結晶化ペンタサッカライド、これを得る方法、およびイドラパリナックスの調製のためのこの使用
本発明は、結晶形のメチルペンタサッカライドＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノース、これを得るための方法、およびイドラパリナックスの調製のためのこの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶形のペンタサッカライド、即ちメチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノースおよびこれを得るための方法に関し、ならびにイドラパリナックスの調製のためのこの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
イドラパリナックスナトリウム、即ちメチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホネート−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネートナトリウム−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネートナトリウム−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ナトリウムスルホネート−α−Ｄ−グルコピラノースは、抗血栓活性を持つペンタサッカライドである。
【０００３】
脱保護ペンタサッカライドの硫酸化によるイドラパリナックスの調製は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０に、および欧州特許第０５２９７１５号明細書にも記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第０５２９７１５号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ペンタサッカライドメチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノースの結晶形が今や単離されている。結晶形のこの化合物は、以下で詳説するように、この生成物を特に興味深い化学収率および著しく向上した品質で得ることが可能となり、得られた粗生成物に関して純度が改善されるため、イドラパリナックスの調製に非常に有用であることが判明した。イドラパリナックスの産生における反応収率および純度のこのような向上が工業上の観点から相当の利点であるのは、方法の頑健性が特に大規模合成の場合に、常に懸念原因であるためである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
それゆえ本発明の１つの主題は、結晶形の化合物メチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノースである。
【０００８】
メチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノースは、以下で式（Ｉ）の化合物と呼ばれ、以下の式に相当する：
【０００９】
【化１】
【００１０】
本発明による結晶形の式（Ｉ）の化合物は、ほぼ１２．００９；７．７０３；７．３００；７．１２９；５．８３８；４．６６５；４．４７６および３．７８５オングストローム（平面間距離）に特徴的な線がある粉末Ｘ線回折図を有する。化合物は約２０３℃（２０３℃±１℃）の融点も有する。
【００１１】
本発明の主題は、アモルファス形の式（Ｉ）の化合物をイソプロパノールまたはイソプロパノール／ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）混合物中で結晶化させるステップを含む、結晶形の式（Ｉ）の化合物を調製する方法でもある。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、アモルファス形の式（Ｉ）の化合物を熱イソプロパノールに溶解させて、続いて反応媒体をゆっくり冷却することによって結晶形で得ることができる。
【００１３】
「熱イソプロパノールでの溶解」という用語は、確実に式（Ｉ）の化合物を完全に溶解させる温度のイソプロパノールを意味する。このような溶解は、約６０から８０℃、例えば６５から７５℃の温度で行われ得る。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物とイソプロパノールとの重量／体積比は有利には、約１／６である。
【００１５】
「ゆっくり冷却」という用語は、公知の結晶化学作用の標準条件下で、例えば１０から４０℃の温度に到達するための約１０℃／時の温度勾配（速度）を意味し、温度が低ければ低いほど結晶収率が良好であることが理解される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の結晶化は、共溶媒の存在下で、特にイソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物中でも行われ得る。
【００１７】
この場合、イソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物は有利には、体積で約５０／５０の混合物である。前記方法はとりわけ、以下のように行われ得る：
１）上記のような、式（Ｉ）の化合物のイソプロパノールへの溶解、
２）ＭＴＢＥの沸点以下の温度への混合物の冷却と、続いてのＭＴＢＥの添加、および
３）約１０℃の温度への混合物の冷却。
【００１８】
上のステップ１）および２）の間に、式（Ｉ）の化合物とそれぞれイソプロパノールおよびＭＴＢＥとの間の重量／体積比は各約１／６であり得る。
【００１９】
冷却ステップ３）は好ましくは、結晶化をより良好に制御するために低速で行われ、混合物は有利には、１０℃の温度にて１時間以上、例えば約２時間維持される。
【００２０】
結晶性生成物は次に濾過、洗浄および乾燥され得る。
【００２１】
アモルファス形の式（Ｉ）の化合物は、論文Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０および特許ＥＰ ０ ５２９ ７１５ Ｂ１の教示に従って、即ちヒドロキシル基に保護基、例えばアセチル基およびベンジル基を持つ、対応するペンタサッカライドの完全脱保護によって得ることができる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、以下で式（Ｉ’）（式中、ＭｅおよびＢｎはそれぞれ、メチルおよびベンジルを表す。）の化合物と呼ばれる、メチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノースの加水分解によって、例えばアモルファス形で得ることができる：
【００２３】
【化２】
【００２４】
このような水素化分解は、パラジウム担持木炭の存在下で水圧下にて、好適な溶媒または溶媒混合物、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、またはテトラヒドロフラン／水、ｔ−ブタノール／水もしくはエタノール／水／酢酸エチル混合物の中で行うことができる。
【００２５】
