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肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子
説明

肝細胞増殖因子に対する特異的結合因子

【課題】肝細胞増殖因子(HGF)と相互作用する特異的結合因子、HGFに対する特異的結合因子の薬学的有効量を投与することによって癌を治療する方法、HGFに対する特異的結合因子を用いて、試料中のHGFの量を検出する方法を提供する。
【解決手段】CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含み、抗体の重鎖と共同して、肝細胞増殖因子(HGF)を結合することができる、単離されたポリペプチド。CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含み、抗体の重鎖と共同して、肝細胞増殖因子(HGF)を結合することができるポリペプチドをコードする単離された核酸分子。前記核酸分子を含む宿主細胞。特異的結合因子と薬学的に許容される担体とを含む、組成物。前記組成物を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含み、抗体の重鎖と共同して、肝細胞増殖因子(HGF)を結合することができる、単離されたポリペプチド。
(CDR1aは、アミノ酸配列a b c d e f g h i j k l m n o p qを含み(アミノ酸aは、リジン、アルギニン又はグルタミンから選択され;アミノ酸bは、セリン又はアラニンから選択され;アミノ酸cは、セリンであり;アミノ酸dは、グルタミンであり;アミノ酸eは、セリン、グリシン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸fは、バリン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸gは、ロイシン若しくはフェニルアラニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸hは、フェニルアラニン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸iは、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸jは、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸kは、アスパラギン、スレオニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸lは、アスパラギン、イソロイシン又はバリンから選択され;アミノ酸mは、リジン、アルギニン、アスパラギン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸nは、アスパラギン又はセリンから選択され;アミノ酸oは、チロシン、アスパラギン酸、トリプトファン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸pは、ロイシンであり;及びアミノ酸qは、アラニン、グリシン又はアスパラギンから選択される。);
CDR2aは、アミノ酸配列r s t u v w xを含み(アミノ酸rは、トリプトファン、アラニン、バリン、グルタミン酸又はグリシンから選択され;アミノ酸sは、アラニンであり、アミノ酸tは、セリンであり、アミノ酸uは、スレオニン、セリン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸vは、アルギニン又はロイシンから選択され;アミノ酸wは、グルタミン酸、グルタミン又はアラニンから選択され;及びアミノ酸xは、セリン、アスパラギン又はスレオニンから選択される。);
CDR3aは、アミノ酸配列y z a’ b’ c’ d’ e’ f’ g’ h’を含む(アミノ酸yは、グルタミン又はロイシンから選択され;アミノ酸zは、グルタミン、アスパラギン又はアルギニンから選択され;アミノ酸a’は、チロシン、ヒスチジン、アラニン又はセリンから選択され;アミノ酸b’は、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン又はイソロイシンから選択され;アミノ酸c’は、セリン、グリシン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸d’は、プロリン、チロシン、スレオニン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン又はトリプトファンから選択され;アミノ酸e’は、プロリンであり;アミノ酸f’は、プロリンであり、又は存在せず;アミノ酸g’は、トリプトファン、ロイシン、プロリン、チロシン又はイソロイシンであり;及びアミノ酸h’は、スレオニン又はアスパラギンである。)。)
【請求項2】
配列番号24、26、28、30、32、34、36、38、40及び42から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
【請求項3】
配列番号60、61、62、63、64、65、66、67、68及び69から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
【請求項4】
配列番号70、71、72、73、74、75、76、77、78及び79から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
【請求項5】
配列番号80、81、82、83、84、85、86、87、88及び89から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
【請求項6】
前記ポリペプチドが特異的結合因子である、請求項1から5の何れかに記載のポリペプチド。
【請求項7】
前記ポリペプチドが抗体である、請求項1から5の何れかに記載のポリペプチド。
【請求項8】
CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含み、抗体の軽鎖と共同して、HGFを結合することができる、単離されたポリペプチド。
(CDR1bは、アミノ酸配列a b c d e f gを含み(アミノ酸aは、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸bは、アスパラギン酸若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸cは、アスパラギン酸、グリシン、セリン、バリン、スレオニン又はイソロイシンから選択され;アミノ酸dは、チロシンであり;アミノ酸eは、チロシン又はグリシンから選択され;アミノ酸fは、イソロイシン、メチオニン又はトリプトファンから選択され;及びアミノ酸gは、ヒスチジン、アスパラギン又はセリンから選択される。);
