経口徐放性錠剤組成物およびその製造方法
本発明は経口徐放性錠剤組成物に関し、少なくともミクロン化された血糖降下活性成分及び活性成分の放出を制御する徐放性薬剤を包含してなることを特徴とする。本発明はまた、該錠剤組成物の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は経口徐放性錠剤組成物に関し、特に、少なくとも医薬的に有効量のミクロン化血糖降下活性成分及び親水性重合体を含む徐放性薬剤を含んでなる組成物に関し、ならびに、新規経口徐放性錠剤組成物の製造方法に関する。
【従来技術】
【０００２】
糖尿病は一種の慢性疾患であり、多くの異なる原因により引起された高血糖現象である。これは網膜症、腎臓糸球体硬化、ならびにその他の腎臓、神経及び血管方面の病症又は併発症を引起し、台湾十大死因の第５位、即ち１９６０年の万人毎に０．３７人の患者数から１９９９年の万人毎に４．１人の患者数にアップしている。糖尿病は、主として１型及び２型に分けられ、１型はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）であって、早期では幼年型糖尿病と称され、インシュリンを注射しないと、容易に急性ケトアシドーシスにかかる一方、２型糖尿病はインシュリン非依存性糖尿病であって、成年型糖尿病とも称され、代謝機能障害、即ち、インシュリンの抵抗性及びβ細胞機能の欠損によりもたらされ、経口血糖降下薬で治療しなければならない。
【０００３】
一般に、経口血糖降下薬はスルホニルウレア類、ビグアナイド類、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害剤の４種類に分けられる。スルホニルウレア類は成年型糖尿病の経口血糖降下薬であり、その作用は膵臓を刺激してインシュリンを分泌させ、β細胞中においてインシュリンを含有した顆粒に脱顆粒作用を発生させて顆粒中のインシュリンを放出させる外、インシュリンの肝臓における代謝を減少させ、インシュリン受容体数の増加を促すことにあり、主として非肥満型且つβ細胞がまだ機能を有する患者に用いられる。その副作用は比較的少なく、通常ヨードイオンが甲状腺に進入するのを抑制することに利用され、過量の場合は低血糖を来たし、吐気，嘔吐，皮膚痒疹を引起す。目前、台湾の病院は一般に第２世代のスルホニルウレア系の薬物、例えば、グリクラジド、グリピジン、及びグリベンクラミド等が用いられている。そしてビグアナイド系薬物はインシュリン分泌を刺激しないので、低血糖を来たす危険性はスルホニルウレア類よりも低く、肥満型患者の最適な薬物である。チアゾリジンジオン類の作用は、主として筋肉及び脂肪組織のインシュリンに対する抵抗性を低下させて、内因性グルコースの製造を減少させることにある。α−グルコシダーゼ阻害剤の作用は小腸絨毛上のα−グルコシダーゼを阻害することによりデンプンおよび二糖類の吸収を阻害して、食後の血糖値の上昇を抑制することにあり、よく他の経口血糖降下薬と併用する。
【０００４】
徐放性の血糖降下薬を使用して定常的および持続的に治療効果を達成することは、糖尿病患者に対する疾患管理として非常に重要であり、特に糖尿病患者は長期的に薬物を服用して病状をコントロールしなければならず、このような薬物の服用が必須の状況下において、できるだけ患者に最適な治療を与える薬物を開発しなければならないと共に、これら薬物を服用したために副作用が起こるのを回避しなければならない。また、徐放性の薬物について言えば、薬物の血液中における有効量の維持を延長して、薬物効果を持続できるので、服薬回数を減少し、放出速度とプロフィールとを物理的及び慢性的な治療に符合させる利点を有する。また、薬物効果が比較的平穏に持続するので、比較的高い薬剤量を使用して比較的持久的な薬物効果を達成する手段とする必要がなく、副作用又は耐性の出現はこれにより低下する。この例として、ミクロン化グリクラジド８０ミリグラム１日２回（bid）は、臨床使用において、非ミクロン化成分の溶解度が不良なために完全に放出できないので、臨床上有効な治療効果に達することができない。例えば、アメリカ特許第６，４５１，３３９号及び６，５３７，５７８号等は、徐放性製剤のための薬剤の徐放性に対して行われる製剤の調製に関する。本発明は主として糖尿病患者に対して、薬物溶出制御等の手段を利用して上記目的に符合する経口徐放性錠剤を発明し、薬物により高い安全性と治療効果とを達成させるようにすることに関する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一目的は、少なくともミクロン化された血糖降下活性成分と、活性成分の放出を制御する徐放性薬剤とにより組成される経口徐放性錠剤組成物を提供することにある。
【０００６】
一定時間の溶出試験下において、ミクロン化された血糖降下活性成分と徐放性薬剤とにより組成される組成物は、ミクロン化血糖降下活性成分を含有していない組成物よりも好適な溶出率を有していることが裏付けられた。
【０００７】
本発明の次の目的は、少なくとも、血糖降下活性成分を（１）≦５ミクロンの粒子数が全体の５０％以上を占め、（２）≦１５ミクロンの粒子数が全体の９０％以上を占め、（３）≦２５ミクロンの粒子数が全体の９５％以上を占めるようにミクロン化するステップと、ミクロン化された該血糖降下活性成分を徐放化薬剤と混合、造粒、乾燥及び整粒するステップと、賦形剤を添加して打錠を行い、硬度４〜８ｋｇの錠剤を製造するステップとを備えてなる経口徐放性錠剤組成物の製造方法を提供することにある。
