経皮吸収製剤の拡散測定装置
【課題】 本発明は、長時間にわたって容易に経皮吸収製剤の拡散性（経皮吸収性）を測定することができる経皮吸収製剤の拡散測定装置を提供する。
【解決手段】 経皮吸収製剤の拡散測定セル、拡散測定セルにレセプター液を供給するためのレセプター液供給装置、拡散測定セル内に収納されている回転子、拡散測定セルを収納する恒温槽、恒温槽の下に設置され、回転子を回転させるための回転装置及び経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤溶液を分取、貯蔵するレセプター液分取装置よりなり、恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなることを特徴とする経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【解決手段】 経皮吸収製剤の拡散測定セル、拡散測定セルにレセプター液を供給するためのレセプター液供給装置、拡散測定セル内に収納されている回転子、拡散測定セルを収納する恒温槽、恒温槽の下に設置され、回転子を回転させるための回転装置及び経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤溶液を分取、貯蔵するレセプター液分取装置よりなり、恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなることを特徴とする経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収製剤の薬剤が皮膚を透過して拡散する状態を測定する拡散測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の物質が、あるメンブレンに吸収され、メンブレンの一方から他方に移動する速度を測定する装置として、一般にフランツセルが使用されていた。
フランツセルは、上側容器と下側容器の間にメンブレンを挟持し、上側容器に測定対象物質を供給し、下側容器にレセプター液を供給し、所定時間後にレセプター液の測定対象物質の濃度を測定することにより拡散速度を測定する装置である。
【０００３】
しかし、ニトログリセリンテープ、ＩＳＤＮテープ、インドメタシンゲル、プレドニゾロン軟膏等の経皮吸収製剤を人体に貼付する場合は、経皮吸収製剤に含まれる薬剤が人体に吸収される状態を経時的に把握しておくことは、治療上では必須の要件であるが、上記フランツセルのみでは薬剤の拡散速度の長時間にわたる経時的変化を測定することはできなかった。
【０００４】
測定対象物質の拡散状態を経時的に測定するために、必要な時にレセプター液を採取しうる、図８に示したフランツ型セルである拡散セルが提案されている。図８は提案されている拡散セルの一例を示す断面模式図である。
【０００５】
図中１００は円筒状で上端部にフランジを有する容器本体であり、２００は円筒状であり、下端部にフランジを有する上部容器である。容器本体１００の周囲には、下端部付近に保温液注入口１０２が設けられ、上端部付近に保温液排出口１０３が設けられているジャケット１０１が設置されている。又、容器本体１００の下端部付近にはレセプター液注入口１０４が連通されると共に容器本体１００の中間部にはサンプル採取するためのサンプル採取部１０５が枝状に設置されている。サンプル採取部１０５には、サンプル採取用のチューブ３００が、その先端が容器本体１００の略中央に達するように差し込まれている。
【０００６】
上記拡散セルで測定対象物質の拡散状態を経時的に測定するには、最初に、回転子４００を容器本体１００の中に供給し、容器本体１００のフランジと上部容器２００のフランジでメンブレン５００を挟持する。次に、レセプター液注入口１０４からレセプター液を注入して容器本体１００内に充満させると共に回転子４００を回転させてレセプター液を攪拌する。
【０００７】
又、保温液注入口１０２から所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し、上部容器２００側のメンブレン５００上に測定対象物質を供給する。そして、所定時間毎にレセプター液注入口１０４から所定量のレセプター液を注入して測定対象物質が拡散しているレセプター液をサンプル採取用のチューブ３００からあふれ出させ、得られたサンプル液の測定対象物質の濃度を測定し、拡散状態を経時的に測定する（例えば、特許文献１参照。）。
【特許文献１】米国特許第５１９８１０９号公報
【０００８】
上記拡散セルは、測定対象物質の拡散状態を経時的に測定することができる。しかしながら、経吸収製剤に含まれる薬剤の人体への拡散を測定する場合は、レセプター液を所定温度に保持しながら１〜数日にわたり長時間測定する必要がある。容器本体１００内のレセプター液を所定温度に保持するには、測定中は常に保温液注入口１０２から所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し循環することにより行われるが、所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し循環させて、１〜数日にわたってレセプター液の温度を一定温度に保持することは面倒であり困難であった。
【０００９】
又、ジャケット１０１のない上記拡散セルを恒温水槽に浸漬して測定することも可能であるが、長時間測定すると恒温水槽の水が蒸発してしまい管理が困難であり、且つ、上記拡散セルは一般に容器本体１００の内容積が３〜１０ｍｌの小さいセルであるから、恒温水槽内に立設して長時間安定して測定することは困難であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上記欠点に鑑み、長時間にわたって容易に経皮吸収製剤の拡散性（経皮吸収性）を測定することができる経皮吸収製剤の拡散測定装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置は、経皮吸収製剤の拡散測定セル、拡散測定セルにレセプター液を供給するためのレセプター液供給装置、拡散測定セル内に収納されている回転子、拡散測定セルを収納する恒温槽、恒温槽の下に設置され、回転子を回転させるための回転装置及び経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤溶液を分取、貯蔵するレセプター液分取装置よりなり、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路がレセプター液供給用チューブにより連通され、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置がレセプター液排出用チューブにより連通されており、恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなることを特徴とする。
【００１２】
上記経皮吸収製剤の拡散測定セルは、従来から拡散測定セルとして使用されている任意の拡散測定セルが使用可能であり、例えば、図８に示した拡散セルがあげられるが、本発明においては拡散測定セルは恒温槽に収納され、所定温度に保持されるので上記拡散セルにおいてジャケット１０１が設置されていない拡散セルが使用できる。
【００１３】
しかしながら、上記拡散セルを用いて経皮吸収製剤の薬剤の拡散速度を測定する際には、容器本体１００の上面に経皮吸収製剤と皮膚を、皮膚がレセプター室側になるように挟持した後、容器本体１００の下端部からレセプター液を注入して容器本体１００内に充満させるので皮膚の下面側に気泡が残り、皮膚とレセプター液との接触面積が一定せず正確なデータが得られなかった。又、この気泡を取り除くのは非常に困難であり、長い時間が必要であった。そのため測定に多くの労力と時間が必要であり、多数の測定を行うことは至難の業であった。
【００１４】
従って、レセプター室にレセプター液を注入した際に、皮膚とレセプター液の間に気泡が残らない構造の拡散測定セルが好ましく、側壁中間部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定するための蓋体よりなり、セル本体にはレセプター室の上部からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路とレセプター室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されている拡散測定セルが好ましい。