CDR2bは、アミノ酸配列h i j k l m n o p q r s t u v w xを含み(アミノ酸hは、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン又はグルタミン酸から選択され;アミノ酸iは、イソロイシン、フェニルアラニン又はバリンから選択され;アミノ酸jは、アスパラギン、セリン、トリプトファン又はチロシンから選択され;アミノ酸kは、プロリン、セリン、チロシン又はヒスチジンから選択され;アミノ酸lは、アスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸mは、セリン又はグリシンから選択され;アミノ酸nは、グリシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず;アミノ酸oは、グリシン、スレオニン、アスパラギン酸、セリン、イソロイシン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸pは、スレオニン、イソロイシン又はリジンから選択され;アミノ酸qは、アスパラギン又はチロシンから選択され;アミノ酸rは、チロシン又はヒスチジンから選択され;アミノ酸sは、アラニン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸tは、グルタミン、アスパラギン酸、又はプロリンから選択され;アミノ酸uは、リジン又はセリンから選択され;アミノ酸vは、フェニルアラニン、バリン又はロイシンから選択され;アミノ酸wは、グルタミン又はリジンから選択され、及びアミノ酸xは、グリシン又はセリンから選択される。);
CDR3bは、アミノ酸配列y z a’ b’ c’ d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’を含む(アミノ酸yは、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸zは、ロイシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、プロリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸a’は、グルタミン酸、チロシン若しくはロイシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸b’は、ロイシン、アスパラギン、グリシン、ヒスチジン、チロシン若しくはトリプトファンから選択され、又は存在せず;アミノ酸c’は、アルギニン、セリン、グルタミン酸、チロシン、グリシン若しくはフェニルアラニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸d’は、グリシンであり、又は存在せず;アミノ酸e’は、トリプトファン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸f’は、アスパラギン酸であり、又は存在せず;アミノ酸g’は、セリン若しくはアルギニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸h’は、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸i’は、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸j’は、チロシン、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸k’は、チロシン、フェニルアラニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸l’は、チロシン、アスパラギン酸、ヒスチジン若しくはトリプトファンから選択され、又は存在せず;アミノ酸m’は、チロシン、グリシン、アスパラギン酸、プロリン若しくはセリンから選択され、又は存在せず;アミノ酸n’は、グリシン、バリン、チロシン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸o’は、ロイシン、アラニン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸p’は、メチオニン、フェニルアラニン又はチロシンから選択され;アミノ酸q’は、アスパラギン酸であり、アミノ酸r’は、バリン、チロシン、イソロイシン又はプロリンから選択される。)。)
【請求項9】
配列番号25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のポリペプチド。
【請求項10】
配列番号90、91、92、93、94、95、96、97、98及び99から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のポリペプチド。
【請求項11】
配列番号100、101、102、103、104、105、106、107、108及び109から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のポリペプチド。
【請求項12】
配列番号110、111、112、113、114、115、116、117、118及び119から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項8に記載のポリペプチド。
【請求項13】
前記ポリペプチドが特異的結合因子である、請求項8から12の何れかに記載のポリペプチド。
【請求項14】
前記ポリペプチドが抗体である、請求項8から12の何れかに記載のポリペプチド。
【請求項15】
(i)CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含み、抗体重鎖と共同して、肝細胞増殖因子(HGF)に結合することができる第一のポリペプチドと、
(CDR1aは、アミノ酸配列a b c d e f g h i j k l mn o p qを含み(アミノ酸aは、リジン、アルギニン又はグルタミンから選択され;アミノ酸bは、セリン又はアラニンから選択され;アミノ酸cはセリンであり;アミノ酸dは、グルタミンであり;アミノ酸eは、セリン、グリシン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸fは、バリン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸gは、ロイシン若しくはフェニルアラニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸hは、フェニルアラニン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸iは、セリンであり、又は又は存在せず;アミノ酸jは、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸kは、アスパラギン、スレオニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸lは、アスパラギン、イソロイシン又はバリンから選択され;アミノ酸mは、リジン、アルギニン、アスパラギン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸nは、アスパラギン又はセリンから選択され;アミノ酸oは、チロシン、アスパラギン酸、トリプトファン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸pは、ロイシンであり;アミノ酸qは、アラニン、グリシン又はアスパラギンから選択される。);
CDR2aは、アミノ酸配列r s t u v w xを含み(アミノ酸rは、トリプトファン、アラニン、バリン、グルタミン酸又はグリシンから選択され;アミノ酸sは、アラニンであり;アミノ酸tは、セリンであり;アミノ酸uは、スレオニン、セリン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸vは、アルギニン又はロイシンから選択され;アミノ酸wは、グルタミン酸、グルタミン又はアラニンから選択され;及びアミノ酸xは、セリン、アスパラギン又はスレオニンから選択される。);