式（Ｉ’）の化合物はこれ自体、以下で式（Ｉ”）（式中、Ｍｅ、ＢｎおよびＡｃはそれぞれ、メチル基、ベンジル基およびアセチル基を表す。）の化合物と呼ばれる、メチルＯ−６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート−（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシドの鹸化によってこれ自体得ることができる：
【００２６】
【化３】
【００２７】
このような鹸化は、室温から６５℃の、有利には２５から５５℃の温度にて、塩基、例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムを使用して、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で行われ得る。
【００２８】
式（Ｉ”）の化合物の鹸化のステップの後には有利に、鹸化生成物の沈殿のステップが続く。このような沈殿は、例えば塩酸水溶液を使用してｐＨ約１．５の水性媒体中で行われ得る。このことにより、以下で詳説するように、得られた鹸化生成物の純度が著しく改善される。
【００２９】
本発明の主題は、イドラパリナックスの調製のための、結晶形の式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【００３０】
さらに詳細には本発明の主題は、上で定義したように結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化によってイドラパリナックスを調製する方法である。
【００３１】
硫酸化は、例えばトリエチルアミンまたはピリジンとの複合体の形の三酸化硫黄を使用して、室温から約５０℃の、例えば２０から５０℃の温度にて、溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中で行われ得る。
【００３２】
結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化のステップには、エタノールおよびイソプロパノールから選択される１つまたは２つの他の溶媒との混合物中での、例えばＭＴＢＥ／エタノール、ＭＴＢＥ／イソプロパノールまたはＭＴＢＥ／エタノール／イソプロパノール混合物中での硫酸化化合物の沈殿のステップが有利に続き得る。とりわけこのような沈殿によって、硫酸化から生じる溶媒残留物を除去することが可能となる。
【００３３】
それゆえ本発明の主題は、以下のステップ：
ａ）イソプロパノール中での、場合により共溶媒の存在下での、アモルファス形の先に定義したような式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿
を含む、イドラパリナックスを調製する方法である。
【００３４】
アモルファス形の式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）の化合物の水素化分解によって得られることは、先に認識されている。それゆえ本発明の主題は、以下のステップ：
ａ１）アモルファス形の式（Ｉ）の化合物を得るための、先に定義したような式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿
を含む、イドラパリナックスを調製する方法でもある。
【００３５】
式（Ｉ’）の化合物が式（Ｉ”）の化合物の鹸化によって得ることができることも先に認識されている。それゆえ本発明の主題は、以下のステップ：
ａ３）式（Ｉ’）の化合物を得るための、先に定義したような式（Ｉ”）の化合物の鹸化、
ａ１）アモルファス形の式（Ｉ）の化合物を得るための、先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿
を含む、イドラパリナックスを調製する方法でもある。
【００３６】
最後に式（Ｉ”）の化合物の鹸化のステップの後には、鹸化生成物の沈殿のステップが続き得ることが先に認識されている。それゆえ本発明の主題は、以下のステップ：
ａ３）式（Ｉ’）の化合物を得るための、先に定義したような式（Ｉ”）の化合物の鹸化、
ａ２）先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の、ｐＨ約１．５の水性媒体中での沈殿、
ａ１）アモルファス形の式（Ｉ）の化合物を得るための、先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿
を含む、イドラパリナックスを調製する方法でもある。
【００３７】
上記の方法において、結晶化ステップａ）は有利には、先に詳説したように、イソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物中で行われる。
【００３８】
続いての実施例では、結晶形の式（Ｉ）の化合物を得るための考えられる方法、この結晶形の分析特徴、およびイドラパリナックスを調製するためのこの使用を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】結晶形の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折図を示す。
【実施例１】
【００４０】
結晶形の式（Ｉ）の化合物の調製（スキーム１）。
【００４１】
【化４】
【００４２】
１．１：式（Ｉ’）の化合物の調製
式（Ｉ”）の化合物は例えば特許ＥＰ ０ ５２９ ７１５ Ｂ１または論文「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０）；「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ」（１９９２，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．９，ｐｐ．９０５−９１０）もしくは「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２００１，Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．２８８−２９３）の教示に従って得られる。式（Ｉ”）の化合物（５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解する。次に脱イオン水（１２．２ｍＬ）および３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．１ｇ）を添加する。混合物を４０℃に加熱して、この温度に５時間維持した。次に反応媒体を２０℃に冷却して、１Ｎ塩酸水溶液（約１７．７ｇ）によってｐＨ６．２５に酸性化してから、ある不純物をＭＴＢＥによって抽出すると、鹸化生成物が水層に残存する。水相に含有されている残留アセトニトリルを次に濃縮によって除去して、続いて脱イオン水（１２５ｍＬ）で希釈する。鹸化生成物は、２０℃の１Ｎ塩酸水溶液（約１７．６ｇ）を添加することによって、最終的にｐＨ１．５で沈殿する。濾過の前に懸濁物を２０℃で４時間維持する。最後に湿潤固体を３０℃の真空乾燥器で乾燥させて、式（Ｉ’）の化合物２．９３ｇ（９３．６％）を得る。
【００４３】
