンが８９％）。
【００４９】
実施例４：
コラーゲン／ヒアルロン酸スポンジ部を有するパッチ
１．純粋コラーゲンスポンジ（豚の皮膚から、コラーゲンＩが９５％、コラーゲンＩＩＩが５％）を水に浸すステップ（３０分、絶えず攪拌する）
２．コロイドミルを用いて、浸したコラーゲンを同じ水の中で、２％のコラーゲンスラリーに分散させる第１分散ステップ
３．塩酸を用いてｐＨ値を３．３に調整するステップ
４．ヒアルロン酸ゲルを添加するステップ
ゲルの調製：
ａ．ヒアルロン酸ナトリウム（分子量：２×１０6Ｄａ）を脱イオン水に溶解させる
ｂ．１Ｎの塩酸を用いてｐＨ３．３に調節する（ゲル２０ｋｇ、ヒアルロン酸１％）
５．コラーゲン／ヒアルロン酸スラリーを分散させる第２分散ステップ
６．塩酸を用いてｐＨを３．３に再調節するステップ
７．５ｍｍという満タン量まで凍結乾燥トレイにスラリーを注ぐステップ
８．コラーゲン／ヒアルロン酸スラリーをBioGide（登録商標）コラーゲン膜の繊維質の側に与えるステップ
９．凍結乾燥させるステップ（最終的な組合せ製品のスポンジ部：ヒアルロン酸が９％、コラーゲンが９１％）。
【００５０】
実施例５：
この発明に係る本発明の構造を用いて、犬によって耳の皮膚を噛み切られた被験者を治療した。傷の上に縫合糸で膜を縫い付け、傷は治癒することが可能になった。驚くべきことに、傷の部位に毛包を含む新たな皮膚が形成された。
【００５１】
説明した実施の形態に対して多くの修正、変形および変更が詳細になされてもよいので、上記の説明の中のすべての事項および添付の図面に示すすべての事項は、限定的な意味ではなく例示的に解釈されるよう意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組織再生を促進するため、組織修復を促進するため、または組織移植を促進するもしくは容易にするため、またはそれらの組合せのための方法であって、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含む、組織の再生または移植を促進する再吸収可能な多層構造で、対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域を被覆するステップを備え、前記コラーゲンバリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、前記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含み、前記多層構造は、コラーゲンスポンジ材料を含むマトリックス層をさらに備え、前記方法はさらに、前記マトリックス層が前記領域と前記繊維質の面との間に位置決めされた状態で前記領域の上にコラーゲンバリアシート材料を適合させる、接着するおよび固定するステップのうちの少なくとも１つのステップと、前記領域が組織を治癒または再生させることを可能にするステップとを備え、コラーゲンスポンジ材料からなる前記マトリックス層は、前記コラーゲンバリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収される、方法。
【請求項２】
前記マトリックス層は、前記繊維質の面に接着されるかまたは取付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コラーゲンバリアシート材料は、動物の組織（胸膜、腸間膜、心膜、硬膜、腸、またはそれらの組合せ）に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記コラーゲンバリアシート材料は、豚の腹膜に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記多層構造の厚みは、約０．５〜８ｍｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、豚コラーゲンＳ、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、組換えコラーゲンＩもしくはＩＩＩ、組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
多層構造は、少なくとも１つの成長因子を担持する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの成長因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子ファミリ（ＦＧＦ）の一種、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＡＢまたはＢＢ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−β１、β２、β３）、ＣＩＦ（軟骨誘導因子）、ＢＭＰ１〜１４（骨形態形成タンパク質）のうちの少なくとも１つ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはそれらの混合物で構成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記成長因子はＰＤＧＦである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記コラーゲンスポンジ材料は、スラリーとして前記繊維質の面に与えられることによって前記繊維質の面に接着され、次いで乾燥される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
コラーゲンスポンジ材料は、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記マトリックス層は、前記領域において膜状の前記マトリックス層の下にある組織細胞の成長とおよそ同じ速度で前記対象者の身体によって再吸収される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記組織修復細胞は、中胚葉由来または外胚葉由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組織修復細胞は、上皮細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、脊椎円板細胞、腱細胞、線維芽細胞、内皮細胞または骨芽細胞を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞は上皮細胞であり、前記マトリックス層は、前記被覆後約２〜５週間以内に前記身体によって実質的に完全に再吸収される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞は上