CDR3aは、アミノ酸配列y z a’ b’ c’ d’ e’ f’ g’ h’を含む(アミノ酸yは、グルタミン又はロイシンから選択され;アミノ酸zは、グルタミン、アスパラギン又はアルギニンから選択され;アミノ酸a’は、チロシン、ヒスチジン、アラニン又はセリンから選択され;アミノ酸b’は、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン又はイソロイシンから選択され;アミノ酸c’は、セリン、グリシン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸d’は、プロリン、チロシン、スレオニン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン又はトリプトファンから選択され;アミノ酸e’は、プロリンであり;アミノ酸f’は、プロリンであり、又は存在せず;アミノ酸g’は、トリプトファン、ロイシン、プロリン、チロシン又はイソロイシンであり;及びアミノ酸h’は、スレオニン又はアスパラギンである。));
(ii)CDR1b、CDR2b又はCDR3bから選択される少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含み、抗体の軽鎖と共同して、HGFを結合することができる、第二のポリペプチドと、
(CDR1bは、アミノ酸配列a b c d e f gを含み(アミノ酸aは、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸bは、アスパラギン酸若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸cは、アスパラギン酸、グリシン、セリン、バリン、スレオニン又はイソロイシンから選択され;アミノ酸dは、チロシンであり;アミノ酸eは、チロシン又はグリシンから選択され;アミノ酸fは、イソロイシン、メチオニン又はトリプトファンから選択され;及びアミノ酸gは、ヒスチジン、アスパラギン又はセリンから選択される。);
CDR2bは、アミノ酸配列h i j k l m n o p q r s t u v w xを含み(アミノ酸hは、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン又はグルタミン酸から選択され;アミノ酸iは、イソロイシン、フェニルアラニン又はバリンから選択され;アミノ酸jは、アスパラギン、セリン、トリプトファン又はチロシンから選択され;アミノ酸kは、プロリン、セリン、チロシン又はヒスチジンから選択され;アミノ酸lは、アスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸mは、セリン又はグリシンから選択され;アミノ酸nは、グリシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず;アミノ酸oは、グリシン、スレオニン、アスパラギン酸、セリン、イソロイシン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸pは、スレオニン、イソロイシン又はリジンから選択され;アミノ酸qは、アスパラギン又はチロシンから選択され;アミノ酸rは、チロシン又はヒスチジンから選択され;アミノ酸sは、アラニン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸tは、グルタミン、アスパラギン酸又はプロリンから選択され;アミノ酸uは、リジン又はセリンから選択され;アミノ酸vは、フェニルアラニン、バリン又はロイシンから選択され;アミノ酸wは、グルタミン又はリジンから選択され、及びアミノ酸xは、グリシン又はセリンから選択される。);
CDR3bは、アミノ酸配列y z a’ b’ c’ d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’を含む(アミノ酸yは、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸zは、ロイシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、プロリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸a’は、グルタミン酸、チロシン若しくはロイシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸b’は、ロイシン、アスパラギン、グリシン、ヒスチジン、チロシン若しくはトリプトファンから選択され、又は存在せず;アミノ酸c’は、アルギニン、セリン、グルタミン酸、チロシン、グリシン若しくはフェニルアラニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸d’は、グリシンであり、又は存在せず;アミノ酸e’は、トリプトファン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸f’は、アスパラギン酸であり、又は存在せず;アミノ酸g’は、セリン若しくはアルギニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸h’は、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸i’は、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸j’は、チロシン、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸k’は、チロシン、フェニルアラニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸l’は、チロシン、アスパラギン酸、ヒスチジン若しくはトリプトファンから選択され、又は存在せず;アミノ酸m’は、チロシン、グリシン、アスパラギン酸、プロリン若しくはセリンから選択され、又は存在せず;アミノ酸n’は、グリシン、バリン、チロシン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸o’は、ロイシン、アラニン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸p’は、メチオニン、フェニルアラニン又はチロシンから選択され;アミノ酸q’は、アスパラギン酸であり、アミノ酸r’は、バリン、チロシン、イソロイシン又はプロリンから選択される。)。)を含む、単離された特異的結合因子。
【請求項16】
配列番号24、26、28、30、32、34、36、38、40及び42から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項17】
配列番号25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項18】
配列番号24及び25のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項19】
配列番号26及び27のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項20】