ＮＭＲ（サッカライド単位Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈのアノマープロトン）：５．７９、５．１４、５．５５、５．９２、４．９４ｐｐｍ。
【００４４】
１．２：式（Ｉ）の粗化合物の調製
先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解させる。木炭担持パラジウム（０．３ｇ）を添加する。反応媒体を水素０．３バール（相対圧力）にて４時間にわたって水素添加する。濾過および蒸発の後、式（Ｉ）の粗化合物２．１２ｇ（９９％）が得られる。
【００４５】
１．３：イソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物を使用する結晶形の式（Ｉ）の化合物の調製
先行ステップの後に得られた粗水素添加生成物を６５℃のイソプロパノール（１３ｍＬ）に溶解させて、次に室温にて結晶化させる。次に懸濁物を４０℃に冷却して、続いてＭＴＢＥ（１３ｍＬ）を添加し、次に１０℃までゆっくり冷却する。１０℃に２時間維持した後、結晶性水素添加生成物を濾過、洗浄および乾燥する。結晶形の式（Ｉ）の化合物１．６６ｇはこのように、クリーム色がかった白色の粉末の形で得られる。式（Ｉ’）の化合物からの、結晶形の式（Ｉ）の化合物の産生での反応収率は９２．５％である。開始化合物（Ｉ”）に対して表すとき、結晶形の式（Ｉ）の化合物の産生での反応収率は８６．６％である。
【００４６】
結晶形の式（Ｉ）の化合物のＮＭＲ（サッカライド単位Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈのアノマープロトン）：５．７７、５．１１、５．５１、５．８４、５．０１ｐｐｍ。
【００４７】
１．４ イソプロパノールを使用する結晶形の式（Ｉ）の化合物の調製
ステップ１．２の後に得られた粗水素添加生成物を７５℃のイソプロパノール（５体積）に溶解させる。次に、結晶化のための公知の標準技法に従って、媒体を結晶が現れるまでゆっくり冷却する。前記方法は、６５℃で１時間冷却する第１のステップと、次の、４時間にわたって２５℃のまたは６時間にわたって５℃の最終温度に冷却する第２のステップと、最後にこの最終温度に３０分間維持することとによって行われる。懸濁物を次に濾過して、イソプロパノール（２×０．１Ｖ）ですすぎ、顕微鏡下では針形に見える白色結晶の形で化合物（Ｉ）を単離する。これらの結晶の１Ｈ ＮＭＲ分析は、上のステップ１．３の後に記載したものと同じである。
【実施例２】
【００４８】
結晶形の式（１）の化合物の粉末Ｘ線回折図（図１）
以下の条件下でＤ５００５装置（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ）を使用した：
−支持体：フラット試料ホルダ
−角度領域：０．０１°２θ刻みで２．００から３５．００°２θ（度２シータ）
−刻み当りの時間：７０秒、
−分解能スリット：０．１ｍｍ、
−発電機：５０ｋＶおよび４０ｍＡ。
【００４９】
実施例１．３で得たような結晶形の式（Ｉ）の化合物をそのまま使用して粉砕する。図１はこのようにして得たＸ線回折図を示す。この回折図は実際に、結晶性生成物の特徴的な回折線を有す。
【００５０】
それゆえ本発明の主題は、図１による粉末Ｘ線回折図に特徴付けられる、結晶形の式（Ｉ）の化合物である（相対強度が１０％以上の線について言及する。）。
【００５１】
【表１】
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の結晶性構造の格子パラメータの決定は、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＳｔｕｄｉｏプログラムのＲｅｆｌｅｘ自動指標化と、続いてＦｕｌｌＰｒｏｆｆのソフトウェアによるＰａｗｌｅｙ精密化とによって行った。
【００５３】
結晶系は単環式網目であり、空間群はＰ１ ２１ １である。結晶学的データ、即ち平面間距離（ａ、ｂおよびｃ、オングストローム）、角度（α、βおよびγ、度）および各単位セルの容積（Ｖ、オングストローム３）を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【実施例３】
【００５５】
結晶形の式（Ｉ）の化合物の融点
実施例１．３に従って得たような結晶形の式（Ｉ）の化合物のＤＳＣ（示差走査熱量測定）による分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ「Ｐｙｒｉｓ １」装置を使用して、以下の条件下で行う：３℃／分にて２５から２５０℃、穴開き蓋を圧着した３０μｌアルミニウムるつぼ内で、窒素流下。分析により、化合物の融点に相当する、２０３℃±１℃の吸熱（エンタルピー：６６Ｊ／ｇ）が明らかとなった。
【実施例４】
【００５６】
結晶形の式（Ｉ）の化合物からのイドラパリナックスの調製（スキーム２）
式（Ｉ）の化合物からのイドラパリナックス（ＩＩ）の調製をスキーム２にまとめる。
【００５７】
【化５】
【００５８】
実施例１．３で得たような結晶形の式（Ｉ）の化合物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６．６ｍＬ）に溶解して、次に３０℃まで加熱する。不活性雰囲気下で、ピリジン−三酸化硫黄複合体３．８ｇをゆっくり添加して、続いて３０℃にて４時間維持する。次に反応媒体を最高２５℃で維持した２３．８％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６．３ｇ）に注入して、式（ＩＩ）の化合物を得る。反応媒体を４時間にわたって撹拌し続ける。次に硫酸化生成物の溶液をＭＴＢＥ／イソプロパノール／エタノール混合物（１７１ｍＬ／７０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぐ。生成物の沈殿が観察され、濾過、ケーキの洗浄および乾燥後に、式（ＩＩ）の化合物４．９９ｇ（９６．８％）を得て、次にアニオン交換クロマトグラフィーにより通常の技法に従って精製する。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物のＮＭＲ（サッカライド単位Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈのアノマープロトン）：５．４８、４．６８、５．４４、５．０８、５．１８ｐｐｍ。
【００６０】
それゆえ本発明による方法により、式（Ｉ”）の化合物から開始して、イドラパリナックス（式（ＩＩ）の化合物）を約８４％の化学収率で（上記のプロトコルにより正確は８３．８％）、即ち特許ＥＰ０５２９７１５Ｂ１に記載された方法と比較して約３０％上昇した収率で得られると思われる。
【実施例５】
【００６１】
本発明で行った方法による合成生成物および中間体の品質
本発明により結晶化された式（Ｉ）の化合物によって、先に詳説したように化学収率が改善されただけではなく、純度も改善されたイドラパリナックスナトリウムを得ることができ、純度の改善によって有効成分の最終精製を容易にすることができる。詳細には、アニオン交換クロマトグラフィーによる最終精製に関して、約５から１０％の収率のさらなる上昇が観察される。続いてのクロマトグラフィー精製ステップでのより純粋な生成物の使用および次のクロマトグラフィー収率の改善は、重要な工業上の利点である。
【００６２】
