線維筋痛症における身体機能を改善する方法
開示したミルナシプランなどのNSRIを投与することにより線維筋痛症候群における身体機能を改善する方法。治療方法は、100mg及び200mgQD投与法を含む。療法薬は、1日4回までの1日量に分割することができる。線維筋痛症に伴う認知機能障害を治療するために、第2の活性化合物も療法に含めることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、2007年5月22日に出願した米国特許仮出願第60/939548号明細書の恩典を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩などのNSRIを投与することにより線維筋痛症における身体機能を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維筋痛症候群(FMS)としても知られている線維筋痛症は、リウマチ状態における変形性関節症に次ぐ罹患率である、人口の2%〜4%を罹患させていると推定される一般的な全身性リウマチ疾患である。Wolfeら、Arthritis Rheum.、1990年、33巻(2号)、160〜172頁、Wolfeら、Arthritis Rheum.、1995年、38巻(1号)、19〜28頁。線維筋痛症は、疼痛の閾値の低下を伴い、全身にわたる圧力に対する高い感受性によって一般的に特定され、疲労、睡眠障害及び朝のこわばりをしばしば伴う。他の一般的な症状は、頭痛、片頭痛、不定排便習慣、び漫性腹痛及び頻尿などである。線維筋痛症の診断基準は、広範囲の疼痛の既往歴だけでなく、身体的検査における圧痛の所見(「圧痛点」)も必要とするものである。米国リウマチ学会(American College of Rheumatology)(ACR)により1990年に定められた線維筋痛症の基準を満たすには患者は身体の4つの四分円すべて及び体軸骨格に及ぶ広範囲の疼痛と検査での18圧痛点のうちの11圧痛点の存在との両方を有さなければならない。Wolfeら、Arthritis Rheum.、1990年、33巻(2号)、160〜172頁。
【０００４】
FMSが身体化障害の1つの形である可能性があるという示唆もなされているが、FMSが感覚刺激の全身性の高度な知覚を反映する医学的問題であるという証拠とその容認が増加しつつある。異常は、末梢性ではなく、中枢神経系(CNS)内で起こると考えられており、提唱されている病態生理学的障害は「中枢感作」と呼ばれている。Clauw DJ及びChrousos GP、Neuroimmunomodulation、1997年、4巻(3号)、134〜153頁、Yunas MB、J Rheumatol.、1992年、19巻(6号)、846〜850頁、Bradleyら、Curr Rheumatol Rep.、2000年、2巻(2号)、141〜148頁、Simms RW、Am J Med Sci.、1998年、315巻(6号)、346〜350頁。FMS患者は、一般的に異痛症(軽い接触などの非有痛性刺激によってさえも疼痛を知覚する)及び痛覚過敏(有痛性刺激が強められ、正常志願者よりも高い強さで知覚される疼痛処理の増強)に罹っている。Mountzら、Arthritis & Rheumatism、1995年、38巻(7号)、926〜938頁、Arroyo JF及びCohen ML、J Rheumatol.、1993年、20巻(11号)、1925〜1931頁。この点に関しては、その臨床症状及び提案された基礎となるメカニズムについて糖尿病性神経障害及び三叉神経痛などの神経障害性疼痛との多くの類似点がある。Sindrup SH及びTS Jensen、Pain、1999年、83巻(3号)、389〜400頁、Woolf CJ、Nature、1983年、306巻(5944号)、686〜688頁、Woolf CJ及びRJ Mannion、Lancet、1999年、353巻(9168号)、1959〜1964頁。その結果、FMSは、医学モデルの範囲内で主として治療されている。FMSはプライマリーケアの場で診断されることが最も多く、診療所への来診のほぼ半分は内科医及び家庭医療提供者への来診である(1998年、National Ambulatory Medical Care Survey)。リウマチ専門医への来診は、FMS患者の診療所来診の16%を占めている。来診の残りは、疼痛センター、理学療法専門医及び精神科医を含む様々な三次医療提供者への来診である。
【０００５】
線維筋痛症患者は、高い発生率の再発性心臓外胸痛、むねやけ、動悸、及び過敏性腸症候群を含む他の多くの症状に苦しんでいる。Wolfeら、Arthritis Rheum.、1990年、33巻(2号)、160〜172頁、Mukerjiら、Angiology、1995年、46号(5号)、425〜430頁。これらの症状の生理学的基礎は不明のままであるが、自律神経系の機能不全が線維筋痛症及び関連疾患に一般的なものであるということを示唆する証拠が増加しつつある。Clauw DJ及びChrousos GP、Neuroimmunomodulation、1997年、4巻(3号)、134〜153頁、Freeman R及びKomaroff AL、Am J Med.、1997年、102巻(4号)、357〜364頁。無作為に選択した線維筋痛症患者のプロスペクティブ試験で、75%の発生率の僧帽弁逸脱の心エコー検査での証拠、40〜70%の発生率の食道運動性不全(esophageal dysmotility)ならびに肺機能検査での吸気及び呼気静圧(static inspiratory and expiratory pressure)の低下を含むいくつかの内臓の機能不全の客観的な証拠が検出された。Lurieら、Scand J Rehab Med.、1990年、22巻(3号)、151〜155頁、Pellegrinoら、Arch Phys Med Rehab.、1989年、70巻(7号)、541〜543頁。神経系を介した低血圧及び失神も線維筋痛症患者でより頻繁に起こると思われる。Roweら、Lancet、1995年、345巻(8950号)、623〜624頁。
【０００６】
線維筋痛症は、対照より高い率の障害、医療の利用の増加、頻繁な精神医学診察及び生涯の多数回の精神医学診断を伴う。
【０００７】
広範囲な多数の薬物がFMS患者にオフラベルで使用されて、様々な程度の成功が得られている。Buskila D、Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.、1999年、13巻(3号)、479〜485頁、Leventhal LJ、Ann Intern Med.、1999年、131巻(11号)、850〜858頁、Lautenschlager J、Scand J Rheumatol Suppl.、2000年、113巻、32〜36頁。抗うつ薬は多くの治療パラダイムの基礎となるものであるが、抗けいれん薬、鎮痙薬、抗不安薬、鎮静薬及びアヘン剤などの他の薬剤が使用されている。非ステロイド抗炎症薬(NSAID)及びアセトアミノフェンについては、末梢炎症は示されておらず(Clauw DJ及びChrousos GP、Neuroimmunomodulation、1997年、4巻(3号)、134〜153頁)、多くの試験でFMSにおける鎮痛薬としてのそれらの有効性は確認されなかったにもかかわらず、これらも多くの患者に使用されている(Wolfeら、Arthritis Rheum.、1997年、40巻(9号)、1571〜1579頁)。Goldenbergら、Arthritis Rheum.、1986年、29巻(11号)、1371〜1377頁、Yunusら、J Rheumatol.、1989年、16巻(4号)、527〜532頁、Wolfeら、Arthritis Rheum.、2000年、43巻(2号)、378〜385頁、Russellら、Arthritis Rheum.、1991年、34巻(5号)、552〜560頁、Quijada-Carreraら、Pain、1996年、65巻(2-3号)、221〜225頁。しかし、これらの薬剤は、変形性関節症などの他の末梢性の疼痛を発生させるものに対する防護の要素を提供する。
【０００８】
すべての種類の抗うつ薬は、FMSを含む多くの慢性疼痛状態に対する療法の一般的な形である。Sindrup SH及びJensen TS、Pain、1999年、83巻(3号)、389〜400頁、Buskila D、Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.、1999年、13巻(3号)、479〜485頁、Leventhal LJ、Ann Intern Med.、1999年、131巻(11号)、850〜858頁、Lautenschlager J、Scand J Rheumatol Suppl.、2000年、113巻、32〜36頁、Bennett RM、J Functional Syndromes、2001年、1巻(1号)、79〜92頁。利用可能な抗うつ薬の大多数は、CNSにおける5-HT及び／またはNEのレベルを直接的かつ／または間接的に増加させる。モノアミン作用性レベルは、シナプス間隙中へのモノアミンの放出後のモノアミンの再取込みを阻害することにより(輸送タンパク質をブロックすることにより)またはモノアミンの分解を妨げることにより(モノアミンオキシダーゼ酵素を阻害することにより)増大する。
【０００９】
三環系抗うつ薬(TCA)
FMSの治療に最も一般的に用いられているTCAは、アミトリプチリン、ドキセピン及びシクロベンザプリンなどである。Buskila D、Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.、1999年、13巻(3号)、479〜485頁、Lautenschlager J、Scand J Rheumatol Suppl.、2000年、113巻、32〜36頁、Bennett RM、J Functional Syndromes、2001年、1巻(1号)、79〜92頁。シクロベンザプリンは、一般的に抗うつ薬としてでなく筋弛緩薬として分類されているが、TCAと構造及び薬理面の類似性を共有している。しかし、その鎮静の質は他の適用においてはその有用性をしばしば無効にする。Kobayashiら、Eur.J.Pharmacol.、1996年、311巻(1号)、29〜35頁。TCAは、5-HT及びNEの両方の再取込みを阻害するが、NEの再取込みの阻害に有利であり、TCAの有効性は、鎮痛活性に対するNEのアゴニズムの優越性を裏づけていると解釈することができる。しかし、TCAの付加的な抗コリン活性、抗ヒスタミン活性及びα-アドレナリン受容体遮断活性は、それらの忍容性及び臨床的受容をしばしば危うくする広範囲の種類の望ましくない副作用をもたらす。Kent JM、Lancet、2000年、355巻(9207号)、911〜918頁。
【００１０】
TCAは、帯状疱疹後神経痛及び有痛性糖尿病性神経障害などの神経障害性疼痛状態の治療で中等度の有効性を示した。Maxら、Neurology、1988年、38巻(9号)、1427〜1432頁、Maxら、N Eng J Med.、1992年、326巻(19号)、1250〜1256頁、Watsonら、Neurology、1982年、32巻(6号)、671〜673頁、Watsonら、Pain、1992年、48巻(1号)、29〜36頁。FMSの治療におけるTCAの複数の試験はこの症候群に対するそれらの使用も支持しており、TCAは、より新しい薬剤と比較される陽性対照として頻繁に用いられてきた。Maxら、N Eng J Med.、1992年、326巻(19号)、1250〜1256頁、Watsonら、Pain、1992年、48巻(1号)、29〜36頁、Hannonenら、Br J Rheumatol.、1998年、37巻(12号)、1279〜1286頁、Goldenbergら、Arthritis & Rheumatism、1996年、39巻(11号)、1852〜1859頁。
【００１１】
選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)
SSRIは、より選択的な再取込み阻害に伴うそれらの副作用プロファイルの改善によってうつ病の治療に革命を起こした。SSRI薬であるフルオキセチン、セルトラリン及びシトロプラムはそれぞれ、FMSにおける無作為化プラセボ対照試験において評価された。Goldenbergら、Arthritis & Rheumatism、1996年、39巻(11号)、1852〜1859頁、Wolfeら、Scand J Rheum.、1994年、23巻(5号)、255〜259頁、Anderbergら、Eur J Pain、2000年、4巻(1号)、27〜35頁、Norregaardら、Pain、1995年、61巻(3巻)、445〜449頁。しかし、これらの試験の結果は、いくぶん一貫性に欠け、特にTCAと比較したSSRIの相対的有効性に関する多くの論争を残した。
【００１２】
FMSにおけるシトロプラムの2つのプラセボ対照試験はいずれも、確実に否定的であった。Anderbergら、Eur J Pain、2000年、4巻(1号)、27〜35頁、Norregaardら、Pain、1995年、61巻(3巻)、445〜449頁。このことから、セロトニン作動性の増強のみでは慢性疼痛の状況において痛覚脱失をもたらすのに十分ではないことが示唆される。実際、現在までに収集された証拠に基づいて、SSRIはクラスとして、いくつかの例外はある(Saperら、Headache、2001年、41巻(5号)、465〜474頁)が、慢性疼痛状態においてTCAより一般的に有効性が低い(Maxら、N Eng J Med.、1992年、326巻(19号)、1250〜1256頁、Ansari A、Harv Psych.、2000年、7巻(5号)、257〜277頁、Atkinsonら、Pain、1998年、83巻(2号)、137〜145頁、Jungら、J Gen Intern Med.、1997年、12巻(6号)、384〜389頁。
【００１３】
二重再取込み阻害薬
二重再取込み阻害薬(DRI)は、TCA(アミトリプチリン及びドキセピンなど)と薬理学的に類似しており、セロトニン及びノルエピネフリン再取込みに対して二重の活性を示す。Sanehez C及びHytell J、Cell Mol Neurobiol.、1999年、19巻(4号)、467〜489頁。「ノルエピネフリン-セロトニン再取込み阻害薬」(NSRI)及び「セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害薬」(SNRI)は、DRIのサブクラスを意味する。ノルエピネフリンの再取込みを優先的に阻害するDRI化合物はNSRIと呼ばれており、一方、セロトニンの再取込みを優先的に阻害するものはSNRIと呼ばれている。これらのより新しい薬剤は、他の受容体系における有効な活性が一般的にまったくなく、結果として副作用が少なく、忍容性が高いということになる。したがって、このクラスの化合物は、FMS及び／または他の慢性疼痛状態の治療に対するかなりの可能性を有すると思われる。米国において市販されているSNRIは、ベンラファキシン及びデュロキセチンなどである。多くのこのような薬剤が、臨床開発中であり、これらは、ビシファジン、ビロキサジン、LY-113821、SEP-227162、AD-337及びコハク酸デスベンラファキシン(DVS-233)などである。
【００１４】
15例のFMS患者におけるベンラファキシン(EFFEXOR(登録商標))の1つの小規模オープンラベル試験で、有望な結果が示された。Dwightら、Psychosomatics、1998年、39巻(1号)、14〜17頁。11例の完了患者のうちの6例は、全般的疼痛の2種の測定値の50%またはそれを超える改善と定義される、ベンラファキシンに対する陽性反応を有していた。不眠が、報告された最も一般的な副作用であり、11例の完了患者のうちの3例で補助薬物療法を必要とした。
【００１５】
米国特許第6602911号明細書は、FMSの治療のためのミルナシプランの使用を述べており、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００１６】