【０００８】
本発明の更に次の目的は、製造された組成物に比較的良好な吸収安定性を具備させるミクロン化の経口徐放性錠剤組成物及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明の更に他の目的は、ミクロン化技術を採用して主成分をミクロン化した後、それを臨床の使用において比較的少ない薬剤量で現有の治療効果に達し得るようにすることにある。
【実施の態様】
【００１０】
本発明は新規な経口徐放性錠剤組成物に関し、主としてミクロン化した血糖降下活性成分と、親水性重合体を含有した徐放性薬剤とにより組成され、血糖降下活性成分を制御する徐放効果を達成する。
【００１１】
血糖降下活性成分は、既知のあらゆる血糖降下薬中より採用された活性成分であってもよく、好適にはスルホニルウレア類を本発明の血糖降下活性成分とし、必要な場合は２種以上の活性成分、例えば、グリクラジド、グリピジド、グリベンクラミド、グリキドン（Gliguidonem）、グリメピリドの中から選択して組合せることが出来る。組成物中における含量範囲はグリクラジドを例に取れば、好適には３０mg〜６０mgである。該活性成分の特徴はミクロン化の処理を行ったことであり、好適には以下の粒子サイズ範囲に達することができる。即ち、
（１）≦５ミクロンの粒子数が全体の５０％以上を占め；
（２）≦１５ミクロンの粒子数が全体の９０％以上を占め；及び
（３）≦２５ミクロンの粒子数が全体の９５％以上を占める。
【００１２】
本発明に用いられる徐放性薬剤は好適には以下の物質、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロース，ビニルアセテート共重合体，ポリビニルオキシド、及びその組合せから選択使用され、且つ粘度は４，０００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓまでを有するのが好適であり、当業者はこの選択使用された血糖降下活性物質に基づいて徐放性薬剤の成分を調整し、徐放効果を最適化することが出来る。徐放性薬剤は錠剤組成物の１０％〜４０％を占める。
【００１３】
本錠剤の調製過程の間の至適な段階で、多数の医薬的に許容可能且つ不活性な賦形剤、例えば増量剤、希釈剤、潤滑剤、矯味剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、または甘味剤を添加することができ；乳糖、二酸化チタン、結晶セルロース、ソルビトール、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクも、打錠ステップの前に、又はミクロン化血糖降下活性成分と徐放性薬剤とを混合するときに添加することが出来る。
【００１４】
本発明の錠剤の服用方法は、毎日経口一回、一回毎に１ないし２錠を投与する。これら錠剤は糖尿病の治療に用いられるが、その用途はこれに限らない。
【００１５】
実施例１
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００１６】
ミクロン化グリクラジド ３０ミリグラム
乳糖 ３０ミリグラム
二酸化ケイ素 １．６ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８４ミリグラム
ポリビニルピロリドン ８ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ３．２ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム １．６ミリグラム
タルク １．６ミリグラム
合 計 １６０ミリグラム
上記組成物成分を以下のステップに準じて行うことにより本発明の錠剤を得る。即ち：
（１）ミクロン化 グリクラジド，乳糖，二酸化ケイ素，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドンを混合し；
（２）リノール酸ポリオールソルビトールをアルコール水溶液中に溶かし；
（３）前記（２）の溶液を前記（１）の混合粉末中に投入して得られた湿潤塊を顆粒に製造し、乾燥後更に整粒（＃２０メッシュ）して；
（４）ステップ（３）で得た顆粒を、更にステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合し；
（５）回転式打錠機で打錠して、その硬度を約４〜８ｋｇの間にする。
【００１７】
実施例２
血糖降下薬物グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を以下のように準備する。
【００１８】
ミクロン化グリクラジド ６０ミリグラム
乳糖 ６０ミリグラム
二酸化ケイ素 ３．２ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １６８ミリグラム
ポリビニルピロリドン １６ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ６．４ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム ３．２ミリグラム
タルク ３．２ミリグラム
合 計 ３２０ミリグラム
実施例３
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００１９】
ミクロン化グリクラジド ３０ミリグラム
マンニトール ９０ミリグラム