表３は、以下の化合物の、有機純度のレベルと、これに対するサッカライド不純物のレベルも示す：
−式（Ｉ’）の化合物、
−式（Ｉ）の化合物、および
−式（ＩＩ）の化合物（イドラパリナックスナトリウム）、
前記化合物は、特許ＥＰ ０ ５２９ ７１５ Ｂ１（この場合、式（Ｉ）の化合物はアモルファス形である。）の教示、または本発明による方法（この場合、式（Ｉ）の化合物は結晶形である。）のどちらかに従って得られる。これらのサッカライド不純物のレベルはＨＰＬＣによって測定される。
【００６３】
【表３】
【００６４】
表３から、第１に式（Ｉ’）の化合物の産生のための沈殿ステップ、および第２に式（Ｉ）の化合物の結晶化によって、有機純度が著しく改善した生成物を得られることが明らかになる。
【００６５】
次に鹸化反応（実施例４を参照）で結晶性生成物（Ｉ）を使用することによって、表３に示す有機純度によって示されるように、イドラパリナックスナトリウムを式（Ｉ）の非結晶性化合物から得た生成物よりも顕著に高い品質で得ることが可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶形のペンタサッカライド、即ちメチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノースおよびこれを得るための方法に関し、ならびにイドラパリナックスの調製のためのこの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
イドラパリナックスナトリウム、即ちメチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−６−Ｏ−ナトリウムスルホネート−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネートナトリウム−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ナトリウムスルホナート−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネートナトリウム−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ナトリウムスルホネート−α−Ｄ−グルコピラノースは、抗血栓活性を持つペンタサッカライドである。
【０００３】
脱保護ペンタサッカライドの硫酸化によるイドラパリナックスの調製は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０に、および欧州特許第０５２９７１５号明細書にも記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】欧州特許第０５２９７１５号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ペンタサッカライドメチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノースの結晶形が今や単離されている。結晶形のこの化合物は、以下で詳説するように、この生成物を特に興味深い化学収率および著しく向上した品質で得ることが可能となり、得られた粗生成物に関して純度が改善されるため、イドラパリナックスの調製に非常に有用であることが判明した。イドラパリナックスの産生における反応収率および純度のこのような向上が工業上の観点から相当の利点であるのは、方法の頑健性が特に大規模合成の場合に、常に懸念原因であるためである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
それゆえ本発明の１つの主題は、結晶形の化合物メチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノースである。
【０００８】
メチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノースは、以下で式（Ｉ）の化合物と呼ばれ、以下の式に相当する：
【０００９】
【化１】
【００１０】
本発明による結晶形の式（Ｉ）の化合物は、ほぼ１２．００９；７．７０３；７．３００；７．１２９；５．８３８；４．６６５；４．４７６および３．７８５オングストローム（平面間距離）に特徴的な線がある粉末Ｘ線回折図を有する。化合物は約２０３℃（２０３℃±１℃）の融点も有する。
【００１１】
本発明の主題は、アモルファス形の式（Ｉ）の化合物をイソプロパノールまたはイソプロパノール／ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）混合物中で結晶化させるステップを含む、結晶形の式（Ｉ）の化合物を調製する方法でもある。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、アモルファス形の式（Ｉ）の化合物を熱イソプロパノールに溶解させて、続いて反応媒体をゆっくり冷却することによって結晶形で得ることができる。
【００１３】
「熱イソプロパノールでの溶解」という用語は、確実に式（Ｉ）の化合物を完全に溶解させる温度のイソプロパノールを意味する。このような溶解は、約６０から８０℃、例えば６５から７５℃の温度で行われ得る。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物とイソプロパノールとの重量／体積比は有利には、約１／６である。
【００１５】
「ゆっくり冷却」という用語は、公知の結晶化学作用の標準条件下で、例えば１０から４０℃の温度に到達するための約１０℃／時の温度勾配（速度）を意味し、温度が低ければ低いほど結晶収率が良好であることが理解される。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の結晶化は、共溶媒の存在下で、特にイソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物中でも行われ得る。
【００１７】
この場合、イソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物は有利には、体積で約５０／５０の混合物である。前記方法はとりわけ、以下のように行われ得る：
１）上記のような、式（Ｉ）の化合物のイソプロパノールへの溶解、
２）ＭＴＢＥの沸点以下の温度への混合物の冷却と、続いてのＭＴＢＥの添加、および
３）約１０℃の温度への混合物の冷却。
【００１８】
上のステップ１）および２）の間に、式（Ｉ）の化合物とそれぞれイソプロパノールおよびＭＴＢＥとの間の重量／体積比は各約１／６であり得る。
【００１９】
冷却ステップ３）は好ましくは、結晶化をより良好に制御するために低速で行われ、混合物は有利には、１０℃の温度にて１時間以上、例えば約２時間維持される。
【００２０】
結晶性生成物は次に濾過、洗浄および乾燥され得る。
【００２１】
