置換３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジンのための製法
トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの調製、および、そのトランス−４−（４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸化合物への変換を含む製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許出願第６１／２２４０９０号（２００９年７月９日）の優先権を主張する（その内容全体を参照により本明細書に包含させる）。
【０００２】
発明の背景
本発明は、３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジンの製造のための方法、および、それらの４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンへのさらなる変換に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許出願第２００７／０１１２００５号は、トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造、および、そのトランス−４−（４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル化合物への変換を開示している。
【０００４】
引き続き代わりとなる改善法が求められており、例えば短縮化した合成工程、改善された拡張性、より効率的な生成物の単離および精製、より簡単な取り扱い、より優れた収量、強化された安全性、より短い反応時間、より少ない出発原料の消費、環境汚染の低減、および、コストの低減を示す方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第２００７／０１１２００５号
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法、および、そのトランス−４−（４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸化合物への変換に関する。一形態において、本発明は、トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法に関する。その他の形態において、本発明は、トランス−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法に関する。本発明のその他の形態は、トランス−４−（４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸化合物の製造方法に関し、ここで前記５−置換された基は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である。その他の形態において、本発明は、トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸、または、それらの医薬的に許容される塩、例えばトランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル−アンモニウムの製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
で示される化合物またはそれらの塩の製造方法に関し、前記方法は、スキーム１:
【００１０】
【化２】
【００１１】
に係る反応工程を含み、ここで、３−アミノ−６−（（ジベンジルアミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンは、適切な触媒、適切な酸、適切な溶媒の存在下、および、適切な反応温度において最初に水素化されている。適切な触媒としては、これらに限定されないが、１０％炭素担持パラジウムが挙げられる。適切な酸としては、これらに限定されないが、酢酸が挙げられる。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、水、または、酢酸、および、それらの混合物が挙げられる。適切な反応温度は、約３０℃〜９０℃であり得る。
【００１２】
触媒は例えばろ過によって除去されるが、その結果得られた中間生成物はそれでもなお溶液中に存在していることが好ましく、続いてこのような中間生成物を、トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレートと適切な塩基の存在下で反応させることによって、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。適切な塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、または、炭酸ナトリウムが挙げられる。このような反応はほぼ大気圧で行ってもよいが、必要に応じてそれより高いまたは低い圧力を用いる場合もある。実質的に等モル量の反応物を用いることができる。
【００１３】
前記式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に従って、精製を行わなくても、少なくとも約１．５ｋｇ、少なくとも約５ｋｇ、または、少なくとも約１０ｋｇの規模で、少なくとも約６０％、７０％、８０％、または、９０％の収量で得ることができる。
【００１４】
その他の形態において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物またはそれらの塩の製造方法に関し、ここで式（Ｉ）で示される化合物を、反応スキーム２：
【００１５】
【化３】
【００１６】
に従ってさらに反応させ、ここで:
工程（Ａ）：式（Ｉ）で示される化合物を、適切な溶媒中で、好ましくは還流下で適切な量のＰＯＣｌ３と反応させることによって、トランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得ることができる。
【００１７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の量に対して約１．３〜２．０当量のＰＯＣｌ３を用いることができる。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、アセトニトリル、１，２−ジエトキシエタン、ジメトキシエタン、または、それらの混合物が挙げられる。
【００１８】
前記工程（Ａ）からの生成物は、精製しなくても、少なくとも約１．５キログラムの規模で得ることができ、さらに前記工程（Ａ）の収量は、少なくとも生成物約１．５キログラムの規模で少なくとも約９５％が可能である。
【００１９】
工程（Ｂ）：工程（Ａ）からの生成物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドと、適切な溶媒中で、適切な反応温度で、適切な反応時間反応させることによって、トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得ることができる。
【００２０】
適切な反応温度は、約−１０℃〜４０℃である。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、ジメチルホルムアミド、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、または、それらの混合物が挙げられる。適切な反応時間は、Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が終わってから約１０〜３０分であり得る。
【００２１】
前記工程（Ｂ）からの生成物は、精製しなくても、少なくとも約２ｋｇの規模で、前記工程（Ｂ）の収量が少なくとも約７９％または少なくとも約９５％で得ることができる。
【００２２】
工程（Ｃ）：工程（Ｂ）からの生成物を、適切な溶媒中で適切な量のｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩と反応させることによって、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
【００２３】
適切な溶媒としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、または、混合物が挙げられる。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの適切な量は、工程（Ｂ）からの生成物の量に対して約２〜３当量であり得る。
【００２４】
前記工程（Ｃ）からの生成物は、精製しなくても、少なくとも約２ｋｇの規模で、前記工程（Ｃ）の収量が少なくとも約８０％で得ることができる。
【００２５】
スキーム２に係る反応は、ほぼ大気圧で行ってもよいが、それより高いまたは低い圧力を用いる場合もある。最終産物は、精製しなくても、少なくとも約２ｋｇの規模で得ることができ、スキーム２の全体の収量は、少なくとも約６０％、７０％、７５％であるか、または、それより高い収量であり得る。
【００２６】
その他の形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはそれらの塩の製造方法に関し、ここで式（ＩＩ）で示される化合物を、反応スキーム３：
【００２７】
【化４】
【００２８】
に従ってさらに反応させ、ここで:
工程（Ｄ）：式（ＩＩ）で示される化合物をまず、アセトニトリル中のピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で１，２，４−トリアゾールおよびＰＯＣｌ３と反応させ、続いて得られた中間体化合物をアンモニアと反応させ、続いて適切な塩基を用いて加水分解させることによって、トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸を得ることができる。
【００２９】
上記アンモニアは、適切なアルコール溶媒中であってもよく、このようなアルコール溶媒としては、これらに限定されないが、エタノール、または、イソプロパノールが挙げられる。適切な塩基としては、これらに限定されないが、ＮａＯＨが挙げられる。
【００３０】
工程（Ｄ）生成物は、精製しなくても、少なくとも約１．２５キログラムの規模で、前記工程（Ｄ）の収量が約９０％または少なくとも約９５％で得ることができる。
【００３１】
工程（Ｅ）：工程（Ｄ）からの生成物を、適切なリガンド、適切な触媒および適切な塩基の存在下で、さらに適切な溶媒中でＲ−ボロン酸／エステルと反応させることによって、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができ、ここでＲは、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である。
【００３２】
アリール基は、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、および、２−ヨード−４−メチルフェニルからなる群より選択することができる。ヘテロアリール基は、２−、３−または４−ピリジニル、ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、インドール、および、ベンゾチエニルからなる群より選択することができる。前記アリールまたはヘテロアリール基はさらに、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、および、フェニルからなる群より選択される１個またはそれより多くの独立した置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
工程（Ｅ）に関して、前記適切なリガンドとしては、これらに限定されないが、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩、または、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス−ベンゼンスルホン酸二カリウム塩の水和物が挙げられる。前記適切な触媒としては、これらに限定されないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。前記適切な溶媒としては、これらに限定されないが、水、エタノール、および、テトラヒドロフランの混合物が挙げられる。前記適切な塩基としては、これらに限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３が挙げられる。
【００３４】
前記工程（Ｅ）からの生成物は、精製しなくても、少なくとも約１ｋｇの規模で、前記工程（Ｅ）の収量が少なくとも約８０％で得ることができる。