二酸化ケイ素 １．６ミリグラム
メチルセルロース ２５．６ミリグラム
ポリビニルピロリドン ６．４ミリグラム
ドデシル硫酸ナトリウム ３．２ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム １．６ミリグラム
タルク １．６ミリグラム
合 計 １６０ミリグラム
実施例４
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００２０】
ミクロン化グリクラジド ６０ミリグラム
マンニトール １８０ミリグラム
二酸化ケイ素 ３．２ミリグラム
メチルセルロース ５１．２ミリグラム
ポリビニルピロリドン １２．８ミリグラム
ドデシル硫酸ナトリウム ６．４ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム ３．２ミリグラム
タルク ３．２ミリグラム
合 計 ３２０ミリグラム
実施例５
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分：
ミクロン化グリクラジド ３０ミリグラム
微晶セルロース ６０ミリグラム
乳 糖 ３０ミリグラム
二酸化ケイ素 １．６ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２４ミリグラム
ポリビニルピロリドン ４．８ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ６．４ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム １．６ミリグラム
タルク １．６ミリグラム
合 計 １６０ミリグラム
実施例６
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００２１】
ミクロン化グリクラジド ６０ミリグラム
微晶セルロース １２０ミリグラム
乳 糖 ６０ミリグラム
二酸化ケイ素 ３．２ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４８ミリグラム
ポリビニルピロリドン ９．６ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） １２．８ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム ３．２ミリグラム
タルク ３．２ミリグラム
合 計 ３２０ミリグラム
実施例７
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００２２】
ミクロン化グリクラジド ３０ミリグラム
乳 糖 ９０ミリグラム
二酸化ケイ素 １．６ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２４ミリグラム
ポリビニルピロリドン ８ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ３．２ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム １．６ミリグラム
タルク １．６ミリグラム
合 計 １６０ミリグラム
実施例８
血糖降下薬物グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を以下のように準備する。
【００２３】
ミクロン化グリクラジド ６０ミリグラム
乳 糖 １８０ミリグラム
二酸化ケイ素 ３．２ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４８ミリグラム
ポリビニルピロリドン １６ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ６．４ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム ３．２ミリグラム
タルク ３．２ミリグラム
合 計 ３２０ミリグラム
本発明の経口錠剤組成物のインビトロ試験−溶出試験
ミクロン化グリクラジドを経口錠剤の活性成分として、実施例１により製造された薬錠を、回転速度が１００ｒｐｍのＵＳＰ１型バスケットにおいて３７℃下、９００ミリリットルの純水中で溶出し、表１及び図１に示す結果を得た。
【表１】
【００２４】
上記表１に示すように、溶出試験２ｈｒ後約５〜１５％のグリクラジド、４ｈｒ後１５〜３５％のグリクラジド、８ｈｒ後約５〜８０％のグリクラジド、そして１２ｈｒ後８５％以上のグリクラジドが放出された。
【００２５】
本発明のミクロン化錠剤組成物（実験群）と、血糖降下活性成分をミクロン化しなかった経口錠剤組成物（対照群）とを比較するインビトロ試験-溶出試験
それぞれミクロン化（実施例１）及び非ミクロン化のグリクラジドを経口錠剤の活性成分として錠剤を製造し、回転速度が１００ｒｐｍのＵＳＰ１型バスケットにおいて、３７℃下９００ミリリットルの純水中で溶出試験を行った。その得られた結果を図２に示す。菱形は活性成分をミクロン化して製造された錠剤を表し、そして正方形は活性成分が非ミクロン化のまま製造された錠剤を表す。この結果から、本発明の錠剤は、比較的長時間の溶出試験下において、非ミクロン化グリクラジドにより製造された錠剤よりも比較的よい溶出率を表し、且つ非ミクロン化の剤形は完全放出に達し得ないことが証明された。
【００２６】