アヘン剤
アヘン剤は、上行性及び下行性疼痛経路内の様々な位置で抗侵害受容作用を及ぼす。Dualeら、Neuroreport、2001年、12巻(10号)、2091〜2096頁、Basseら、Brain Res.、1990年、521巻(1-2号)、15〜22頁、Fieldsら、Nature、1983年、306巻(5944号)、684〜686頁、Yakshら、Proc Natl Acad Sci USA、1999年、96巻(14号)、7680〜7686頁。慢性疼痛状態におけるオピオイドの使用に関する問題が提起された。Bennett RM、J Functional Syndromes、2001年、1巻(1号)、79〜92頁。オピオイドは、特に他の鎮痛薬が十分な軽減をもたらさなかった場合に、FMSの臨床管理において一部で使用されている。Bennett RM、Mayo Clin Proc.、1999年、74巻(4号)、385〜398頁。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第6602911号明細書
【特許文献２】米国同時係属出願第10/678767号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Wolfeら、Arthritis Rheum.、1990年、33巻(2号)、160〜172頁
【非特許文献２】Wolfeら、Arthritis Rheum.、1995年、38巻(1号)、19〜28頁
【非特許文献３】Clauw DJ及びChrousos GP、Neuroimmunomodulation、1997年、4巻(3号)、134〜153頁
【非特許文献４】Yunas MB、J Rheumatol.、1992年、19巻(6号)、846〜850頁
【非特許文献５】Bradleyら、Curr Rheumatol Rep.、2000年、2巻(2号)、141〜148頁
【非特許文献６】Simms RW、Am J Med Sci.、1998年、315巻(6号)、346〜350頁
【非特許文献７】Mountzら、Arthritis & Rheumatism、1995年、38巻(7号)、926〜938頁
【非特許文献８】Arroyo JF及びCohen ML、J Rheumatol.、1993年、20巻(11号)、1925〜1931頁
【非特許文献９】Sindrup SH及びTS Jensen、Pain、1999年、83巻(3号)、389〜400頁
【非特許文献１０】Woolf CJ、Nature、1983年、306巻(5944号)、686〜688頁
【非特許文献１１】Woolf CJ及びRJ Mannion、Lancet、1999年、353巻(9168号)、1959〜1964頁
【非特許文献１２】Mukerjiら、Angiology、1995年、46号(5号)、425〜430頁
【非特許文献１３】Freeman R及びKomaroff AL、Am J Med.、1997年、102巻(4号)、357〜364頁
【非特許文献１４】Lurieら、Scand J Rehab Med.、1990年、22巻(3号)、151〜155頁
【非特許文献１５】Pellegrinoら、Arch Phys Med Rehab.、1989年、70巻(7号)、541〜543頁
【非特許文献１６】Roweら、Lancet、1995年、345巻(8950号)、623〜624頁
【非特許文献１７】Buskila D、Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.、1999年、13巻(3号)、479〜485頁
【非特許文献１８】Leventhal LJ、Ann Intern Med.、1999年、131巻(11号)、850〜858頁
【非特許文献１９】Lautenschlager J、Scand J Rheumatol Suppl.、2000年、113巻、32〜36頁
【非特許文献２０】Wolfeら、Arthritis Rheum.、1997年、40巻(9号)、1571〜1579頁
【非特許文献２１】Goldenbergら、Arthritis Rheum.、1986年、29巻(11号)、1371〜1377頁
【非特許文献２２】Yunusら、J Rheumatol.、1989年、16巻(4号)、527〜532頁
【非特許文献２３】Wolfeら、Arthritis Rheum.、2000年、43巻(2号)、378〜385頁
【非特許文献２４】Russellら、Arthritis Rheum.、1991年、34巻(5号)、552〜560頁
【非特許文献２５】Quijada-Carreraら、Pain、1996年、65巻(2-3号)、221〜225頁
【非特許文献２６】Bennett RM、J Functional Syndromes、2001年、1巻(1号)、79〜92頁
【非特許文献２７】Kobayashiら、Eur.J.Pharmacol.、1996年、311巻(1号)、29〜35頁
【非特許文献２８】Kent JM、Lancet、2000年、355巻(9207号)、911〜918頁
【非特許文献２９】Maxら、Neurology、1988年、38巻(9号)、1427〜1432頁
【非特許文献３０】Maxら、N Eng J Med.、1992年、326巻(19号)、1250〜1256頁
【非特許文献３１】Watsonら、Neurology、1982年、32巻(6号)、671〜673頁
【非特許文献３２】Watsonら、Pain、1992年、48巻(1号)、29〜36頁
【非特許文献３３】Hannonenら、Br J Rheumatol.、1998年、37巻(12号)、1279〜1286頁
【非特許文献３４】Goldenbergら、Arthritis & Rheumatism、1996年、39巻(11号)、1852〜1859頁
【非特許文献３５】Wolfeら、Scand J Rheum.、1994年、23巻(5号)、255〜259頁
【非特許文献３６】Anderbergら、Eur J Pain、2000年、4巻(1号)、27〜35頁
【非特許文献３７】Norregaardら、Pain、1995年、61巻(3巻)、445〜449頁
【非特許文献３８】Saperら、Headache、2001年、41巻(5号)、465〜474頁
【非特許文献３９】Ansari A、Harv Psych.、2000年、7巻(5号)、257〜277頁
【非特許文献４０】Atkinsonら、Pain、1998年、83巻(2号)、137〜145頁
【非特許文献４１】Jungら、J Gen Intern Med.、1997年、12巻(6号)、384〜389頁
【非特許文献４２】Sanehez C及びHytell J、Cell Mol Neurobiol.、1999年、19巻(4号)、467〜489頁
【非特許文献４３】Dwightら、Psychosomatics、1998年、39巻(1号)、14〜17頁
【非特許文献４４】Dualeら、Neuroreport、2001年、12巻(10号)、2091〜2096頁
【非特許文献４５】Basseら、Brain Res.、1990年、521巻(1-2号)、15〜22頁
【非特許文献４６】Fieldsら、Nature、1983年、306巻(5944号)、684〜686頁
【非特許文献４７】Yakshら、Proc Natl Acad Sci USA、1999年、96巻(14号)、7680〜7686頁
【非特許文献４８】Bennett RM、Mayo Clin Proc.、1999年、74巻(4号)、385〜398頁
【非特許文献４９】Grardら、2000年、Electrophoresis、2000年、21巻、3028〜3034頁
【非特許文献５０】E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」
【非特許文献５１】Ware JE、Snow KK、Kosinski M、Gandek B、SF-36(登録商標)Health Survey Manual and Interpretation Guide.、Boston、MA、New England Medical Center、The Health Institute、1993年
【非特許文献５２】Seidenbergら、J Clin & Neuropsychology、1994年、16巻、93〜104頁
【非特許文献５３】Ware J.、M.Kosinski及びJ.Dewey、How to Score Version 2 of the SF-36 Health Survey(Standard & Acute Forms).、第3版、2000年、Lincoln、RI:QualityMetric
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
現在までのところ、線維筋痛症候群の身体的構成要素の治療の公表された報告は存在しない。したがって、線維筋痛症候群の身体的構成要素の有効な治療の必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、NSRIを投与することにより線維筋痛症における身体機能を改善する方法に関する。例示的実施形態において、本発明は、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を投与することにより線維筋痛症における身体機能を改善する方法に関する。特定の実施形態において、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を1日当たり100mgまたは1日当たり200mgの量で投与する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例1に記載する試験のスケジュールの概要を示す図である。
【図２】実施例2に記載する試験における患者に投与する方法を示すフローチャートである。
【図３】実施例2に記載する試験のスケジュールの概要を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書で用いるように、「被験者」または「患者」という用語は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物を含む。
【００２３】
本明細書で用いるように、「治療」または「有効な治療」は、線維筋痛症の少なくとも1つの症状を軽減、緩和、遅延、低減、逆転、改善または予防することを意味する。
【００２４】
「二重再取込み阻害薬」(DRI)という用語は、ノルエピネフリンとセロトニンの両方の再取込みを選択的に阻害するよく認識されているクラスの抗うつ化合物を意味する。「ノルエピネフリン-セロトニン再取込み阻害薬」(NSRI)及び「セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害薬」(SNRI)は、DRIのサブクラスを意味する。ノルエピネフリンの再取込みを優先的に阻害するDRI化合物はNSRIと呼ばれており、一方、セロトニンの再取込みを優先的に阻害するものはSNRIと呼ばれている。一般的なDRI化合物は、SNRIであるベンラファキシン及びデュロキセチン、ならびにNSRIであるビシファジン及びミルナシプランを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
NSRI化合物は、内容が全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6602911号明細書に詳細に記載されている。
【００２６】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、それを必要とする患者にNSRIを投与することにより線維筋痛症における身体機能を改善する方法を提供する。
【００２７】
他の例示的実施形態において、NSRIは、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩である。いくつかの実施形態において、ミルナシプランは、塩酸塩、すなわち、Z-2-アミノメチル-1-フェニル-N,N-ジエチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(化学式C15H23ClN2O)として投与することができる。他の実施形態において、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩は、デキストロ及びレブロギラル(levrogyral)鏡像異性体の混合物として、例えば、より多くの1つの鏡像異性体を含む混合物として、またはラセミ混合物として投与することができる。いくつかの実施形態において、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩は、鏡像異性体として純粋な形(例えば、純デキストロ及び純レブロギラル鏡像異性体)として投与することができる。特に示さない限り、ミルナシプランは、ミルナシプランの両方の鏡像異性体として純粋な形ならびにミルナシプラン鏡像異性体の混合物を含む、すべての立体異性体、立体異性体の混合物、ジアステレオ異性体及び薬剤学的に許容できるその塩を含み得る。ミルナシプランまたは他のNE 5-HT SNRI化合物のデキストロ及びレブロギラル鏡像異性体を分離し、単離する方法は、よく知られている(Grardら、2000年、Electrophoresis、2000年、21巻、3028〜3034頁を参照)。
【００２８】
ミルナシプラン
ミルナシプランは、NSRI、すなわち、ノルエピネフリンの再取込みを優先的に阻害する二重ノルアドレナリン及びセロトニン再取込み阻害薬である。ミルナシプランは、2つの(l-及びd-)鏡像異性体からなるCIS-(dl)ラセミ体(Z形)である。ミルナシプランの塩酸塩の化学名は、Z-2-アミノメチル-1-フェニル-N,N-ジエチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(C15H23ClN2O)である。
【００２９】
ミルナシプランの投与に伴う有害事象は、悪心、嘔吐、頭痛、震え、不安、パニック発作、動悸、尿閉、起立性低血圧、発汗、胸痛、皮疹、体重増加、背痛、便秘、下痢、回転性めまい、多汗、激越、ほてり、疲労、傾眠、消化不良、排尿困難、口内乾燥、腹痛及び不眠などである。有害事象の発現率が高いため、患者はしばしば高用量ミルナシプランに耐えられない。本発明は、FMSの身体的構成要素をミルナシプランの投与により思いがけなく治療することができるという発見を含む。
【００３０】
線維筋痛症及び／または線維筋痛症に伴う症状の治療のためのミルナシプラン単剤療法は、125例の線維筋痛症患者の第II相試験において以前に記述された。例えば、内容が全体として参照により本明細書に組み込まれている米国同時係属出願第10/678767号明細書を参照のこと。この試験において、ミルナシプランは、200mg/日の最大用量までの用量漸増法で1日1回または2回投与した。ミルナシプランによる治療は、FMSの徴候及び症状に対して広範囲な有用な効果をもたらした。ミルナシプランの1日2回(BID)及び1日1回(QD)投与は、疲労、気分、全般的健康及び機能に対してほぼ同等に有効であった。1日2回投与は、QD投与より良好な忍容性を有し、QD投与より疼痛の治療により有効であった。患者満足度(patient global impression of change)(PGIC)転帰の測定は、両ミルナシプラン投与群の完了者の70%以上がそれらの全般的状態の改善を報告したが、10%のみが悪化を報告したことを示した。これに対して、試験を完了したプラセボ患者の40%が自身をエンドポイントにおいて悪化と評価した。PGICにおけるプラセボとミルナシプランとの差は、平均エンドポイントスコアならびに改善／非改善二値基準に関して統計的に有意であった。第II相試験で、100mg BIDミルナシプランによる治療は、FMSにおける疼痛の症状に対する有効な急性(短期)療法であり、1日1回または2回投与したミルナシプランは、疲労(FIQに基づいて測定)、疼痛(複数の尺度)、生活の質(複数の尺度)及び潜在的に気分(Beck機器)を含むFMSの広範囲の症状に対して測定可能な有用な効果を有していたことが示された。しかし、データは、ミルナシプランの投与を線維筋痛症における身体的機能を改善するために用いることができることを示唆するものではなかった。
