組織因子経路阻害因子に対する抗体
本発明は、組織因子経路阻害因子(TFPI)と特異的に結合し、かつ血液の凝固時間を低減する抗体に関する。このような抗体は、凝血異常の対象の治療において有用である。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
TFPIのK2ドメインと特異的に結合できるモノクローナル抗体であって、配列番号2の残基R17を含むエピトープと特異的に結合できる抗体。
【請求項２】
TFPIのK2ドメインと特異的に結合できるモノクローナル抗体であって、配列番号2のE10、E11、D12、P13、R17、Y19、T21、Y23、F24、N26、Q28、Q31、C32、E33、R34、F35、K36およびL50からなる群より選択される1または複数の残基を含むエピトープと結合できる抗体。
【請求項３】
TFPIのK2ドメインと結合できるモノクローナル抗体であって、前記抗体の軽鎖が、配列番号15の
・31位に相当する位置にE、
・32位に相当する位置にS、
・33位に相当する位置にD、
・37位に相当する位置にY、
・96位に相当する位置にA、
・97位に相当する位置にT、および
・99位に相当する位置にF
のアミノ酸残基を含み、
前記抗体の重鎖が、配列番号18の
・31位に相当する位置にN、
・53位に相当する位置にR、
・54位に相当する位置にS、
・57位に相当する位置にY、
・59位に相当する位置にY、
・60位に相当する位置にF、
・61位に相当する位置にP、
・62位に相当する位置にD、
・65位に相当する位置にQ、
・102位に相当する位置にY、
・103位に相当する位置にD、および
・106位に相当する位置にD
のアミノ酸残基を含む抗体。
【請求項４】
前記重鎖が、配列番号18の52位に相当する位置にSをさらに含み、かつ/または前記軽鎖が、配列番号15の98位に相当する位置にHをさらに含み、かつ前記重鎖が、配列番号18の56位に相当する位置にSをさらに含む、請求項3に記載のモノクローナル抗体。
【請求項５】
組織因子経路阻害因子(TFPI)のKunitz 2(K2)ドメインと結合できるモノクローナル抗体であって、前記抗体の重鎖が:
・配列番号18のアミノ酸31〜35(NYAMS)のCDR1配列であって、これらのアミノ酸の1つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列、および/または
・配列番号18のアミノ酸50〜66(TISRSGSYSYFPDSVQG)のCDR2配列であって、これらのアミノ酸の1、2もしくは3つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列、および/または
・配列番号18のアミノ酸99〜110(LGGYDEGDAMDS)のCDR3配列であって、これらのアミノ酸の1、2もしくは3つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列
を含む抗体。
【請求項６】
組織因子経路阻害因子(TFPI)のKunitz 2(K2)ドメインと結合できるモノクローナル抗体であって、前記抗体の軽鎖が:
・配列番号15のアミノ酸24〜39(KSSQSLLESDGKTYLN)のCDR1配列であって、これらのアミノ酸の1、2もしくは3つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列、および/または
・配列番号15のアミノ酸55〜61(LVSILDS)のCDR2配列であって、これらのアミノ酸の1もしくは2つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列、および/または
・配列番号15のアミノ酸94〜102(LQATHFPQT)のCDR3配列であって、これらのアミノ酸の1もしくは2つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列
を含む抗体。
【請求項７】
組織因子経路阻害因子(TFPI)のKunitz 2(K2)ドメインと結合できるモノクローナル抗体であって、前記抗体の重鎖が:
・配列番号18のアミノ酸31〜35(NYAMS)のCDR1配列と、
・配列番号18のアミノ酸50〜66(TISRSGSYSYFPDSVQG)のCDR2配列と、
・配列番号18のアミノ酸99〜110(LGGYDEGDAMDS)のCDR3配列と
を含み、前記抗体の軽鎖が:
・配列番号15のアミノ酸24〜39(KSSQSLLESDGKTYLN)のCDR1配列と、
・配列番号15のアミノ酸55〜61(LVSILDS)のCDR2配列と、
・配列番号15のアミノ酸94〜102(LQATHFPQT)のCDR3配列と
を含む抗体。
【請求項８】
前記抗体の軽鎖が、配列番号15を含み、前記抗体の重鎖が、配列番号18を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項９】
前記抗体の軽鎖が、配列番号21を含み、前記抗体の重鎖が、配列番号24を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項１０】
mAb2974よりも高い親和性でTFPIのK2ドメインと結合できる、請求項1から9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項１１】
TFPIが前記抗体で飽和されている場合に、FVIIa/TF/FXa阻害因子アッセイにおいて測定して、膜結合FVIIa/TF/FXaのTFPI阻害を、少なくとも55%、例えば少なくとも60%、例えば少なくとも65%、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも75%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば100%まで、例えば100%中和できる、請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項１２】
請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントを発現する真核生物細胞。
【請求項１３】
請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体または請求項11に記載のポリヌクレオチドと、医薬的に許容され得る担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
凝血異常の対象を治療するための、請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の使用。
【請求項１５】
凝血異常の対象を治療する方法であって、請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１】
TFPIのK2ドメインと特異的に結合できるモノクローナル抗体であって、配列番号2の残基R17を含むエピトープと特異的に結合できる抗体。
【請求項２】
TFPIのK2ドメインと特異的に結合できるモノクローナル抗体であって、配列番号2のE10、E11、D12、P13、R17、Y19、T21、Y23、F24、N26、Q28、Q31、C32、E33、R34、F35、K36およびL50からなる群より選択される1または複数の残基を含むエピトープと結合できる抗体。
【請求項３】
TFPIのK2ドメインと結合できるモノクローナル抗体であって、前記抗体の軽鎖が、配列番号15の