【００１５】
上記拡散測定セルで測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、経皮吸収製剤を貼付する人、動物等の体温と略同じ温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があり、多数の測定を同時に行うのが好ましいので、セル本体の形状は略立方体又は直方体が好ましい。
【００１６】
蓋体は皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定しうるものであれば、特に限定されるものではないが、皮膚及び経皮吸収製剤は柔らかいので、開口部に変形することなく確実の固定するためには、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に保持するための保持部材と、保持部材を開口部に押圧し固定するための蓋本体からなることが好ましい。
【００１７】
又、蓋本体で保持部材を開口部に容易且つ確実に押圧し固定するには、蓋本体はセル本体の側壁に螺合可能になされていることが好ましい。
【００１８】
上記セル本体及び蓋体（蓋本体と保持部材）は、拡散測定セルに使用されている従来公知の任意の材料で形成されればよいが、製造のし易さから、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリメチルメタクリレート樹脂、ポリカーボネート樹脂等の熱可塑性樹脂が好ましい。この熱可塑性樹脂はレセプター液に溶出可能な化合物を実質的に含有していないものが好ましい。
【００１９】
又、セル本体はレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路が外から見えるように透明熱可塑性樹脂で形成されているのが好ましい。
【００２０】
レセプター室の形状は、特に限定されるものではないが、レセプター液の測定対象の薬剤が均一になるように攪拌する必要があるので円筒状が好ましく、その上部はレセプター液排出路に向かって次第に細くなるようにラッパ状になされているのが好ましい。
【００２１】
又、レセプター室の側壁中間部には皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部が形成されている。開口部の形状は特に限定されるものではなく、例えば、円形、楕円形、四角形等が挙げられる。
【００２２】
上記皮膚は、経皮吸収製剤の拡散性を測定するために従来から一般に使用されている皮膚であれば特に限定されず、例えば、人の皮膚、ラット、マウス、ミニブタ、猿、蛇、ウサギ、モルモット等の動物の皮膚、人工皮膚、透析膜、シリコン膜等が挙げられる。
【００２３】
セル本体にレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路を形成するには、セル本体にレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路用の凹部を穿設し、必要部分を埋設する方法で形成されるのが好ましい。
【００２４】
上記拡散測定セルで測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、人の体温と略同じ温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があるので、レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部はセル本体の上壁に開口していることが好ましい。
【００２５】
本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置においては、レセプター液を拡散測定セル（のレセプター室）に供給するために、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路がレセプター液供給用チューブにより連通され、又、拡散測定セル（のレセプター室）内のレセプター液をレセプター液分取装置に供給するために、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置がレセプター液排出用チューブにより連通されている。
【００２６】
上記レセプター液排出路とレセプター液排出用チューブ及びレセプター液注入路とレセプター液注入用チューブは容易且つ確実に液密に接続されるのが好ましいので、レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部にはねじ溝が切られており、レセプター液排出用チューブ又はレセプター液注入用チューブの端部に接続部材を設置し、この接続部材が水密に螺合可能になされていることが好ましい。
【００２７】
レセプター液排出用チューブ及びレセプター液注入用チューブの内径は大きくなると、経皮吸収製剤からレセプター室内のレセプター液に拡散した薬剤がチューブ内のレセプター液に拡散し、測定精度が低下するので小さいほうが好ましく、一般に０．２〜５ｍｍであり、好ましくは０．５〜２ｍｍである。
【００２８】
又、レセプター液排出用チューブの長さは長くなると、経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置に輸液して測定する際に、多量のレセプター液をレセプター室に輸液する必要があり、レセプター室内のレセプター液薬剤濃度が薄まり、測定精度が低下するので、短いほうが好ましく、一般に２０〜１００ｃｍであり、好ましくは３０〜５０ｃｍである。
【００２９】
上記レセプター液供給装置は、拡散測定セルにレセプター液を供給する装置であれば、特に限定されないが、測定する際には、所定時間毎に所定量のレセプター液を供給する必要があるので、レセプター液供給装置は、レセプター液貯蔵容器と所定量のレセプター液を輸送しうるポンプよりなり、レセプター液貯蔵容器とポンプが輸液チューブで連通されると共に、ポンプがレセプター液供給用チューブに連通されていることが好ましい。
【００３０】
又、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置においては、多数の測定が同時にできるのが好ましいので、一つのレセプター液供給装置と一つの拡散測定セルが連通され、複数の拡散測定セルが設置されるのが好ましい。
【００３１】
レセプター液分取装置はレセプター液に拡散した薬剤の濃度を測定するために時間を変えてレセプター液を分取貯蔵する装置である。フラクションコレクターと原理的に同一の機能を有する装置であれば使用しうる。
【００３２】
上記レセプター液分取装置においては、輸液されてきた経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置のサンプルセルに貯蔵し、次いで、濃度測定のための装置（例えば高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフ等）に供される。
【００３３】
例えば、輸液されてきた経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液を分取したサンプルセルをＨＰＬＣのサンプルホルダーに設置してＨＰＬＣにより薬剤濃度を測定する。
【００３４】
上記恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなる。
【００３５】
金属ブロックは金属のかたまりでもよいし、金属板を積層してブロック状に形成したものであってもよい。金属としては、例えば、鉄、ステンレススチール、アルミニウム等の任意の金属が使用可能であるが、軽量で成形性が優れ、防錆性の優れたものが好ましく、アルミニウムが好適に使用される。
【００３６】
凹部又は貫通孔の形状は、特に限定されないが、拡散測定セルを収納し、所定温度に保持するのであるから、拡散測定セルを密に収納できるように、拡散測定セルと略同一の形状が好ましく、拡散測定セルの形状が略立方体又は直方体の際には角筒状が好ましい。
凹部又は貫通孔は、多数の経皮吸収製剤の拡散測定ができるように多数形成されているのが好ましい。
【００３７】