【００３１】
有効量:
本発明において用いるのに適する医薬組成物は、NSRI(例えば、ミルナシプラン)及び薬剤学的に許容できる担体または賦形剤を含む。「薬剤学的に許容できる」という語句は、「一般的に安全であるとみなされる」、例えば、ヒトに投与したときに生理的に耐えることができ、一般的にアレルギーまたは胃の不調、めまいなどの同様な都合の悪い反応を引き起こさない分子及び組成物を意味する。好ましくは、本明細書で用いるように、「薬剤学的に許容できる」という用語は、動物及びより詳細にはヒトにおける使用について連邦もしくは州政府の規制当局により承認されているものまたは米国薬局方もしくは他の一般的に容認されている薬局方に示されているものを意味する。「担体」という用語は、化合物とともに投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤または媒体を意味する。そのような薬剤担体は、水及び落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを含む油などの滅菌済み液体であってよい。水または水溶液、生理食塩溶液ならびに水性デキストロース及びグリセロール溶液を特に注射用溶液用の担体として用いることが好ましい。あるいは、担体は、結合剤(圧縮丸剤用)、流動促進剤、カプセル化剤、着香剤及び着色剤のうちの1つまたは複数を含むが、これらに限定されない。適切な薬剤担体は、開示全体が参照により組み込まれている、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、活性物質(例えば、ミルナシプラン)を50mg/日を超える用量で投与する。他の実施形態において、活性物質を約100mg/日から約200mg/日までの用量で投与する。いくつかの実施形態において、活性物質を約100mg/日の用量で投与する。さらなる実施形態において、活性物質を約200mg/日の用量で投与する。さらなる実施形態において、活性物質を、(i)第1の期間中に1日当たり約12.5mgを投与すること、(ii)第2の期間中に1日当たり約25mg(例えば、約12.5mを1日2回)を投与すること、(iii)第3の期間中に1日当たり約50mg(例えば、約25mを1日2回)を投与すること、及び(iv)第4の期間中に1日当たり約100mg(例えば、約50mを1日2回)を投与することを含む用量漸増法で投与する。他の実施形態において、用量漸増法が(v)第5の期間中に1日当たり約200mg(例えば、約100mを1日2回、約50mgを1日4回)を投与することを含む。特定の実施形態において、第1の期間は1日であり、第2の期間は2日であり、第3の期間は4日である。他の実施形態において、各期間は3日を超える。さらなる実施形態において、活性物質を少なくとも3カ月間、例えば、少なくとも6ヶ月間投与する。
【００３３】
本発明の医薬組成物の投与経路は、例えば、経口、経腸、静脈内及び経粘膜(例えば、直腸)であってよい。好ましい投与経路は、経口である。
【００３４】
経口投与に適する医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、口内錠、散剤もしくは顆粒剤、または液剤もしくは液体中分散体などの剤形であってよい。前記剤形は、あらかじめ決定した量の本発明の化合物を有効成分として含む。錠剤の形の組成物は、その目的のために当技術分野で知られており、固形医薬組成物の調製に好都合に用いられる医薬品添加物を用いて調製することができる。そのような添加物の例は、デンプン、ラクトース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム及び結合剤、例えば、ポリビニルピロリドンである。さらに、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含む錠剤などの放出制御製剤として製剤化することができる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、従来の方法を用いて、例えば、活性化合物と賦形剤の混合物を硬質ゼラチンカプセル中に含めることによって製剤化されるカプセル剤の形であってよい。あるいは、活性化合物と高分子量ポリエチレングリコールの半固体マトリックスを形成し、硬質ゼラチンカプセル中に充填することができ、または軟質ゼラチンカプセルに活性化合物のポリエチレングリコール溶液もしくは食用油中にそれが分散したものを充填することができる。使用する前に再構成するための散剤の形(例えば、凍結乾燥粉末)も考えられる。あるいは、注射剤用の油性媒体も用いることもできる。
【００３６】
非経口投与用の液体剤形は、注射または持続注入による投与用に調剤することができる。
【００３７】
注射による許容される投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下である。静脈内注射用の一般的な組成物は、例えば、活性化合物及びデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む滅菌済み等張性水性溶液または分散液を含む。適切な賦形剤の他の例は、注射用乳酸リンゲル液、デキストロースを含む注射用乳酸リンゲル液、デキストロースを含むNormosol-M、注射用アシル化リンゲル液である。注射製剤は、共溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、安定化剤、例えば、シクロデキストリン、及び抗酸化剤、例えば、ピロ硫酸ナトリウムを場合によって含んでいてよい。
【００３８】
ミルナシプランの用量は、1日当たり1回または1日当たり2回もしくはそれ以上の回数投与する分割用量で投与することができる。1つの実施形態において、ミルナシプランを1日2回投与する。本発明の方法を実施するために投与するミルナシプランの量は、投与する対象、苦痛の重症度、投与方法及び処方医師の判断によって変わり得る。
【００３９】
併用療法:
本発明によれば、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩は、FMSの主要な症状としての疲労の長期治療のために他の活性化合物と併用投与することができる。本発明による他の活性化合物は、例えば、抗うつ薬、鎮痛薬、筋弛緩薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗てんかん薬、β遮断薬及び鎮静薬／催眠薬などである。併用投与することができる化合物の特定の例は、モダフィニル、ガバペンチン、プレガバリン、プラミペクソール、1-DOPA、アンフェタミン、チザニジン、クロニジン、トラマドール、モルヒネ、三環系抗うつ薬、コデイン、カルバマゼピン、シブトラミン、バリウム、トラゾドン、カフェイン、ニセルゴリン、ビフェメラン、プロプラノロール及びアテノロールならびにその組合せを含むが、これらに限定されない。本発明の他の実施形態において、ミルナシプランをプレガバリン、ガバペンチン、プラミペクソールと併用投与する。
【００４０】
本明細書で用いるように、併用投与は、同じ剤形中の化合物の同時投与、別個の剤形での同時投与及び化合物の別個の投与を含む。例えば、ミルナシプランとバリウムが同じ錠剤中に一緒に配合されていて、ミルナシプランをバリウムと同時に投与することができる。あるいは、ミルナシプランとバリウムが2つの別個の錠剤中に存在していて、ミルナシプランをバリウムと同時に投与することができる。他の選択肢において、ミルナシプランを最初に投与した後にバリウムを投与するか、またはその逆に投与することができる。
【００４１】
以下の実施例は、本発明を単に例示するものであり、本発明に含まれる多くの変形形態及び同等物が本開示を読むことによって同業者に明らかになることから、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００４２】
(実施例)
(実施例1)
線維筋痛症治療のためのミルナシプランの多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験
この試験の主目的は、線維筋痛症候群の治療におけるミルナシプランの安全性及び有効性を臨床的及び統計的に実証することであった。主要アウトカムは、14週目及び15週目の反応率を評価した複合レスポンダー解析であり、副次的解析では26及び27週目の反応率を評価した。
【００４３】
この試験の他の目的は、以下の通りであった。
1.複合レスポンダー解析の各構成要素に基づき、また、身体機能、疲労、睡眠及び気分ならびに認知を含むいくつかの付加的な副次的評価項目に基づいて、線維筋痛症候群の治療における100mg/日と200mg/日のミルナシプランの統計的及び臨床的有効性を比較すること、及び
2.FMS患者における1日100及び200mgミルナシプランの安全性プロファイルを確認し、比較すること。
【００４４】
方法
これは多施設無作為化二重盲検プラセボ対照3群試験であり、線維筋痛症候群に関する1999年ACR基準及びプロトコールに略述されているより詳細な組み入れ基準を満たした888例の患者を登録した。
【００４５】
患者は、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン及び有効性の測定を妨げる可能性のある特定の他の薬物をウォッシュアウトした後、最初の2週間にわたってベースラインの症状を記録した。
【００４６】
患者をプラセボ、100mg/日ミルナシプランまたは200mg/日ミルナシプランの投与を受けるように1:1:2の比率で無作為化した。すべての無作為化薬物(プラセボ及びミルナシプラン)を分割投与(BID)法で投与した。用量は、下に略述するように用量漸増法で投与した。
段階1:12.5mg1日(12.5mg午後)
段階2:25mg2日(12.5mg午前、12.5mg午後)
段階3:50mg4日(25mg午前、25mg午後)
段階4:100mg7日(50mg午前、50mg午後)
段階5:200mg7日(100mg午前、100mg午後)
【００４７】
すべての患者に、3週間の用量漸増段階の後、ミルナシプランまたはプラセボを合計24週間投与する(合計27週間のミルナシプランまたはプラセボ曝露)計画とした。
【００４８】
患者に、試験評価の計画に記載されているように電子日誌ならびに追加のペーパー評価を記入することを要求した。
【００４９】
試験評価の計画に詳述されているように、有害事象、理学的検査、バイタルサイン及び臨床検査データを収集した。
【００５０】
この二重盲検試験を成功裏に完了した患者は、さらなる15〜28週間の治療のオープンラベル試験に参加するのに適格とした。
【００５１】
試験のスケジュールを図1に示す。
【００５２】
［評価］
安全性:
ミルナシプランの安全性は、試験期間中に収集した有害事象の頻度及び重症度ならびにバイタルサイン及び臨床検査データの変化を解析することにより評価した。
【００５３】
有効性:
独自開発の電子患者日誌の毎日の記入に加えて、以下の評価を得た。
a.主要な変数:患者満足度(PGIC)及び36項目日常生活満足度(Short Form-36)(SF-36)
b.ベースラインにおける心理学的スクリーニング:M.I.N.I.
c.種々の状態評価:試験評価の計画に記載されているように定期的な:BDI、睡眠の質スケール及びASEX
d.FMS状態評価:患者疼痛24時間及び7日想起VAS、SF-36、多項目能力自己報告(Multiple Ability Self-report)質問票(MASQ、認知機能)、多次元健康評価質問票(MDHAQ)及び多次元疲労度尺度(MFI)。日誌評価は、現在の疼痛(朝、毎日無作為、及び夜報告);毎日の疼痛想起(朝報告);服用薬物(夜報告);過去の週の全般的疼痛(毎週報告)、過去の週の全般的疲労(毎週報告)及び疼痛が患者に自身の身のまわりのことをさせない程度(毎週報告)を含む。
【００５４】
SF-36は、多目的の短文式健康調査である。これにより、機能上の健康の8スケールプロファイル及び心理的安寧(well-being)スコア、精神測定学に基づく身体的及び精神的健康評価尺度、ならびに選好に基づく健康効用指標が得られる(Ware JE、Snow KK、Kosinski M、Gandek B、SF-36(登録商標)Health Survey Manual and Interpretation Guide.、Boston、MA、New England Medical Center、The Health Institute、1993年)。SF-36は、疲労に起因する患者の機能の障害の尺度(すなわち、疲労が患者の日常生活動作にどれほどの影響を及ぼすか)を提供する。SF-36は、一般及び特定集団の調査において疾患の相対的負担を比較し、広範囲の各種療法によってもたらされる健康ベネフィットを区別するのに有用であることが証明された。
【００５５】
MASQは、言語能力、視知覚能力、言葉の記憶、視覚的記憶及び注意／集中の5つの認知領域を含む簡潔な自己報告質問票である(Seidenbergら、J Clin & Neuropsychology、1994年、16巻、93〜104頁)。MASQは、正常被験者及び評価領域における認知困難を有する患者において妥当性が確認された。
【００５６】
［統計解析］
有効性:
本試験の主要な評価項目は、主要解析として24週目に、副次的解析として12週目に評価した3つの対象領域の解析を行う複合レスポンダー解析であった。測定した領域は、以下の通りであった。
1)疼痛(毎日の想起疼痛スコアとして電子日誌により測定、週平均スコアを計算)
2)患者満足度(PGICにより測定、1〜7スケール)
3)身体機能(SF-36 PCSより測定)
【００５７】
主要解析のために、治療14週目及び15週目の平均を2つのベースライン週と比較した疼痛領域スコアを計算により求め、副次的解析のためには治療26週目及び27週目をベースラインと比較した。14週目または15週目(あるいは26/27週目)の患者自己報告疼痛スコアがベースライン値との比較に使用できない場合には、最終観察値を延長して用いた。
【００５８】
本試験におけるプラセボに対する2元反応率(複合評価項目に基づく)は10〜13%の範囲内にあると予想され、実薬群におけるミルナシプラン反応率はITT/LOCFベースで27〜29%の範囲内にあると予想された。これらの反応率の仮定に基づいて、1群当たり無作為化される125例の患者(高用量群については250例)が、必要とされる(90%検出力)最大の症例数であると計算された。副次的解析には、疼痛の強さの曲線下総面積、及び診療所来院時の患者報告による毎週の疼痛想起、ならびにFMS状態評価、及びQOL尺度を含めた。
【００５９】
［結果］
レスポンダーは、ベースラインからの30%を超える疼痛の低減及びPGICにおける改善を経験した被験者と定義した。
【００６０】
3カ月目に、レスポンダーの割合は、プラセボ群で35.44%(56/158)であり、ミルナシプラン100mg/日群で53.33%(72/135)(p=0.001)であり、ミルナシプラン200mg/日群で55.00%(143/260)(p<0.001)であった。6カ月目に、レスポンダーの割合は、プラセボ群で32.86%(46/140)であり、ミルナシプラン100mg/日群で49.59%(60/121)(p=0.002)であり、ミルナシプラン200mg/日群で51.74%(119/230)(p<0.001)であった。ITT(Intent-to-Treat)集団における結果の要約については表1を、最終観察延長法(Last Observation Carried Forward)(LOCF)、ベースライン観察延長法(Baseline Observation Carried Forward)(BOCF)及び試験完了者(OC)集団の要約については表2を参照のこと。LOCFは、脱落した患者について観察値を最終時点に延長する解析である。LOCF解析は、延長データを最終時点の観察データとして扱うものである。BOCFは、反応について評価する試験において患者が活性のままであることを要求する解析である。患者が何らかの理由で試験を中止した場合、中止時の疼痛及び満足度スコアにかかわりなくそれらの患者はノンレスポンダーと分類される。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