この外、図３は本発明において、該経口徐放性錠剤の血中における濃度と時間との関係を示す図である。即ち、試験要求に符合した健康な対象者を選択して、本発明のミクロン化製造プロセスにより製造された血糖降下薬を毎日定時的に一回、連続的に６日間服用させ、採血点を設定して薬物の血中濃度を測定した。図から分るように、血糖降下薬の血中における放出剤量は長時間の変化に従って持続的に放出されるので、血糖降下活性成分を制御する徐放効果を達成することができる。
【００２７】
上記の実施例は本発明をより具体的に説明するために挙げたもので、当然本発明の技術的思想はこれら実施例に限定されず、添付の特許請求の範囲を逸脱しない限り、当業者による単純な設計変更、付加、修飾等はいずれも本発明の技術的範囲に属する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、本発明のミクロン化血糖降下活性成分グリクラジドを含有した経口錠剤組成物により、純水中において時間の経過に従って顕示される溶出曲線図である。
【図２】図２は、経口錠剤組成物において、ミクロン化血糖降下活性成分グリクラジドを含有した錠剤（菱形）と非ミクロン化血糖降下活性成分グリクラジドを含有した錠剤（正方形）により、純水中で時間の経過に従って比較顕示される溶出曲線図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の経口徐放性組成物の血中濃度と時間との関係を示す曲線図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の経口徐放性組成物の血中濃度と時間との関係を示す曲線図である。
【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は経口徐放性錠剤組成物に関し、特に、少なくとも医薬的に有効量のミクロン化血糖降下活性成分及び親水性重合体を含む徐放性薬剤を含んでなる組成物に関し、ならびに、新規経口徐放性錠剤組成物の製造方法に関する。
【従来技術】
【０００２】
糖尿病は一種の慢性疾患であり、多くの異なる原因により引起された高血糖現象である。これは網膜症、腎臓糸球体硬化、ならびにその他の腎臓、神経及び血管方面の病症又は併発症を引起し、台湾十大死因の第５位、即ち１９６０年の万人毎に０．３７人の患者数から１９９９年の万人毎に４．１人の患者数にアップしている。糖尿病は、主として１型及び２型に分けられ、１型はインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）であって、早期では幼年型糖尿病と称され、インシュリンを注射しないと、容易に急性ケトアシドーシスにかかる一方、２型糖尿病はインシュリン非依存性糖尿病であって、成年型糖尿病とも称され、代謝機能障害、即ち、インシュリンの抵抗性及びβ細胞機能の欠損によりもたらされ、経口血糖降下薬で治療しなければならない。
【０００３】
一般に、経口血糖降下薬はスルホニルウレア類、ビグアナイド類、チアゾリジンジオン、及びα−グルコシダーゼ阻害剤の４種類に分けられる。スルホニルウレア類は成年型糖尿病の経口血糖降下薬であり、その作用は膵臓を刺激してインシュリンを分泌させ、β細胞中においてインシュリンを含有した顆粒に脱顆粒作用を発生させて顆粒中のインシュリンを放出させる外、インシュリンの肝臓における代謝を減少させ、インシュリン受容体数の増加を促すことにあり、主として非肥満型且つβ細胞がまだ機能を有する患者に用いられる。その副作用は比較的少なく、通常ヨードイオンが甲状腺に進入するのを抑制することに利用され、過量の場合は低血糖を来たし、吐気，嘔吐，皮膚痒疹を引起す。目前、台湾の病院は一般に第２世代のスルホニルウレア系の薬物、例えば、グリクラジド、グリピジン、及びグリベンクラミド等が用いられている。そしてビグアナイド系薬物はインシュリン分泌を刺激しないので、低血糖を来たす危険性はスルホニルウレア類よりも低く、肥満型患者の最適な薬物である。チアゾリジンジオン類の作用は、主として筋肉及び脂肪組織のインシュリンに対する抵抗性を低下させて、内因性グルコースの製造を減少させることにある。α−グルコシダーゼ阻害剤の作用は小腸絨毛上のα−グルコシダーゼを阻害することによりデンプンおよび二糖類の吸収を阻害して、食後の血糖値の上昇を抑制することにあり、よく他の経口血糖降下薬と併用する。
【０００４】
徐放性の血糖降下薬を使用して定常的および持続的に治療効果を達成することは、糖尿病患者に対する疾患管理として非常に重要であり、特に糖尿病患者は長期的に薬物を服用して病状をコントロールしなければならず、このような薬物の服用が必須の状況下において、できるだけ患者に最適な治療を与える薬物を開発しなければならないと共に、これら薬物を服用したために副作用が起こるのを回避しなければならない。また、徐放性の薬物について言えば、薬物の血液中における有効量の維持を延長して、薬物効果を持続できるので、服薬回数を減少し、放出速度とプロフィールとを物理的及び慢性的な治療に符合させる利点を有する。また、薬物効果が比較的平穏に持続するので、比較的高い薬剤量を使用して比較的持久的な薬物効果を達成する手段とする必要がなく、副作用又は耐性の出現はこれにより低下する。この例として、ミクロン化グリクラジド８０ミリグラム１日２回（bid）は、臨床使用において、非ミクロン化成分の溶解度が不良なために完全に放出できないので、臨床上有効な治療効果に達することができない。例えば、アメリカ特許第６，４５１，３３９号及び６，５３７，５７８号等は、徐放性製剤のための薬剤の徐放性に対して行われる製剤の調製に関する。本発明は主として糖尿病患者に対して、薬物溶出制御等の手段を利用して上記目的に符合する経口徐放性錠剤を発明し、薬物により高い安全性と治療効果とを達成させるようにすることに関する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の一目的は、少なくともミクロン化された血糖降下活性成分と、活性成分の放出を制御する徐放性薬剤とにより組成される経口徐放性錠剤組成物を提供することにある。
