メタボリックシンドローム、特に肥満症及びインシュリン抵抗性の治療に用いられる、アンジオポイエチン−様タンパク質６（Ａｎｇｐｔｌ６）ペプチドを含む化合物が開示される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メタボリックシンドローム、特に肥満症及びインシュリン抵抗性の治療に用いるための、アンジオポイエチン−様タンパク質６（Ａｎｇｐｔｌ６）ペプチドに関する。
【背景技術】
【０００２】
メタボリックシンドロームは、医学的障害の組み合わせが循環器疾患、脳卒中及び糖尿病についてのヒトの危険性を増加させる疾患であり、肥満症、脂質異常症及び高血糖を含む。（代謝性）Ｘ症候群としても知られているメタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性症候群、リーブン症候群及びＣＨＡＯＳ（オーストラリア）は、世界中で大流行している。この症候群の病理は、中枢分布肥満症（ｃｅｎｔｒａｌ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ）、高密度リポタンパク質の減少、トリグリセリドの上昇、血圧上昇及び高血糖症の結果であると考えられる。メタボリックシンドロームを患っている人々は、２型糖尿病、冠動脈性心疾患、動脈壁内の血小板の蓄積と関連する他の疾患（例えば、脳卒中及び末梢血管疾患）の危険が上昇している。２つの欧州における有望な研究において、メタボリックシンドロームは、増加した心疾患及び死亡率の予測の判断材料であった（Ｉｓｏｍａａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２４：６８３−６８９（２００１）；Ｌａｋｋａ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ ２８８：２７０９−２７１６（２００２）。
【０００３】
メタボリックシンドロームの最も重要な原因は肥満症であると考えられている。メタボリックシンドロームの原因となる一般的な要因は未だに解明されていない。従って、メタボリックシンドロームの発症の原因となる遺伝子を同定する必要がある。これらの遺伝子の活性を調節し、又はこれらの遺伝子によりコードされる産物（例えば、タンパク質）の活性を調整する化学物質の同定を可能にする方法も必要である。このような化学物質は、例えば、メタボリックシンドロームを予防し、又はメタボリックシンドロームの少なくとも１種の症状を改善する薬剤として有用であり得る。
【０００４】
ＷＯ２００５０９７１７１及びＯｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１：４００４０８（２００５）は、完全長のＡｎｇｐｔｌ６タンパク質が肥満症及びインシュリン抵抗性に拮抗することを示し、抗肥満薬としての使用を示唆した。しかし、完全長のＡｎｇｐｔｌ６タンパク質は、抗肥満治療にとって容認できない、血管形成をも引き起こす。従って、肥満症及びインシュリン抵抗性に拮抗するが、好ましくない血管形成の副作用のない、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質類似体又は誘導体が必要である。
【発明の概要】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、メタボリックシンドロームのような代謝障害の治療のために、特に肥満症及びインシュリン抵抗性の回復のために治療的に用いることができる、アンジオポイエチン−様タンパク質６（Ａｎｇｐｔｌ６）ペプチド化合物及びその組成物を提供する。
【０００６】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の治療的適用は、個体を苦しませている代謝障害を治療するための個体にＡｎｇｐｔｌ６ペプチドを投与することを含む。このような障害には、肥満症、メタボリックシンドローム又はＸ症候群、並びに２型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。網膜症のような糖尿病の合併症は、更にそれによって確実に影響を受けるかもしれない。肥満症は、糖尿病、高血圧症、脂質異常症、循環器病、胆石、変形性関節症及び特定の種類の癌のような病状との併存疾患であり、それらの原因となるかもしれない。個体において減量を達成するための、本明細書に開示される、１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の投与は、このような疾患の予防、前記病状及び他の病状のいずれか１種の治療の一部としても有用である。他の実施態様においては、１種以上の前記Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を個体に投与することを含む、個体における代謝障害の治療方法が提供される。代謝障害は、糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症及び肥満症からなる群から選択され、経口、粘膜、頬、舌下、鼻、直腸、皮下、経皮、静脈、筋肉内又は腹腔内の経路のような、末梢から脳の経路により投与することができる。最終的に、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、個体による食物摂取量の減少を達成するために、個体における体重増加の減少を達成し、個体における体重増加を予防し、個体における減量を達成し、及び／又は個体における体重再増加を予防するために、個体に投与することができる。
【０００７】