平均ベースライン身体コンポーネントスコア(PCS)を表3に示す。次の領域を用いてPCSスコアを評価した:身体機能(PFI)、日常役割機能(身体)(role physical)(ROLP)、体の痛み(bodily pain)(PAIN)、全体的健康プロファイル(general health profile)(GHP)、非活力(invitality)(VIT)、社会生活役割機能(social role)(SOC)、日常役割機能(精神)(role emotional)(ROLE)及び心の健康指標(mental health index)(MHI)。PFI、ROLP、PAIN及びGHP領域はPCSの計算においてプラスに重み付けをし、VIT、SOC、ROLE及びMHI領域はPCSの計算においてマイナスに重み付けをする(規準値=50、SD=10)。
【００６４】
【表３】
【００６５】
表4にTx3、Tx7、Tx11、及びTx15時のベースラインからのPCSスコアの平均変化を示す(観察コホート)。
【００６６】
【表４】
【００６７】
表5にTx3、Tx7、Tx11、及びTx15時のベースラインからのPFI、ROLP、PAIN及びGHP SF-36身体領域スコアの平均変化を示す(観察コホート)。
【００６８】
【表５】
【００６９】
100mgもしくは200mgのミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩の使用により、プラセボを投与した患者と比較したとき、線維筋痛症患者の身体機能が驚くべきことにかつ効果的に改善される。
【００７０】
(実施例2)
線維筋痛症の治療のためのミルナシプラン単剤療法の多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験
この試験の主目的は、線維筋痛症候群(FMS)または線維筋痛症に伴う疼痛の治療におけるミルナシプランの安全性及び有効性を臨床的及び統計的に実証することであった。主要アウトカムは、Tx15(15週目)来院時のプラセボと比較したミルナシプランの2つの用量(100mg/日及び200mg/日)の反応率を評価した複合レスポンダー解析であった。
【００７１】
副次的目的は、(i)来院Tx3からTx15までの複合レスポンダー評価項目の各成分アウトカムの時間加重平均に基づきFMSの治療におけるミルナシプランの100mg/日及び200mg/日の統計的及び臨床的有効性をプラセボと比較すること、ならびに(ii)FMS患者における100mg/日及び200mg/日ミルナシプランの安全性プロファイルを確認し、比較することであった。
【００７２】
［方法］
これは多施設無作為化二重盲検プラセボ対照3群試験であり、線維筋痛症候群に関する1999年ACR基準(広範囲の疼痛及び指触診での18圧痛点のうちの11圧痛点における疼痛の既往歴)及びプロトコールに略述されているより詳細な組み入れ基準を満たしている1196例の患者を登録した。
【００７３】
患者は、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン及び有効性の測定を妨げる可能性のある特定の他の薬物をウォッシュアウトした後、最初の2週間にわたってベースラインの症状を記録した。
【００７４】
患者をプラセボ、100mg/日ミルナシプランまたは200mg/日ミルナシプランの投与を受けるように1:1:2の比率(プラセボ=401例の患者、100mg/日=399例の患者、200mg/日=396例の患者)で無作為化した。2つの実薬投与群に割り付けた患者は、3週間の用量漸増段階の後、合計12週間の安定用量のミルナシプラン曝露(合計15週間の薬物曝露)を受けた。すべての無作為化薬物(プラセボ及びミルナシプラン)を1日2回(BID)投与した。
【００７５】
用量漸増期間(来院BL2/Tx0〜Tx3)に、各週1枚ずつ、3枚のブリスターカードを供給した。1日目の夕方に、試験の3群すべてに大きいカプセル1個及び小さいカプセル1個を投与した。2つの実薬群の場合、投与は実薬12.5mgのカプセルとプラセボからなっていた。プラセボ群の場合、投与は小さいプラセボカプセル1個及び大きいプラセボカプセル1個からなっていた。2日目及び3日目には、実薬群にはそれぞれ朝と夜に1個の12.5mg実薬カプセルとプラセボカプセルを投与し、プラセボ群には朝と夜に2個のプラセボカプセルを投与した。4〜7日目には、実薬群には朝と夜に1個の25mg実薬カプセルと1個のプラセボカプセルを投与し、プラセボ群には朝と夜に2個のプラセボカプセルを投与した。
【００７６】
用量漸増期間の2週目(すなわち、8〜14日目)には、3群すべての患者に、より大きい50mgサイズのカプセルのみを投与した。プラセボ患者には、各服薬時に2個の大きいプラセボカプセルを投与した。100mg及び200mgの実薬患者には、朝と夜に1個のプラセボと1個の50mg実薬カプセルを投与した。
【００７７】
用量漸増期間の3週目には、プラセボ患者には、朝と夜に2個の大きいプラセボカプセルの投与を続けた。100mg患者には、朝と夜に1個の50mg実薬と1個のプラセボカプセルの投与を続けた。この時点で、200mg患者に、朝と夜に2個の50mg実薬カプセルの投与を始めた。
【００７８】
用量漸増フローチャートを図2に示す。試験のスケジュールを図3に示す。
【００７９】
患者に、試験評価の計画に記載されているように独自開発の電子日誌記録自己報告疼痛データならびに追加のペーパー評価を記入することを要求した。
【００８０】
有害事象、理学的検査、併用薬、バイタルサイン、心電図(ECG)及び臨床検査データを試験評価の計画に詳述されているように収集した。
【００８１】
［評価］
安全性：
ミルナシプランの安全性は、試験期間中に収集した有害事象(AE)の頻度及び重症度、バイタルサイン、理学的検査結果、ECG及び臨床検査データの変化を解析することにより評価した。
【００８２】
有効性：
電子日誌システムの毎日の記入に加えて、以下の評価を得た。
(i)主要有効性評価:Tx3、Tx7、Tx11、及びTx15/ET来院時に患者に対して行った患者満足度(PGIC);BL2/Tx0、Tx3、Tx7、Tx11、及びTx15/ET来院時に患者に対して行ったSF-36の身体コンポーネント要約(SF-36 PCS)
(ii)副次的有効性評価:週平均PED朝想起疼痛スコアの時間加重平均(AUC);Tx3〜Tx15来院時に患者に対して行ったPGIC及びSF-36 PCS
(iii)追加の有効性測定:線維筋症影響質問票(FIQ)総スコア及び身体機能、Beck自己うつ病評価尺度(Beck Depression Inventory)(BDI)、MOS睡眠指標スケール(MOS-Sleep Index Scale)、アリゾナ性的経験スケール(Arizona Sexual Experiences Scale)(ASEX)、患者疼痛24時間及び7日想起VAS、SF-36個別領域、患者総合疾患状態、患者総合治療ベネフィット、多項目能力自己報告質問票(MASQ、認知機能)、多次元健康評価質問票(MDHAQ)、多次元疲労度尺度(MFI)及び現在の疼痛(朝、毎日任意、及び夜報告)を含む日誌評価;過去の週の全般的疼痛(毎週報告)、過去の週の全般的疲労(毎週報告)及び疼痛が患者に自身の身のまわりのことをさせない程度(毎週報告)。
【００８３】
本試験の主要な有効性評価は、Tx15来院時に評価した問題の3つの領域によって定義される複合レスポンダー状態であった。測定するドメインは、以下の通りである。
1)疼痛(毎日の想起疼痛スコアとして朝に電子日誌により測定)、
2)患者満足度(PGICにより測定、1〜7スケール)、
3)身体機能(SF-36 PCSより測定)。
【００８４】
線維筋痛症の疼痛の治療における適応の主要な有効性パラメーターは、Tx15来院時のPEDに記録された朝の想起疼痛及びPGICに記録された患者満足度に基づく複合レスポンダー状態であった。
【００８５】
FMSの治療における適応の主要な有効性パラメーターは、線維筋痛症の疼痛の治療の主要な有効性パラメーターにおいて上で用いた疼痛の2つの領域及び患者満足度ならびにTx15来院時のSF-36 PCSにより測定された身体機能の追加の領域に基づく複合レスポンダー状態であった。
【００８６】
副次的有効性パラメーターは、4〜15週目の週平均PED朝想起疼痛スコアの時間加重平均(AUC)、来院Tx3〜来院Tx15のPGIC及びSF-36 PCSであった。
【００８７】
患者の身体機能
反応解析の身体機能領域は、SF-36の身体コンポーネント要約(SF-36 PCS)により測定した。SF-36は、健康状態、機能状態及び生活の質の評価のための簡潔で、十分に確立された自記式患者質問票である。SF-36は、健康状態の8つの領域、すなわち、身体機能、身体的問題に起因する役割制限、体の痛み、全体的健康プロファイル、エネルギー/活力、社会生活機能、精神的問題に起因する役割制限及び心の健康を測定するものである。SF-36 PCS及び精神コンポーネント要約(MCS)スコアは、種々の個別スケールを合わせ、重み付けすることにより計算することができる。PCS及びMCSスコアは、一般健常米国集団において平均値=50、SD=10を有するように標準化した(Ware J.、M.Kosinski及びJ.Dewey、How to Score Version 2 of the SF-36 Health Survey(Standard & Acute Forms).、第3版、2000年、Lincoln、RI:QualityMetricを参照)。
【００８８】
［結果］
患者が来院Tx15に到達し、以下の基準を満たしていた場合、患者を線維筋痛症の疼痛の治療に対するレスポンダーと分類した。
・ ベースラインからの疼痛の30%以上の低減、
・ 「大きくまたは非常に大きく改善した」と評価されるPGIC(すなわち、エンドポイントにおいて1〜7スケール上1または2のスコア)
【００８９】
患者が線維筋痛症の疼痛の治療のレスポンダー基準及び以下の追加の基準(Tx15来院時)を満たしていた場合、患者をFMSの治療に対するレスポンダーと分類した。
・ 統計解析計画に規定されている最小の臨床的に重要な差と少なくとも同等の量のベースラインからのSF-36 PCSスコアの改善
【００９０】
表6にベースライン観察延長法(BOCF)、最終観察延長法(LOCF)及び試験完了者(OC)集団の3カ月結果を要約する。LOCFは、脱落した患者について観察値を最終時点に延長する解析である。LOCF解析は、延長データを最終時点の観察データとして扱うものである。BOCFは、反応について評価する試験において患者が活性のままであることを要求する解析である。患者が何らかの理由で試験を中止した場合、中止時の疼痛及び満足度スコアにかかわりなくそれらの患者はノンレスポンダーと分類される。
【００９１】
【表６】
【００９２】
平均ベースライン身体コンポーネントスコア(PCS)を表7に示す。次の領域を用いてPCSスコアを評価した:身体機能(PFI)、日常役割機能(身体)(ROLP)、体の痛み(PAIN)、全体的健康プロファイル(GHP)、非活力(VIT)、社会生活役割機能(SOC)、日常役割機能(精神)(ROLE)及び心の健康指標(MHI)。PFI、ROLP、PAIN及びGHP領域はPCSの計算においてプラスに重み付けをし、VIT、SOC、ROLE、及びMHI領域はPCSの計算においてマイナスに重み付けをする(規準値=50、SD=10)。
【００９３】
【表７】
【００９４】
表8にTx15時のPCSスコアのベースラインからの平均変化を示す(観察コホート)。
【００９５】
【表８】
【００９６】
表9にTx15時のPFI、ROLP、PAIN、及びGHP SF-36身体領域スコアのベースラインからの平均変化を示す(観察コホート)。
【００９７】
【表９】
【００９８】
表10に3カ月の治療期間におけるSF-36身体コンポーネント要約(PCS)スコアの時間加重平均(AUC)を示す(LOCF)(ITT集団)。
【００９９】
【表１０】
【０１００】
表11に3カ月の治療期間中のSF-36身体コンポーネント要約(PCS)スコアの時間加重平均値(AUC)を示す(OC)(ITT集団)。
【０１０１】
【表１１】
【０１０２】
100mgもしくは200mgのミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩の使用により、プラセボを投与した患者と比較したとき、線維筋痛症患者の身体機能が驚くべきことにかつ効果的に改善される。
【０１０３】
本明細書で言及または参照した特許出願、特許、刊行物、及び他の公表文書は、そのような各個別の特許出願、特許、刊行物、及び他の公表文書を参照により組み込むように具体的かつ個別に指示されたのと同じ程度に、その全体として本明細書に組み込まれている。
【０１０４】
本発明をその特定の実施形態に関して記述したが、本発明の真の精神及び範囲からはずれることなく、様々な変更を行うことができ、同等物を代用することができることを当業者は理解すべきである。さらに、個々の状況、材料、物質の組成、工程、工程の段階または複数の段階を本発明の客観的な精神及び範囲に適合するように多くの修正を行うことができる。そのようなすべての修正は、本明細書に添付した特許請求の範囲内にあることを意図する。
【技術分野】
【０００１】
本出願は、参照により本明細書に組み込まれている、2007年5月22日に出願した米国特許仮出願第60/939548号明細書の恩典を主張するものである。
【０００２】
本発明は、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩などのNSRIを投与することにより線維筋痛症における身体機能を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維筋痛症候群(FMS)としても知られている線維筋痛症は、リウマチ状態における変形性関節症に次ぐ罹患率である、人口の2%〜4%を罹患させていると推定される一般的な全身性リウマチ疾患である。Wolfeら、Arthritis Rheum.、1990年、33巻(2号)、160〜172頁、Wolfeら、Arthritis Rheum.、1995年、38巻(1号)、19〜28頁。線維筋痛症は、疼痛の閾値の低下を伴い、全身にわたる圧力に対する高い感受性によって一般的に特定され、疲労、睡眠障害及び朝のこわばりをしばしば伴う。他の一般的な症状は、頭痛、片頭痛、不定排便習慣、び漫性腹痛及び頻尿などである。線維筋痛症の診断基準は、広範囲の疼痛の既往歴だけでなく、身体的検査における圧痛の所見(「圧痛点」)も必要とするものである。米国リウマチ学会(American College of Rheumatology)(ACR)により1990年に定められた線維筋痛症の基準を満たすには患者は身体の4つの四分円すべて及び体軸骨格に及ぶ広範囲の疼痛と検査での18圧痛点のうちの11圧痛点の存在との両方を有さなければならない。Wolfeら、Arthritis Rheum.、1990年、33巻(2号)、160〜172頁。
【０００４】