【００３５】
上述のスキーム３に係る反応は、ほぼ大気圧で行ってもよいが、それより高いまたは低い圧力を用いる場合もある。
【００３６】
スキーム３のプロセスによれば、最終産物は、精製しなくても、少なくとも約１ｋｇ、または、少なくとも約５ｋｇまたは１０ｋｇの規模で、全体の収量が約７２％で得ることができる。
【００３７】
上述のスキーム３に係る工程（Ｅ）の形態において、前記工程（Ｅ）は、反応スキーム４：
【００３８】
【化５】
【００３９】
に従って行われ、ここで、トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸を、７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと反応させることによって、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
【００４０】
スキーム４に従って式（ＩＶ）で示される化合物を製造する典型的な方法において、前記プロセスからの生成物は、精製しなくても、少なくとも約１ｋｇ、５ｋｇ、または、１０ｋｇの規模で、少なくとも約８０％の収量で得ることができる。
【００４１】
その他の形態において、本発明は、式（Ｖ）で示される化合物の製造方法に関し、ここで式（ＩＶ）で示される化合物を、反応スキーム５：
【００４２】
【化６】
【００４３】
に従ってさらに反応させ、ここで、式（ＩＶ）で示される化合物を、エタノールおよび水中でトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させることによって、式（Ｖ）で示される化合物を得ることができる。
【００４４】
式（Ｖ）で示される化合物の典型的な製造方法において、前記プロセスは、還流下で行われるか、または、約４０℃でスラリーである。前記プロセスの生成物は、精製しなくても、少なくとも約１．５ｋｇの規模で、少なくとも約９５％の収量で得ることができる。
【００４５】
上述したような全ての製造工程は、有機化学分野でよく知られている合成方法、または、当業者によく知られている修飾および誘導体化によって補足される。ここで用いられる出発原料は市販のものか、または、当業界でよく知られている慣例的な方法（例えば、the Compendium of Organic Synthetic Methods, 第I巻〜第VI巻（出版元：Wiley-Interscience））のような標準的な参考書で開示された方法）で製造されたものでもよい。
【００４６】
上記および／または下記の合成順序のいずれかの間に、関連する分子のいずれかにおける影響を受けやすい基または反応性基を保護することが必要であるか、および／または、望ましい可能性がある。これは従来の保護基によって達成でき、このような保護基としては例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991、および、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999（これらは、参照により本発明に包含させる）で説明されているような保護基が挙げられる。
【実施例】
【００４７】
実施例１：３−アミノ−６−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（Ａ）
【００４８】
【化７】
【００４９】
機械式の撹拌器、還流冷却器および温度計を備えた２０Ｌのジャケット付き反応装置に、ジベンジルアミン（３７５４ｇ，１８．４６ｍｏｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（９Ｌ）を添加した。この透明な溶液を６０℃に加熱した。ブロモピルビン酸エチル（２．０００ｋｇ、９．２３０ｍｏｌ）を２３分かけて添加した。この反応混合物が黄色に変化し始め、還流液に対して熱を放出し始めると白色の沈殿が形成された（ジベンジルアミン臭化水素酸塩）。ジャケット温度を６０℃に維持した。添加が完了した後、この反応液を１．５時間加熱還流した（８０℃）。この反応液を５０℃に冷却し、沈殿をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２×１Ｌ）。暗い色の溶液を真空中で油／スラリー状になるまで濃縮した。このスラリーをＥｔＯＨ（１５Ｌ）に溶解させ、重炭酸アミノグアニジン（１２９５ｇ，９．２３０ｍｏｌ）を含む、機械式の撹拌器、還流冷却器および温度計を備えた２０Ｌのジャケット付き反応装置に添加した。この反応液を２４時間加熱還流した。この反応液を５０℃に冷却し、茶色の沈殿をろ過によって単離した。沈殿を水（３Ｌ）およびＥｔＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。沈殿を７０℃で高真空下で乾燥させ、約１．５キログラムの３−アミノ−６−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オンを得た。収量は約５０％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.47 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 4H)。
【００５０】
実施例２：トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレート
【００５１】
【化８】
【００５２】
５Ｌの反応装置に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１３２．９ｇ，１．１５５ｍｏｌ）、トランス−４（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１９５．５ｇ，１．０５０ｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．０Ｌ）を添加した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４１．５ｇ，１．２６０ｍｏｌ）を１０分かけて添加した（添加開始時の温度は１５℃であり、添加後この反応液はゆっくり発熱して２６℃になった）。ＥＤＣを添加し始めたところ反応液が曇った溶液から懸濁液になり、添加が終わったら透明な溶液になった。１．５時間後、この反応液を、Ｈ２Ｏ（３×６５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、溶媒をヘキサンで交換した。得られた懸濁液をろ過し、高真空下で室温で乾燥させ、トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレートを白色の固体として得た（２９３．２ｇ，９８．６％収量）。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.51 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8, 2.8 Hz), 1.62 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8, 2.8 Hz), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.34 (tt, 1H, J=11.6, 3.6 Hz), 2.64 (tt, 1H, J=11.6, 3.6 Hz), 2.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 3H)。
【００５３】
実施例３：トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【００５４】
【化９】
【００５５】
散布管および熱電対を備えた２０Ｌのジャケット付き反応容器で、３−アミノ−６−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（２．５０ｋｇ，７．７８ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．１９Ｌ，２１．０ｍｏｌ）に慎重にガス放出を制御するような速度で添加した。続いてＨ２Ｏ（１２．５Ｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（２２９ｇ，６１．７％水溶液，０．０８２４ｍｏｌ）を添加した。この反応装置を真空でパージし、窒素で再充填し（２回繰り返した）、続いて真空でパージし、水素ガスで再充填した（２回繰り返した）。この反応液を５５℃で加熱し、同時にこの反応液に散布管を介して水素ガスを添加した。ＨＰＬＣでこの反応液が完了したことがわかったら、反応液を室温に冷却し、セライトのプラグを通過させてろ過した。ろ液を清潔な２０Ｌジャケット付き反応装置に移し、トリエチルアミン（３．０４Ｌ，２１．８ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２．５Ｌ）を入れた。この反応液を５０℃に加熱し、トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレート（２．２０ｋｇ，７．７８ｍｏｌ）を添加した。反応が完了したら、この反応液を室温に冷却し、ろ過した。固体を水（５．０Ｌ）とＭｅＣＮ（５．０Ｌ）で洗浄し、真空中で４０〜５０℃で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体としてを得た（１．５２ｋｇ，２工程分の収量は６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.25-1.42 (m, 4H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.14 (tt, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz), 2.27 (tt, 1H, J = 11.2, 3.2 Hz), 3.58 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.75 (br s, 2H), 7.85(dd, 1H, J = 5.6, 5.6 Hz), 11.92 (br s, 1H)。
【００５６】
実施例４：トランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造
【００５７】
【化１０】
【００５８】
トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．６５ｋｇ，５．３１ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５．８Ｌ）を、添加漏斗、コンデンサーおよび窒素注入口を備えた２０Ｌのジャケット付き反応装置に添加した。続いてこの高粘度の懸濁液にＰＯＣｌ３（１．０５Ｌ，１１．１ｍｏｌ）を２０分以内に添加し、この反応液を加熱還流した。ＬＣＭＳによって完了したことがわかったら、反応液を０℃に冷却した。この反応液に炭酸カリウム（３．０８ｋｇ，２２．３ｍｏｌ）水溶液（６．０Ｌ）をｐＨ８になるまで３０℃未満の温度が（１時間）維持される速度で添加した。懸濁液をクエンチしたら、懸濁液を室温で２０分撹拌し、続いて６℃に冷却した。懸濁液をろ過し、淡褐色の固体を水（７．０Ｌ）で洗浄した。固体を真空中で４０℃で一晩乾燥させ、表題の化合物を得た（１．４７ｋｇ，９５％収量）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.43 (dddd, 2H, J = 13.2, 13.2, 13.2, 3.2 Hz), 1.61 (dddd, 2H, J = 12.8, 12.8, 12.8, 2.8 Hz), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.38 (tt, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz), 2.98 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 6.23 (br s, 2H), 7.46 (s, 1H), 11.06 (br s, 1H)。
【００５９】
実施例５：トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【００６０】
【化１１】
【００６１】