・31位に相当する位置にE、
・32位に相当する位置にS、
・33位に相当する位置にD、
・37位に相当する位置にY、
・96位に相当する位置にA、
・97位に相当する位置にT、および
・99位に相当する位置にF
のアミノ酸残基を含み、
前記抗体の重鎖が、配列番号18の
・31位に相当する位置にN、
・53位に相当する位置にR、
・54位に相当する位置にS、
・57位に相当する位置にY、
・59位に相当する位置にY、
・60位に相当する位置にF、
・61位に相当する位置にP、
・62位に相当する位置にD、
・65位に相当する位置にQ、
・102位に相当する位置にY、
・103位に相当する位置にD、および
・106位に相当する位置にD
のアミノ酸残基を含む抗体。
【請求項４】
前記重鎖が、配列番号18の52位に相当する位置にSをさらに含み、かつ/または前記軽鎖が、配列番号15の98位に相当する位置にHをさらに含み、かつ前記重鎖が、配列番号18の56位に相当する位置にSをさらに含む、請求項3に記載のモノクローナル抗体。
【請求項５】
組織因子経路阻害因子(TFPI)のKunitz 2(K2)ドメインと結合できるモノクローナル抗体であって、前記抗体の重鎖が:
・配列番号18のアミノ酸31〜35(NYAMS)のCDR1配列であって、これらのアミノ酸の1つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列、および/または
・配列番号18のアミノ酸50〜66(TISRSGSYSYFPDSVQG)のCDR2配列であって、これらのアミノ酸の1、2もしくは3つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列、および/または
・配列番号18のアミノ酸99〜110(LGGYDEGDAMDS)のCDR3配列であって、これらのアミノ酸の1、2もしくは3つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列
を含む抗体。
【請求項６】
組織因子経路阻害因子(TFPI)のKunitz 2(K2)ドメインと結合できるモノクローナル抗体であって、前記抗体の軽鎖が:
・配列番号15のアミノ酸24〜39(KSSQSLLESDGKTYLN)のCDR1配列であって、これらのアミノ酸の1、2もしくは3つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列、および/または
・配列番号15のアミノ酸55〜61(LVSILDS)のCDR2配列であって、これらのアミノ酸の1もしくは2つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列、および/または
・配列番号15のアミノ酸94〜102(LQATHFPQT)のCDR3配列であって、これらのアミノ酸の1もしくは2つが別のアミノ酸で置換されていてよい配列
を含む抗体。
【請求項７】
組織因子経路阻害因子(TFPI)のKunitz 2(K2)ドメインと結合できるモノクローナル抗体であって、前記抗体の重鎖が:
・配列番号18のアミノ酸31〜35(NYAMS)のCDR1配列と、
・配列番号18のアミノ酸50〜66(TISRSGSYSYFPDSVQG)のCDR2配列と、
・配列番号18のアミノ酸99〜110(LGGYDEGDAMDS)のCDR3配列と
を含み、前記抗体の軽鎖が:
・配列番号15のアミノ酸24〜39(KSSQSLLESDGKTYLN)のCDR1配列と、
・配列番号15のアミノ酸55〜61(LVSILDS)のCDR2配列と、
・配列番号15のアミノ酸94〜102(LQATHFPQT)のCDR3配列と
を含む抗体。
【請求項８】
前記抗体の軽鎖が、配列番号15を含み、前記抗体の重鎖が、配列番号18を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項９】
前記抗体の軽鎖が、配列番号21を含み、前記抗体の重鎖が、配列番号24を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項１０】
mAb2974よりも高い親和性でTFPIのK2ドメインと結合できる、請求項1から9のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項１１】
TFPIが前記抗体で飽和されている場合に、FVIIa/TF/FXa阻害因子アッセイにおいて測定して、膜結合FVIIa/TF/FXaのTFPI阻害を、少なくとも55%、例えば少なくとも60%、例えば少なくとも65%、例えば少なくとも70%、例えば少なくとも75%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%、例えば少なくとも95%、例えば100%まで、例えば100%中和できる、請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体。
【請求項１２】
請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体またはそのフラグメントを発現する真核生物細胞。
【請求項１３】
請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体または請求項11に記載のポリヌクレオチドと、医薬的に許容され得る担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
凝血異常の対象を治療するための、請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体の使用。
【請求項１５】
凝血異常の対象を治療する方法であって、請求項1から10のいずれか一項に記載のモノクローナル抗体を前記対象に投与するステップを含む方法。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図７】
【図８】
【図２１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１０Ｃ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図７】
【図８】
【図２１】
【公表番号】特表２０１２−５１３３７７（Ｐ２０１２−５１３３７７Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１４９４（Ｐ２０１１−５４１４９４）
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７５９８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２６９１
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５１１０９９６８５）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月１８日（２００９．１２．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７５９８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２６９１
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５１１０９９６８５）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]