FMSが身体化障害の1つの形である可能性があるという示唆もなされているが、FMSが感覚刺激の全身性の高度な知覚を反映する医学的問題であるという証拠とその容認が増加しつつある。異常は、末梢性ではなく、中枢神経系(CNS)内で起こると考えられており、提唱されている病態生理学的障害は「中枢感作」と呼ばれている。Clauw DJ及びChrousos GP、Neuroimmunomodulation、1997年、4巻(3号)、134〜153頁、Yunas MB、J Rheumatol.、1992年、19巻(6号)、846〜850頁、Bradleyら、Curr Rheumatol Rep.、2000年、2巻(2号)、141〜148頁、Simms RW、Am J Med Sci.、1998年、315巻(6号)、346〜350頁。FMS患者は、一般的に異痛症(軽い接触などの非有痛性刺激によってさえも疼痛を知覚する)及び痛覚過敏(有痛性刺激が強められ、正常志願者よりも高い強さで知覚される疼痛処理の増強)に罹っている。Mountzら、Arthritis & Rheumatism、1995年、38巻(7号)、926〜938頁、Arroyo JF及びCohen ML、J Rheumatol.、1993年、20巻(11号)、1925〜1931頁。この点に関しては、その臨床症状及び提案された基礎となるメカニズムについて糖尿病性神経障害及び三叉神経痛などの神経障害性疼痛との多くの類似点がある。Sindrup SH及びTS Jensen、Pain、1999年、83巻(3号)、389〜400頁、Woolf CJ、Nature、1983年、306巻(5944号)、686〜688頁、Woolf CJ及びRJ Mannion、Lancet、1999年、353巻(9168号)、1959〜1964頁。その結果、FMSは、医学モデルの範囲内で主として治療されている。FMSはプライマリーケアの場で診断されることが最も多く、診療所への来診のほぼ半分は内科医及び家庭医療提供者への来診である(1998年、National Ambulatory Medical Care Survey)。リウマチ専門医への来診は、FMS患者の診療所来診の16%を占めている。来診の残りは、疼痛センター、理学療法専門医及び精神科医を含む様々な三次医療提供者への来診である。
【０００５】
線維筋痛症患者は、高い発生率の再発性心臓外胸痛、むねやけ、動悸、及び過敏性腸症候群を含む他の多くの症状に苦しんでいる。Wolfeら、Arthritis Rheum.、1990年、33巻(2号)、160〜172頁、Mukerjiら、Angiology、1995年、46号(5号)、425〜430頁。これらの症状の生理学的基礎は不明のままであるが、自律神経系の機能不全が線維筋痛症及び関連疾患に一般的なものであるということを示唆する証拠が増加しつつある。Clauw DJ及びChrousos GP、Neuroimmunomodulation、1997年、4巻(3号)、134〜153頁、Freeman R及びKomaroff AL、Am J Med.、1997年、102巻(4号)、357〜364頁。無作為に選択した線維筋痛症患者のプロスペクティブ試験で、75%の発生率の僧帽弁逸脱の心エコー検査での証拠、40〜70%の発生率の食道運動性不全(esophageal dysmotility)ならびに肺機能検査での吸気及び呼気静圧(static inspiratory and expiratory pressure)の低下を含むいくつかの内臓の機能不全の客観的な証拠が検出された。Lurieら、Scand J Rehab Med.、1990年、22巻(3号)、151〜155頁、Pellegrinoら、Arch Phys Med Rehab.、1989年、70巻(7号)、541〜543頁。神経系を介した低血圧及び失神も線維筋痛症患者でより頻繁に起こると思われる。Roweら、Lancet、1995年、345巻(8950号)、623〜624頁。
【０００６】
線維筋痛症は、対照より高い率の障害、医療の利用の増加、頻繁な精神医学診察及び生涯の多数回の精神医学診断を伴う。
【０００７】
広範囲な多数の薬物がFMS患者にオフラベルで使用されて、様々な程度の成功が得られている。Buskila D、Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.、1999年、13巻(3号)、479〜485頁、Leventhal LJ、Ann Intern Med.、1999年、131巻(11号)、850〜858頁、Lautenschlager J、Scand J Rheumatol Suppl.、2000年、113巻、32〜36頁。抗うつ薬は多くの治療パラダイムの基礎となるものであるが、抗けいれん薬、鎮痙薬、抗不安薬、鎮静薬及びアヘン剤などの他の薬剤が使用されている。非ステロイド抗炎症薬(NSAID)及びアセトアミノフェンについては、末梢炎症は示されておらず(Clauw DJ及びChrousos GP、Neuroimmunomodulation、1997年、4巻(3号)、134〜153頁)、多くの試験でFMSにおける鎮痛薬としてのそれらの有効性は確認されなかったにもかかわらず、これらも多くの患者に使用されている(Wolfeら、Arthritis Rheum.、1997年、40巻(9号)、1571〜1579頁)。Goldenbergら、Arthritis Rheum.、1986年、29巻(11号)、1371〜1377頁、Yunusら、J Rheumatol.、1989年、16巻(4号)、527〜532頁、Wolfeら、Arthritis Rheum.、2000年、43巻(2号)、378〜385頁、Russellら、Arthritis Rheum.、1991年、34巻(5号)、552〜560頁、Quijada-Carreraら、Pain、1996年、65巻(2-3号)、221〜225頁。しかし、これらの薬剤は、変形性関節症などの他の末梢性の疼痛を発生させるものに対する防護の要素を提供する。
【０００８】
すべての種類の抗うつ薬は、FMSを含む多くの慢性疼痛状態に対する療法の一般的な形である。Sindrup SH及びJensen TS、Pain、1999年、83巻(3号)、389〜400頁、Buskila D、Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.、1999年、13巻(3号)、479〜485頁、Leventhal LJ、Ann Intern Med.、1999年、131巻(11号)、850〜858頁、Lautenschlager J、Scand J Rheumatol Suppl.、2000年、113巻、32〜36頁、Bennett RM、J Functional Syndromes、2001年、1巻(1号)、79〜92頁。利用可能な抗うつ薬の大多数は、CNSにおける5-HT及び／またはNEのレベルを直接的かつ／または間接的に増加させる。モノアミン作用性レベルは、シナプス間隙中へのモノアミンの放出後のモノアミンの再取込みを阻害することにより(輸送タンパク質をブロックすることにより)またはモノアミンの分解を妨げることにより(モノアミンオキシダーゼ酵素を阻害することにより)増大する。
【０００９】
三環系抗うつ薬(TCA)
FMSの治療に最も一般的に用いられているTCAは、アミトリプチリン、ドキセピン及びシクロベンザプリンなどである。Buskila D、Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.、1999年、13巻(3号)、479〜485頁、Lautenschlager J、Scand J Rheumatol Suppl.、2000年、113巻、32〜36頁、Bennett RM、J Functional Syndromes、2001年、1巻(1号)、79〜92頁。シクロベンザプリンは、一般的に抗うつ薬としてでなく筋弛緩薬として分類されているが、TCAと構造及び薬理面の類似性を共有している。しかし、その鎮静の質は他の適用においてはその有用性をしばしば無効にする。Kobayashiら、Eur.J.Pharmacol.、1996年、311巻(1号)、29〜35頁。TCAは、5-HT及びNEの両方の再取込みを阻害するが、NEの再取込みの阻害に有利であり、TCAの有効性は、鎮痛活性に対するNEのアゴニズムの優越性を裏づけていると解釈することができる。しかし、TCAの付加的な抗コリン活性、抗ヒスタミン活性及びα-アドレナリン受容体遮断活性は、それらの忍容性及び臨床的受容をしばしば危うくする広範囲の種類の望ましくない副作用をもたらす。Kent JM、Lancet、2000年、355巻(9207号)、911〜918頁。
【００１０】
TCAは、帯状疱疹後神経痛及び有痛性糖尿病性神経障害などの神経障害性疼痛状態の治療で中等度の有効性を示した。Maxら、Neurology、1988年、38巻(9号)、1427〜1432頁、Maxら、N Eng J Med.、1992年、326巻(19号)、1250〜1256頁、Watsonら、Neurology、1982年、32巻(6号)、671〜673頁、Watsonら、Pain、1992年、48巻(1号)、29〜36頁。FMSの治療におけるTCAの複数の試験はこの症候群に対するそれらの使用も支持しており、TCAは、より新しい薬剤と比較される陽性対照として頻繁に用いられてきた。Maxら、N Eng J Med.、1992年、326巻(19号)、1250〜1256頁、Watsonら、Pain、1992年、48巻(1号)、29〜36頁、Hannonenら、Br J Rheumatol.、1998年、37巻(12号)、1279〜1286頁、Goldenbergら、Arthritis & Rheumatism、1996年、39巻(11号)、1852〜1859頁。
【００１１】
選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)
SSRIは、より選択的な再取込み阻害に伴うそれらの副作用プロファイルの改善によってうつ病の治療に革命を起こした。SSRI薬であるフルオキセチン、セルトラリン及びシトロプラムはそれぞれ、FMSにおける無作為化プラセボ対照試験において評価された。Goldenbergら、Arthritis & Rheumatism、1996年、39巻(11号)、1852〜1859頁、Wolfeら、Scand J Rheum.、1994年、23巻(5号)、255〜259頁、Anderbergら、Eur J Pain、2000年、4巻(1号)、27〜35頁、Norregaardら、Pain、1995年、61巻(3巻)、445〜449頁。しかし、これらの試験の結果は、いくぶん一貫性に欠け、特にTCAと比較したSSRIの相対的有効性に関する多くの論争を残した。
【００１２】
FMSにおけるシトロプラムの2つのプラセボ対照試験はいずれも、確実に否定的であった。Anderbergら、Eur J Pain、2000年、4巻(1号)、27〜35頁、Norregaardら、Pain、1995年、61巻(3巻)、445〜449頁。このことから、セロトニン作動性の増強のみでは慢性疼痛の状況において痛覚脱失をもたらすのに十分ではないことが示唆される。実際、現在までに収集された証拠に基づいて、SSRIはクラスとして、いくつかの例外はある(Saperら、Headache、2001年、41巻(5号)、465〜474頁)が、慢性疼痛状態においてTCAより一般的に有効性が低い(Maxら、N Eng J Med.、1992年、326巻(19号)、1250〜1256頁、Ansari A、Harv Psych.、2000年、7巻(5号)、257〜277頁、Atkinsonら、Pain、1998年、83巻(2号)、137〜145頁、Jungら、J Gen Intern Med.、1997年、12巻(6号)、384〜389頁。
【００１３】
二重再取込み阻害薬
二重再取込み阻害薬(DRI)は、TCA(アミトリプチリン及びドキセピンなど)と薬理学的に類似しており、セロトニン及びノルエピネフリン再取込みに対して二重の活性を示す。Sanehez C及びHytell J、Cell Mol Neurobiol.、1999年、19巻(4号)、467〜489頁。「ノルエピネフリン-セロトニン再取込み阻害薬」(NSRI)及び「セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害薬」(SNRI)は、DRIのサブクラスを意味する。ノルエピネフリンの再取込みを優先的に阻害するDRI化合物はNSRIと呼ばれており、一方、セロトニンの再取込みを優先的に阻害するものはSNRIと呼ばれている。これらのより新しい薬剤は、他の受容体系における有効な活性が一般的にまったくなく、結果として副作用が少なく、忍容性が高いということになる。したがって、このクラスの化合物は、FMS及び／または他の慢性疼痛状態の治療に対するかなりの可能性を有すると思われる。米国において市販されているSNRIは、ベンラファキシン及びデュロキセチンなどである。多くのこのような薬剤が、臨床開発中であり、これらは、ビシファジン、ビロキサジン、LY-113821、SEP-227162、AD-337及びコハク酸デスベンラファキシン(DVS-233)などである。
【００１４】
15例のFMS患者におけるベンラファキシン(EFFEXOR(登録商標))の1つの小規模オープンラベル試験で、有望な結果が示された。Dwightら、Psychosomatics、1998年、39巻(1号)、14〜17頁。11例の完了患者のうちの6例は、全般的疼痛の2種の測定値の50%またはそれを超える改善と定義される、ベンラファキシンに対する陽性反応を有していた。不眠が、報告された最も一般的な副作用であり、11例の完了患者のうちの3例で補助薬物療法を必要とした。
【００１５】
米国特許第6602911号明細書は、FMSの治療のためのミルナシプランの使用を述べており、その開示の全体が参照により本明細書に組み込まれている。
【００１６】
アヘン剤
アヘン剤は、上行性及び下行性疼痛経路内の様々な位置で抗侵害受容作用を及ぼす。Dualeら、Neuroreport、2001年、12巻(10号)、2091〜2096頁、Basseら、Brain Res.、1990年、521巻(1-2号)、15〜22頁、Fieldsら、Nature、1983年、306巻(5944号)、684〜686頁、Yakshら、Proc Natl Acad Sci USA、1999年、96巻(14号)、7680〜7686頁。慢性疼痛状態におけるオピオイドの使用に関する問題が提起された。Bennett RM、J Functional Syndromes、2001年、1巻(1号)、79〜92頁。オピオイドは、特に他の鎮痛薬が十分な軽減をもたらさなかった場合に、FMSの臨床管理において一部で使用されている。Bennett RM、Mayo Clin Proc.、1999年、74巻(4号)、385〜398頁。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】米国特許第6602911号明細書
【特許文献２】米国同時係属出願第10/678767号明細書
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Wolfeら、Arthritis Rheum.、1990年、33巻(2号)、160〜172頁
【非特許文献２】Wolfeら、Arthritis Rheum.、1995年、38巻(1号)、19〜28頁
【非特許文献３】Clauw DJ及びChrousos GP、Neuroimmunomodulation、1997年、4巻(3号)、134〜153頁
【非特許文献４】Yunas MB、J Rheumatol.、1992年、19巻(6号)、846〜850頁
【非特許文献５】Bradleyら、Curr Rheumatol Rep.、2000年、2巻(2号)、141〜148頁
【非特許文献６】Simms RW、Am J Med Sci.、1998年、315巻(6号)、346〜350頁
【非特許文献７】Mountzら、Arthritis & Rheumatism、1995年、38巻(7号)、926〜938頁
【非特許文献８】Arroyo JF及びCohen ML、J Rheumatol.、1993年、20巻(11号)、1925〜1931頁
【非特許文献９】Sindrup SH及びTS Jensen、Pain、1999年、83巻(3号)、389〜400頁
【非特許文献１０】Woolf CJ、Nature、1983年、306巻(5944号)、686〜688頁
【非特許文献１１】Woolf CJ及びRJ Mannion、Lancet、1999年、353巻(9168号)、1959〜1964頁
【非特許文献１２】Mukerjiら、Angiology、1995年、46号(5号)、425〜430頁
【非特許文献１３】Freeman R及びKomaroff AL、Am J Med.、1997年、102巻(4号)、357〜364頁