２０Ｌのジャケット付き反応装置中でトランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．０５ｋｇ，７．０４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．１Ｌ）中で懸濁した。この反応液に固形のＮＢＳ（１．４６ｋｇ，８．２１ｍｏｌ）を１０分かけて添加したところ、２１℃〜３７℃に発熱した（ジャケットの設定は−１５℃とした）。続いてこの反応液を室温で撹拌した。１．５時間後サンプルを採取したところ、ＨＰＬＣによって変換が完了したことが示された。Ｈ２Ｏ（１１．４Ｌ）を以下の方法で添加した：反応装置のジャケットを１０℃に設定し、結晶化が始まるまで水を添加し（６Ｌ）、その後添加をやめて、懸濁液を１０分撹拌し、続いて残りの水を一部ずつ添加した。懸濁液をろ過し、固体を水（４Ｌ）で洗浄した。赤レンガ色の固体を真空中で５０℃で乾燥させ、表題の化合物を得た（２．０５ｋｇ，７９％収量）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ.1.40 (dddd, 2H, J = 12.8, 12.8, 12.8, 3.2 Hz), 1.57 (dddd, 2H, J = 12.8, 12.8, 12.8, 3.2 Hz), 1.91-2.02 (m, 4H), 2.38 (tt, 1H, J = 12.0, 3.2 Hz), 2.97 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.60 (s, 3H), 6.20 (s, 2H), 10.85 (s, 1H)。
【００６２】
実施例６：トランス−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【００６３】
【化１２】
【００６４】
機械式の撹拌器、熱電対、窒素注入口、添加漏斗、乾燥用チューブおよび冷却槽を備えた５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、メチルトランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボキシレート（１．９９ｋｇ，５．４０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３６Ｌ）を入れた。この反応液を撹拌して黄褐色のスラリーを得て、冷却槽を冷たい水道水で充填した。３０分後、この反応液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３Ｌ，１０．８ｍｏｌ）を９０分かけてゆっくり入れ、この反応混合物の温度を１５〜２５℃に維持した。この反応液を周囲温度で淡褐色の透明な溶液が形成されるように最低でも１８時間かけて撹拌した。この反応が完了するまでＨＰＬＣでモニターした。この反応混合物に木炭（１２０ｇ）を一部ずつ添加し、この反応液を２〜３インチのセライトベッドに通過させてろ過した。この反応混合物を減圧下で２５〜３０℃で全体積がおよそ６−７Ｌになるまで濃縮した（ＴＨＦが濃縮される間に生成物が沈殿し、その結果として高粘度の黄色のスラリーが生じた）。全体積がおよそ６Ｌになったら、ヘプタン（６Ｌ）を添加して、さらに多くの生成物を沈殿させた。このスラリーを０〜−１０℃で最低２時間撹拌した。この反応液をろ過し、固体をＭＴＢＥ（３×３Ｌ）で洗浄した。固体を真空中で室温で乾燥させ、トランス−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．５７ｋｇ，８２％収量）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (dddd, 2H, J=12.4, 12.4, 12.4, 2.8 Hz), 1.61 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8, 3.2 Hz), 1.95-2.03 (m, 4H), 2.40 (tt, 1H, J=12.0, 3.6 Hz), 3.08 (tt, 1H, J=12.0, 3.2 Hz), 3.61 (s, 3H), 7.90 (d, 1H, J=4.0 Hz), 10.85 (d, 1H, J=3.6 Hz)。
【００６５】
実施例７：トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【００６６】
【化１３】
【００６７】
機械式の撹拌器、熱電対、窒素注入口、添加漏斗、乾燥用チューブおよび冷却槽を備えた５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、１，２，４−トリアゾール（１．５４ｋｇ，２２．３ｍｏｌ）およびピリジン（６．５Ｌ）を入れた。このスラリーを１０〜１５℃に冷却し、反応温度を４０℃未満に維持しながらオキシ塩化リン（６７９ｍＬ，７．４２ｍｏｌ）を入れた。この懸濁液を２０分撹拌した。トランス−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．３２ｋｇ，３．７１ｍｏｌ）をピリジン（６．５Ｌ）に溶解させ、得られた曇った溶液を上記反応液に反応温度を２５〜３０℃に維持しながら３０分かけて入れた。この反応液を反応が完了するまで（約１８時間）室温で撹拌し、続いて−１５℃に冷却した。続いてこの反応液に、アンモニアの８Ｍエタノール溶液（７．００Ｌ，５５．７ｍｏｌ）を反応温度を０℃未満に維持しながら４５分かけて入れた。続いてこの反応液を冷却しないで１時間撹拌した。反応が完了したら、この反応液を真空中で濃縮した。続いて残留物をエタノール（１３Ｌ）中でスラリー化し、１０℃に冷却した。この反応液に水（１０Ｌ）で希釈したＮａＯＨ溶液（５０％ｗ／ｗ水溶液，３．３６Ｌ，６３．１ｍｏｌ）を、この反応混合物を１０〜２０℃に維持しながら２〜３時間かけて入れた。この反応液を反応が完了するまで室温で撹拌し、この反応液に水（７．０Ｌ）に溶解させたクエン酸（７．１３ｋｇ，３７．１ｍｏｌ）を２０℃以下の反応温度が維持されるような速度で添加した。続いてこの懸濁液を室温で１２時間撹拌し、続いてろ過した。黄褐色の固体を水（３×２．６Ｌ）とエタノール（３×２．６Ｌ）で洗浄し、トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１２６５ｇ，９９％収量）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (dddd, 2H, J = 12.4, 12.4, 12.4, 2.8 Hz), 1.60 (dddd, 2H, J = 14.0, 14.0, 14.0, 4.0 Hz), 1.95-2.02 (m, 4H), 2.27 (tt, 1H, J = 12.0, 3.2 Hz), 3.12 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 7.06 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 11.2 (br s, 1H)。
【００６８】
実施例８：トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
【００６９】
【化１４】
【００７０】
トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１．１０ｋｇ，３．２２ｍｏｌ）を水（１１Ｌ）中で懸濁し、この混合物を窒素ガスで泡立てた。炭酸ナトリウム（１．０２ｋｇ，９．６６ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１０分撹拌した。この混合物をエタノール（１１Ｌ）で希釈し、この系を窒素で脱気しながら０．５時間撹拌し続けた。４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス−ベンゼンスルホン酸二カリウム塩の水和物（８．００ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてこの混合物を６０℃に加熱した。７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．３２ｋｇ，４．８３ｍｏｌ）をＴＨＦ（３．３Ｌ）に溶解させ、これを上記反応液に２時間かけて添加した。続いてこの反応液を６０℃でさらに５時間撹拌した。続いてこの反応液をそのまま室温に冷却させた。エタノール（１１Ｌ）を添加し、懸濁液を−１０℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。固体をろ過し、エタノール（３×１．５Ｌ）で洗浄した。続いて固体を水（２２Ｌ）中に懸濁し、４ＭのＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ５〜６に調節した。続いて得られた懸濁液を最低１２時間撹拌し、続いてろ過した。固体を水（３×１．５Ｌ）とエタノール（３×１．５Ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸を黄色の固体として得た（１．００ｋｇ，７７％収量）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (dddd, 2H, J = 12.0, 12.0, 12.0, 3.2 Hz), 1.74 (dddd, 2H, J = 13.2, 13.2, 13.2, 3.6 Hz), 2.03-2.10 (m, 4H), 2.31 (tt, 1H, J = 12.4, 3.6 Hz), 3.22 (tt, 1H, J = 12.0, 3.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.34 (br s, 1H), 12.08 (br s, 1H)。
【００７１】
実施例９：トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル−アンモニウム
【００７２】
【化１５】
【００７３】
トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸（１．１４ｋｇ，２．８１ｍｏｌ）をエタノール（１１．４Ｌ）および水（１１．４Ｌ）中で懸濁した。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１．０３ｋｇ，８．５０ｍｏｌ）を添加し、この反応液を加熱還流した。この溶液を過熱しながらろ過することによって透明化し、続いてをそのまま室温に冷却し、８時間撹拌した。続いてこの懸濁液を２時間で−１０℃に冷却し、続いてろ過した。固体をエタノール（３×２．３Ｌ）で洗浄し、真空中で７０℃で乾燥させ、トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル−アンモニウムを黄色の固体として得た（１．３７ｋｇ，９３％収量）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (dddd, 2H, J = 12.4, 12.4, 12.4, 3.6 Hz), 1.73 (dddd, 2H, J = 12.4, 12.4, 12.4, 3.6 Hz), 2.02-2.08 (m, 4H), 2.26 (tt, 1H, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.20 (tt, 1H, J = 12.4, 2.8 Hz), 3.26 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (s, 1H)。
【００７４】
ブルカー（Bruker）またはバリアン（Varian）の装置で１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）のスペクトルを周囲温度で内部標準としてＴＭＳまたは残留溶媒ピークを用いて記録した。ラインの位置または多重線はｐｐｍ（δ）で示し、結合定数（Ｊ）は絶対値としてヘルツ（Ｈｚ）で示した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける多重度は以下のように略記した：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｍｃ（中心のある多重項（centered multiplet））、ｂｒまたはｂｒｏａｄ（ブロード）、ＡＡ’ＢＢ’。
【００７５】
定義および略語