アモルファス形の式（Ｉ）の化合物は、論文Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０および特許ＥＰ ０ ５２９ ７１５ Ｂ１の教示に従って、即ちヒドロキシル基に保護基、例えばアセチル基およびベンジル基を持つ、対応するペンタサッカライドの完全脱保護によって得ることができる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、以下で式（Ｉ’）（式中、ＭｅおよびＢｎはそれぞれ、メチルおよびベンジルを表す。）の化合物と呼ばれる、メチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノースの加水分解によって、例えばアモルファス形で得ることができる：
【００２３】
【化２】
【００２４】
このような水素化分解は、パラジウム担持木炭の存在下で水圧下にて、好適な溶媒または溶媒混合物、例えばテトラヒドロフラン、メタノール、またはテトラヒドロフラン／水、ｔ−ブタノール／水もしくはエタノール／水／酢酸エチル混合物の中で行うことができる。
【００２５】
式（Ｉ’）の化合物はこれ自体、以下で式（Ｉ”）（式中、Ｍｅ、ＢｎおよびＡｃはそれぞれ、メチル基、ベンジル基およびアセチル基を表す。）の化合物と呼ばれる、メチルＯ−６−Ｏ−アセチル−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート−（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−ベンジル−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート−（１→４）−Ｏ−２，３，６−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシドの鹸化によってこれ自体得ることができる：
【００２６】
【化３】
【００２７】
このような鹸化は、室温から６５℃の、有利には２５から５５℃の温度にて、塩基、例えば水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムを使用して、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアセトニトリル中で行われ得る。
【００２８】
式（Ｉ”）の化合物の鹸化のステップの後には有利に、鹸化生成物の沈殿のステップが続く。このような沈殿は、例えば塩酸水溶液を使用してｐＨ約１．５の水性媒体中で行われ得る。このことにより、以下で詳説するように、得られた鹸化生成物の純度が著しく改善される。
【００２９】
本発明の主題は、イドラパリナックスの調製のための、結晶形の式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【００３０】
さらに詳細には本発明の主題は、上で定義したように結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化によってイドラパリナックスを調製する方法である。
【００３１】
硫酸化は、例えばトリエチルアミンまたはピリジンとの複合体の形の三酸化硫黄を使用して、室温から約５０℃の、例えば２０から５０℃の温度にて、溶媒、例えばＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中で行われ得る。
【００３２】
結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化のステップには、エタノールおよびイソプロパノールから選択される１つまたは２つの他の溶媒との混合物中での、例えばＭＴＢＥ／エタノール、ＭＴＢＥ／イソプロパノールまたはＭＴＢＥ／エタノール／イソプロパノール混合物中での硫酸化化合物の沈殿のステップが有利に続き得る。とりわけこのような沈殿によって、硫酸化から生じる溶媒残留物を除去することが可能となる。
【００３３】
それゆえ本発明の主題は、以下のステップ：
ａ）イソプロパノール中での、場合により共溶媒の存在下での、アモルファス形の先に定義したような式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿
を含む、イドラパリナックスを調製する方法である。
【００３４】
アモルファス形の式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）の化合物の水素化分解によって得られることは、先に認識されている。それゆえ本発明の主題は、以下のステップ：
ａ１）アモルファス形の式（Ｉ）の化合物を得るための、先に定義したような式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿
を含む、イドラパリナックスを調製する方法でもある。
【００３５】
式（Ｉ’）の化合物が式（Ｉ”）の化合物の鹸化によって得ることができることも先に認識されている。それゆえ本発明の主題は、以下のステップ：
ａ３）式（Ｉ’）の化合物を得るための、先に定義したような式（Ｉ”）の化合物の鹸化、
ａ１）アモルファス形の式（Ｉ）の化合物を得るための、先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿
を含む、イドラパリナックスを調製する方法でもある。
【００３６】
最後に式（Ｉ”）の化合物の鹸化のステップの後には、鹸化生成物の沈殿のステップが続き得ることが先に認識されている。それゆえ本発明の主題は、以下のステップ：
ａ３）式（Ｉ’）の化合物を得るための、先に定義したような式（Ｉ”）の化合物の鹸化、
ａ２）先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の、ｐＨ約１．５の水性媒体中での沈殿、
ａ１）アモルファス形の式（Ｉ）の化合物を得るための、先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿
を含む、イドラパリナックスを調製する方法でもある。
【００３７】
上記の方法において、結晶化ステップａ）は有利には、先に詳説したように、イソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物中で行われる。
【００３８】
続いての実施例では、結晶形の式（Ｉ）の化合物を得るための考えられる方法、この結晶形の分析特徴、およびイドラパリナックスを調製するためのこの使用を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】結晶形の式（Ｉ）の化合物の粉末Ｘ線回折図を示す。
【実施例１】
【００４０】
結晶形の式（Ｉ）の化合物の調製（スキーム１）。
【００４１】
【化４】
【００４２】
１．１：式（Ｉ’）の化合物の調製