【非特許文献１４】Lurieら、Scand J Rehab Med.、1990年、22巻(3号)、151〜155頁
【非特許文献１５】Pellegrinoら、Arch Phys Med Rehab.、1989年、70巻(7号)、541〜543頁
【非特許文献１６】Roweら、Lancet、1995年、345巻(8950号)、623〜624頁
【非特許文献１７】Buskila D、Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol.、1999年、13巻(3号)、479〜485頁
【非特許文献１８】Leventhal LJ、Ann Intern Med.、1999年、131巻(11号)、850〜858頁
【非特許文献１９】Lautenschlager J、Scand J Rheumatol Suppl.、2000年、113巻、32〜36頁
【非特許文献２０】Wolfeら、Arthritis Rheum.、1997年、40巻(9号)、1571〜1579頁
【非特許文献２１】Goldenbergら、Arthritis Rheum.、1986年、29巻(11号)、1371〜1377頁
【非特許文献２２】Yunusら、J Rheumatol.、1989年、16巻(4号)、527〜532頁
【非特許文献２３】Wolfeら、Arthritis Rheum.、2000年、43巻(2号)、378〜385頁
【非特許文献２４】Russellら、Arthritis Rheum.、1991年、34巻(5号)、552〜560頁
【非特許文献２５】Quijada-Carreraら、Pain、1996年、65巻(2-3号)、221〜225頁
【非特許文献２６】Bennett RM、J Functional Syndromes、2001年、1巻(1号)、79〜92頁
【非特許文献２７】Kobayashiら、Eur.J.Pharmacol.、1996年、311巻(1号)、29〜35頁
【非特許文献２８】Kent JM、Lancet、2000年、355巻(9207号)、911〜918頁
【非特許文献２９】Maxら、Neurology、1988年、38巻(9号)、1427〜1432頁
【非特許文献３０】Maxら、N Eng J Med.、1992年、326巻(19号)、1250〜1256頁
【非特許文献３１】Watsonら、Neurology、1982年、32巻(6号)、671〜673頁
【非特許文献３２】Watsonら、Pain、1992年、48巻(1号)、29〜36頁
【非特許文献３３】Hannonenら、Br J Rheumatol.、1998年、37巻(12号)、1279〜1286頁
【非特許文献３４】Goldenbergら、Arthritis & Rheumatism、1996年、39巻(11号)、1852〜1859頁
【非特許文献３５】Wolfeら、Scand J Rheum.、1994年、23巻(5号)、255〜259頁
【非特許文献３６】Anderbergら、Eur J Pain、2000年、4巻(1号)、27〜35頁
【非特許文献３７】Norregaardら、Pain、1995年、61巻(3巻)、445〜449頁
【非特許文献３８】Saperら、Headache、2001年、41巻(5号)、465〜474頁
【非特許文献３９】Ansari A、Harv Psych.、2000年、7巻(5号)、257〜277頁
【非特許文献４０】Atkinsonら、Pain、1998年、83巻(2号)、137〜145頁
【非特許文献４１】Jungら、J Gen Intern Med.、1997年、12巻(6号)、384〜389頁
【非特許文献４２】Sanehez C及びHytell J、Cell Mol Neurobiol.、1999年、19巻(4号)、467〜489頁
【非特許文献４３】Dwightら、Psychosomatics、1998年、39巻(1号)、14〜17頁
【非特許文献４４】Dualeら、Neuroreport、2001年、12巻(10号)、2091〜2096頁
【非特許文献４５】Basseら、Brain Res.、1990年、521巻(1-2号)、15〜22頁
【非特許文献４６】Fieldsら、Nature、1983年、306巻(5944号)、684〜686頁
【非特許文献４７】Yakshら、Proc Natl Acad Sci USA、1999年、96巻(14号)、7680〜7686頁
【非特許文献４８】Bennett RM、Mayo Clin Proc.、1999年、74巻(4号)、385〜398頁
【非特許文献４９】Grardら、2000年、Electrophoresis、2000年、21巻、3028〜3034頁
【非特許文献５０】E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」
【非特許文献５１】Ware JE、Snow KK、Kosinski M、Gandek B、SF-36(登録商標)Health Survey Manual and Interpretation Guide.、Boston、MA、New England Medical Center、The Health Institute、1993年
【非特許文献５２】Seidenbergら、J Clin & Neuropsychology、1994年、16巻、93〜104頁
【非特許文献５３】Ware J.、M.Kosinski及びJ.Dewey、How to Score Version 2 of the SF-36 Health Survey(Standard & Acute Forms).、第3版、2000年、Lincoln、RI:QualityMetric
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
現在までのところ、線維筋痛症候群の身体的構成要素の治療の公表された報告は存在しない。したがって、線維筋痛症候群の身体的構成要素の有効な治療の必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、NSRIを投与することにより線維筋痛症における身体機能を改善する方法に関する。例示的実施形態において、本発明は、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を投与することにより線維筋痛症における身体機能を改善する方法に関する。特定の実施形態において、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を1日当たり100mgまたは1日当たり200mgの量で投与する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】実施例1に記載する試験のスケジュールの概要を示す図である。
【図２】実施例2に記載する試験における患者に投与する方法を示すフローチャートである。
【図３】実施例2に記載する試験のスケジュールの概要を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書で用いるように、「被験者」または「患者」という用語は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物を含む。
【００２３】
本明細書で用いるように、「治療」または「有効な治療」は、線維筋痛症の少なくとも1つの症状を軽減、緩和、遅延、低減、逆転、改善または予防することを意味する。
【００２４】
「二重再取込み阻害薬」(DRI)という用語は、ノルエピネフリンとセロトニンの両方の再取込みを選択的に阻害するよく認識されているクラスの抗うつ化合物を意味する。「ノルエピネフリン-セロトニン再取込み阻害薬」(NSRI)及び「セロトニン-ノルエピネフリン再取込み阻害薬」(SNRI)は、DRIのサブクラスを意味する。ノルエピネフリンの再取込みを優先的に阻害するDRI化合物はNSRIと呼ばれており、一方、セロトニンの再取込みを優先的に阻害するものはSNRIと呼ばれている。一般的なDRI化合物は、SNRIであるベンラファキシン及びデュロキセチン、ならびにNSRIであるビシファジン及びミルナシプランを含むが、これらに限定されない。
【００２５】
NSRI化合物は、内容が全体として参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6602911号明細書に詳細に記載されている。
【００２６】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、それを必要とする患者にNSRIを投与することにより線維筋痛症における身体機能を改善する方法を提供する。
【００２７】
他の例示的実施形態において、NSRIは、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩である。いくつかの実施形態において、ミルナシプランは、塩酸塩、すなわち、Z-2-アミノメチル-1-フェニル-N,N-ジエチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(化学式C15H23ClN2O)として投与することができる。他の実施形態において、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩は、デキストロ及びレブロギラル(levrogyral)鏡像異性体の混合物として、例えば、より多くの1つの鏡像異性体を含む混合物として、またはラセミ混合物として投与することができる。いくつかの実施形態において、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩は、鏡像異性体として純粋な形(例えば、純デキストロ及び純レブロギラル鏡像異性体)として投与することができる。特に示さない限り、ミルナシプランは、ミルナシプランの両方の鏡像異性体として純粋な形ならびにミルナシプラン鏡像異性体の混合物を含む、すべての立体異性体、立体異性体の混合物、ジアステレオ異性体及び薬剤学的に許容できるその塩を含み得る。ミルナシプランまたは他のNE 5-HT SNRI化合物のデキストロ及びレブロギラル鏡像異性体を分離し、単離する方法は、よく知られている(Grardら、2000年、Electrophoresis、2000年、21巻、3028〜3034頁を参照)。
【００２８】
ミルナシプラン
ミルナシプランは、NSRI、すなわち、ノルエピネフリンの再取込みを優先的に阻害する二重ノルアドレナリン及びセロトニン再取込み阻害薬である。ミルナシプランは、2つの(l-及びd-)鏡像異性体からなるCIS-(dl)ラセミ体(Z形)である。ミルナシプランの塩酸塩の化学名は、Z-2-アミノメチル-1-フェニル-N,N-ジエチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩(C15H23ClN2O)である。
【００２９】
ミルナシプランの投与に伴う有害事象は、悪心、嘔吐、頭痛、震え、不安、パニック発作、動悸、尿閉、起立性低血圧、発汗、胸痛、皮疹、体重増加、背痛、便秘、下痢、回転性めまい、多汗、激越、ほてり、疲労、傾眠、消化不良、排尿困難、口内乾燥、腹痛及び不眠などである。有害事象の発現率が高いため、患者はしばしば高用量ミルナシプランに耐えられない。本発明は、FMSの身体的構成要素をミルナシプランの投与により思いがけなく治療することができるという発見を含む。
【００３０】
線維筋痛症及び／または線維筋痛症に伴う症状の治療のためのミルナシプラン単剤療法は、125例の線維筋痛症患者の第II相試験において以前に記述された。例えば、内容が全体として参照により本明細書に組み込まれている米国同時係属出願第10/678767号明細書を参照のこと。この試験において、ミルナシプランは、200mg/日の最大用量までの用量漸増法で1日1回または2回投与した。ミルナシプランによる治療は、FMSの徴候及び症状に対して広範囲な有用な効果をもたらした。ミルナシプランの1日2回(BID)及び1日1回(QD)投与は、疲労、気分、全般的健康及び機能に対してほぼ同等に有効であった。1日2回投与は、QD投与より良好な忍容性を有し、QD投与より疼痛の治療により有効であった。患者満足度(patient global impression of change)(PGIC)転帰の測定は、両ミルナシプラン投与群の完了者の70%以上がそれらの全般的状態の改善を報告したが、10%のみが悪化を報告したことを示した。これに対して、試験を完了したプラセボ患者の40%が自身をエンドポイントにおいて悪化と評価した。PGICにおけるプラセボとミルナシプランとの差は、平均エンドポイントスコアならびに改善／非改善二値基準に関して統計的に有意であった。第II相試験で、100mg BIDミルナシプランによる治療は、FMSにおける疼痛の症状に対する有効な急性(短期)療法であり、1日1回または2回投与したミルナシプランは、疲労(FIQに基づいて測定)、疼痛(複数の尺度)、生活の質(複数の尺度)及び潜在的に気分(Beck機器)を含むFMSの広範囲の症状に対して測定可能な有用な効果を有していたことが示された。しかし、データは、ミルナシプランの投与を線維筋痛症における身体的機能を改善するために用いることができることを示唆するものではなかった。
【００３１】
有効量:
本発明において用いるのに適する医薬組成物は、NSRI(例えば、ミルナシプラン)及び薬剤学的に許容できる担体または賦形剤を含む。「薬剤学的に許容できる」という語句は、「一般的に安全であるとみなされる」、例えば、ヒトに投与したときに生理的に耐えることができ、一般的にアレルギーまたは胃の不調、めまいなどの同様な都合の悪い反応を引き起こさない分子及び組成物を意味する。好ましくは、本明細書で用いるように、「薬剤学的に許容できる」という用語は、動物及びより詳細にはヒトにおける使用について連邦もしくは州政府の規制当局により承認されているものまたは米国薬局方もしくは他の一般的に容認されている薬局方に示されているものを意味する。「担体」という用語は、化合物とともに投与する希釈剤、アジュバント、賦形剤または媒体を意味する。そのような薬剤担体は、水及び落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを含む油などの滅菌済み液体であってよい。水または水溶液、生理食塩溶液ならびに水性デキストロース及びグリセロール溶液を特に注射用溶液用の担体として用いることが好ましい。あるいは、担体は、結合剤(圧縮丸剤用)、流動促進剤、カプセル化剤、着香剤及び着色剤のうちの1つまたは複数を含むが、これらに限定されない。適切な薬剤担体は、開示全体が参照により組み込まれている、E.W.Martinによる「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態において、活性物質(例えば、ミルナシプラン)を50mg/日を超える用量で投与する。他の実施形態において、活性物質を約100mg/日から約200mg/日までの用量で投与する。いくつかの実施形態において、活性物質を約100mg/日の用量で投与する。さらなる実施形態において、活性物質を約200mg/日の用量で投与する。さらなる実施形態において、活性物質を、(i)第1の期間中に1日当たり約12.5mgを投与すること、(ii)第2の期間中に1日当たり約25mg(例えば、約12.5mを1日2回)を投与すること、(iii)第3の期間中に1日当たり約50mg(例えば、約25mを1日2回)を投与すること、及び(iv)第4の期間中に1日当たり約100mg(例えば、約50mを1日2回)を投与することを含む用量漸増法で投与する。他の実施形態において、用量漸増法が(v)第5の期間中に1日当たり約200mg(例えば、約100mを1日2回、約50mgを1日4回)を投与することを含む。特定の実施形態において、第1の期間は1日であり、第2の期間は2日であり、第3の期間は4日である。他の実施形態において、各期間は3日を超える。さらなる実施形態において、活性物質を少なくとも3カ月間、例えば、少なくとも6ヶ月間投与する。
【００３３】
本発明の医薬組成物の投与経路は、例えば、経口、経腸、静脈内及び経粘膜(例えば、直腸)であってよい。好ましい投与経路は、経口である。