配列番号28及び29のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項21】
配列番号30及び31のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項22】
配列番号32及び33のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項23】
配列番号34及び35のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項24】
配列番号36及び37のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項25】
配列番号38及び39のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項26】
配列番号40及び41のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項27】
配列番号42及び43のアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項28】
配列番号60、61、62、63、64、65、66、67、68及び69から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項29】
配列番号70、71、72、73、74、75、76、77、78及び79から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項30】
配列番号80、81、82、83、84、85、86、87、88及び89から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項31】
配列番号90、91、92、93、94、95、96、97、98及び99から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項32】
配列番号100、101、102、103、104、105、106、107、108及び109から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項33】
配列番号110、111、112、113、114、115、116、117、118及び119から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項34】
配列番号25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43から選択されるアミノ酸配列を含む第一の可変領域を含む重鎖と、
配列番号24、26、28、30、32、34、36、38、40及び42から選択されるアミノ酸配列を含む第二の可変領域を含む軽鎖と、
を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項35】
特異的結合因子が、
a)1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3、1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1及び3.10.1から選択される少なくとも一つの抗体と、HGFへの結合を競合する;
b)1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3、1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1及び3.10.1から選択される少なくとも一つの抗体と同一の、HGFのエピトープに結合する;並びに
c)1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3、1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1及び3.10.1から選択される少なくとも一つの抗体によって結合される抗原と同一の抗原に結合する;
から選択される少なくとも一つの特性を有する、請求項34に記載の特異的結合因子。
【請求項36】
配列番号25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%、95%又は99%同一のアミノ酸配列を含む第一の可変領域を含む重鎖と、
配列番号24、26、28、30、32、34、36、38、40及び42から選択されるアミノ酸配列と少なくとも90%、95%又は99%同一のアミノ酸配列を含む第二の可変領域を含む軽鎖と、
を含む、請求項15に記載の特異的結合因子。
【請求項37】
特異的結合因子が、
a)1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3、1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1及び3.10.1から選択される少なくとも一つの抗体と、HGFへの結合を競合する;
b)1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3、1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1及び3.10.1から選択される少なくとも一つの抗体と同一の、HGFのエピトープに結合する;並びに
c)1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3、1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1及び3.10.1から選択される少なくとも一つの抗体によって結合される抗原と同一の抗原に結合する;
から選択される少なくとも一つの特性を有する、請求項36に記載の特異的結合因子。
【請求項38】
特異的結合因子が抗体である、請求項15から37の何れかに記載の特異的結合因子。
【請求項39】
重鎖と軽鎖がリンカーによって結合されている、請求項38に記載の抗体。
【請求項40】
単一Fv抗体である、請求項38に記載の抗体。
【請求項41】
免疫学的に機能的な免疫グロブリン断片である、請求項38に記載の抗体。
【請求項42】
Fab抗体である、請求項38に記載の抗体。
【請求項43】
Fab’抗体である、請求項38に記載の抗体。
【請求項44】
(Fab’)抗体である、請求項38に記載の抗体。
【請求項45】
完全ヒト抗体である、請求項38に記載の抗体。
【請求項46】
ヒト化抗体である、請求項38に記載の抗体。
【請求項47】
キメラ抗体である、請求項38に記載の抗体。
【請求項48】
抗体が、HGFのc−Met受容体への結合を阻害する、請求項38に記載の抗体。
【請求項49】
配列番号24、26、28、30、32、34、36、38、40及び42から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
【請求項50】
配列番号25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
【請求項51】
配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17及び19から選択される、少なくとも一つのヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項52】