式（Ｉ”）の化合物は例えば特許ＥＰ ０ ５２９ ７１５ Ｂ１または論文「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」（１９９４，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．１１，ｐｐ．１２６７−１２８０）；「Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ」（１９９２，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．９，ｐｐ．９０５−９１０）もしくは「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２００１，Ｖｏｌ．３９，ｐｐ．２８８−２９３）の教示に従って得られる。式（Ｉ”）の化合物（５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解する。次に脱イオン水（１２．２ｍＬ）および３０％水酸化ナトリウム水溶液（４．１ｇ）を添加する。混合物を４０℃に加熱して、この温度に５時間維持した。次に反応媒体を２０℃に冷却して、１Ｎ塩酸水溶液（約１７．７ｇ）によってｐＨ６．２５に酸性化してから、ある不純物をＭＴＢＥによって抽出すると、鹸化生成物が水層に残存する。水相に含有されている残留アセトニトリルを次に濃縮によって除去して、続いて脱イオン水（１２５ｍＬ）で希釈する。鹸化生成物は、２０℃の１Ｎ塩酸水溶液（約１７．６ｇ）を添加することによって、最終的にｐＨ１．５で沈殿する。濾過の前に懸濁物を２０℃で４時間維持する。最後に湿潤固体を３０℃の真空乾燥器で乾燥させて、式（Ｉ’）の化合物２．９３ｇ（９３．６％）を得る。
【００４３】
ＮＭＲ（サッカライド単位Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈのアノマープロトン）：５．７９、５．１４、５．５５、５．９２、４．９４ｐｐｍ。
【００４４】
１．２：式（Ｉ）の粗化合物の調製
先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物をテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解させる。木炭担持パラジウム（０．３ｇ）を添加する。反応媒体を水素０．３バール（相対圧力）にて４時間にわたって水素添加する。濾過および蒸発の後、式（Ｉ）の粗化合物２．１２ｇ（９９％）が得られる。
【００４５】
１．３：イソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物を使用する結晶形の式（Ｉ）の化合物の調製
先行ステップの後に得られた粗水素添加生成物を６５℃のイソプロパノール（１３ｍＬ）に溶解させて、次に室温にて結晶化させる。次に懸濁物を４０℃に冷却して、続いてＭＴＢＥ（１３ｍＬ）を添加し、次に１０℃までゆっくり冷却する。１０℃に２時間維持した後、結晶性水素添加生成物を濾過、洗浄および乾燥する。結晶形の式（Ｉ）の化合物１．６６ｇはこのように、クリーム色がかった白色の粉末の形で得られる。式（Ｉ’）の化合物からの、結晶形の式（Ｉ）の化合物の産生での反応収率は９２．５％である。開始化合物（Ｉ”）に対して表すとき、結晶形の式（Ｉ）の化合物の産生での反応収率は８６．６％である。
【００４６】
結晶形の式（Ｉ）の化合物のＮＭＲ（サッカライド単位Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈのアノマープロトン）：５．７７、５．１１、５．５１、５．８４、５．０１ｐｐｍ。
【００４７】
１．４ イソプロパノールを使用する結晶形の式（Ｉ）の化合物の調製
ステップ１．２の後に得られた粗水素添加生成物を７５℃のイソプロパノール（５体積）に溶解させる。次に、結晶化のための公知の標準技法に従って、媒体を結晶が現れるまでゆっくり冷却する。前記方法は、６５℃で１時間冷却する第１のステップと、次の、４時間にわたって２５℃のまたは６時間にわたって５℃の最終温度に冷却する第２のステップと、最後にこの最終温度に３０分間維持することとによって行われる。懸濁物を次に濾過して、イソプロパノール（２×０．１Ｖ）ですすぎ、顕微鏡下では針形に見える白色結晶の形で化合物（Ｉ）を単離する。これらの結晶の１Ｈ ＮＭＲ分析は、上のステップ１．３の後に記載したものと同じである。
【実施例２】
【００４８】
結晶形の式（１）の化合物の粉末Ｘ線回折図（図１）
以下の条件下でＤ５００５装置（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ）を使用した：
−支持体：フラット試料ホルダ
−角度領域：０．０１°２θ刻みで２．００から３５．００°２θ（度２シータ）
−刻み当りの時間：７０秒、
−分解能スリット：０．１ｍｍ、
−発電機：５０ｋＶおよび４０ｍＡ。
【００４９】
実施例１．３で得たような結晶形の式（Ｉ）の化合物をそのまま使用して粉砕する。図１はこのようにして得たＸ線回折図を示す。この回折図は実際に、結晶性生成物の特徴的な回折線を有す。
【００５０】
それゆえ本発明の主題は、図１による粉末Ｘ線回折図に特徴付けられる、結晶形の式（Ｉ）の化合物である（相対強度が１０％以上の線について言及する。）。
【００５１】
【表１】
【００５２】
式（Ｉ）の化合物の結晶性構造の格子パラメータの決定は、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ＳｔｕｄｉｏプログラムのＲｅｆｌｅｘ自動指標化と、続いてＦｕｌｌＰｒｏｆｆのソフトウェアによるＰａｗｌｅｙ精密化とによって行った。
【００５３】
結晶系は単環式網目であり、空間群はＰ１ ２１ １である。結晶学的データ、即ち平面間距離（ａ、ｂおよびｃ、オングストローム）、角度（α、βおよびγ、度）および各単位セルの容積（Ｖ、オングストローム３）を表２に示す。
【００５４】
【表２】
【実施例３】
【００５５】
結晶形の式（Ｉ）の化合物の融点
実施例１．３に従って得たような結晶形の式（Ｉ）の化合物のＤＳＣ（示差走査熱量測定）による分析は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ「Ｐｙｒｉｓ １」装置を使用して、以下の条件下で行う：３℃／分にて２５から２５０℃、穴開き蓋を圧着した３０μｌアルミニウムるつぼ内で、窒素流下。分析により、化合物の融点に相当する、２０３℃±１℃の吸熱（エンタルピー：６６Ｊ／ｇ）が明らかとなった。
【実施例４】
【００５６】
結晶形の式（Ｉ）の化合物からのイドラパリナックスの調製（スキーム２）
式（Ｉ）の化合物からのイドラパリナックス（ＩＩ）の調製をスキーム２にまとめる。
【００５７】
【化５】
【００５８】
実施例１．３で得たような結晶形の式（Ｉ）の化合物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６．６ｍＬ）に溶解して、次に３０℃まで加熱する。不活性雰囲気下で、ピリジン−三酸化硫黄複合体３．８ｇをゆっくり添加して、続いて３０℃にて４時間維持する。次に反応媒体を最高２５℃で維持した２３．８％炭酸水素ナトリウム水溶液（１６．３ｇ）に注入して、式（ＩＩ）の化合物を得る。反応媒体を４時間にわたって撹拌し続ける。次に硫酸化生成物の溶液をＭＴＢＥ／イソプロパノール／エタノール混合物（１７１ｍＬ／７０ｍＬ／７０ｍＬ）に注ぐ。生成物の沈殿が観察され、濾過、ケーキの洗浄および乾燥後に、式（ＩＩ）の化合物４．９９ｇ（９６．８％）を得て、次にアニオン交換クロマトグラフィーにより通常の技法に従って精製する。
【００５９】
式（ＩＩ）の化合物のＮＭＲ（サッカライド単位Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈのアノマープロトン）：５．４８、４．６８、５．４４、５．０８、５．１８ｐｐｍ。
【００６０】
それゆえ本発明による方法により、式（Ｉ”）の化合物から開始して、イドラパリナックス（式（ＩＩ）の化合物）を約８４％の化学収率で（上記のプロトコルにより正確は８３．８％）、即ち特許ＥＰ０５２９７１５Ｂ１に記載された方法と比較して約３０％上昇した収率で得られると思われる。