【００３４】
経口投与に適する医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、口内錠、散剤もしくは顆粒剤、または液剤もしくは液体中分散体などの剤形であってよい。前記剤形は、あらかじめ決定した量の本発明の化合物を有効成分として含む。錠剤の形の組成物は、その目的のために当技術分野で知られており、固形医薬組成物の調製に好都合に用いられる医薬品添加物を用いて調製することができる。そのような添加物の例は、デンプン、ラクトース、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム及び結合剤、例えば、ポリビニルピロリドンである。さらに、活性化合物は、親水性または疎水性マトリックスを含む錠剤などの放出制御製剤として製剤化することができる。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、従来の方法を用いて、例えば、活性化合物と賦形剤の混合物を硬質ゼラチンカプセル中に含めることによって製剤化されるカプセル剤の形であってよい。あるいは、活性化合物と高分子量ポリエチレングリコールの半固体マトリックスを形成し、硬質ゼラチンカプセル中に充填することができ、または軟質ゼラチンカプセルに活性化合物のポリエチレングリコール溶液もしくは食用油中にそれが分散したものを充填することができる。使用する前に再構成するための散剤の形(例えば、凍結乾燥粉末)も考えられる。あるいは、注射剤用の油性媒体も用いることもできる。
【００３６】
非経口投与用の液体剤形は、注射または持続注入による投与用に調剤することができる。
【００３７】
注射による許容される投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下である。静脈内注射用の一般的な組成物は、例えば、活性化合物及びデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む滅菌済み等張性水性溶液または分散液を含む。適切な賦形剤の他の例は、注射用乳酸リンゲル液、デキストロースを含む注射用乳酸リンゲル液、デキストロースを含むNormosol-M、注射用アシル化リンゲル液である。注射製剤は、共溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、キレート化剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸、安定化剤、例えば、シクロデキストリン、及び抗酸化剤、例えば、ピロ硫酸ナトリウムを場合によって含んでいてよい。
【００３８】
ミルナシプランの用量は、1日当たり1回または1日当たり2回もしくはそれ以上の回数投与する分割用量で投与することができる。1つの実施形態において、ミルナシプランを1日2回投与する。本発明の方法を実施するために投与するミルナシプランの量は、投与する対象、苦痛の重症度、投与方法及び処方医師の判断によって変わり得る。
【００３９】
併用療法:
本発明によれば、ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩は、FMSの主要な症状としての疲労の長期治療のために他の活性化合物と併用投与することができる。本発明による他の活性化合物は、例えば、抗うつ薬、鎮痛薬、筋弛緩薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗てんかん薬、β遮断薬及び鎮静薬／催眠薬などである。併用投与することができる化合物の特定の例は、モダフィニル、ガバペンチン、プレガバリン、プラミペクソール、1-DOPA、アンフェタミン、チザニジン、クロニジン、トラマドール、モルヒネ、三環系抗うつ薬、コデイン、カルバマゼピン、シブトラミン、バリウム、トラゾドン、カフェイン、ニセルゴリン、ビフェメラン、プロプラノロール及びアテノロールならびにその組合せを含むが、これらに限定されない。本発明の他の実施形態において、ミルナシプランをプレガバリン、ガバペンチン、プラミペクソールと併用投与する。
【００４０】
本明細書で用いるように、併用投与は、同じ剤形中の化合物の同時投与、別個の剤形での同時投与及び化合物の別個の投与を含む。例えば、ミルナシプランとバリウムが同じ錠剤中に一緒に配合されていて、ミルナシプランをバリウムと同時に投与することができる。あるいは、ミルナシプランとバリウムが2つの別個の錠剤中に存在していて、ミルナシプランをバリウムと同時に投与することができる。他の選択肢において、ミルナシプランを最初に投与した後にバリウムを投与するか、またはその逆に投与することができる。
【００４１】
以下の実施例は、本発明を単に例示するものであり、本発明に含まれる多くの変形形態及び同等物が本開示を読むことによって同業者に明らかになることから、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【００４２】
(実施例)
(実施例1)
線維筋痛症治療のためのミルナシプランの多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験
この試験の主目的は、線維筋痛症候群の治療におけるミルナシプランの安全性及び有効性を臨床的及び統計的に実証することであった。主要アウトカムは、14週目及び15週目の反応率を評価した複合レスポンダー解析であり、副次的解析では26及び27週目の反応率を評価した。
【００４３】
この試験の他の目的は、以下の通りであった。
1.複合レスポンダー解析の各構成要素に基づき、また、身体機能、疲労、睡眠及び気分ならびに認知を含むいくつかの付加的な副次的評価項目に基づいて、線維筋痛症候群の治療における100mg/日と200mg/日のミルナシプランの統計的及び臨床的有効性を比較すること、及び
2.FMS患者における1日100及び200mgミルナシプランの安全性プロファイルを確認し、比較すること。
【００４４】
方法
これは多施設無作為化二重盲検プラセボ対照3群試験であり、線維筋痛症候群に関する1999年ACR基準及びプロトコールに略述されているより詳細な組み入れ基準を満たした888例の患者を登録した。
【００４５】
患者は、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン及び有効性の測定を妨げる可能性のある特定の他の薬物をウォッシュアウトした後、最初の2週間にわたってベースラインの症状を記録した。
【００４６】
患者をプラセボ、100mg/日ミルナシプランまたは200mg/日ミルナシプランの投与を受けるように1:1:2の比率で無作為化した。すべての無作為化薬物(プラセボ及びミルナシプラン)を分割投与(BID)法で投与した。用量は、下に略述するように用量漸増法で投与した。
段階1:12.5mg1日(12.5mg午後)
段階2:25mg2日(12.5mg午前、12.5mg午後)
段階3:50mg4日(25mg午前、25mg午後)
段階4:100mg7日(50mg午前、50mg午後)
段階5:200mg7日(100mg午前、100mg午後)
【００４７】
すべての患者に、3週間の用量漸増段階の後、ミルナシプランまたはプラセボを合計24週間投与する(合計27週間のミルナシプランまたはプラセボ曝露)計画とした。
【００４８】
患者に、試験評価の計画に記載されているように電子日誌ならびに追加のペーパー評価を記入することを要求した。
【００４９】
試験評価の計画に詳述されているように、有害事象、理学的検査、バイタルサイン及び臨床検査データを収集した。
【００５０】
この二重盲検試験を成功裏に完了した患者は、さらなる15〜28週間の治療のオープンラベル試験に参加するのに適格とした。
【００５１】
試験のスケジュールを図1に示す。
【００５２】
［評価］
安全性:
ミルナシプランの安全性は、試験期間中に収集した有害事象の頻度及び重症度ならびにバイタルサイン及び臨床検査データの変化を解析することにより評価した。
【００５３】
有効性:
独自開発の電子患者日誌の毎日の記入に加えて、以下の評価を得た。
a.主要な変数:患者満足度(PGIC)及び36項目日常生活満足度(Short Form-36)(SF-36)
b.ベースラインにおける心理学的スクリーニング:M.I.N.I.
c.種々の状態評価:試験評価の計画に記載されているように定期的な:BDI、睡眠の質スケール及びASEX
d.FMS状態評価:患者疼痛24時間及び7日想起VAS、SF-36、多項目能力自己報告(Multiple Ability Self-report)質問票(MASQ、認知機能)、多次元健康評価質問票(MDHAQ)及び多次元疲労度尺度(MFI)。日誌評価は、現在の疼痛(朝、毎日無作為、及び夜報告);毎日の疼痛想起(朝報告);服用薬物(夜報告);過去の週の全般的疼痛(毎週報告)、過去の週の全般的疲労(毎週報告)及び疼痛が患者に自身の身のまわりのことをさせない程度(毎週報告)を含む。
【００５４】
SF-36は、多目的の短文式健康調査である。これにより、機能上の健康の8スケールプロファイル及び心理的安寧(well-being)スコア、精神測定学に基づく身体的及び精神的健康評価尺度、ならびに選好に基づく健康効用指標が得られる(Ware JE、Snow KK、Kosinski M、Gandek B、SF-36(登録商標)Health Survey Manual and Interpretation Guide.、Boston、MA、New England Medical Center、The Health Institute、1993年)。SF-36は、疲労に起因する患者の機能の障害の尺度(すなわち、疲労が患者の日常生活動作にどれほどの影響を及ぼすか)を提供する。SF-36は、一般及び特定集団の調査において疾患の相対的負担を比較し、広範囲の各種療法によってもたらされる健康ベネフィットを区別するのに有用であることが証明された。
【００５５】
MASQは、言語能力、視知覚能力、言葉の記憶、視覚的記憶及び注意／集中の5つの認知領域を含む簡潔な自己報告質問票である(Seidenbergら、J Clin & Neuropsychology、1994年、16巻、93〜104頁)。MASQは、正常被験者及び評価領域における認知困難を有する患者において妥当性が確認された。
【００５６】
［統計解析］
有効性:
本試験の主要な評価項目は、主要解析として24週目に、副次的解析として12週目に評価した3つの対象領域の解析を行う複合レスポンダー解析であった。測定した領域は、以下の通りであった。
1)疼痛(毎日の想起疼痛スコアとして電子日誌により測定、週平均スコアを計算)
2)患者満足度(PGICにより測定、1〜7スケール)
3)身体機能(SF-36 PCSより測定)
【００５７】
主要解析のために、治療14週目及び15週目の平均を2つのベースライン週と比較した疼痛領域スコアを計算により求め、副次的解析のためには治療26週目及び27週目をベースラインと比較した。14週目または15週目(あるいは26/27週目)の患者自己報告疼痛スコアがベースライン値との比較に使用できない場合には、最終観察値を延長して用いた。
【００５８】
本試験におけるプラセボに対する2元反応率(複合評価項目に基づく)は10〜13%の範囲内にあると予想され、実薬群におけるミルナシプラン反応率はITT/LOCFベースで27〜29%の範囲内にあると予想された。これらの反応率の仮定に基づいて、1群当たり無作為化される125例の患者(高用量群については250例)が、必要とされる(90%検出力)最大の症例数であると計算された。副次的解析には、疼痛の強さの曲線下総面積、及び診療所来院時の患者報告による毎週の疼痛想起、ならびにFMS状態評価、及びQOL尺度を含めた。
【００５９】
［結果］
レスポンダーは、ベースラインからの30%を超える疼痛の低減及びPGICにおける改善を経験した被験者と定義した。
【００６０】
3カ月目に、レスポンダーの割合は、プラセボ群で35.44%(56/158)であり、ミルナシプラン100mg/日群で53.33%(72/135)(p=0.001)であり、ミルナシプラン200mg/日群で55.00%(143/260)(p<0.001)であった。6カ月目に、レスポンダーの割合は、プラセボ群で32.86%(46/140)であり、ミルナシプラン100mg/日群で49.59%(60/121)(p=0.002)であり、ミルナシプラン200mg/日群で51.74%(119/230)(p<0.001)であった。ITT(Intent-to-Treat)集団における結果の要約については表1を、最終観察延長法(Last Observation Carried Forward)(LOCF)、ベースライン観察延長法(Baseline Observation Carried Forward)(BOCF)及び試験完了者(OC)集団の要約については表2を参照のこと。LOCFは、脱落した患者について観察値を最終時点に延長する解析である。LOCF解析は、延長データを最終時点の観察データとして扱うものである。BOCFは、反応について評価する試験において患者が活性のままであることを要求する解析である。患者が何らかの理由で試験を中止した場合、中止時の疼痛及び満足度スコアにかかわりなくそれらの患者はノンレスポンダーと分類される。
【００６１】
【表１】
【００６２】
【表２】
【００６３】
平均ベースライン身体コンポーネントスコア(PCS)を表3に示す。次の領域を用いてPCSスコアを評価した:身体機能(PFI)、日常役割機能(身体)(role physical)(ROLP)、体の痛み(bodily pain)(PAIN)、全体的健康プロファイル(general health profile)(GHP)、非活力(invitality)(VIT)、社会生活役割機能(social role)(SOC)、日常役割機能(精神)(role emotional)(ROLE)及び心の健康指標(mental health index)(MHI)。PFI、ROLP、PAIN及びGHP領域はPCSの計算においてプラスに重み付けをし、VIT、SOC、ROLE及びMHI領域はPCSの計算においてマイナスに重み付けをする(規準値=50、SD=10)。
【００６４】
【表３】
【００６５】
表4にTx3、Tx7、Tx11、及びTx15時のベースラインからのPCSスコアの平均変化を示す(観察コホート)。
【００６６】
【表４】
【００６７】
表5にTx3、Tx7、Tx11、及びTx15時のベースラインからのPFI、ROLP、PAIN及びGHP SF-36身体領域スコアの平均変化を示す(観察コホート)。
【００６８】
【表５】
【００６９】
100mgもしくは200mgのミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩の使用により、プラセボを投与した患者と比較したとき、線維筋痛症患者の身体機能が驚くべきことにかつ効果的に改善される。
【００７０】
(実施例2)
線維筋痛症の治療のためのミルナシプラン単剤療法の多施設二重盲検無作為化プラセボ対照試験
この試験の主目的は、線維筋痛症候群(FMS)または線維筋痛症に伴う疼痛の治療におけるミルナシプランの安全性及び有効性を臨床的及び統計的に実証することであった。主要アウトカムは、Tx15(15週目)来院時のプラセボと比較したミルナシプランの2つの用量(100mg/日及び200mg/日)の反応率を評価した複合レスポンダー解析であった。
【００７１】
副次的目的は、(i)来院Tx3からTx15までの複合レスポンダー評価項目の各成分アウトカムの時間加重平均に基づきFMSの治療におけるミルナシプランの100mg/日及び200mg/日の統計的及び臨床的有効性をプラセボと比較すること、ならびに(ii)FMS患者における100mg/日及び200mg/日ミルナシプランの安全性プロファイルを確認し、比較することであった。
【００７２】
［方法］
これは多施設無作為化二重盲検プラセボ対照3群試験であり、線維筋痛症候群に関する1999年ACR基準(広範囲の疼痛及び指触診での18圧痛点のうちの11圧痛点における疼痛の既往歴)及びプロトコールに略述されているより詳細な組み入れ基準を満たしている1196例の患者を登録した。