【０００６】
一定時間の溶出試験下において、ミクロン化された血糖降下活性成分と徐放性薬剤とにより組成される組成物は、ミクロン化血糖降下活性成分を含有していない組成物よりも好適な溶出率を有していることが裏付けられた。
【０００７】
本発明の次の目的は、少なくとも、血糖降下活性成分を（１）≦５ミクロンの粒子数が全体の５０％以上を占め、（２）≦１５ミクロンの粒子数が全体の９０％以上を占め、（３）≦２５ミクロンの粒子数が全体の９５％以上を占めるようにミクロン化するステップと、ミクロン化された該血糖降下活性成分を徐放化薬剤と混合、造粒、乾燥及び整粒するステップと、賦形剤を添加して打錠を行い、硬度４〜８ｋｇの錠剤を製造するステップとを備えてなる経口徐放性錠剤組成物の製造方法を提供することにある。
【０００８】
本発明の更に次の目的は、製造された組成物に比較的良好な吸収安定性を具備させるミクロン化の経口徐放性錠剤組成物及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明の更に他の目的は、ミクロン化技術を採用して主成分をミクロン化した後、それを臨床の使用において比較的少ない薬剤量で現有の治療効果に達し得るようにすることにある。
【実施の態様】
【００１０】
本発明は新規な経口徐放性錠剤組成物に関し、主としてミクロン化した血糖降下活性成分と、親水性重合体を含有した徐放性薬剤とにより組成され、血糖降下活性成分を制御する徐放効果を達成する。
【００１１】
血糖降下活性成分は、既知のあらゆる血糖降下薬中より採用された活性成分であってもよく、好適にはスルホニルウレア類を本発明の血糖降下活性成分とし、必要な場合は２種以上の活性成分、例えば、グリクラジド、グリピジド、グリベンクラミド、グリキドン（Gliguidonem）、グリメピリドの中から選択して組合せることが出来る。組成物中における含量範囲はグリクラジドを例に取れば、好適には３０mg〜６０mgである。該活性成分の特徴はミクロン化の処理を行ったことであり、好適には以下の粒子サイズ範囲に達することができる。即ち、
（１）≦５ミクロンの粒子数が全体の５０％以上を占め；
（２）≦１５ミクロンの粒子数が全体の９０％以上を占め；及び
（３）≦２５ミクロンの粒子数が全体の９５％以上を占める。
【００１２】
本発明に用いられる徐放性薬剤は好適には以下の物質、即ちヒドロキシプロピルメチルセルロース，メチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ヒドロキシプロピルセルロース，ビニルアセテート共重合体，ポリビニルオキシド、及びその組合せから選択使用され、且つ粘度は４，０００ｃｐｓから１００，０００ｃｐｓまでを有するのが好適であり、当業者はこの選択使用された血糖降下活性物質に基づいて徐放性薬剤の成分を調整し、徐放効果を最適化することが出来る。徐放性薬剤は錠剤組成物の１０％〜４０％を占める。
【００１３】
本錠剤の調製過程の間の至適な段階で、多数の医薬的に許容可能且つ不活性な賦形剤、例えば増量剤、希釈剤、潤滑剤、矯味剤、崩壊剤、結合剤、着色剤、または甘味剤を添加することができ；乳糖、二酸化チタン、結晶セルロース、ソルビトール、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクも、打錠ステップの前に、又はミクロン化血糖降下活性成分と徐放性薬剤とを混合するときに添加することが出来る。
【００１４】
本発明の錠剤の服用方法は、毎日経口一回、一回毎に１ないし２錠を投与する。これら錠剤は糖尿病の治療に用いられるが、その用途はこれに限らない。
【００１５】
実施例１
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００１６】
ミクロン化グリクラジド ３０ミリグラム
乳糖 ３０ミリグラム
二酸化ケイ素 １．６ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ８４ミリグラム
ポリビニルピロリドン ８ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ３．２ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム １．６ミリグラム
タルク １．６ミリグラム
合 計 １６０ミリグラム
上記組成物成分を以下のステップに準じて行うことにより本発明の錠剤を得る。即ち：
（１）ミクロン化 グリクラジド，乳糖，二酸化ケイ素，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドンを混合し；
（２）リノール酸ポリオールソルビトールをアルコール水溶液中に溶かし；
（３）前記（２）の溶液を前記（１）の混合粉末中に投入して得られた湿潤塊を顆粒に製造し、乾燥後更に整粒（＃２０メッシュ）して；
（４）ステップ（３）で得た顆粒を、更にステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合し；