又、温度調節装置は、特に限定されず、従来公知の任意の温度調節装置が使用でき、例えば、金属ブロックの内部又は周囲に設置された面状ヒータ、線状ヒータ等の加熱装置とそれに接続されているサーモスタット等の温度調節器よりなる温度調節装置があげられる。
【００３８】
又、異なる温度調節装置としては、金属ブロックの内部又は周囲に設置されたパイプとそのパイプに所定温度の水、オイル等の液状媒体を循環させる循環装置よりなる温度調節装置があげられる。
【００３９】
回転装置は、恒温槽の下に設置され、拡散測定セル内に収納されている回転子を回転させる装置であり、従来公知の任意の回転装置が使用可能である。上記恒温槽に形成されている拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が複数形成されている場合には、それぞれの凹部又は貫通孔に拡散測定セルが収納されるので、それぞれの凹部又は貫通孔に対応するように回転装置が設置されるのが好ましく、一般に６連スタラー、１２連スタラー等とよばれている複数の回転装置が一体に設置されている回転装置が好ましい。
【００４０】
次に、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置で、上記拡散測定セルを用いて経皮吸収製剤の薬剤の拡散を測定する方法を説明する。
【００４１】
先ず最初にレセプター室内に回転子を収納しておき、拡散測定セルを開口部が上向きになるように載置し、開口部をふさぐように皮膚及び経皮吸収製剤を、皮膚がレセプター室側になるように蓋体で開口部に固定する。
【００４２】
経皮吸収製剤が粘着テープ形状のものは、皮膚に直接貼付すればよいが、ゲル状、軟膏状の流動性を有する場合は合成樹脂シート等のシート基材に塗布して貼付するのが好ましい。
【００４３】
蓋体が蓋本体と保持部材よりなる場合は、開口部をふさぐように皮膚及び経皮吸収製剤を載置し、その上に保持部材を置いて、皮膚及び経皮吸収製剤を仮固定し、次いで、蓋本体で押圧し固定する。又、保持部材に皮膚及び経皮吸収製剤を仮固定した後、皮膚及び経皮吸収製剤で開口部をふさぐように、皮膚及び経皮吸収製剤が仮固定された保持部材を載置し、蓋本体で押圧し固定してもよい。この場合、蓋本体をセル本体の側壁に螺合しても、皮膚及び経皮吸収製剤は保持部材で仮固定されているのでねじれたり皺がよることがない。
【００４４】
次に、拡散測定セルを恒温槽の金属ブロックの凹部又は貫通孔に、皮膚及び経皮吸収製剤が縦向きになるように収納し、レセプター液をレセプター室に充満する。即ち、セル本体の上壁が上になるように拡散測定セルを恒温槽の金属ブロックの凹部又は貫通孔に収納する。レセプター室にレセプター液を充満するには、特に多くの拡散セルを用いる同時測定を行うには、ポンプによりレセプター液を供給するのが好ましい。
【００４５】
尚、拡散測定セルを恒温槽に収納する前に、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路をレセプター液供給用チューブにより連通し、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置をレセプター液排出用チューブにより連通しておくのが好ましい。
【００４６】
皮膚及び経皮吸収製剤は縦向きに設置されているので、レセプター液を充満する際に皮膚表面に気泡が付着することがない。例え、皮膚表面に気泡が付着したとしても拡散測定セルを振動することによって、容易に気泡を除去することができる。
【００４７】
次いで、恒温槽内でレセプター液を所定温度に保持すると共に回転子を回転し、経皮吸収製剤から薬剤をレセプター液に拡散させる。経皮吸収製剤中の薬剤の拡散速度を測定するのであるから、レセプター液は経皮吸収製剤を貼付する対象の体温と略同一に保持されるのが好ましい。又、回転子はレセプター室内のレセプター液を攪拌し、レセプター液の薬剤濃度を均一にする。回転子の回転は、一般に、レセプター室（拡散測定セル、恒温槽）の下に設置された回転装置により回転する。
【００４８】
そして、所定時間（一般に、１〜４時間）毎に、レセプター液をレセプター室に輸液することにより、経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置に輸液し、レセプター液分取装置で輸液されてきたレセプター液をサンプルセルに分取、貯蔵する。
【００４９】
測定するために、レセプター室にレセプター液を輸液する際には、最初にレセプター液排出用チューブ内に残存していたレセプター液が輸液されるので、レセプター室に輸液するレセプター液の量は少なくなると、レセプター室のレセプター液が輸液されず、逆に多くなると、レセプター室内のレセプター液薬剤濃度が薄まり、測定精度が低下するので、１回測定するために、レセプター室に輸液するレセプター液の量は０．０５〜２．０ｃｍ３が好ましく、より好ましくは０．１〜１．０ｃｍ３である。
【００５０】
尚、レセプター液をレセプター液分取装置に輸液し、サンプルセルに分取するに当っては、レセプター液排出用チューブから最初にサンプルセルに送液される液はチューブ内に存在した液でありレセプター室内の濃度を有する液ではない。それゆえレセプター液排出用チューブの総体積に相当する液を最初に廃棄した後の液をサンプルセルに分取する必要がある。
【発明の効果】
【００５１】
本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置の構成は上述の通りであり、恒温槽の熱媒体として水を使用する必要がなく、測定中に蒸発することがないから、管理が容易であり、長時間にわたって容易に経皮吸収製剤の拡散性（経皮吸収性）を測定することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
次に、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置を図面を参照して説明する。図１は本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置の一例を示す模式図である。図２（イ）は恒温槽の一例を示す平面図であり、図２（ロ）は図２（イ）におけるＡ−Ａ断面図である。図３はセル本体の一例を示す縦断面図であり、図４は図３におけるＢ−Ｂ断面図である。
【００５３】
図５は拡散測定セルの開口部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置した状態の一例を示す縦断面図であり、図６は図５におけるＣ−Ｃ断面図である。図７（イ）は保持部材の一例を示す正面図であり、図７（ロ）は背面図であり、図７（ハ）は側面図である。
【００５４】
図１において、３はレセプター液供給装置であり、レセプター液供給装置３はレセプター液貯蔵容器３１と所定量のレセプター液を輸送しうるポンプ３３よりなり、レセプター液貯蔵容器３１とポンプ３３は輸液チューブ３２で連通されると共に、ポンプ３３はレセプター液供給用チューブ７に連通されている。又、レセプター液貯蔵容器３１にはレセプター液３４が貯蔵されている。
【００５５】
４は恒温槽であり、温度調節器４５に電気的に接続され所定温度に保持されている。１は略直方体の拡散測定セルであり、恒温槽４の角筒状の貫通孔内に収納され、恒温槽４により所定温度に保たれている。
【００５６】
５は、恒温槽４の下側に設置された回転装置であり、レセプター室内の回転子２が回転可能に設置されている。複数の拡散測定セル１を設置し、複数の濃度測定を同時に行う場合は複数の回転子２を同時に回転しうる回転装置（例えば、１２連スターラー）が使用される。
【００５７】
又、拡散測定セル１のレセプター液注入路１３とポンプ３３はレセプター液注入用チューブ７により連通され、拡散測定セル１のレセプター液排出路１２とレセプター液分取装置６はレセプター液排出用チューブ８により連通されている。
【００５８】
図２において、４２は４つの角筒状の貫通孔４３が穿設されているアルミニウムブロックであり、その周囲に面状発熱体４４が巻回されている。４１は塩化ビニル樹脂板からなる角筒状の保温箱であり、保温箱４１の中に３つのアルミニウムブロック４２が設置され、面状発熱体４４が温度調節器４５に電気的に接続されて恒温槽４が形成されている。
【００５９】
図３及び図４において、１０は透明塩化ビニル樹脂からなり、略直方体のセル本体である。セル本体１０にはレセプター液を充満するためのレセプター室１１が形成されている。レセプター室１１は底面が平らで円筒状であり、その上部は次第に細くなるようにラッパ状になされており、その先端にレセプター液排出路１２が連通されている。レセプター液排出路１２はセル本体１０の上壁に開口しており、開口部付近は拡開され、螺子溝１２１が切られている。