従って、本発明は、肥満症又は糖尿病のための治療薬として用いることができる、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質のコイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の（ｉｎｔａｃｔ）球状フィブリノーゲン領域を除外した、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物、並びにその組成物を提供する。特に、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。更なる態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、異種タンパク質又はペプチドと結合している。例えば、異種タンパク質は、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、免疫グロブリンのＦｃフラグメント及びトランスフェリンからなる群から選択することができる。他の態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドを含む融合タンパク質を含み、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、異種タンパク質又はペプチド、例えば、免疫グロブリンのＦｃ領域、Ｆｌａｇ又はヘキサヒスチジンタグ又はリーダーペプチドと融合している。融合タンパク質は、異種タンパク質又はペプチドとＡｎｇｐｔｌ６ペプチドとの間に、アミノ酸ＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：１７）又はＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：１８）又はＧＧＧＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：１９）又はＧＧＧＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：２０）のようなリンカー又は「ヒンジ」アミノ酸配列を更に含んでいてもよい。
【０００８】
更なる態様においては、本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】

【００１０】
（式中、ペプチドは、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質のコイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の球状フィブリノーゲン領域を除外したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドであり、１個以上のアミノ酸がＤ−若しくは又はＬ−アミノ酸、アミノ酸類似体又はアミノ酸誘導体であってもよく；Ｚ^１は存在していてもよい保護基であり、存在する場合はＮ−末端アミノ基に結合し；Ｚ^２はＮＨ_２又は存在していてもよい保護基であり、存在する場合はＣ−末端カルボキシ基と結合している）を有するＡｎｇｐｔｌ６化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供する。特定の実施態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、Ｚ^１及びペプチドの間に、追加の１〜２５個のアミノ酸を更に含むことができる。
【００１１】
前記Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の更なる態様においては、ペプチドのＮ−末端アミノ酸は、ＰＥＧ、コレステロール、Ｎ−エチルマレイミジル及びパルミトイルからなる群から選択される１種以上の分子と共有結合している。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の更なる態様においては、ペプチドは、ペプチドのＮ−末端に更にシステイン残基を含み、そこに保護基が存在してもよく、存在する場合はシステイン残基のＮ−末端アミノ基と結合している。ペプチドの特定の態様においては、Ｎ−末端において、システイン残基のチオール基が、ＰＥＧ、コレステロール、Ｎ−エチルマレイミジル及びパルミトイルからなる群から選択される１種以上の分子と共有結合している。特定の実施態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は配列番号：１のアミノ酸を有し、更に、ペプチドのＮ−末端においてシステイン残基を含み、そこに、システイン残基のＮ−末端アミノ基と結合した保護基及びチオール基と結合したＰＥＧ分子が存在する。
【００１２】
本発明は、更に、代謝障害の治療のための薬剤の製造における、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の任意の１以上の実施態様及び態様の使用を提供する。障害には、肥満症、メタボリックシンドローム又はＸ症候群並びに２型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。網膜症のような糖尿病の合併症は、それによって同様に確実に影響を受けるかもしれない。肥満症は、糖尿病、高血圧症、脂質異常症、循環器病、胆石、インシュリン抵抗性、変形性関節症及び特定の種類の癌のような病状との併存疾患であり、十分にそれらの原因となるかもしれない。従って、本発明は、１種以上の任意の前記Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と薬学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−ＧＦＰ（Ａｄ−ＧＦＰ）のいずれかを１回静脈注射投与したマウスにおける体重の変化を示すグラフである。Ｘ軸は投与後の日数を示し、ｙ軸はグラムで表した体重を示す。^＊は２つの群の間の有意な変化（ｐ＜０．０５）を示す。
【００１４】
【図２】図２は、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−ＧＦＰ（Ａｄ−ＧＦＰ）のいずれかを１回静脈注射した１７日後の体重減少を比較するグラフである。Ｙ軸はグラムで表した体重減少を示す。^＊＊は２つの群の間の有意な変化（ｐ＜０．０５）を示す。
【００１５】
【図３】図３は、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−ＧＦＰ（Ａｄ−ＧＦＰ）のいずれかを１回静脈注射投与したマウスにおける一日の食物摂取量のグラフである。Ｘ軸は投与後の日数を示し、Ｙ軸は１日あたりのグラムで表した消費食物量を示す。^＊は２つの群の間の有意な変化（ｐ＜０．０５）を示す。
【００１６】
【図４】図４は、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−ＧＦＰ（Ａｄ−ＧＦＰ）のいずれかを１回静脈注射投与したマウスにおける体重の変化のグラフである。Ｘ軸は投与後の日数を示し、Ｙ軸は、試験開始からのグラムで表した体重減少を示す。^＊は２つの群の間の有意な変化（ｐ＜０．０５）を示す。
【００１７】