（５）回転式打錠機で打錠して、その硬度を約４〜８ｋｇの間にする。
【００１７】
実施例２
血糖降下薬物グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を以下のように準備する。
【００１８】
ミクロン化グリクラジド ６０ミリグラム
乳糖 ６０ミリグラム
二酸化ケイ素 ３．２ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １６８ミリグラム
ポリビニルピロリドン １６ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ６．４ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム ３．２ミリグラム
タルク ３．２ミリグラム
合 計 ３２０ミリグラム
実施例３
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００１９】
ミクロン化グリクラジド ３０ミリグラム
マンニトール ９０ミリグラム
二酸化ケイ素 １．６ミリグラム
メチルセルロース ２５．６ミリグラム
ポリビニルピロリドン ６．４ミリグラム
ドデシル硫酸ナトリウム ３．２ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム １．６ミリグラム
タルク １．６ミリグラム
合 計 １６０ミリグラム
実施例４
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００２０】
ミクロン化グリクラジド ６０ミリグラム
マンニトール １８０ミリグラム
二酸化ケイ素 ３．２ミリグラム
メチルセルロース ５１．２ミリグラム
ポリビニルピロリドン １２．８ミリグラム
ドデシル硫酸ナトリウム ６．４ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム ３．２ミリグラム
タルク ３．２ミリグラム
合 計 ３２０ミリグラム
実施例５
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分：
ミクロン化グリクラジド ３０ミリグラム
微晶セルロース ６０ミリグラム
乳 糖 ３０ミリグラム
二酸化ケイ素 １．６ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２４ミリグラム
ポリビニルピロリドン ４．８ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ６．４ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム １．６ミリグラム
タルク １．６ミリグラム
合 計 １６０ミリグラム
実施例６
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００２１】
ミクロン化グリクラジド ６０ミリグラム
微晶セルロース １２０ミリグラム
乳 糖 ６０ミリグラム
二酸化ケイ素 ３．２ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４８ミリグラム
ポリビニルピロリドン ９．６ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） １２．８ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム ３．２ミリグラム
タルク ３．２ミリグラム
合 計 ３２０ミリグラム
実施例７
血糖降下薬グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を下記のように準備する。
【００２２】
ミクロン化グリクラジド ３０ミリグラム
乳 糖 ９０ミリグラム
二酸化ケイ素 １．６ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２４ミリグラム
ポリビニルピロリドン ８ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ３．２ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム １．６ミリグラム
タルク １．６ミリグラム
合 計 １６０ミリグラム
実施例８
血糖降下薬物グリクラジドを含有した経口錠剤組成物成分を以下のように準備する。
【００２３】
ミクロン化グリクラジド ６０ミリグラム
乳 糖 １８０ミリグラム
二酸化ケイ素 ３．２ミリグラム
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４８ミリグラム
ポリビニルピロリドン １６ミリグラム
オレイン酸ポリオールソルビトール（ポリソルベート80） ６．４ミリグラム
ステアリン酸マグネシウム ３．２ミリグラム
タルク ３．２ミリグラム
合 計 ３２０ミリグラム
本発明の経口錠剤組成物のインビトロ試験−溶出試験
ミクロン化グリクラジドを経口錠剤の活性成分として、実施例１により製造された薬錠を、回転速度が１００ｒｐｍのＵＳＰ１型バスケットにおいて３７℃下、９００ミリリットルの純水中で溶出し、表１及び図１に示す結果を得た。
【表１】
【００２４】