【００６０】
レセプター室１１の側壁下端部付近にはレセプター液注入路１３が連通されており、レセプター液注入路１３の他端はセル本体１の上壁に開口しており、開口部付近は拡開され、螺子溝１３１が切られている。
【００６１】
１４はセル本体１１の側壁からレセプター室１１に向かって穿設された、蓋体本体２１を固定するための略円形の凹部であり、凹部１４の側壁には螺子溝１４１が切られている。レセプター室１１の側壁中間部には、皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部１５が凹部１４に向かって穿設されている。尚、１６は凹部１４の底部に立設された保持部材２２の回転防止ピンである。
【００６２】
図５及び図６において、２０は蓋体であり、蓋体２０は蓋本体２１と保持部材２２よりなる。図７に示したように、保持部材２２は正面視略円形の板状体２２１であり、その大きさは凹部１４に嵌入可能に、凹部１４と略同一大きさである。板状体２２１には中心部に、開口部１５と略同一形状の貫通孔２２３が同心円状に穿設され、その周囲であって、蓋本体２１側に同心円状に凸部２２２が形成されている。
【００６３】
蓋本体２１はその周囲に螺子溝２１１が切られている円筒状体であり、その先端部は、保持部材２２の貫通孔２２３に嵌入可能な凸部２１２、保持部材２２の凸部２２２が嵌入可能な凹部２１３及び保持部材２２の凸部２２２の周囲の凹部に嵌入可能な凸部２１４が中心部から円周方向に順次同心円状に形成されている。
【００６４】
皮膚及び経皮吸収製剤９は開口部１５をふさぎ、保持部材２２で仮固定した後、蓋本体２１の螺子溝２１１を凹部１４の螺子溝１４１に螺合することにより固定されている。
【００６５】
７はレセプター液注入用チューブであり、その先端部に接続部材７１が接続されており、接続部材７１の周囲に螺子溝７２が切られている。接続部材７１をレセプター液注入路１３の開口部付近に切られた螺子溝１３１に螺合することにより、水密にレセプター液注入用チューブ７とレセプター液注入路１３が連通されている。
【００６６】
８はレセプター液排出用チューブであり、その先端部に接続部材８１が接続されており、接続部材８１の周囲に螺子溝８２が切られている。接続部材８１をレセプター液排出路１２の開口部付近に切られた螺子溝１２１に螺合することにより、水密にレセプター液排出用チューブ８とレセプター液排出路１２が連通されている。尚、２はレセプター室１１に供給された回転子である。
【００６７】
経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤濃度を測定するには、まず、図５及び図６に示したように、拡散測定セル１に皮膚及び経皮吸収製剤９を設置し、図１に示したようにセル本体１０の上壁が上になるように（皮膚及び経皮吸収製剤９が縦向きになるように）恒温槽４の貫通孔４３内に収納する。次いで、ポンプ３２を作動させ、レセプター液貯蔵容器３１中のレセプター液３４をレセプター室１１に輸液し、レセプター室１１をレセプター液で充満し、回転子２を回転しレセプター液を攪拌しながら経皮吸収製剤中の薬剤をレセプター液に拡散させる。そして、所定時間毎に、ポンプ３２を作動させ、レセプター液貯蔵容器３１中の所定量のレセプター液をレセプター室１１に輸液し、レセプター室１１から押出されレセプター液分取装置６に供給されたレセプター液をサンプルセルに分取、貯蔵する。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】 本発明の拡散測定装置の一例を示す模式図である。
【図２】 （イ）は恒温槽の一例を示す平面図であり、（ロ）は（イ）におけるＡ−Ａ断面図である。
【図３】 セル本体の一例を示す縦断面図である。
【図４】 図３におけるＢ−Ｂ断面図である。
【図５】 拡散測定セルの開口部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置した状態の一例を示す縦断面図である。
【図６】 図５におけるＣ−Ｃ断面図である。
【図７】 （イ）は保持部材の一例を示す正面図であり、（ロ）は背面図であり、（ハ）は側面図である。
【図８】 従来の拡散セルの一例を示す断面模式図である。
【符号の説明】
【００６９】
１ 拡散測定セル
２ 回転子
３ レセプター液供給装置
４ 恒温槽
５ 回転装置
６ レセプター液分取装置
７ レセプター液注入用チューブ
８ レセプター液排出用チューブ
９ 皮膚及び経皮吸収製剤
１０ セル本体
１１ レセプター室
１２ レセプター液排出路
１３ レセプター液注入路
１４ 凹部
１５ 開口部
１６ 回転防止ピン
２０ 蓋体
２１ 蓋体本体
２２ 保持部材
３１ レセプター液貯蔵容器
３２ 輪液チューブ
３３ ポンプ
３４ レセプター液
４１ 保温箱
４２ アルミニウムブロック
４３ 貫通孔
４４ 面状ヒータ
４５ 温度調節器
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収製剤の薬剤が皮膚を透過して拡散する状態を測定する拡散測定装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
特定の物質が、あるメンブレンに吸収され、メンブレンの一方から他方に移動する速度を測定する装置として、一般にフランツセルが使用されていた。
フランツセルは、上側容器と下側容器の間にメンブレンを挟持し、上側容器に測定対象物質を供給し、下側容器にレセプター液を供給し、所定時間後にレセプター液の測定対象物質の濃度を測定することにより拡散速度を測定する装置である。
【０００３】
しかし、ニトログリセリンテープ、ＩＳＤＮテープ、インドメタシンゲル、プレドニゾロン軟膏等の経皮吸収製剤を人体に貼付する場合は、経皮吸収製剤に含まれる薬剤が人体に吸収される状態を経時的に把握しておくことは、治療上では必須の要件であるが、上記フランツセルのみでは薬剤の拡散速度の長時間にわたる経時的変化を測定することはできなかった。
【０００４】
測定対象物質の拡散状態を経時的に測定するために、必要な時にレセプター液を採取しうる、図８に示したフランツ型セルである拡散セルが提案されている。図８は提案されている拡散セルの一例を示す断面模式図である。
【０００５】
図中１００は円筒状で上端部にフランジを有する容器本体であり、２００は円筒状であり、下端部にフランジを有する上部容器である。容器本体１００の周囲には、下端部付近に保温液注入口１０２が設けられ、上端部付近に保温液排出口１０３が設けられているジャケット１０１が設置されている。又、容器本体１００の下端部付近にはレセプター液注入口１０４が連通されると共に容器本体１００の中間部にはサンプル採取するためのサンプル採取部１０５が枝状に設置されている。サンプル採取部１０５には、サンプル採取用のチューブ３００が、その先端が容器本体１００の略中央に達するように差し込まれている。
【０００６】
上記拡散セルで測定対象物質の拡散状態を経時的に測定するには、最初に、回転子４００を容器本体１００の中に供給し、容器本体１００のフランジと上部容器２００のフランジでメンブレン５００を挟持する。次に、レセプター液注入口１０４からレセプター液を注入して容器本体１００内に充満させると共に回転子４００を回転させてレセプター液を攪拌する。
【０００７】
又、保温液注入口１０２から所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し、上部容器２００側のメンブレン５００上に測定対象物質を供給する。そして、所定時間毎にレセプター液注入口１０４から所定量のレセプター液を注入して測定対象物質が拡散しているレセプター液をサンプル採取用のチューブ３００からあふれ出させ、得られたサンプル液の測定対象物質の濃度を測定し、拡散状態を経時的に測定する（例えば、特許文献１参照。）。
【特許文献１】米国特許第５１９８１０９号公報
【０００８】