配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18及び20から選択される、少なくとも一つのヌクレオチド酸配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項53】
CDR1a、CDR2a及びCDR3aから選択される少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含み、抗体の重鎖と共同して、肝細胞増殖因子(HGF)を結合することができるポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
(CDR1aは、アミノ酸配列a b c d e f g h i j k l m n o p qを含み(アミノ酸aは、リジン、アルギニン又はグルタミンから選択され;アミノ酸bは、セリン又はアラニンから選択され;アミノ酸cは、セリンであり、アミノ酸dは、グルタミンであり;アミノ酸eは、セリン、グリシン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸fは、バリン若しくはイソロイシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸gは、ロイシン若しくはフェニルアラニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸hは、フェニルアラニン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸iは、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸jは、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸kは、アスパラギン、スレオニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸lは、アスパラギン、イソロイシン又はバリンから選択され;アミノ酸mは、リジン、アルギニン、アスパラギン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸nは、アスパラギン又はセリンから選択され;アミノ酸oは、チロシン、アスパラギン酸、トリプトファン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸pは、ロイシンであり;及びアミノ酸qは、アラニン、グリシン又はアスパラギンから選択される。);
CDR2aは、アミノ酸配列r s t u v w xを含み(アミノ酸rは、トリプトファン、アラニン、バリン、グルタミン酸又はグリシンから選択され;アミノ酸sは、アラニンであり、アミノ酸tは、セリンであり、アミノ酸uは、スレオニン、セリン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸vは、アルギニン又はロイシンから選択され;アミノ酸wは、グルタミン酸、グルタミン又はアラニンから選択され;及びアミノ酸xは、セリン、アスパラギン又はスレオニンから選択される。);
CDR3aは、アミノ酸配列y z a’ b’ c’ d’ e’ f’ g’ h’を含む(アミノ酸yは、グルタミン又はロイシンから選択され;アミノ酸zは、グルタミン、アスパラギン又はアルギニンから選択され;アミノ酸a’は、チロシン、ヒスチジン、アラニン又はセリンから選択され;アミノ酸b’は、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、アスパラギン又はイソロイシンから選択され;アミノ酸c’は、セリン、グリシン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸d’は、プロリン、チロシン、スレオニン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、ロイシン又はトリプトファンから選択され;アミノ酸e’は、プロリンであり;アミノ酸f’は、プロリンであり、又は存在せず;アミノ酸g’は、トリプトファン、ロイシン、プロリン、チロシン又はイソロイシンであり;及びアミノ酸h‘は、スレオニン又はアスパラギンである。)。)
【請求項54】
配列番号1、3、5、7、9、11、13、15、17及び19から選択される、ヌクレオチド配列を含む、請求項53に記載の核酸分子。
【請求項55】
CDR1b、CDR2b及びCDR3bから選択される少なくとも一つの相補性決定領域(CDR)を含み、抗体の軽鎖と共同して、HGFを結合することができるポリペプチドをコードする単離された核酸分子。
(CDR1bは、アミノ酸配列a b c d e f gを含み(アミノ酸aは、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸bは、アスパラギン酸若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸cは、アスパラギン酸、グリシン、セリン、バリン、スレオニン又はイソロイシンから選択され;アミノ酸dは、チロシンであり;アミノ酸eは、チロシン又はグリシンから選択され;アミノ酸fは、イソロイシン、メチオニン又はトリプトファンから選択され;及びアミノ酸gは、ヒスチジン、アスパラギン又はセリンから選択される。);
CDR2bは、アミノ酸配列h i j k l m n o p q r s t u v w xを含み(アミノ酸hは、トリプトファン、チロシン、バリン、アスパラギン又はグルタミン酸から選択され;アミノ酸iは、イソロイシン、フェニルアラニン又はバリンから選択され;アミノ酸jは、アスパラギン、セリン、トリプトファン又はチロシンから選択され;アミノ酸kは、プロリン、セリン、チロシン又はヒスチジンから選択され;アミノ酸lは、アスパラギン、セリン又はアスパラギン酸から選択され;アミノ酸mは、セリン又はグリシンから選択され;アミノ酸nは、グリシン若しくはセリンから選択され、又は存在せず;アミノ酸oは、グリシン、スレオニン、アスパラギン酸、セリン、イソロイシン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸pは、スレオニン、イソロイシン又はリジンから選択され;アミノ酸qは、アスパラギン又はチロシンから選択され;アミノ酸rは、チロシン又はヒスチジンから選択され;アミノ酸sは、アラニン又はアスパラギンから選択され;アミノ酸tは、グルタミン、アスパラギン酸又はプロリンから選択され;アミノ酸uは、リジン又はセリンから選択され;アミノ酸vは、フェニルアラニン、バリン又はロイシンから選択され;アミノ酸wは、グルタミン又はリジンから選択され、及びアミノ酸xは、グリシン又はセリンから選択される。);