【００７３】
患者は、抗うつ薬、ベンゾジアゼピン及び有効性の測定を妨げる可能性のある特定の他の薬物をウォッシュアウトした後、最初の2週間にわたってベースラインの症状を記録した。
【００７４】
患者をプラセボ、100mg/日ミルナシプランまたは200mg/日ミルナシプランの投与を受けるように1:1:2の比率(プラセボ=401例の患者、100mg/日=399例の患者、200mg/日=396例の患者)で無作為化した。2つの実薬投与群に割り付けた患者は、3週間の用量漸増段階の後、合計12週間の安定用量のミルナシプラン曝露(合計15週間の薬物曝露)を受けた。すべての無作為化薬物(プラセボ及びミルナシプラン)を1日2回(BID)投与した。
【００７５】
用量漸増期間(来院BL2/Tx0〜Tx3)に、各週1枚ずつ、3枚のブリスターカードを供給した。1日目の夕方に、試験の3群すべてに大きいカプセル1個及び小さいカプセル1個を投与した。2つの実薬群の場合、投与は実薬12.5mgのカプセルとプラセボからなっていた。プラセボ群の場合、投与は小さいプラセボカプセル1個及び大きいプラセボカプセル1個からなっていた。2日目及び3日目には、実薬群にはそれぞれ朝と夜に1個の12.5mg実薬カプセルとプラセボカプセルを投与し、プラセボ群には朝と夜に2個のプラセボカプセルを投与した。4〜7日目には、実薬群には朝と夜に1個の25mg実薬カプセルと1個のプラセボカプセルを投与し、プラセボ群には朝と夜に2個のプラセボカプセルを投与した。
【００７６】
用量漸増期間の2週目(すなわち、8〜14日目)には、3群すべての患者に、より大きい50mgサイズのカプセルのみを投与した。プラセボ患者には、各服薬時に2個の大きいプラセボカプセルを投与した。100mg及び200mgの実薬患者には、朝と夜に1個のプラセボと1個の50mg実薬カプセルを投与した。
【００７７】
用量漸増期間の3週目には、プラセボ患者には、朝と夜に2個の大きいプラセボカプセルの投与を続けた。100mg患者には、朝と夜に1個の50mg実薬と1個のプラセボカプセルの投与を続けた。この時点で、200mg患者に、朝と夜に2個の50mg実薬カプセルの投与を始めた。
【００７８】
用量漸増フローチャートを図2に示す。試験のスケジュールを図3に示す。
【００７９】
患者に、試験評価の計画に記載されているように独自開発の電子日誌記録自己報告疼痛データならびに追加のペーパー評価を記入することを要求した。
【００８０】
有害事象、理学的検査、併用薬、バイタルサイン、心電図(ECG)及び臨床検査データを試験評価の計画に詳述されているように収集した。
【００８１】
［評価］
安全性：
ミルナシプランの安全性は、試験期間中に収集した有害事象(AE)の頻度及び重症度、バイタルサイン、理学的検査結果、ECG及び臨床検査データの変化を解析することにより評価した。
【００８２】
有効性：
電子日誌システムの毎日の記入に加えて、以下の評価を得た。
(i)主要有効性評価:Tx3、Tx7、Tx11、及びTx15/ET来院時に患者に対して行った患者満足度(PGIC);BL2/Tx0、Tx3、Tx7、Tx11、及びTx15/ET来院時に患者に対して行ったSF-36の身体コンポーネント要約(SF-36 PCS)
(ii)副次的有効性評価:週平均PED朝想起疼痛スコアの時間加重平均(AUC);Tx3〜Tx15来院時に患者に対して行ったPGIC及びSF-36 PCS
(iii)追加の有効性測定:線維筋症影響質問票(FIQ)総スコア及び身体機能、Beck自己うつ病評価尺度(Beck Depression Inventory)(BDI)、MOS睡眠指標スケール(MOS-Sleep Index Scale)、アリゾナ性的経験スケール(Arizona Sexual Experiences Scale)(ASEX)、患者疼痛24時間及び7日想起VAS、SF-36個別領域、患者総合疾患状態、患者総合治療ベネフィット、多項目能力自己報告質問票(MASQ、認知機能)、多次元健康評価質問票(MDHAQ)、多次元疲労度尺度(MFI)及び現在の疼痛(朝、毎日任意、及び夜報告)を含む日誌評価;過去の週の全般的疼痛(毎週報告)、過去の週の全般的疲労(毎週報告)及び疼痛が患者に自身の身のまわりのことをさせない程度(毎週報告)。
【００８３】
本試験の主要な有効性評価は、Tx15来院時に評価した問題の3つの領域によって定義される複合レスポンダー状態であった。測定するドメインは、以下の通りである。
1)疼痛(毎日の想起疼痛スコアとして朝に電子日誌により測定)、
2)患者満足度(PGICにより測定、1〜7スケール)、
3)身体機能(SF-36 PCSより測定)。
【００８４】
線維筋痛症の疼痛の治療における適応の主要な有効性パラメーターは、Tx15来院時のPEDに記録された朝の想起疼痛及びPGICに記録された患者満足度に基づく複合レスポンダー状態であった。
【００８５】
FMSの治療における適応の主要な有効性パラメーターは、線維筋痛症の疼痛の治療の主要な有効性パラメーターにおいて上で用いた疼痛の2つの領域及び患者満足度ならびにTx15来院時のSF-36 PCSにより測定された身体機能の追加の領域に基づく複合レスポンダー状態であった。
【００８６】
副次的有効性パラメーターは、4〜15週目の週平均PED朝想起疼痛スコアの時間加重平均(AUC)、来院Tx3〜来院Tx15のPGIC及びSF-36 PCSであった。
【００８７】
患者の身体機能
反応解析の身体機能領域は、SF-36の身体コンポーネント要約(SF-36 PCS)により測定した。SF-36は、健康状態、機能状態及び生活の質の評価のための簡潔で、十分に確立された自記式患者質問票である。SF-36は、健康状態の8つの領域、すなわち、身体機能、身体的問題に起因する役割制限、体の痛み、全体的健康プロファイル、エネルギー/活力、社会生活機能、精神的問題に起因する役割制限及び心の健康を測定するものである。SF-36 PCS及び精神コンポーネント要約(MCS)スコアは、種々の個別スケールを合わせ、重み付けすることにより計算することができる。PCS及びMCSスコアは、一般健常米国集団において平均値=50、SD=10を有するように標準化した(Ware J.、M.Kosinski及びJ.Dewey、How to Score Version 2 of the SF-36 Health Survey(Standard & Acute Forms).、第3版、2000年、Lincoln、RI:QualityMetricを参照)。
【００８８】
［結果］
患者が来院Tx15に到達し、以下の基準を満たしていた場合、患者を線維筋痛症の疼痛の治療に対するレスポンダーと分類した。
・ ベースラインからの疼痛の30%以上の低減、
・ 「大きくまたは非常に大きく改善した」と評価されるPGIC(すなわち、エンドポイントにおいて1〜7スケール上1または2のスコア)
【００８９】
患者が線維筋痛症の疼痛の治療のレスポンダー基準及び以下の追加の基準(Tx15来院時)を満たしていた場合、患者をFMSの治療に対するレスポンダーと分類した。
・ 統計解析計画に規定されている最小の臨床的に重要な差と少なくとも同等の量のベースラインからのSF-36 PCSスコアの改善
【００９０】
表6にベースライン観察延長法(BOCF)、最終観察延長法(LOCF)及び試験完了者(OC)集団の3カ月結果を要約する。LOCFは、脱落した患者について観察値を最終時点に延長する解析である。LOCF解析は、延長データを最終時点の観察データとして扱うものである。BOCFは、反応について評価する試験において患者が活性のままであることを要求する解析である。患者が何らかの理由で試験を中止した場合、中止時の疼痛及び満足度スコアにかかわりなくそれらの患者はノンレスポンダーと分類される。
【００９１】
【表６】
【００９２】
平均ベースライン身体コンポーネントスコア(PCS)を表7に示す。次の領域を用いてPCSスコアを評価した:身体機能(PFI)、日常役割機能(身体)(ROLP)、体の痛み(PAIN)、全体的健康プロファイル(GHP)、非活力(VIT)、社会生活役割機能(SOC)、日常役割機能(精神)(ROLE)及び心の健康指標(MHI)。PFI、ROLP、PAIN及びGHP領域はPCSの計算においてプラスに重み付けをし、VIT、SOC、ROLE、及びMHI領域はPCSの計算においてマイナスに重み付けをする(規準値=50、SD=10)。
【００９３】
【表７】
【００９４】
表8にTx15時のPCSスコアのベースラインからの平均変化を示す(観察コホート)。
【００９５】
【表８】
【００９６】
表9にTx15時のPFI、ROLP、PAIN、及びGHP SF-36身体領域スコアのベースラインからの平均変化を示す(観察コホート)。
【００９７】
【表９】
【００９８】
表10に3カ月の治療期間におけるSF-36身体コンポーネント要約(PCS)スコアの時間加重平均(AUC)を示す(LOCF)(ITT集団)。
【００９９】
【表１０】
【０１００】
表11に3カ月の治療期間中のSF-36身体コンポーネント要約(PCS)スコアの時間加重平均値(AUC)を示す(OC)(ITT集団)。
【０１０１】
【表１１】
【０１０２】
100mgもしくは200mgのミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩の使用により、プラセボを投与した患者と比較したとき、線維筋痛症患者の身体機能が驚くべきことにかつ効果的に改善される。
【０１０３】
本明細書で言及または参照した特許出願、特許、刊行物、及び他の公表文書は、そのような各個別の特許出願、特許、刊行物、及び他の公表文書を参照により組み込むように具体的かつ個別に指示されたのと同じ程度に、その全体として本明細書に組み込まれている。
【０１０４】
本発明をその特定の実施形態に関して記述したが、本発明の真の精神及び範囲からはずれることなく、様々な変更を行うことができ、同等物を代用することができることを当業者は理解すべきである。さらに、個々の状況、材料、物質の組成、工程、工程の段階または複数の段階を本発明の客観的な精神及び範囲に適合するように多くの修正を行うことができる。そのようなすべての修正は、本明細書に添付した特許請求の範囲内にあることを意図する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のNSRIを、それを必要とする患者に投与することを含む、線維筋痛症における身体機能を改善する方法。
【請求項２】
NSRIがミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
約100mg/日のミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を患者に投与する、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
約200mg/日のミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を患者に投与する、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を分割用量で投与する、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を1日2回50mgの用量として投与する、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を1日4回50mgの用量として投与する、請求項4に記載の方法。
【請求項８】
FMSに伴う認知機能障害の治療のために抗うつ薬、鎮痛薬、筋弛緩薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗てんかん薬、β遮断薬、鎮静薬、催眠薬、及びその組合せからなる群から選択される、第2の活性化合物を併用投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
第2の活性化合物が、モダフィニル、ガバペンチン、プレガバリン、プラミペクソール、1-DOPA、アンフェタミン、チザニジン、クロニジン、トラマドール、モルヒネ、三環系抗うつ薬、コデイン、カルバマゼピン、シブトラミン、バリウム、トラゾドン、カフェイン、ニセルゴリン、ビフェメラン、プロプラノロール、アテノロール、及びその組合せから選択される、請求項8に記載の方法。
【請求項１】
治療上有効な量のNSRIを、それを必要とする患者に投与することを含む、線維筋痛症における身体機能を改善する方法。
【請求項２】
NSRIがミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩である、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
約100mg/日のミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を患者に投与する、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
約200mg/日のミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を患者に投与する、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を分割用量で投与する、請求項2に記載の方法。
【請求項６】
ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を1日2回50mgの用量として投与する、請求項3に記載の方法。
【請求項７】
ミルナシプランまたは薬剤学的に許容できるその塩を1日4回50mgの用量として投与する、請求項4に記載の方法。
【請求項８】
FMSに伴う認知機能障害の治療のために抗うつ薬、鎮痛薬、筋弛緩薬、食欲抑制薬、刺激薬、抗てんかん薬、β遮断薬、鎮静薬、催眠薬、及びその組合せからなる群から選択される、第2の活性化合物を併用投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
第2の活性化合物が、モダフィニル、ガバペンチン、プレガバリン、プラミペクソール、1-DOPA、アンフェタミン、チザニジン、クロニジン、トラマドール、モルヒネ、三環系抗うつ薬、コデイン、カルバマゼピン、シブトラミン、バリウム、トラゾドン、カフェイン、ニセルゴリン、ビフェメラン、プロプラノロール、アテノロール、及びその組合せから選択される、請求項8に記載の方法。
【図１】
【図３】
【図２】
【図３】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５２８０４４（Ｐ２０１０−５２８０４４Ａ）
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０９５４８（Ｐ２０１０−５０９５４８）
【出願日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４４７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４７８４３
【国際公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【出願人】（５０８０９３３４４）サイプレス・バイオサイエンス・インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２２日（２００８．５．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４４７１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４７８４３
【国際公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【出願人】（５０８０９３３４４）サイプレス・バイオサイエンス・インコーポレーテッド (5)
【Ｆターム（参考）】
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