上記拡散セルは、測定対象物質の拡散状態を経時的に測定することができる。しかしながら、経吸収製剤に含まれる薬剤の人体への拡散を測定する場合は、レセプター液を所定温度に保持しながら１〜数日にわたり長時間測定する必要がある。容器本体１００内のレセプター液を所定温度に保持するには、測定中は常に保温液注入口１０２から所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し循環することにより行われるが、所定温度に加熱された保温媒体をジャケット１０１に注入し循環させて、１〜数日にわたってレセプター液の温度を一定温度に保持することは面倒であり困難であった。
【０００９】
又、ジャケット１０１のない上記拡散セルを恒温水槽に浸漬して測定することも可能であるが、長時間測定すると恒温水槽の水が蒸発してしまい管理が困難であり、且つ、上記拡散セルは一般に容器本体１００の内容積が３〜１０ｍｌの小さいセルであるから、恒温水槽内に立設して長時間安定して測定することは困難であった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、上記欠点に鑑み、長時間にわたって容易に経皮吸収製剤の拡散性（経皮吸収性）を測定することができる経皮吸収製剤の拡散測定装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置は、経皮吸収製剤の拡散測定セル、拡散測定セルにレセプター液を供給するためのレセプター液供給装置、拡散測定セル内に収納されている回転子、拡散測定セルを収納する恒温槽、恒温槽の下に設置され、回転子を回転させるための回転装置及び経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤溶液を分取、貯蔵するレセプター液分取装置よりなり、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路がレセプター液供給用チューブにより連通され、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置がレセプター液排出用チューブにより連通されており、恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなることを特徴とする。
【００１２】
上記経皮吸収製剤の拡散測定セルは、従来から拡散測定セルとして使用されている任意の拡散測定セルが使用可能であり、例えば、図８に示した拡散セルがあげられるが、本発明においては拡散測定セルは恒温槽に収納され、所定温度に保持されるので上記拡散セルにおいてジャケット１０１が設置されていない拡散セルが使用できる。
【００１３】
しかしながら、上記拡散セルを用いて経皮吸収製剤の薬剤の拡散速度を測定する際には、容器本体１００の上面に経皮吸収製剤と皮膚を、皮膚がレセプター室側になるように挟持した後、容器本体１００の下端部からレセプター液を注入して容器本体１００内に充満させるので皮膚の下面側に気泡が残り、皮膚とレセプター液との接触面積が一定せず正確なデータが得られなかった。又、この気泡を取り除くのは非常に困難であり、長い時間が必要であった。そのため測定に多くの労力と時間が必要であり、多数の測定を行うことは至難の業であった。
【００１４】
従って、レセプター室にレセプター液を注入した際に、皮膚とレセプター液の間に気泡が残らない構造の拡散測定セルが好ましく、側壁中間部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定するための蓋体よりなり、セル本体にはレセプター室の上部からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路とレセプター室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されている拡散測定セルが好ましい。
【００１５】
上記拡散測定セルで測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、経皮吸収製剤を貼付する人、動物等の体温と略同じ温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があり、多数の測定を同時に行うのが好ましいので、セル本体の形状は略立方体又は直方体が好ましい。
【００１６】
蓋体は皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定しうるものであれば、特に限定されるものではないが、皮膚及び経皮吸収製剤は柔らかいので、開口部に変形することなく確実の固定するためには、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に保持するための保持部材と、保持部材を開口部に押圧し固定するための蓋本体からなることが好ましい。
【００１７】
又、蓋本体で保持部材を開口部に容易且つ確実に押圧し固定するには、蓋本体はセル本体の側壁に螺合可能になされていることが好ましい。
【００１８】
上記セル本体及び蓋体（蓋本体と保持部材）は、拡散測定セルに使用されている従来公知の任意の材料で形成されればよいが、製造のし易さから、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリメチルメタクリレート樹脂、ポリカーボネート樹脂等の熱可塑性樹脂が好ましい。この熱可塑性樹脂はレセプター液に溶出可能な化合物を実質的に含有していないものが好ましい。
【００１９】
又、セル本体はレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路が外から見えるように透明熱可塑性樹脂で形成されているのが好ましい。
【００２０】
レセプター室の形状は、特に限定されるものではないが、レセプター液の測定対象の薬剤が均一になるように攪拌する必要があるので円筒状が好ましく、その上部はレセプター液排出路に向かって次第に細くなるようにラッパ状になされているのが好ましい。
【００２１】
又、レセプター室の側壁中間部には皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部が形成されている。開口部の形状は特に限定されるものではなく、例えば、円形、楕円形、四角形等が挙げられる。
【００２２】
上記皮膚は、経皮吸収製剤の拡散性を測定するために従来から一般に使用されている皮膚であれば特に限定されず、例えば、人の皮膚、ラット、マウス、ミニブタ、猿、蛇、ウサギ、モルモット等の動物の皮膚、人工皮膚、透析膜、シリコン膜等が挙げられる。
【００２３】
セル本体にレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路を形成するには、セル本体にレセプター室、レセプター液排出路及びレセプター液注入路用の凹部を穿設し、必要部分を埋設する方法で形成されるのが好ましい。
【００２４】
上記拡散測定セルで測定する際には、経皮吸収製剤の拡散性を測定するのであるから、人の体温と略同じ温度の恒温槽に拡散測定セルを立設する必要があるので、レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部はセル本体の上壁に開口していることが好ましい。
【００２５】
本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置においては、レセプター液を拡散測定セル（のレセプター室）に供給するために、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路がレセプター液供給用チューブにより連通され、又、拡散測定セル（のレセプター室）内のレセプター液をレセプター液分取装置に供給するために、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置がレセプター液排出用チューブにより連通されている。
【００２６】
上記レセプター液排出路とレセプター液排出用チューブ及びレセプター液注入路とレセプター液注入用チューブは容易且つ確実に液密に接続されるのが好ましいので、レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部にはねじ溝が切られており、レセプター液排出用チューブ又はレセプター液注入用チューブの端部に接続部材を設置し、この接続部材が水密に螺合可能になされていることが好ましい。
【００２７】