CDR3bは、アミノ酸配列y z a’ b’ c’ d’ e’ f’ g’ h’ i’ j’ k’ l’ m’ n’ o’ p’ q’ r’を含み(アミノ酸yは、グルタミン酸、アスパラギン酸、セリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸zは、ロイシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ヒスチジン、プロリン若しくはグリシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸a’は、グルタミン酸、チロシン若しくはロイシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸b’は、ロイシン、アスパラギン、グリシン、ヒスチジン、チロシン若しくはトリプトファンから選択され、又は存在せず;アミノ酸c’は、アルギニン、セリン、グルタミン酸、チロシン、グリシン若しくはフェニルアラニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸d’は、グリシンであり、又は存在せず;アミノ酸e’は、トリプトファン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸f’は、アスパラギン酸であり、又は存在せず;アミノ酸g’は、セリン若しくはアルギニンから選択され、又は存在せず;アミノ酸h’は、セリンであり、又は存在せず;アミノ酸i’は、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸j’は、チロシン、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸k’は、チロシン、フェニルアラニン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸l’は、チロシン、アスパラギン酸、ヒスチジン若しくはトリプトファンから選択され、又は存在せず;アミノ酸m’は、チロシン、グリシン、アスパラギン酸、プロリン若しくはセリンから選択され、又は存在せず;アミノ酸n’は、グリシン、バリン、チロシン若しくはアスパラギン酸から選択され、又は存在せず;アミノ酸o’は、ロイシン、アラニン、グリシン若しくはチロシンから選択され、又は存在せず;アミノ酸p’は、メチオニン、フェニルアラニン又はチロシンから選択され;アミノ酸q’は、アスパラギン酸であり、及びアミノ酸r’は、バリン、チロシン、イソロイシン又はプロリンから選択される。)。)
【請求項56】
配列番号2、4、6、8、10、12、14、16、18及び20から選択されるヌクレオチド配列を含む、請求項55に記載の核酸分子。
【請求項57】
請求項53に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項58】
請求項55に記載の核酸分子を含む宿主細胞。
【請求項59】
請求項34又は36に記載の特異的結合因子を産生する、単離された細胞株。
【請求項60】
特異的結合因子が抗体である、請求項59に記載の単離された細胞株。
【請求項61】
1.24.1、1.29.1、1.60.1、1.61.3、1.74.3、1.75.1、2.4.4、2.12.1、2.40.1及び3.10.1.から選択される抗体を産生する、単離された細胞株。
【請求項62】
請求項34又は36に記載の特異的結合因子と薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
【請求項63】
特異的結合因子が抗体である、請求項62に記載の組成物。
【請求項64】
請求項34又は36に記載の特異的結合因子と、アニサマイシン抗生物質のゲルダナマイシンファミリーの要素;Grb2 Srcホモロジー2のアンタゴニスト;Gab1調節物質;ドミナントネガティブSrc;フォンーヒッペル−ランダウ阻害剤;非ステロイド系抗炎症薬(NSAID);COX−2阻害剤;CelebrexTM(セレコキシブ);VioxxTM(ロフェコキシブ);血管内皮増殖因子(VEGF);VEGF調節物質;繊維芽細胞増殖因子(FGF)調節物質;上皮増殖因子(EGF)調節物質;ケラチン生成細胞増殖因子(KGF);KGF関連分子;KGF調節物質;マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)調節物質;IL−2;Proluekin;Herceptin;Rituxan;Zevalin;Erbitux;エプラツズマブ;OPGLに対する抗体;Ang−2に対する阻害剤;VEGF−2に対する抗体;アバスチン;抗腫瘍薬;抗有糸分裂剤;代謝拮抗薬;及びスルホン酸アルキルから選択される少なくとも一つの剤とを含む組成物。
【請求項65】
特異的結合因子が抗体である、請求項64に記載の組成物。
【請求項66】
請求項62に記載の組成物を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項67】
請求項63に記載の組成物を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項68】
請求項64に記載の組成物を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項69】
請求項65に記載の組成物を投与することを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項70】
請求項62に記載の組成物を投与することを含む、患者の充実性腫瘍を治療する方法。
【請求項71】
請求項63に記載の組成物を投与することを含む、患者の充実性腫瘍を治療する方法。
【請求項72】
請求項64に記載の組成物を投与することを含む、患者の充実性腫瘍を治療する方法。
【請求項73】
請求項65に記載の組成物を投与することを含む、患者の充実性腫瘍を治療する方法。
【請求項74】
請求項34又は36に記載の特異的結合因子の投与と少なくとも一つの化学療法治療とを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項75】
特異的結合因子が、化学療法治療を施す前に投与される、請求項74に記載の方法。
【請求項76】
特異的結合因子が、化学療法治療と同時に投与される、請求項74に記載の方法。
【請求項77】
特異的結合因子が、化学療法治療を施した後に投与される、請求項74に記載の方法。
【請求項78】
請求項34又は36に記載の特異的結合因子の投与と放射線療法とを含む、患者の癌を治療する方法。
【請求項79】
特異的結合因子が、放射線治療を施す前に投与される、請求項78に記載の方法。
【請求項80】
特異的結合因子が、放射線療法と同時に投与される、請求項78に記載の方法。
【請求項81】
特異的結合因子が、放射線治療を施した後に投与される、請求項78に記載の方法。
【請求項82】
請求項34又は36に記載の特異的結合因子に試料を接触させることを含む、試料中の肝細胞増殖因子(HGF)のレベルを検出する方法。
【請求項83】
特異的結合因子が抗体である、請求項82に記載の方法。
【請求項84】
HGFに対する特異的結合因子を投与することを含む、HGFのMetへの結合を阻害する方法。
【請求項85】
特異的結合因子が抗体である、請求項84に記載の方法。
【請求項86】
特異的結合因子が、配列番号25、27、29、31、33、35、37、39、41及び43から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項84に記載の方法。
【請求項87】
特異的結合因子が、配列番号24、26、28、30、32、34、36、38、40及び42から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、請求項84に記載の方法。
【請求項88】
配列番号164及び165から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項89】
配列番号164及び165から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列から実質的になる、ポリペプチド。
【請求項90】