上記表１に示すように、溶出試験２ｈｒ後約５〜１５％のグリクラジド、４ｈｒ後１５〜３５％のグリクラジド、８ｈｒ後約５〜８０％のグリクラジド、そして１２ｈｒ後８５％以上のグリクラジドが放出された。
【００２５】
本発明のミクロン化錠剤組成物（実験群）と、血糖降下活性成分をミクロン化しなかった経口錠剤組成物（対照群）とを比較するインビトロ試験-溶出試験
それぞれミクロン化（実施例１）及び非ミクロン化のグリクラジドを経口錠剤の活性成分として錠剤を製造し、回転速度が１００ｒｐｍのＵＳＰ１型バスケットにおいて、３７℃下９００ミリリットルの純水中で溶出試験を行った。その得られた結果を図２に示す。菱形は活性成分をミクロン化して製造された錠剤を表し、そして正方形は活性成分が非ミクロン化のまま製造された錠剤を表す。この結果から、本発明の錠剤は、比較的長時間の溶出試験下において、非ミクロン化グリクラジドにより製造された錠剤よりも比較的よい溶出率を表し、且つ非ミクロン化の剤形は完全放出に達し得ないことが証明された。
【００２６】
この外、図３は本発明において、該経口徐放性錠剤の血中における濃度と時間との関係を示す図である。即ち、試験要求に符合した健康な対象者を選択して、本発明のミクロン化製造プロセスにより製造された血糖降下薬を毎日定時的に一回、連続的に６日間服用させ、採血点を設定して薬物の血中濃度を測定した。図から分るように、血糖降下薬の血中における放出剤量は長時間の変化に従って持続的に放出されるので、血糖降下活性成分を制御する徐放効果を達成することができる。
【００２７】
上記の実施例は本発明をより具体的に説明するために挙げたもので、当然本発明の技術的思想はこれら実施例に限定されず、添付の特許請求の範囲を逸脱しない限り、当業者による単純な設計変更、付加、修飾等はいずれも本発明の技術的範囲に属する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、本発明のミクロン化血糖降下活性成分グリクラジドを含有した経口錠剤組成物により、純水中において時間の経過に従って顕示される溶出曲線図である。
【図２】図２は、経口錠剤組成物において、ミクロン化血糖降下活性成分グリクラジドを含有した錠剤（菱形）と非ミクロン化血糖降下活性成分グリクラジドを含有した錠剤（正方形）により、純水中で時間の経過に従って比較顕示される溶出曲線図である。
【図３Ａ】図３Ａは、本発明の経口徐放性組成物の血中濃度と時間との関係を示す曲線図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、本発明の経口徐放性組成物の血中濃度と時間との関係を示す曲線図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミクロン化のサイズ分布が、
（１）≦５ミクロンの粒子数が全体の５０％以上を占め、
（２）≦１５ミクロンの粒子数が全体の９０％以上を占め、
（３）≦２５ミクロンの粒子数が全体の９５％以上を占める
ミクロン化した血糖降下活性成分と、
活性成分を制御する徐放性薬剤と、
を包含してなる経口徐放性錠剤組成物。
【請求項２】
前記ミクロン化の血糖降下活性成分がスルホニルウレア類、グリクラジド、グリピジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、及びその組合せの中から選ばれる、請求項１に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項３】
前記徐放性薬剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルアセテート共重合体、ポリビニルオキシド、及びその組合せから選ばれる、請求項１に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項４】
前記徐放性薬剤が錠剤組成物の１０％〜６０％を占める、請求項１に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項５】
前記ミクロン化の血糖降下活性成分が錠剤組成物の１５％〜２０％を占める、請求項１に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項６】
前記経口徐放性錠剤組成物が、溶出試験２ｈｒ後に５〜１５％のミクロン化血糖降下活性成分、４ｈｒ後に１５〜３５％のミクロン化血糖降下活性成分、８ｈｒ後に５０〜８０％のミクロン化血糖降下活性成分、１２ｈｒ後に８５％以上のミクロン化血糖降下活性成分を放出する、請求項５に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項７】
前記経口徐放性錠剤組成物の服用方法が毎日定時的に一回、一回毎に１〜２錠の服用である、請求項５に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項８】
前記経口徐放性錠剤組成物の組成が、少なくともミクロン化グリクラジド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、二酸化ケイ素、オレイン酸ポリオールソルビトール、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項９】
前記徐放性薬剤の粘度が４，０００ｃｐｓ〜１００，０００ｃｐｓである、請求項１又は３に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項１０】