レセプター液排出用チューブ及びレセプター液注入用チューブの内径は大きくなると、経皮吸収製剤からレセプター室内のレセプター液に拡散した薬剤がチューブ内のレセプター液に拡散し、測定精度が低下するので小さいほうが好ましく、一般に０．２〜５ｍｍであり、好ましくは０．５〜２ｍｍである。
【００２８】
又、レセプター液排出用チューブの長さは長くなると、経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置に輸液して測定する際に、多量のレセプター液をレセプター室に輸液する必要があり、レセプター室内のレセプター液薬剤濃度が薄まり、測定精度が低下するので、短いほうが好ましく、一般に２０〜１００ｃｍであり、好ましくは３０〜５０ｃｍである。
【００２９】
上記レセプター液供給装置は、拡散測定セルにレセプター液を供給する装置であれば、特に限定されないが、測定する際には、所定時間毎に所定量のレセプター液を供給する必要があるので、レセプター液供給装置は、レセプター液貯蔵容器と所定量のレセプター液を輸送しうるポンプよりなり、レセプター液貯蔵容器とポンプが輸液チューブで連通されると共に、ポンプがレセプター液供給用チューブに連通されていることが好ましい。
【００３０】
又、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置においては、多数の測定が同時にできるのが好ましいので、一つのレセプター液供給装置と一つの拡散測定セルが連通され、複数の拡散測定セルが設置されるのが好ましい。
【００３１】
レセプター液分取装置はレセプター液に拡散した薬剤の濃度を測定するために時間を変えてレセプター液を分取貯蔵する装置である。フラクションコレクターと原理的に同一の機能を有する装置であれば使用しうる。
【００３２】
上記レセプター液分取装置においては、輸液されてきた経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置のサンプルセルに貯蔵し、次いで、濃度測定のための装置（例えば高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフ等）に供される。
【００３３】
例えば、輸液されてきた経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液を分取したサンプルセルをＨＰＬＣのサンプルホルダーに設置してＨＰＬＣにより薬剤濃度を測定する。
【００３４】
上記恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなる。
【００３５】
金属ブロックは金属のかたまりでもよいし、金属板を積層してブロック状に形成したものであってもよい。金属としては、例えば、鉄、ステンレススチール、アルミニウム等の任意の金属が使用可能であるが、軽量で成形性が優れ、防錆性の優れたものが好ましく、アルミニウムが好適に使用される。
【００３６】
凹部又は貫通孔の形状は、特に限定されないが、拡散測定セルを収納し、所定温度に保持するのであるから、拡散測定セルを密に収納できるように、拡散測定セルと略同一の形状が好ましく、拡散測定セルの形状が略立方体又は直方体の際には角筒状が好ましい。
凹部又は貫通孔は、多数の経皮吸収製剤の拡散測定ができるように多数形成されているのが好ましい。
【００３７】
又、温度調節装置は、特に限定されず、従来公知の任意の温度調節装置が使用でき、例えば、金属ブロックの内部又は周囲に設置された面状ヒータ、線状ヒータ等の加熱装置とそれに接続されているサーモスタット等の温度調節器よりなる温度調節装置があげられる。
【００３８】
又、異なる温度調節装置としては、金属ブロックの内部又は周囲に設置されたパイプとそのパイプに所定温度の水、オイル等の液状媒体を循環させる循環装置よりなる温度調節装置があげられる。
【００３９】
回転装置は、恒温槽の下に設置され、拡散測定セル内に収納されている回転子を回転させる装置であり、従来公知の任意の回転装置が使用可能である。上記恒温槽に形成されている拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が複数形成されている場合には、それぞれの凹部又は貫通孔に拡散測定セルが収納されるので、それぞれの凹部又は貫通孔に対応するように回転装置が設置されるのが好ましく、一般に６連スタラー、１２連スタラー等とよばれている複数の回転装置が一体に設置されている回転装置が好ましい。
【００４０】
次に、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置で、上記拡散測定セルを用いて経皮吸収製剤の薬剤の拡散を測定する方法を説明する。
【００４１】
先ず最初にレセプター室内に回転子を収納しておき、拡散測定セルを開口部が上向きになるように載置し、開口部をふさぐように皮膚及び経皮吸収製剤を、皮膚がレセプター室側になるように蓋体で開口部に固定する。
【００４２】
経皮吸収製剤が粘着テープ形状のものは、皮膚に直接貼付すればよいが、ゲル状、軟膏状の流動性を有する場合は合成樹脂シート等のシート基材に塗布して貼付するのが好ましい。
【００４３】
蓋体が蓋本体と保持部材よりなる場合は、開口部をふさぐように皮膚及び経皮吸収製剤を載置し、その上に保持部材を置いて、皮膚及び経皮吸収製剤を仮固定し、次いで、蓋本体で押圧し固定する。又、保持部材に皮膚及び経皮吸収製剤を仮固定した後、皮膚及び経皮吸収製剤で開口部をふさぐように、皮膚及び経皮吸収製剤が仮固定された保持部材を載置し、蓋本体で押圧し固定してもよい。この場合、蓋本体をセル本体の側壁に螺合しても、皮膚及び経皮吸収製剤は保持部材で仮固定されているのでねじれたり皺がよることがない。
【００４４】
次に、拡散測定セルを恒温槽の金属ブロックの凹部又は貫通孔に、皮膚及び経皮吸収製剤が縦向きになるように収納し、レセプター液をレセプター室に充満する。即ち、セル本体の上壁が上になるように拡散測定セルを恒温槽の金属ブロックの凹部又は貫通孔に収納する。レセプター室にレセプター液を充満するには、特に多くの拡散セルを用いる同時測定を行うには、ポンプによりレセプター液を供給するのが好ましい。
【００４５】
尚、拡散測定セルを恒温槽に収納する前に、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路をレセプター液供給用チューブにより連通し、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置をレセプター液排出用チューブにより連通しておくのが好ましい。
【００４６】
皮膚及び経皮吸収製剤は縦向きに設置されているので、レセプター液を充満する際に皮膚表面に気泡が付着することがない。例え、皮膚表面に気泡が付着したとしても拡散測定セルを振動することによって、容易に気泡を除去することができる。
【００４７】
次いで、恒温槽内でレセプター液を所定温度に保持すると共に回転子を回転し、経皮吸収製剤から薬剤をレセプター液に拡散させる。経皮吸収製剤中の薬剤の拡散速度を測定するのであるから、レセプター液は経皮吸収製剤を貼付する対象の体温と略同一に保持されるのが好ましい。又、回転子はレセプター室内のレセプター液を攪拌し、レセプター液の薬剤濃度を均一にする。回転子の回転は、一般に、レセプター室（拡散測定セル、恒温槽）の下に設置された回転装置により回転する。
【００４８】
そして、所定時間（一般に、１〜４時間）毎に、レセプター液をレセプター室に輸液することにより、経皮吸収製剤の薬剤が拡散したレセプター液をレセプター液分取装置に輸液し、レセプター液分取装置で輸液されてきたレセプター液をサンプルセルに分取、貯蔵する。
【００４９】
測定するために、レセプター室にレセプター液を輸液する際には、最初にレセプター液排出用チューブ内に残存していたレセプター液が輸液されるので、レセプター室に輸液するレセプター液の量は少なくなると、レセプター室のレセプター液が輸液されず、逆に多くなると、レセプター室内のレセプター液薬剤濃度が薄まり、測定精度が低下するので、１回測定するために、レセプター室に輸液するレセプター液の量は０．０５〜２．０ｃｍ３が好ましく、より好ましくは０．１〜１．０ｃｍ３である。
【００５０】
尚、レセプター液をレセプター液分取装置に輸液し、サンプルセルに分取するに当っては、レセプター液排出用チューブから最初にサンプルセルに送液される液はチューブ内に存在した液でありレセプター室内の濃度を有する液ではない。それゆえレセプター液排出用チューブの総体積に相当する液を最初に廃棄した後の液をサンプルセルに分取する必要がある。