皮細胞であり、前記コラーゲンバリアシート材料は、前記被覆後約６〜１１週間以内に実質的に完全に再吸収される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記コラーゲンバリアシート材料の少なくとも一部は、完全に再吸収されることなく、前記マトリックス層が前記身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約５０％長く前記領域を被覆する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記コラーゲンバリアシート材料の少なくとも一部は、完全に再吸収されることなく、前記マトリックス層が前記身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約１００％長く前記領域を被覆する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域を被覆することによって、組織再生を促進するため、組織修復を促進するため、または組織移植を促進するもしくは容易にするため、またはそれらの組合せのための、組織の再生または移植を促進する構造であって、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含む再吸収可能な多層構造を備え、バリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、前記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含み、前記多層構造は、前記繊維質の面に隣接してコラーゲンスポンジ材料を含むマトリックス層をさらに備え、コラーゲンスポンジ材料からなる前記マトリックス層は、前記領域に隣接して位置決めされるように適合され、前記多層構造は、前記マトリックス層が前記コラーゲンバリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合される、構造。
【請求項２１】
前記マトリックス層は、前記繊維質の面に接着されるかまたは取付けられる、請求項２０に記載の構造。
【請求項２２】
前記コラーゲンバリアシート材料は、動物の組織（胸膜、腸間膜、心膜、硬膜、腸）に由来する、請求項２０に記載の構造。
【請求項２３】
前記コラーゲンバリアシート材料は、豚の腹膜を含む、請求項２２に記載の構造。
【請求項２４】
前記多層構造の厚みは、約０．５〜８ｍｍである、請求項２０に記載の構造。
【請求項２５】
コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、豚コラーゲンＳ、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、組換えコラーゲンＩもしくはＩＩＩ、組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含む、請求項２０に記載の構造。
【請求項２６】
前記コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含む、請求項２５に記載の構造。
【請求項２７】
多層構造は、少なくとも１つの成長因子を担持する、請求項２０に記載の構造。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの成長因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子ファミリ（ＦＧＦ）の一種、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−β）、ＣＩＦ（軟骨誘導因子）、ＢＭＰ１〜１４（骨形態形成タンパク質）のうちの少なくとも１つ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２７に記載の構造。
【請求項２９】
前記成長因子はＰＤＧＦである、請求項２８に記載の構造。
【請求項３０】
前記コラーゲンスポンジ材料は、スラリーとして前記繊維質の面に与えられることによって前記繊維質の面に接着され、次いで乾燥される、請求項２１に記載の構造。
【請求項３１】
前記コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含む、請求項３０に記載の構造。
【請求項３２】
前記マトリックス層は、前記領域において膜状の前記マトリックス層の下にある組織細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合される、請求項２０に記載の構造。
【請求項３３】
前記マトリックス層は、前記領域において膜状の前記マトリックス層の下にある組織細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合され、前記細胞は、間葉または外胚葉に由来する細胞である、請求項３２に記載の構造。
【請求項３４】
前記マトリックス層は、前記被覆後約２〜５週間以内に前記身体によって実質的に完全に再吸収されるように適合される、請求項３３に記載の構造。
【請求項３５】
前記コラーゲンバリアシート材料は、前記被覆後約６〜１１週間以内に実質的に完全に再吸収されるように適合される、請求項３４に記載の構造。
【請求項３６】
前記構造は、前記コラーゲンバリアシート材料が、完全に再吸収されることなく、コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層が身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約５０％長く前記領域を被覆するように適合される、請求項２０に記載の構造。
【請求項３７】
前記構造は、前記コラーゲンバリアシート材料が、完全に再吸収されることなく、コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層が身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約１００％長く前記領域を被覆するように適合される、請求項２０に記載の構造。
【請求項３８】
前記成長因子は徐放性の形態で存在する、請求項２７に記載の構造。
【請求項３９】
前記徐放性の形態はミクロスフェアで構成される、請求項３８に記載の構造。
【請求項４０】
前記成長因子は徐放性の形態で存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項４１】
前記徐放性の形態はミクロスフェアで構成される、請求項４０に記載の方法。
【請求項１】