【実施例５】
【００６１】
本発明で行った方法による合成生成物および中間体の品質
本発明により結晶化された式（Ｉ）の化合物によって、先に詳説したように化学収率が改善されただけではなく、純度も改善されたイドラパリナックスナトリウムを得ることができ、純度の改善によって有効成分の最終精製を容易にすることができる。詳細には、アニオン交換クロマトグラフィーによる最終精製に関して、約５から１０％の収率のさらなる上昇が観察される。続いてのクロマトグラフィー精製ステップでのより純粋な生成物の使用および次のクロマトグラフィー収率の改善は、重要な工業上の利点である。
【００６２】
表３は、以下の化合物の、有機純度のレベルと、これに対するサッカライド不純物のレベルも示す：
−式（Ｉ’）の化合物、
−式（Ｉ）の化合物、および
−式（ＩＩ）の化合物（イドラパリナックスナトリウム）、
前記化合物は、特許ＥＰ ０ ５２９ ７１５ Ｂ１（この場合、式（Ｉ）の化合物はアモルファス形である。）の教示、または本発明による方法（この場合、式（Ｉ）の化合物は結晶形である。）のどちらかに従って得られる。これらのサッカライド不純物のレベルはＨＰＬＣによって測定される。
【００６３】
【表３】
【００６４】
表３から、第１に式（Ｉ’）の化合物の産生のための沈殿ステップ、および第２に式（Ｉ）の化合物の結晶化によって、有機純度が著しく改善した生成物を得られることが明らかになる。
【００６５】
次に鹸化反応（実施例４を参照）で結晶性生成物（Ｉ）を使用することによって、表３に示す有機純度によって示されるように、イドラパリナックスナトリウムを式（Ｉ）の非結晶性化合物から得た生成物よりも顕著に高い品質で得ることが可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形であることを特徴とする、式（Ｉ）：
【化１】
の化合物、メチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノース。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折図が以下の約１２．００９；７．７０３；７．３００；７．１２９；５．８３８；４．６６５；４．４７６および３．７８５オングストロームの平面間距離として表された特徴的な線を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
図１による粉末Ｘ線回折図を特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
２０３℃±１℃の融点を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、イソプロパノール中での、場合により共溶媒の存在下でのアモルファス形の式（Ｉ）の化合物の結晶化ステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
共溶媒がＭＴＢＥであることを特徴とする、請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
結晶化が体積で約５０／５０のイソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物中で行われる、請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
方法が以下のステップ：
１）式（Ｉ）の化合物のイソプロパノールへの溶解、
２）ＭＴＢＥの沸点より低い温度への混合物の冷却と、続いてのＭＴＢＥの添加、および
３）約１０℃の温度への混合物の冷却、
を含むことを特徴とする、請求項６または７に記載の調製方法。
【請求項９】
アモルファス形の式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）
【化２】
の化合物の水素化分解によって得られることを特徴とする、請求項５から８のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１０】
式（Ｉ’）の化合物が式（Ｉ”）：
【化３】
の化合物の鹸化によって得られることを特徴とする、請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
式（Ｉ”）の化合物の鹸化のステップの後にｐＨ１．５の水性媒体中での沈殿が続くことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の硫酸化によりイドラパリナックスを調製する方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の硫酸化ステップの後にＭＴＢＥとエタノールおよびイソプロパノールから選択される１つまたは２つの他の溶媒との混合物中での沈殿ステップが続くことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
沈殿ステップがＭＴＢＥ／イソプロパノール／エタノール混合物中で行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
方法が以下のステップ：
ａ）イソプロパノール中での、場合により共溶媒の存在下での、アモルファス形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿、
を含むことを特徴とする、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
方法が以下のステップ：
ａ１）アモルファス形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための、請求項９に記載の式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿、
を含むことを特徴とする、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
方法が以下のステップ：
ａ３）請求項９に記載の式（Ｉ’）の化合物を得るための、請求項１０に記載の式（Ｉ”）の化合物の鹸化、
ａ１）アモルファス形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための、先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿、
を含むことを特徴とする、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
方法が以下のステップ：
ａ３）請求項９に記載の式（Ｉ’）の化合物を得るための、請求項１０に記載の式（Ｉ”）の化合物の鹸化、
ａ２）先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物のｐＨ約１．５の水性媒体中での沈殿、
ａ１）アモルファス形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための、先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿、