【発明の効果】
【００５１】
本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置の構成は上述の通りであり、恒温槽の熱媒体として水を使用する必要がなく、測定中に蒸発することがないから、管理が容易であり、長時間にわたって容易に経皮吸収製剤の拡散性（経皮吸収性）を測定することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
次に、本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置を図面を参照して説明する。図１は本発明の経皮吸収製剤の拡散測定装置の一例を示す模式図である。図２（イ）は恒温槽の一例を示す平面図であり、図２（ロ）は図２（イ）におけるＡ−Ａ断面図である。図３はセル本体の一例を示す縦断面図であり、図４は図３におけるＢ−Ｂ断面図である。
【００５３】
図５は拡散測定セルの開口部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置した状態の一例を示す縦断面図であり、図６は図５におけるＣ−Ｃ断面図である。図７（イ）は保持部材の一例を示す正面図であり、図７（ロ）は背面図であり、図７（ハ）は側面図である。
【００５４】
図１において、３はレセプター液供給装置であり、レセプター液供給装置３はレセプター液貯蔵容器３１と所定量のレセプター液を輸送しうるポンプ３３よりなり、レセプター液貯蔵容器３１とポンプ３３は輸液チューブ３２で連通されると共に、ポンプ３３はレセプター液供給用チューブ７に連通されている。又、レセプター液貯蔵容器３１にはレセプター液３４が貯蔵されている。
【００５５】
４は恒温槽であり、温度調節器４５に電気的に接続され所定温度に保持されている。１は略直方体の拡散測定セルであり、恒温槽４の角筒状の貫通孔内に収納され、恒温槽４により所定温度に保たれている。
【００５６】
５は、恒温槽４の下側に設置された回転装置であり、レセプター室内の回転子２が回転可能に設置されている。複数の拡散測定セル１を設置し、複数の濃度測定を同時に行う場合は複数の回転子２を同時に回転しうる回転装置（例えば、１２連スターラー）が使用される。
【００５７】
又、拡散測定セル１のレセプター液注入路１３とポンプ３３はレセプター液注入用チューブ７により連通され、拡散測定セル１のレセプター液排出路１２とレセプター液分取装置６はレセプター液排出用チューブ８により連通されている。
【００５８】
図２において、４２は４つの角筒状の貫通孔４３が穿設されているアルミニウムブロックであり、その周囲に面状発熱体４４が巻回されている。４１は塩化ビニル樹脂板からなる角筒状の保温箱であり、保温箱４１の中に３つのアルミニウムブロック４２が設置され、面状発熱体４４が温度調節器４５に電気的に接続されて恒温槽４が形成されている。
【００５９】
図３及び図４において、１０は透明塩化ビニル樹脂からなり、略直方体のセル本体である。セル本体１０にはレセプター液を充満するためのレセプター室１１が形成されている。レセプター室１１は底面が平らで円筒状であり、その上部は次第に細くなるようにラッパ状になされており、その先端にレセプター液排出路１２が連通されている。レセプター液排出路１２はセル本体１０の上壁に開口しており、開口部付近は拡開され、螺子溝１２１が切られている。
【００６０】
レセプター室１１の側壁下端部付近にはレセプター液注入路１３が連通されており、レセプター液注入路１３の他端はセル本体１の上壁に開口しており、開口部付近は拡開され、螺子溝１３１が切られている。
【００６１】
１４はセル本体１１の側壁からレセプター室１１に向かって穿設された、蓋体本体２１を固定するための略円形の凹部であり、凹部１４の側壁には螺子溝１４１が切られている。レセプター室１１の側壁中間部には、皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部１５が凹部１４に向かって穿設されている。尚、１６は凹部１４の底部に立設された保持部材２２の回転防止ピンである。
【００６２】
図５及び図６において、２０は蓋体であり、蓋体２０は蓋本体２１と保持部材２２よりなる。図７に示したように、保持部材２２は正面視略円形の板状体２２１であり、その大きさは凹部１４に嵌入可能に、凹部１４と略同一大きさである。板状体２２１には中心部に、開口部１５と略同一形状の貫通孔２２３が同心円状に穿設され、その周囲であって、蓋本体２１側に同心円状に凸部２２２が形成されている。
【００６３】
蓋本体２１はその周囲に螺子溝２１１が切られている円筒状体であり、その先端部は、保持部材２２の貫通孔２２３に嵌入可能な凸部２１２、保持部材２２の凸部２２２が嵌入可能な凹部２１３及び保持部材２２の凸部２２２の周囲の凹部に嵌入可能な凸部２１４が中心部から円周方向に順次同心円状に形成されている。
【００６４】
皮膚及び経皮吸収製剤９は開口部１５をふさぎ、保持部材２２で仮固定した後、蓋本体２１の螺子溝２１１を凹部１４の螺子溝１４１に螺合することにより固定されている。
【００６５】
７はレセプター液注入用チューブであり、その先端部に接続部材７１が接続されており、接続部材７１の周囲に螺子溝７２が切られている。接続部材７１をレセプター液注入路１３の開口部付近に切られた螺子溝１３１に螺合することにより、水密にレセプター液注入用チューブ７とレセプター液注入路１３が連通されている。
【００６６】
８はレセプター液排出用チューブであり、その先端部に接続部材８１が接続されており、接続部材８１の周囲に螺子溝８２が切られている。接続部材８１をレセプター液排出路１２の開口部付近に切られた螺子溝１２１に螺合することにより、水密にレセプター液排出用チューブ８とレセプター液排出路１２が連通されている。尚、２はレセプター室１１に供給された回転子である。
【００６７】
経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤濃度を測定するには、まず、図５及び図６に示したように、拡散測定セル１に皮膚及び経皮吸収製剤９を設置し、図１に示したようにセル本体１０の上壁が上になるように（皮膚及び経皮吸収製剤９が縦向きになるように）恒温槽４の貫通孔４３内に収納する。次いで、ポンプ３２を作動させ、レセプター液貯蔵容器３１中のレセプター液３４をレセプター室１１に輸液し、レセプター室１１をレセプター液で充満し、回転子２を回転しレセプター液を攪拌しながら経皮吸収製剤中の薬剤をレセプター液に拡散させる。そして、所定時間毎に、ポンプ３２を作動させ、レセプター液貯蔵容器３１中の所定量のレセプター液をレセプター室１１に輸液し、レセプター室１１から押出されレセプター液分取装置６に供給されたレセプター液をサンプルセルに分取、貯蔵する。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】 本発明の拡散測定装置の一例を示す模式図である。
【図２】 （イ）は恒温槽の一例を示す平面図であり、（ロ）は（イ）におけるＡ−Ａ断面図である。
【図３】 セル本体の一例を示す縦断面図である。
【図４】 図３におけるＢ−Ｂ断面図である。
【図５】 拡散測定セルの開口部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置した状態の一例を示す縦断面図である。
【図６】 図５におけるＣ−Ｃ断面図である。
【図７】 （イ）は保持部材の一例を示す正面図であり、（ロ）は背面図であり、（ハ）は側面図である。
【図８】 従来の拡散セルの一例を示す断面模式図である。
【符号の説明】
【００６９】
１ 拡散測定セル
２ 回転子
３ レセプター液供給装置
４ 恒温槽
５ 回転装置
６ レセプター液分取装置
７ レセプター液注入用チューブ
８ レセプター液排出用チューブ
９ 皮膚及び経皮吸収製剤
１０ セル本体
１１ レセプター室
１２ レセプター液排出路
１３ レセプター液注入路
１４ 凹部
１５ 開口部
１６ 回転防止ピン
２０ 蓋体
２１ 蓋体本体
２２ 保持部材
３１ レセプター液貯蔵容器
３２ 輪液チューブ
３３ ポンプ
３４ レセプター液
４１ 保温箱
４２ アルミニウムブロック
４３ 貫通孔
４４ 面状ヒータ
４５ 温度調節器