本明細書で用いられる用語「アリール」は、６〜１２個の炭素原子の、完全に共役したπ電子系を有する全て炭素からなる単環式、二環式または多環式基を意味し、これらは、任意に置換されていてもよい。アリールの例としては、これらに限定されないが、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルが挙げられる。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、加えて完全に共役したπ電子系を有する、置換または非置換の単環式、二環式または多環式基を意味する。このようなヘテロアリール環の例としては、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。さらに用語「ヘテロアリール」は、部分的にまたは完全に不飽和の融合した炭素環系（例えばベンゼン環）を有し、ベンゾ融合ヘテロアリールを形成しているヘテロアリール環も含む。例えばベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インドールなどが挙げられる。さらに用語「ヘテロアリール」は、融合した５−６、５−５、６−６環系も含み、これらは任意に環の連結部に１個の窒素原子を有していてもよい。このようなヘテロアリール環の例としては、これらに限定されないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］¬トリアジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、妥当な場合、その炭素原子またはヘテロ原子を介してその他の基に結合していてもよい。例えばピロールは、窒素原子で、または、いずれかの炭素原子で連結されていてもよい。
【００７７】
用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、分岐鎖アルキル基と直鎖アルキル基との両方を含む。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシルなどである。
【００７８】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
【００７９】
用語「アルコキシ」は、架橋を形成する酸素原子に結合させた分岐鎖末端アルキル基と直鎖末端アルキル基との両方を含む。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００８０】
特に他の規定がない限り、用語「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素を有する単環式、二環式または多環式脂肪族環構造を意味し、これらは任意に、例えば、アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロで置換されていてもよく、このようなシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００８１】
用語「精製」は、反応混合物からの生成物の精製に関して、クロマトグラフィーまたは再結晶を意味する。
【００８２】
【表１】
【００８３】
【表２】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許出願第６１／２２４０９０号（２００９年７月９日）の優先権を主張する（その内容全体を参照により本明細書に包含させる）。
【０００２】
発明の背景
本発明は、３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジンの製造のための方法、および、それらの４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンへのさらなる変換に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許出願第２００７／０１１２００５号は、トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造、および、そのトランス−４−（４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル化合物への変換を開示している。
【０００４】
引き続き代わりとなる改善法が求められており、例えば短縮化した合成工程、改善された拡張性、より効率的な生成物の単離および精製、より簡単な取り扱い、より優れた収量、強化された安全性、より短い反応時間、より少ない出発原料の消費、環境汚染の低減、および、コストの低減を示す方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第２００７／０１１２００５号
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法、および、そのトランス−４−（４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸化合物への変換に関する。一形態において、本発明は、トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法に関する。その他の形態において、本発明は、トランス−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造方法に関する。本発明のその他の形態は、トランス−４−（４−アミノ−５−置換イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸化合物の製造方法に関し、ここで前記５−置換された基は、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である。その他の形態において、本発明は、トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸、または、それらの医薬的に許容される塩、例えばトランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル−アンモニウムの製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
【０００９】
で示される化合物またはそれらの塩の製造方法に関し、前記方法は、スキーム１:
【００１０】
【化２】
【００１１】
に係る反応工程を含み、ここで、３−アミノ−６−（（ジベンジルアミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンは、適切な触媒、適切な酸、適切な溶媒の存在下、および、適切な反応温度において最初に水素化されている。適切な触媒としては、これらに限定されないが、１０％炭素担持パラジウムが挙げられる。適切な酸としては、これらに限定されないが、酢酸が挙げられる。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、水、または、酢酸、および、それらの混合物が挙げられる。適切な反応温度は、約３０℃〜９０℃であり得る。
【００１２】
触媒は例えばろ過によって除去されるが、その結果得られた中間生成物はそれでもなお溶液中に存在していることが好ましく、続いてこのような中間生成物を、トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレートと適切な塩基の存在下で反応させることによって、式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。適切な塩基としては、これらに限定されないが、トリエチルアミン、または、炭酸ナトリウムが挙げられる。このような反応はほぼ大気圧で行ってもよいが、必要に応じてそれより高いまたは低い圧力を用いる場合もある。実質的に等モル量の反応物を用いることができる。
【００１３】
前記式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム１に従って、精製を行わなくても、少なくとも約１．５ｋｇ、少なくとも約５ｋｇ、または、少なくとも約１０ｋｇの規模で、少なくとも約６０％、７０％、８０％、または、９０％の収量で得ることができる。
【００１４】
その他の形態において、本発明は、式（ＩＩ）で示される化合物またはそれらの塩の製造方法に関し、ここで式（Ｉ）で示される化合物を、反応スキーム２：
【００１５】
【化３】
【００１６】
に従ってさらに反応させ、ここで:
工程（Ａ）：式（Ｉ）で示される化合物を、適切な溶媒中で、好ましくは還流下で適切な量のＰＯＣｌ３と反応させることによって、トランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得ることができる。
【００１７】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の量に対して約１．３〜２．０当量のＰＯＣｌ３を用いることができる。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、アセトニトリル、１，２−ジエトキシエタン、ジメトキシエタン、または、それらの混合物が挙げられる。
【００１８】
前記工程（Ａ）からの生成物は、精製しなくても、少なくとも約１．５キログラムの規模で得ることができ、さらに前記工程（Ａ）の収量は、少なくとも生成物約１．５キログラムの規模で少なくとも約９５％が可能である。
【００１９】
工程（Ｂ）：工程（Ａ）からの生成物を、Ｎ−ブロモスクシンイミドと、適切な溶媒中で、適切な反応温度で、適切な反応時間反応させることによって、トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得ることができる。
【００２０】
適切な反応温度は、約−１０℃〜４０℃である。適切な溶媒としては、これらに限定されないが、ジメチルホルムアミド、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、または、それらの混合物が挙げられる。適切な反応時間は、Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が終わってから約１０〜３０分であり得る。
【００２１】
前記工程（Ｂ）からの生成物は、精製しなくても、少なくとも約２ｋｇの規模で、前記工程（Ｂ）の収量が少なくとも約７９％または少なくとも約９５％で得ることができる。
【００２２】
工程（Ｃ）：工程（Ｂ）からの生成物を、適切な溶媒中で適切な量のｔｅｒｔ−ブチル亜硝酸塩と反応させることによって、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることができる。
【００２３】
適切な溶媒としては、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、または、混合物が挙げられる。亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの適切な量は、工程（Ｂ）からの生成物の量に対して約２〜３当量であり得る。
【００２４】
前記工程（Ｃ）からの生成物は、精製しなくても、少なくとも約２ｋｇの規模で、前記工程（Ｃ）の収量が少なくとも約８０％で得ることができる。
【００２５】
スキーム２に係る反応は、ほぼ大気圧で行ってもよいが、それより高いまたは低い圧力を用いる場合もある。最終産物は、精製しなくても、少なくとも約２ｋｇの規模で得ることができ、スキーム２の全体の収量は、少なくとも約６０％、７０％、７５％であるか、または、それより高い収量であり得る。
【００２６】
その他の形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）で示される化合物またはそれらの塩の製造方法に関し、ここで式（ＩＩ）で示される化合物を、反応スキーム３：
【００２７】
【化４】
【００２８】
に従ってさらに反応させ、ここで:
工程（Ｄ）：式（ＩＩ）で示される化合物をまず、アセトニトリル中のピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で１，２，４−トリアゾールおよびＰＯＣｌ３と反応させ、続いて得られた中間体化合物をアンモニアと反応させ、続いて適切な塩基を用いて加水分解させることによって、トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸を得ることができる。
【００２９】
上記アンモニアは、適切なアルコール溶媒中であってもよく、このようなアルコール溶媒としては、これらに限定されないが、エタノール、または、イソプロパノールが挙げられる。適切な塩基としては、これらに限定されないが、ＮａＯＨが挙げられる。
【００３０】
工程（Ｄ）生成物は、精製しなくても、少なくとも約１．２５キログラムの規模で、前記工程（Ｄ）の収量が約９０％または少なくとも約９５％で得ることができる。
【００３１】
工程（Ｅ）：工程（Ｄ）からの生成物を、適切なリガンド、適切な触媒および適切な塩基の存在下で、さらに適切な溶媒中でＲ−ボロン酸／エステルと反応させることによって、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることができ、ここでＲは、任意に置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール基である。
【００３２】