を含むことを特徴とする、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
イドラパリナックスの調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１】
結晶形であることを特徴とする、式（Ｉ）：
【化１】
の化合物、メチルＯ−２，３，４−トリ−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロン酸−（１→４）−Ｏ−α−Ｄ−グルコピラノース。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折図が以下の約１２．００９；７．７０３；７．３００；７．１２９；５．８３８；４．６６５；４．４７６および３．７８５オングストロームの平面間距離として表された特徴的な線を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
図１による粉末Ｘ線回折図を特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
２０３℃±１℃の融点を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、イソプロパノール中での、場合により共溶媒の存在下でのアモルファス形の式（Ｉ）の化合物の結晶化ステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
共溶媒がＭＴＢＥであることを特徴とする、請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
結晶化が体積で約５０／５０のイソプロパノール／ＭＴＢＥ混合物中で行われる、請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
方法が以下のステップ：
１）式（Ｉ）の化合物のイソプロパノールへの溶解、
２）ＭＴＢＥの沸点より低い温度への混合物の冷却と、続いてのＭＴＢＥの添加、および
３）約１０℃の温度への混合物の冷却、
を含むことを特徴とする、請求項６または７に記載の調製方法。
【請求項９】
アモルファス形の式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ’）
【化２】
の化合物の水素化分解によって得られることを特徴とする、請求項５から８のいずれか一項に記載の調製方法。
【請求項１０】
式（Ｉ’）の化合物が式（Ｉ”）：
【化３】
の化合物の鹸化によって得られることを特徴とする、請求項９に記載の調製方法。
【請求項１１】
式（Ｉ”）の化合物の鹸化のステップの後にｐＨ１．５の水性媒体中での沈殿が続くことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の硫酸化によりイドラパリナックスを調製する方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の硫酸化ステップの後にＭＴＢＥとエタノールおよびイソプロパノールから選択される１つまたは２つの他の溶媒との混合物中での沈殿ステップが続くことを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
沈殿ステップがＭＴＢＥ／イソプロパノール／エタノール混合物中で行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
方法が以下のステップ：
ａ）イソプロパノール中での、場合により共溶媒の存在下での、アモルファス形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿、
を含むことを特徴とする、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
方法が以下のステップ：
ａ１）アモルファス形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための、請求項９に記載の式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿、
を含むことを特徴とする、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
方法が以下のステップ：
ａ３）請求項９に記載の式（Ｉ’）の化合物を得るための、請求項１０に記載の式（Ｉ”）の化合物の鹸化、
ａ１）アモルファス形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための、先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿、
を含むことを特徴とする、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
方法が以下のステップ：
ａ３）請求項９に記載の式（Ｉ’）の化合物を得るための、請求項１０に記載の式（Ｉ”）の化合物の鹸化、
ａ２）先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物のｐＨ約１．５の水性媒体中での沈殿、
ａ１）アモルファス形の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得るための、先行ステップの後に得られた式（Ｉ’）の化合物の水素化分解、
ａ）場合により共溶媒の存在下での、イソプロパノール中での先行ステップの後に得られた式（Ｉ）の化合物の結晶化、
ｂ）イドラパリナックスを得るための、先行ステップの後に得られた結晶形の式（Ｉ）の化合物の硫酸化、ならびに
ｃ）場合によりＭＴＢＥと、エタノールおよびイソプロパノールから選択した１つまたは２つの他の溶媒との混合物中でのイドラパリナックスの沈殿、
を含むことを特徴とする、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
イドラパリナックスの調製のための、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２０１２−５０９３０５（Ｐ２０１２−５０９３０５Ａ）
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３６９２９（Ｐ２０１１−５３６９２９）
【出願日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５２２２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５８１３０
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１９日（２０１２．４．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５２２２１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５８１３０
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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