組織再生を促進するため、組織修復を促進するため、または組織移植を促進するもしくは容易にするため、またはそれらの組合せのための方法であって、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含む、組織の再生または移植を促進する再吸収可能な多層構造で、対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域を被覆するステップを備え、前記コラーゲンバリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、前記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含み、前記多層構造は、コラーゲンスポンジ材料を含むマトリックス層をさらに備え、前記方法はさらに、前記マトリックス層が前記領域と前記繊維質の面との間に位置決めされた状態で前記領域の上にコラーゲンバリアシート材料を適合させる、接着するおよび固定するステップのうちの少なくとも１つのステップと、前記領域が組織を治癒または再生させることを可能にするステップとを備え、コラーゲンスポンジ材料からなる前記マトリックス層は、前記コラーゲンバリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収される、方法。
【請求項２】
前記マトリックス層は、前記繊維質の面に接着されるかまたは取付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記コラーゲンバリアシート材料は、動物の組織（胸膜、腸間膜、心膜、硬膜、腸、またはそれらの組合せ）に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記コラーゲンバリアシート材料は、豚の腹膜に由来する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記多層構造の厚みは、約０．５〜８ｍｍである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、豚コラーゲンＳ、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、組換えコラーゲンＩもしくはＩＩＩ、組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
多層構造は、少なくとも１つの成長因子を担持する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの成長因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子ファミリ（ＦＧＦ）の一種、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＡＢまたはＢＢ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−β１、β２、β３）、ＣＩＦ（軟骨誘導因子）、ＢＭＰ１〜１４（骨形態形成タンパク質）のうちの少なくとも１つ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはそれらの混合物で構成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記成長因子はＰＤＧＦである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記コラーゲンスポンジ材料は、スラリーとして前記繊維質の面に与えられることによって前記繊維質の面に接着され、次いで乾燥される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
コラーゲンスポンジ材料は、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記マトリックス層は、前記領域において膜状の前記マトリックス層の下にある組織細胞の成長とおよそ同じ速度で前記対象者の身体によって再吸収される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記組織修復細胞は、中胚葉由来または外胚葉由来である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組織修復細胞は、上皮細胞、軟骨細胞、滑膜細胞、脊椎円板細胞、腱細胞、線維芽細胞、内皮細胞または骨芽細胞を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記細胞は上皮細胞であり、前記マトリックス層は、前記被覆後約２〜５週間以内に前記身体によって実質的に完全に再吸収される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記細胞は上皮細胞であり、前記コラーゲンバリアシート材料は、前記被覆後約６〜１１週間以内に実質的に完全に再吸収される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記コラーゲンバリアシート材料の少なくとも一部は、完全に再吸収されることなく、前記マトリックス層が前記身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約５０％長く前記領域を被覆する、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記コラーゲンバリアシート材料の少なくとも一部は、完全に再吸収されることなく、前記マトリックス層が前記身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約１００％長く前記領域を被覆する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
対象者の身体の損傷した組織、負傷した組織、罹患した組織、傷ついた組織、除去された組織または欠落している組織の領域を被覆することによって、組織再生を促進するため、組織修復を促進するため、または組織移植を促進するもしくは容易にするため、またはそれらの組合せのための、組織の再生または移植を促進する構造であって、天然コラーゲン含有組織に由来する精製コラーゲンバリアシート材料を含む再吸収可能な多層構造を備え、バリアシート材料は、外側の平滑なバリア面を含むバリア層を備え、前記平滑なバリア面の反対側に繊維質の面をさらに含み、前記多層構造は、前記繊維質の面に隣接してコラーゲンスポンジ材料を含むマトリックス層をさらに備え、コラーゲンスポンジ材料からなる前記マトリックス層は、前記領域に隣接して位置決めされるように適合され、前記多層構造は、前記マトリックス層が前記コラーゲンバリアシート材料よりも実質的に速い速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合される、構造。