アリール基は、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、および、２−ヨード−４−メチルフェニルからなる群より選択することができる。ヘテロアリール基は、２−、３−または４−ピリジニル、ピラジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、インドール、および、ベンゾチエニルからなる群より選択することができる。前記アリールまたはヘテロアリール基はさらに、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０アルコキシ、および、フェニルからなる群より選択される１個またはそれより多くの独立した置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
工程（Ｅ）に関して、前記適切なリガンドとしては、これらに限定されないが、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩、または、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス−ベンゼンスルホン酸二カリウム塩の水和物が挙げられる。前記適切な触媒としては、これらに限定されないが、酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。前記適切な溶媒としては、これらに限定されないが、水、エタノール、および、テトラヒドロフランの混合物が挙げられる。前記適切な塩基としては、これらに限定されないが、Ｎａ２ＣＯ３が挙げられる。
【００３４】
前記工程（Ｅ）からの生成物は、精製しなくても、少なくとも約１ｋｇの規模で、前記工程（Ｅ）の収量が少なくとも約８０％で得ることができる。
【００３５】
上述のスキーム３に係る反応は、ほぼ大気圧で行ってもよいが、それより高いまたは低い圧力を用いる場合もある。
【００３６】
スキーム３のプロセスによれば、最終産物は、精製しなくても、少なくとも約１ｋｇ、または、少なくとも約５ｋｇまたは１０ｋｇの規模で、全体の収量が約７２％で得ることができる。
【００３７】
上述のスキーム３に係る工程（Ｅ）の形態において、前記工程（Ｅ）は、反応スキーム４：
【００３８】
【化５】
【００３９】
に従って行われ、ここで、トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸を、７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールと反応させることによって、式（ＩＶ）で示される化合物を得ることができる。
【００４０】
スキーム４に従って式（ＩＶ）で示される化合物を製造する典型的な方法において、前記プロセスからの生成物は、精製しなくても、少なくとも約１ｋｇ、５ｋｇ、または、１０ｋｇの規模で、少なくとも約８０％の収量で得ることができる。
【００４１】
その他の形態において、本発明は、式（Ｖ）で示される化合物の製造方法に関し、ここで式（ＩＶ）で示される化合物を、反応スキーム５：
【００４２】
【化６】
【００４３】
に従ってさらに反応させ、ここで、式（ＩＶ）で示される化合物を、エタノールおよび水中でトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させることによって、式（Ｖ）で示される化合物を得ることができる。
【００４４】
式（Ｖ）で示される化合物の典型的な製造方法において、前記プロセスは、還流下で行われるか、または、約４０℃でスラリーである。前記プロセスの生成物は、精製しなくても、少なくとも約１．５ｋｇの規模で、少なくとも約９５％の収量で得ることができる。
【００４５】
上述したような全ての製造工程は、有機化学分野でよく知られている合成方法、または、当業者によく知られている修飾および誘導体化によって補足される。ここで用いられる出発原料は市販のものか、または、当業界でよく知られている慣例的な方法（例えば、the Compendium of Organic Synthetic Methods, 第I巻〜第VI巻（出版元：Wiley-Interscience））のような標準的な参考書で開示された方法）で製造されたものでもよい。
【００４６】
上記および／または下記の合成順序のいずれかの間に、関連する分子のいずれかにおける影響を受けやすい基または反応性基を保護することが必要であるか、および／または、望ましい可能性がある。これは従来の保護基によって達成でき、このような保護基としては例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991、および、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999（これらは、参照により本発明に包含させる）で説明されているような保護基が挙げられる。
【実施例】
【００４７】
実施例１：３−アミノ−６−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（Ａ）
【００４８】
【化７】
【００４９】
機械式の撹拌器、還流冷却器および温度計を備えた２０Ｌのジャケット付き反応装置に、ジベンジルアミン（３７５４ｇ，１８．４６ｍｏｌ）、および、ＥｔＯＡｃ（９Ｌ）を添加した。この透明な溶液を６０℃に加熱した。ブロモピルビン酸エチル（２．０００ｋｇ、９．２３０ｍｏｌ）を２３分かけて添加した。この反応混合物が黄色に変化し始め、還流液に対して熱を放出し始めると白色の沈殿が形成された（ジベンジルアミン臭化水素酸塩）。ジャケット温度を６０℃に維持した。添加が完了した後、この反応液を１．５時間加熱還流した（８０℃）。この反応液を５０℃に冷却し、沈殿をろ過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（２×１Ｌ）。暗い色の溶液を真空中で油／スラリー状になるまで濃縮した。このスラリーをＥｔＯＨ（１５Ｌ）に溶解させ、重炭酸アミノグアニジン（１２９５ｇ，９．２３０ｍｏｌ）を含む、機械式の撹拌器、還流冷却器および温度計を備えた２０Ｌのジャケット付き反応装置に添加した。この反応液を２４時間加熱還流した。この反応液を５０℃に冷却し、茶色の沈殿をろ過によって単離した。沈殿を水（３Ｌ）およびＥｔＯＨ（２Ｌ）で洗浄した。沈殿を７０℃で高真空下で乾燥させ、約１．５キログラムの３−アミノ−６−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オンを得た。収量は約５０％であった。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.47 (s, 1H), 3.63 (s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.35-7.38 (m, 4H)。
【００５０】
実施例２：トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレート
【００５１】
【化８】
【００５２】
５Ｌの反応装置に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１３２．９ｇ，１．１５５ｍｏｌ）、トランス−４（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１９５．５ｇ，１．０５０ｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．０Ｌ）を添加した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４１．５ｇ，１．２６０ｍｏｌ）を１０分かけて添加した（添加開始時の温度は１５℃であり、添加後この反応液はゆっくり発熱して２６℃になった）。ＥＤＣを添加し始めたところ反応液が曇った溶液から懸濁液になり、添加が終わったら透明な溶液になった。１．５時間後、この反応液を、Ｈ２Ｏ（３×６５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、溶媒をヘキサンで交換した。得られた懸濁液をろ過し、高真空下で室温で乾燥させ、トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレートを白色の固体として得た（２９３．２ｇ，９８．６％収量）。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.51 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8, 2.8 Hz), 1.62 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8, 2.8 Hz), 2.08-2.14 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 2H), 2.34 (tt, 1H, J=11.6, 3.6 Hz), 2.64 (tt, 1H, J=11.6, 3.6 Hz), 2.83 (br s, 4H), 3.68 (s, 3H)。
【００５３】
実施例３：トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【００５４】
【化９】
【００５５】
散布管および熱電対を備えた２０Ｌのジャケット付き反応容器で、３−アミノ−６−［（ジベンジルアミノ）−メチル］−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（２．５０ｋｇ，７．７８ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１．１９Ｌ，２１．０ｍｏｌ）に慎重にガス放出を制御するような速度で添加した。続いてＨ２Ｏ（１２．５Ｌ）、さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（２２９ｇ，６１．７％水溶液，０．０８２４ｍｏｌ）を添加した。この反応装置を真空でパージし、窒素で再充填し（２回繰り返した）、続いて真空でパージし、水素ガスで再充填した（２回繰り返した）。この反応液を５５℃で加熱し、同時にこの反応液に散布管を介して水素ガスを添加した。ＨＰＬＣでこの反応液が完了したことがわかったら、反応液を室温に冷却し、セライトのプラグを通過させてろ過した。ろ液を清潔な２０Ｌジャケット付き反応装置に移し、トリエチルアミン（３．０４Ｌ，２１．８ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（２．５Ｌ）を入れた。この反応液を５０℃に加熱し、トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレート（２．２０ｋｇ，７．７８ｍｏｌ）を添加した。反応が完了したら、この反応液を室温に冷却し、ろ過した。固体を水（５．０Ｌ）とＭｅＣＮ（５．０Ｌ）で洗浄し、真空中で４０〜５０℃で乾燥させ、表題の化合物をオフホワイト色の固体としてを得た（１．５２ｋｇ，２工程分の収量は６３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.25-1.42 (m, 4H), 1.75-1.78 (m, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 2.14 (tt, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz), 2.27 (tt, 1H, J = 11.2, 3.2 Hz), 3.58 (s, 3H), 4.04 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 6.75 (br s, 2H), 7.85(dd, 1H, J = 5.6, 5.6 Hz), 11.92 (br s, 1H)。
【００５６】
実施例４：トランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルの製造
【００５７】
【化１０】
【００５８】