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経皮吸収製剤の拡散測定セル、拡散測定セルにレセプター液を供給するためのレセプター液供給装置、拡散測定セル内に収納されている回転子、拡散測定セルを収納する恒温槽、恒温槽の下に設置され、回転子を回転させるための回転装置及び経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤溶液を分取、貯蔵するレセプター液分取装置よりなり、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路がレセプター液供給用チューブにより連通され、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置がレセプター液排出用チューブにより連通されており、恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなることを特徴とする経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項２】
凹部又は貫通孔が、複数形成されていることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項３】
経皮吸収製剤の拡散測定セルが、側壁中間部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定するための蓋体よりなり、セル本体にはレセプター室の上部からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路とレセプター室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されていることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項４】
セル本体が、略立方体又は直方体であることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項５】
蓋体が、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に保持するための保持部材と、保持部材を開口部に押圧し固定するための蓋本体からなることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項６】
蓋本体が、セル本体の側壁に螺合可能になされていることを特徴とする請求項５記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項７】
レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部はセル本体の上壁に開口していることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項８】
レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部にはねじ溝が切られており、レセプター液排出用チューブ又はレセプター液注入用チューブの端部に設置された接続部材が水密に螺合可能になされていることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤の拡散測定セル。
【請求項９】
レセプター液供給装置が、レセプター液貯蔵容器と所定量のレセプター液を輸送しうるポンプよりなり、レセプター液貯蔵容器とポンプが輸液チューブで連通されると共に、ポンプがレセプター液供給用チューブに連通されていることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項１０】
一つのレセプター液供給装置と一つの拡散測定セルが連通され、拡散測定セルが複数であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項１】
経皮吸収製剤の拡散測定セル、拡散測定セルにレセプター液を供給するためのレセプター液供給装置、拡散測定セル内に収納されている回転子、拡散測定セルを収納する恒温槽、恒温槽の下に設置され、回転子を回転させるための回転装置及び経皮吸収製剤からレセプター液に拡散した薬剤溶液を分取、貯蔵するレセプター液分取装置よりなり、レセプター液供給装置と拡散測定セルのレセプター液注入路がレセプター液供給用チューブにより連通され、拡散測定セルのレセプター液排出路とレセプター液分取装置がレセプター液排出用チューブにより連通されており、恒温槽は、拡散測定セルを収納するための凹部又は貫通孔が形成されると共に温度調節装置が設置されている金属ブロックよりなることを特徴とする経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項２】
凹部又は貫通孔が、複数形成されていることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項３】
経皮吸収製剤の拡散測定セルが、側壁中間部に皮膚及び経皮吸収製剤を設置するための開口部を有する、レセプター液を充満するためのレセプター室が形成されているセル本体と、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に固定するための蓋体よりなり、セル本体にはレセプター室の上部からセル本体の外側に連通しているレセプター液排出路とレセプター室の側壁下端部付近からセル本体の外側に連通しているレセプター液注入路が形成されていることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項４】
セル本体が、略立方体又は直方体であることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項５】
蓋体が、皮膚及び経皮吸収製剤を開口部に保持するための保持部材と、保持部材を開口部に押圧し固定するための蓋本体からなることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項６】
蓋本体が、セル本体の側壁に螺合可能になされていることを特徴とする請求項５記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項７】
レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部はセル本体の上壁に開口していることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項８】
レセプター液排出路及びレセプター液注入路の開口部にはねじ溝が切られており、レセプター液排出用チューブ又はレセプター液注入用チューブの端部に設置された接続部材が水密に螺合可能になされていることを特徴とする請求項３記載の経皮吸収製剤の拡散測定セル。
【請求項９】
レセプター液供給装置が、レセプター液貯蔵容器と所定量のレセプター液を輸送しうるポンプよりなり、レセプター液貯蔵容器とポンプが輸液チューブで連通されると共に、ポンプがレセプター液供給用チューブに連通されていることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【請求項１０】
一つのレセプター液供給装置と一つの拡散測定セルが連通され、拡散測定セルが複数であることを特徴とする請求項１記載の経皮吸収製剤の拡散測定装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２００７−１１４１７２（Ｐ２００７−１１４１７２Ａ）
【公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−３３４９２９（Ｐ２００５−３３４９２９）
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【出願人】（５０１２９６３８０）コスメディ製薬株式会社 (42)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月２１日（２００５．１０．２１）
【出願人】（５０１２９６３８０）コスメディ製薬株式会社 (42)
【Ｆターム（参考）】
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