血糖降下活性成分を
（１）≦５ミクロンの粒子数が全体の５０％以上を占め、
（２）≦１５ミクロンの粒子数が全体の９０％以上を占め、
（３）≦２５ミクロンの粒子数が全体の９５％以上を占める
ようにミクロン化するステップと、
ミクロン化された血糖降下活性成分を徐放性薬剤と混合、造粒、乾燥、及び整粒するステップと、
賦形剤を添加して打錠を行い、硬度が４〜８ｋｇの錠剤を製造するステップと、
を備えてなる経口徐放性錠剤組成物の製造方法。
【請求項１】
ミクロン化のサイズ分布が、
（１）≦５ミクロンの粒子数が全体の５０％以上を占め、
（２）≦１５ミクロンの粒子数が全体の９０％以上を占め、
（３）≦２５ミクロンの粒子数が全体の９５％以上を占める
ミクロン化した血糖降下活性成分と、
活性成分を制御する徐放性薬剤と、
を包含してなる経口徐放性錠剤組成物。
【請求項２】
前記ミクロン化の血糖降下活性成分がスルホニルウレア類、グリクラジド、グリピジド、グリベンクラミド、グリキドン、グリメピリド、及びその組合せの中から選ばれる、請求項１に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項３】
前記徐放性薬剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ビニルアセテート共重合体、ポリビニルオキシド、及びその組合せから選ばれる、請求項１に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項４】
前記徐放性薬剤が錠剤組成物の１０％〜６０％を占める、請求項１に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項５】
前記ミクロン化の血糖降下活性成分が錠剤組成物の１５％〜２０％を占める、請求項１に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項６】
前記経口徐放性錠剤組成物が、溶出試験２ｈｒ後に５〜１５％のミクロン化血糖降下活性成分、４ｈｒ後に１５〜３５％のミクロン化血糖降下活性成分、８ｈｒ後に５０〜８０％のミクロン化血糖降下活性成分、１２ｈｒ後に８５％以上のミクロン化血糖降下活性成分を放出する、請求項５に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項７】
前記経口徐放性錠剤組成物の服用方法が毎日定時的に一回、一回毎に１〜２錠の服用である、請求項５に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項８】
前記経口徐放性錠剤組成物の組成が、少なくともミクロン化グリクラジド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、二酸化ケイ素、オレイン酸ポリオールソルビトール、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクからなる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項９】
前記徐放性薬剤の粘度が４，０００ｃｐｓ〜１００，０００ｃｐｓである、請求項１又は３に記載の経口徐放性錠剤組成物。
【請求項１０】
血糖降下活性成分を
（１）≦５ミクロンの粒子数が全体の５０％以上を占め、
（２）≦１５ミクロンの粒子数が全体の９０％以上を占め、
（３）≦２５ミクロンの粒子数が全体の９５％以上を占める
ようにミクロン化するステップと、
ミクロン化された血糖降下活性成分を徐放性薬剤と混合、造粒、乾燥、及び整粒するステップと、
賦形剤を添加して打錠を行い、硬度が４〜８ｋｇの錠剤を製造するステップと、
を備えてなる経口徐放性錠剤組成物の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図２】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【公表番号】特表２００７−５３４７０４（Ｐ２００７−５３４７０４Ａ）
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０９８５１（Ｐ２００７−５０９８５１）
【出願日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００４／０００４１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５１０９
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０５４２４６０８）美時化学製薬股▲ふん▼有限公司 (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年４月２９日（２００４．４．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００４／０００４１９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５１０９
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０５４２４６０８）美時化学製薬股▲ふん▼有限公司 (4)
【Ｆターム（参考）】
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