トランス−４−［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）−カルバモイル］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．６５ｋｇ，５．３１ｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（５．８Ｌ）を、添加漏斗、コンデンサーおよび窒素注入口を備えた２０Ｌのジャケット付き反応装置に添加した。続いてこの高粘度の懸濁液にＰＯＣｌ３（１．０５Ｌ，１１．１ｍｏｌ）を２０分以内に添加し、この反応液を加熱還流した。ＬＣＭＳによって完了したことがわかったら、反応液を０℃に冷却した。この反応液に炭酸カリウム（３．０８ｋｇ，２２．３ｍｏｌ）水溶液（６．０Ｌ）をｐＨ８になるまで３０℃未満の温度が（１時間）維持される速度で添加した。懸濁液をクエンチしたら、懸濁液を室温で２０分撹拌し、続いて６℃に冷却した。懸濁液をろ過し、淡褐色の固体を水（７．０Ｌ）で洗浄した。固体を真空中で４０℃で一晩乾燥させ、表題の化合物を得た（１．４７ｋｇ，９５％収量）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.43 (dddd, 2H, J = 13.2, 13.2, 13.2, 3.2 Hz), 1.61 (dddd, 2H, J = 12.8, 12.8, 12.8, 2.8 Hz), 1.93-2.03 (m, 4H), 2.38 (tt, 1H, J = 11.6, 3.6 Hz), 2.98 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.61 (s, 3H), 6.23 (br s, 2H), 7.46 (s, 1H), 11.06 (br s, 1H)。
【００５９】
実施例５：トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【００６０】
【化１１】
【００６１】
２０Ｌのジャケット付き反応装置中でトランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（２．０５ｋｇ，７．０４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．１Ｌ）中で懸濁した。この反応液に固形のＮＢＳ（１．４６ｋｇ，８．２１ｍｏｌ）を１０分かけて添加したところ、２１℃〜３７℃に発熱した（ジャケットの設定は−１５℃とした）。続いてこの反応液を室温で撹拌した。１．５時間後サンプルを採取したところ、ＨＰＬＣによって変換が完了したことが示された。Ｈ２Ｏ（１１．４Ｌ）を以下の方法で添加した：反応装置のジャケットを１０℃に設定し、結晶化が始まるまで水を添加し（６Ｌ）、その後添加をやめて、懸濁液を１０分撹拌し、続いて残りの水を一部ずつ添加した。懸濁液をろ過し、固体を水（４Ｌ）で洗浄した。赤レンガ色の固体を真空中で５０℃で乾燥させ、表題の化合物を得た（２．０５ｋｇ，７９％収量）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ.1.40 (dddd, 2H, J = 12.8, 12.8, 12.8, 3.2 Hz), 1.57 (dddd, 2H, J = 12.8, 12.8, 12.8, 3.2 Hz), 1.91-2.02 (m, 4H), 2.38 (tt, 1H, J = 12.0, 3.2 Hz), 2.97 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 3.60 (s, 3H), 6.20 (s, 2H), 10.85 (s, 1H)。
【００６２】
実施例６：トランス−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
【００６３】
【化１２】
【００６４】
機械式の撹拌器、熱電対、窒素注入口、添加漏斗、乾燥用チューブおよび冷却槽を備えた５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、メチルトランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボキシレート（１．９９ｋｇ，５．４０ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３６Ｌ）を入れた。この反応液を撹拌して黄褐色のスラリーを得て、冷却槽を冷たい水道水で充填した。３０分後、この反応液に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３Ｌ，１０．８ｍｏｌ）を９０分かけてゆっくり入れ、この反応混合物の温度を１５〜２５℃に維持した。この反応液を周囲温度で淡褐色の透明な溶液が形成されるように最低でも１８時間かけて撹拌した。この反応が完了するまでＨＰＬＣでモニターした。この反応混合物に木炭（１２０ｇ）を一部ずつ添加し、この反応液を２〜３インチのセライトベッドに通過させてろ過した。この反応混合物を減圧下で２５〜３０℃で全体積がおよそ６−７Ｌになるまで濃縮した（ＴＨＦが濃縮される間に生成物が沈殿し、その結果として高粘度の黄色のスラリーが生じた）。全体積がおよそ６Ｌになったら、ヘプタン（６Ｌ）を添加して、さらに多くの生成物を沈殿させた。このスラリーを０〜−１０℃で最低２時間撹拌した。この反応液をろ過し、固体をＭＴＢＥ（３×３Ｌ）で洗浄した。固体を真空中で室温で乾燥させ、トランス−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．５７ｋｇ，８２％収量）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.46 (dddd, 2H, J=12.4, 12.4, 12.4, 2.8 Hz), 1.61 (dddd, 2H, J=12.8, 12.8, 12.8, 3.2 Hz), 1.95-2.03 (m, 4H), 2.40 (tt, 1H, J=12.0, 3.6 Hz), 3.08 (tt, 1H, J=12.0, 3.2 Hz), 3.61 (s, 3H), 7.90 (d, 1H, J=4.0 Hz), 10.85 (d, 1H, J=3.6 Hz)。
【００６５】
実施例７：トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸
【００６６】
【化１３】
【００６７】
機械式の撹拌器、熱電対、窒素注入口、添加漏斗、乾燥用チューブおよび冷却槽を備えた５０Ｌの三つ口丸底フラスコに、１，２，４−トリアゾール（１．５４ｋｇ，２２．３ｍｏｌ）およびピリジン（６．５Ｌ）を入れた。このスラリーを１０〜１５℃に冷却し、反応温度を４０℃未満に維持しながらオキシ塩化リン（６７９ｍＬ，７．４２ｍｏｌ）を入れた。この懸濁液を２０分撹拌した。トランス−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（１．３２ｋｇ，３．７１ｍｏｌ）をピリジン（６．５Ｌ）に溶解させ、得られた曇った溶液を上記反応液に反応温度を２５〜３０℃に維持しながら３０分かけて入れた。この反応液を反応が完了するまで（約１８時間）室温で撹拌し、続いて−１５℃に冷却した。続いてこの反応液に、アンモニアの８Ｍエタノール溶液（７．００Ｌ，５５．７ｍｏｌ）を反応温度を０℃未満に維持しながら４５分かけて入れた。続いてこの反応液を冷却しないで１時間撹拌した。反応が完了したら、この反応液を真空中で濃縮した。続いて残留物をエタノール（１３Ｌ）中でスラリー化し、１０℃に冷却した。この反応液に水（１０Ｌ）で希釈したＮａＯＨ溶液（５０％ｗ／ｗ水溶液，３．３６Ｌ，６３．１ｍｏｌ）を、この反応混合物を１０〜２０℃に維持しながら２〜３時間かけて入れた。この反応液を反応が完了するまで室温で撹拌し、この反応液に水（７．０Ｌ）に溶解させたクエン酸（７．１３ｋｇ，３７．１ｍｏｌ）を２０℃以下の反応温度が維持されるような速度で添加した。続いてこの懸濁液を室温で１２時間撹拌し、続いてろ過した。黄褐色の固体を水（３×２．６Ｌ）とエタノール（３×２．６Ｌ）で洗浄し、トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１２６５ｇ，９９％収量）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.44 (dddd, 2H, J = 12.4, 12.4, 12.4, 2.8 Hz), 1.60 (dddd, 2H, J = 14.0, 14.0, 14.0, 4.0 Hz), 1.95-2.02 (m, 4H), 2.27 (tt, 1H, J = 12.0, 3.2 Hz), 3.12 (tt, 1H, J = 12.0, 3.6 Hz), 7.06 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 11.2 (br s, 1H)。
【００６８】
実施例８：トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸
【００６９】
【化１４】
【００７０】
トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸（１．１０ｋｇ，３．２２ｍｏｌ）を水（１１Ｌ）中で懸濁し、この混合物を窒素ガスで泡立てた。炭酸ナトリウム（１．０２ｋｇ，９．６６ｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で１０分撹拌した。この混合物をエタノール（１１Ｌ）で希釈し、この系を窒素で脱気しながら０．５時間撹拌し続けた。４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス−ベンゼンスルホン酸二カリウム塩の水和物（８．００ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．００ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加し、続いてこの混合物を６０℃に加熱した。７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１．３２ｋｇ，４．８３ｍｏｌ）をＴＨＦ（３．３Ｌ）に溶解させ、これを上記反応液に２時間かけて添加した。続いてこの反応液を６０℃でさらに５時間撹拌した。続いてこの反応液をそのまま室温に冷却させた。エタノール（１１Ｌ）を添加し、懸濁液を−１０℃に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。固体をろ過し、エタノール（３×１．５Ｌ）で洗浄した。続いて固体を水（２２Ｌ）中に懸濁し、４ＭのＨＣｌを用いてｐＨをｐＨ５〜６に調節した。続いて得られた懸濁液を最低１２時間撹拌し、続いてろ過した。固体を水（３×１．５Ｌ）とエタノール（３×１．５Ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸を黄色の固体として得た（１．００ｋｇ，７７％収量）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.51 (dddd, 2H, J = 12.0, 12.0, 12.0, 3.2 Hz), 1.74 (dddd, 2H, J = 13.2, 13.2, 13.2, 3.6 Hz), 2.03-2.10 (m, 4H), 2.31 (tt, 1H, J = 12.4, 3.6 Hz), 3.22 (tt, 1H, J = 12.0, 3.2 Hz), 3.93 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.18 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 11.34 (br s, 1H), 12.08 (br s, 1H)。
【００７１】
実施例９：トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル−アンモニウム
【００７２】
【化１５】
【００７３】
トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボン酸（１．１４ｋｇ，２．８１ｍｏｌ）をエタノール（１１．４Ｌ）および水（１１．４Ｌ）中で懸濁した。トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（１．０３ｋｇ，８．５０ｍｏｌ）を添加し、この反応液を加熱還流した。この溶液を過熱しながらろ過することによって透明化し、続いてをそのまま室温に冷却し、８時間撹拌した。続いてこの懸濁液を２時間で−１０℃に冷却し、続いてろ過した。固体をエタノール（３×２．３Ｌ）で洗浄し、真空中で７０℃で乾燥させ、トランス−４−［４−アミノ−５−（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル］−シクロヘキサンカルボキシレート２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル−アンモニウムを黄色の固体として得た（１．３７ｋｇ，９３％収量）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.49 (dddd, 2H, J = 12.4, 12.4, 12.4, 3.6 Hz), 1.73 (dddd, 2H, J = 12.4, 12.4, 12.4, 3.6 Hz), 2.02-2.08 (m, 4H), 2.26 (tt, 1H, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.20 (tt, 1H, J = 12.4, 2.8 Hz), 3.26 (s, 6H), 3.93 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.70 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.90 (s, 1H)。