【請求項２１】
前記マトリックス層は、前記繊維質の面に接着されるかまたは取付けられる、請求項２０に記載の構造。
【請求項２２】
前記コラーゲンバリアシート材料は、動物の組織（胸膜、腸間膜、心膜、硬膜、腸）に由来する、請求項２０に記載の構造。
【請求項２３】
前記コラーゲンバリアシート材料は、豚の腹膜を含む、請求項２２に記載の構造。
【請求項２４】
前記多層構造の厚みは、約０．５〜８ｍｍである、請求項２０に記載の構造。
【請求項２５】
コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、豚コラーゲンＳ、牛コラーゲンＩ／ＩＩＩ、組換えコラーゲンＩもしくはＩＩＩ、組換えコラーゲンＩ／ＩＩＩ、またはそれらの混合物を含む、請求項２０に記載の構造。
【請求項２６】
前記コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含む、請求項２５に記載の構造。
【請求項２７】
多層構造は、少なくとも１つの成長因子を担持する、請求項２０に記載の構造。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの成長因子は、上皮成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、線維芽細胞成長因子ファミリ（ＦＧＦ）の一種、ケラチノサイト成長因子（ＫＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ−β）、ＣＩＦ（軟骨誘導因子）、ＢＭＰ１〜１４（骨形態形成タンパク質）のうちの少なくとも１つ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、またはそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２７に記載の構造。
【請求項２９】
前記成長因子はＰＤＧＦである、請求項２８に記載の構造。
【請求項３０】
前記コラーゲンスポンジ材料は、スラリーとして前記繊維質の面に与えられることによって前記繊維質の面に接着され、次いで乾燥される、請求項２１に記載の構造。
【請求項３１】
前記コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層は、キトサン、エラスチンまたはヒアルロン酸をさらに含む、請求項３０に記載の構造。
【請求項３２】
前記マトリックス層は、前記領域において膜状の前記マトリックス層の下にある組織細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合される、請求項２０に記載の構造。
【請求項３３】
前記マトリックス層は、前記領域において膜状の前記マトリックス層の下にある組織細胞の成長とおよそ同じ速度で対象者の身体によって再吸収されるように適合され、前記細胞は、間葉または外胚葉に由来する細胞である、請求項３２に記載の構造。
【請求項３４】
前記マトリックス層は、前記被覆後約２〜５週間以内に前記身体によって実質的に完全に再吸収されるように適合される、請求項３３に記載の構造。
【請求項３５】
前記コラーゲンバリアシート材料は、前記被覆後約６〜１１週間以内に実質的に完全に再吸収されるように適合される、請求項３４に記載の構造。
【請求項３６】
前記構造は、前記コラーゲンバリアシート材料が、完全に再吸収されることなく、コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層が身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約５０％長く前記領域を被覆するように適合される、請求項２０に記載の構造。
【請求項３７】
前記構造は、前記コラーゲンバリアシート材料が、完全に再吸収されることなく、コラーゲンスポンジ材料からなるマトリックス層が身体によって実質的に完全に再吸収されるよりも少なくとも約１００％長く前記領域を被覆するように適合される、請求項２０に記載の構造。
【請求項３８】
前記成長因子は徐放性の形態で存在する、請求項２７に記載の構造。
【請求項３９】
前記徐放性の形態はミクロスフェアで構成される、請求項３８に記載の構造。
【請求項４０】
前記成長因子は徐放性の形態で存在する、請求項８に記載の方法。
【請求項４１】
前記徐放性の形態はミクロスフェアで構成される、請求項４０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１２−５１５０３５（Ｐ２０１２−５１５０３５Ａ）
【公表日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４５８１３（Ｐ２０１１−５４５８１３）
【出願日】平成２２年１月１８日（２０１０．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０００２００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８２１３８
【国際公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【出願人】（５１１１７３３８７）ガイストリヒ・ファーマ・アクチェンゲゼルシャフト (3)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＩＳＴＬＩＣＨ ＰＨＡＲＭＡ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年７月５日（２０１２．７．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月１８日（２０１０．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２０１０／０００２００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８２１３８
【国際公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【出願人】（５１１１７３３８７）ガイストリヒ・ファーマ・アクチェンゲゼルシャフト (3)
【氏名又は名称原語表記】ＧＥＩＳＴＬＩＣＨ ＰＨＡＲＭＡ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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