配列番号164及び165から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を結合することができる、特異的結合因子。
【請求項91】
配列番号164及び165から選択される、少なくとも一つのアミノ酸配列を結合することができる、抗体又は抗原結合ドメイン。
【請求項92】
請求項164及び165から選択される少なくとも一つのポリペプチドを動物に投与することと、HGFを結合できる抗体を前記動物から取得することとを含む、肝細胞増殖因子(HGF)を結合できる抗体を取得する方法。
【請求項93】
配列番号164及び165から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含むポリペプチドを投与することによって、請求項18から27に記載の特異的結合因子の任意の一つの、肝細胞増殖因子(HGF)への結合を減少させ、又は防止する方法。
【請求項94】
配列番号164及び165から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列からなるポリペプチドを投与することによって、請求項18から27に記載のポリペプチドの任意の一つの、肝細胞増殖因子(HGF)への結合を減少させ、又は防止する方法。
【請求項95】
配列番号164及び165から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列を含むポリペプチドを投与することによって、特異的結合因子の、肝細胞増殖因子(HGF)への結合を減少させ、又は防止する方法。
【請求項96】
配列番号164及び165から選択される少なくとも一つのアミノ酸配列からなるポリペプチドを投与することによって、特異的結合因子の、肝細胞増殖因子(HGF)への結合を減させ、又は防止する方法。

【図1A】
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【図1B】
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【図2A】
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【図2B】
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【図3−1】
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【図3−2】
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【図3−3】
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【図3−4】
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【図3−5】
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【図4−1】
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【図4−2】
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【図4−3】
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【図5A】
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【図5B】
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【図6A】
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【図6B】
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【図7−1】
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【図7−2】
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【図8−1】
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【図8−2】
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【図9A】
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【図9B】
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【図10A】
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【図10B】
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【図10C】
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【図10D】
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【図11A】
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【図11B】
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【図11C】
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【図12−1】
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【図12−2】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16A】
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【図16B】
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【図16C】
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【図16D】
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【図16E】
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【図16F】
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【公開番号】特開2012−235783(P2012−235783A)
【公開日】平成24年12月6日(2012.12.6)
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願2012−150185(P2012−150185)
【出願日】平成24年7月4日(2012.7.4)
【分割の表示】特願2006−520171(P2006−520171)の分割
【原出願日】平成16年7月16日(2004.7.16)
【出願人】(500049716)アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【出願人】(504429002)アムジエン・フレモント・インコーポレイテツド (5)
【Fターム(参考)】