【００７４】
ブルカー（Bruker）またはバリアン（Varian）の装置で１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚまたは３００ＭＨｚ）および１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ）のスペクトルを周囲温度で内部標準としてＴＭＳまたは残留溶媒ピークを用いて記録した。ラインの位置または多重線はｐｐｍ（δ）で示し、結合定数（Ｊ）は絶対値としてヘルツ（Ｈｚ）で示した。１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける多重度は以下のように略記した：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｍｃ（中心のある多重項（centered multiplet））、ｂｒまたはｂｒｏａｄ（ブロード）、ＡＡ’ＢＢ’。
【００７５】
定義および略語
本明細書で用いられる用語「アリール」は、６〜１２個の炭素原子の、完全に共役したπ電子系を有する全て炭素からなる単環式、二環式または多環式基を意味し、これらは、任意に置換されていてもよい。アリールの例としては、これらに限定されないが、フェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ニトロフェニル、２−メトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メチル−３−メトキシフェニル、２，４−ジブロモフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、４−メトキシフェニル、ナフチル、２−クロロナフチル、２，４−ジメトキシフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニルおよび２−ヨード−４−メチルフェニルが挙げられる。
【００７６】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１２個の環原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個またはそれより多くの環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣであり、加えて完全に共役したπ電子系を有する、置換または非置換の単環式、二環式または多環式基を意味する。このようなヘテロアリール環の例としては、これらに限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。さらに用語「ヘテロアリール」は、部分的にまたは完全に不飽和の融合した炭素環系（例えばベンゼン環）を有し、ベンゾ融合ヘテロアリールを形成しているヘテロアリール環も含む。例えばベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、インドールなどが挙げられる。さらに用語「ヘテロアリール」は、融合した５−６、５−５、６−６環系も含み、これらは任意に環の連結部に１個の窒素原子を有していてもよい。このようなヘテロアリール環の例としては、これらに限定されないが、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］¬トリアジニルなどが挙げられる。ヘテロアリール基は、妥当な場合、その炭素原子またはヘテロ原子を介してその他の基に結合していてもよい。例えばピロールは、窒素原子で、または、いずれかの炭素原子で連結されていてもよい。
【００７７】
用語「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」は、分岐鎖アルキル基と直鎖アルキル基との両方を含む。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソオクチル、ノニル、デシルなどである。
【００７８】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、または、ヨードを意味する。
【００７９】
用語「アルコキシ」は、架橋を形成する酸素原子に結合させた分岐鎖末端アルキル基と直鎖末端アルキル基との両方を含む。典型的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００８０】
特に他の規定がない限り、用語「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素を有する単環式、二環式または多環式脂肪族環構造を意味し、これらは任意に、例えば、アルキル、ヒドロキシ、オキソおよびハロで置換されていてもよく、このようなシクロアルキルとしては、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシシクロペンチル、シクロヘキシル、４−クロロシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００８１】
用語「精製」は、反応混合物からの生成物の精製に関して、クロマトグラフィーまたは再結晶を意味する。
【００８２】
【表１】
【００８３】
【表２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物またはそれらの塩の製造方法であって、該方法は、
適切な触媒、適切な酸、適切な溶媒の存在下で、および、適切な反応温度で、３−アミノ−６−（（ジベンジルアミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを水素化すること；
触媒を除去すること；
中間生成物と、トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレートとを適切な塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を提供すること；
を含み、
ここで前記式（Ｉ）で示される化合物は少なくとも約１．５ｋｇの規模で得られる、上記方法。
【請求項２】
前記水素化反応の触媒が、炭素担持パラジウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水素化反応の酸が、酢酸を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記水素化反応の溶媒が、水または酢酸の少なくとも１種を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記水素化反応の反応温度が、約３０℃〜９０℃である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、トリエチルアミン、または、炭酸ナトリウムを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記方法における式中（Ｉ）の全体の収量が、最終的に少なくとも約１．５ｋｇの規模で少なくとも約６０％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）で示される化合物を反応スキーム２：
【化２】
に従ってさらに反応させ、ここで該反応は、
（Ａ）式（Ｉ）で示される化合物を、適切な溶媒中で適切な量のＰＯＣｌ３と反応させて、トランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得ること；
（Ｂ）（Ａ）から得られた生成物を、適切な溶媒中で、適切な反応温度で、適切な反応時間、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させて、トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得ること；および、
（Ｃ）（Ｂ）から得られた生成物を、適切な溶媒中で適切な量の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、式（ＩＩ）を得ることである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記（Ａ）におけるＰＯＣｌ３の量が、式（Ｉ）に対して約１．３〜約２当量である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記（Ａ）の溶媒が、アセトニトリル、１，２−ジエトキシエタン、または、ジメトキシエタンのうち少なくとも１種を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記（Ａ）における収量が少なくとも約９５％であり、規模が少なくとも約１．５ｋｇのトランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸のメチルエステル生成物である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記（Ｂ）の反応温度が、約−１０℃〜４０℃である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記（Ｂ）における収量が少なくとも約７９％であり、少なくとも約２ｋｇの規模のトランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸のメチルエステル生成物である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記（Ｃ）の溶媒が、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのうち少なくとも１種を含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記（Ｃ）における亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの量が、トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに対して約２〜３当量である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法、。
【請求項１６】
前記式（ＩＩ）化合物が、スキーム２全体の収量が少なくとも約６０％で、少なくとも約２ｋｇの規模で得られる、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）で示される化合物を反応スキーム３：
【化３】
に従ってさらに反応させ、ここで該反応は、
（Ｄ）式（ＩＩ）で示される化合物を１，２，４−トリアゾールおよびＰＯＣｌ３で処理し、得られた中間体化合物をアンモニアと反応させ、続いて塩基を用いて加水分解して、トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸を得ること；および、
（Ｅ）（Ｄ）から得られた生成物を、適切なリガンド、適切な触媒および適切な塩基の存在下で、さらに適切な溶媒中でＲ−ボロン酸／エステルと反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ること；
であり、ここでＲは、任意に置換されていてもよいアリール、または、任意に置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記アンモニアが、アルコール溶媒中に存在している、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｒ−ボロン酸／エステルが、７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールである、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記（Ｄ）の収量が約９０％であり、規模が少なくとも約１．２５ｋｇの（Ｄ）生成物である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記（Ｅ）のリガンドが、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩、または、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス−ベンゼンスルホン酸二カリウム塩の水和物である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記（Ｅ）の触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）を含む、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記（Ｅ）の溶媒が、水、エタノールおよびテトラヒドロフランの混合物を含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記（Ｅ）の塩基が、Ｎａ２ＣＯ３を含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記（Ｅ）のＲ−ボロン酸／エステルが、７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールであり；
前記（Ｅ）のリガンドが、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩、または、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス−ベンゼンスルホン酸二カリウム塩の水和物を含み；
前記（Ｅ）の触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）を含み；および、
前記（Ｅ）の塩基が、Ｎａ２ＣＯ３を含む、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
最終産物が少なくとも約１０ｋｇの規模で得られ、スキーム３の全体の収量が少なくとも約７２％である、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記生成物をさらにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させ、トロメタミン塩を得る、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
で示される化合物またはそれらの塩の製造方法であって、該方法は、
適切な触媒、適切な酸、適切な溶媒の存在下で、および、適切な反応温度で、３−アミノ−６−（（ジベンジルアミノ）メチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オンを水素化すること；
触媒を除去すること；
中間生成物と、トランス−４−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニルメチルシクロヘキサンカルボキシレートとを適切な塩基の存在下で反応させ、式（Ｉ）で示される化合物を提供すること；
を含み、
ここで前記式（Ｉ）で示される化合物は少なくとも約１．５ｋｇの規模で得られる、上記方法。
【請求項２】
前記水素化反応の触媒が、炭素担持パラジウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水素化反応の酸が、酢酸を含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記水素化反応の溶媒が、水または酢酸の少なくとも１種を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記水素化反応の反応温度が、約３０℃〜９０℃である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基が、トリエチルアミン、または、炭酸ナトリウムを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記方法における式中（Ｉ）の全体の収量が、最終的に少なくとも約１．５ｋｇの規模で少なくとも約６０％である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）で示される化合物を反応スキーム２：
【化２】
に従ってさらに反応させ、ここで該反応は、
（Ａ）式（Ｉ）で示される化合物を、適切な溶媒中で適切な量のＰＯＣｌ３と反応させて、トランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得ること；
（Ｂ）（Ａ）から得られた生成物を、適切な溶媒中で、適切な反応温度で、適切な反応時間、Ｎ−ブロモスクシンイミドと反応させて、トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルを得ること；および、
（Ｃ）（Ｂ）から得られた生成物を、適切な溶媒中で適切な量の亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、式（ＩＩ）を得ることである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記（Ａ）におけるＰＯＣｌ３の量が、式（Ｉ）に対して約１．３〜約２当量である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記（Ａ）の溶媒が、アセトニトリル、１，２−ジエトキシエタン、または、ジメトキシエタンのうち少なくとも１種を含む、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
前記（Ａ）における収量が少なくとも約９５％であり、規模が少なくとも約１．５ｋｇのトランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸のメチルエステル生成物である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記（Ｂ）の反応温度が、約−１０℃〜４０℃である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記（Ｂ）における収量が少なくとも約７９％であり、少なくとも約２ｋｇの規模のトランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸のメチルエステル生成物である、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記（Ｃ）の溶媒が、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのうち少なくとも１種を含む、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記（Ｃ）における亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルの量が、トランス−４−（２−アミノ−５−ブロモ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルに対して約２〜３当量である、請求項８〜１４のいずれか一項に記載の方法、。
【請求項１６】
前記式（ＩＩ）化合物が、スキーム２全体の収量が少なくとも約６０％で、少なくとも約２ｋｇの規模で得られる、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
式（ＩＩ）で示される化合物を反応スキーム３：
【化３】
に従ってさらに反応させ、ここで該反応は、
（Ｄ）式（ＩＩ）で示される化合物を１，２，４−トリアゾールおよびＰＯＣｌ３で処理し、得られた中間体化合物をアンモニアと反応させ、続いて塩基を用いて加水分解して、トランス−４−（４−アミノ−５−ブロモ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−シクロヘキサンカルボン酸を得ること；および、
（Ｅ）（Ｄ）から得られた生成物を、適切なリガンド、適切な触媒および適切な塩基の存在下で、さらに適切な溶媒中でＲ−ボロン酸／エステルと反応させて、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ること；
であり、ここでＲは、任意に置換されていてもよいアリール、または、任意に置換されていてもよいヘテロアリール基である、請求項８〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記アンモニアが、アルコール溶媒中に存在している、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記Ｒ−ボロン酸／エステルが、７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールである、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記（Ｄ）の収量が約９０％であり、規模が少なくとも約１．２５ｋｇの（Ｄ）生成物である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記（Ｅ）のリガンドが、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩、または、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス−ベンゼンスルホン酸二カリウム塩の水和物である、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記（Ｅ）の触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）を含む、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記（Ｅ）の溶媒が、水、エタノールおよびテトラヒドロフランの混合物を含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記（Ｅ）の塩基が、Ｎａ２ＣＯ３を含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記（Ｅ）のＲ−ボロン酸／エステルが、７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールであり；
前記（Ｅ）のリガンドが、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩、または、４，４’−（フェニルホスフィニデン）ビス−ベンゼンスルホン酸二カリウム塩の水和物を含み；
前記（Ｅ）の触媒が、酢酸パラジウム（ＩＩ）を含み；および、
前記（Ｅ）の塩基が、Ｎａ２ＣＯ３を含む、請求項１７〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
最終産物が少なくとも約１０ｋｇの規模で得られ、スキーム３の全体の収量が少なくとも約７２％である、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記生成物をさらにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させ、トロメタミン塩を得る、請求項２５または２６に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５３２８８２（Ｐ２０１２−５３２８８２Ａ）
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１９７０７（Ｐ２０１２−５１９７０７）
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１２７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００５９０９
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５１１２０５５５２）オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１２月２０日（２０１２．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４１２７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／００５９０９
【国際公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【出願人】（５１１２０５５５２）オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー (14)
【Ｆターム（参考）】
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