【図５】図５は、生理食塩水、コントロールベクター（Ａｄ−ｐｔｅｒｍ）、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−Ｎ−末端マウスＡｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６）のいずれかを１回静脈注射投与したマウスにおける一日の食物摂取量のグラフである。Ｘ軸は投与後の日数を示し、ｙ軸は１日あたりのグラムで表した消費食物量を示す。^＊はＡｄ−Ｐｔｅｒｍ群と比較し、有意な変化（ｐ＜０．０５）を示す。
【００１８】
【図６】図６は、生理食塩水、コントロールベクター（Ａｄ−ｐｔｅｒｍ）、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−Ｎ−末端マウスＡｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６）のいずれかを１回静脈注射投与したマウスにおける体重の変化のグラフである。Ｘ軸は投与後の日数を示し、Ｙ軸は、試験開始からのグラムで表した体重減少を示す。^＊はＡｄ−Ｐｔｅｒｍ群と比較し、有意な変化（ｐ＜０．０５）を示す。
【００１９】
【図７】図７は、生理食塩水、コントロールベクター（Ａｄ−ｐｔｅｒｍ）、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−Ｎ−末端マウスＡｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６）のいずれかを１回静脈注射投与したマウスにおける脂肪、筋肉、遊離体液（ＦＦ）の重量変化のグラフである。Ｙ軸は投与１３日後の重量変化である。^＊はＡｄ−Ｐｔｅｒｍ群と比較し、有意な変化（ｐ＜０．０５）を示す。
【００２０】
【図８】図８は、マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄｖ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はＮ−末端マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６）の発現を検出するために用いられるＰＣＲプライマーの位置を示す概略図である。
【００２１】
【図９】図９は、生理食塩水、コントロールベクター（Ａｄ−ｐｔｅｒｍ）、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−Ｎ−末端マウスＡｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６）のいずれかを１回静脈注射投与したマウスにおけるＮ−末端ａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）の発現を示すグラフである。Ｙ軸は、Ｔａｑｍａｎデータ由来の肝臓における天然のＡｎｇｐｔｌ６に対する発現である。
【００２２】
発明の詳細な記載
Ａｎｇｐｔｌ６としても知られているアンジオポイエチン関連成長因子は、最近、末梢組織において内分泌シグナルとして作用する、主に肝臓から分泌されるオーファン５０ＫＤタンパク質として同定された。３種の独立的な遺伝モデルからの証拠は、肥満症及びインシュリン抵抗性の治療のための化合物としてＡｎｇｐｔｌ６を示唆した（Ｏｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１：４００４０８（２００５））。Ａｎｇｐｔｌ６ ＫＯマウスは、非常に肥満であり、Ａｎｇｐｔｌ６を過剰発現するトランスジェニックマウスは、食物由来肥満に抵抗性があり、インシュリン感受性における改善を示す。更に、Ａｎｇｐｔｌ６を発現するアデノウイルスベクターで処理した食物由来肥満（ＤＩＯ）マウスは、体重減少及び糖尿病の矯正を示した。しかし、代謝障害におけるＡｎｇｐｔｌ６の役割に加え、Ａｎｇｐｔｌ６は、インビトロにおける及びインビボにおける血管新生薬剤として同定された。Ａｎｇｐｔｌ６と同様、Ａｎｇｐｔｌのファミリーメンバーは特徴的な構造：シグナルペプチド、二量体又は三量体のコイルドコイルを形成すると予想される伸長領域、並びに球状フィブリノーゲン領域を有する。我々は、Ａｎｇｐｔｌファミリーの同様の他のメンバー（Ａｎｇｐｔｌ３及びＡｎｇｐｔｌ４）と同様、Ａｎｇｐｔｌ６の構造領域は独立的な機能を有していると仮説を立てた。全長Ａｎｇｐｔｌ６又はタンパク質のＮ−末端部分（コイルドコイル領域を含む）を過剰発現するアデノウイルス（Ａｄ）ベクターを構築し、インビボで試験を行った。前記ＷＯ２００５０９７１７１及びＯｉｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１１：４００４０８（２００５）において、全長Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質が肥満症及びインシュリン抵抗性を回復させることが示され、これは、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質が抗肥満薬として用いることができることを示唆する。しかし、全長Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質は、抗肥満治療には許容できない効果である血管新生を引き起こす。本発明者らは、本明細書において、コイルドコイル領域を含むが、球状フィブリノーゲン領域を含まない、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質のサブ領域の発現が肥満症及びインシュリン抵抗性を減少させ、好ましくない血管新生の副作用がないことを示す。
【００２３】
従って、本発明は、代謝障害のための治療薬として用いることができる、コイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の球状フィブリノーゲン領域を除外した、アンジオポイエチン−様タンパク質６（Ａｎｇｐｔｌ６）ペプチド化合物、並びにその組成物を提供する。１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は個体に投与され、個体を苦しめる代謝障害を治療することができる。このような障害には、肥満症、メタボリックシンドローム又はＸ症候群、並びに２型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。網膜症のような糖尿病の合併症は、それによって同様に確実に影響を受けるかもしれない。肥満症は、糖尿病、高血圧症、脂質異常症、循環器病、胆石、変形性関節症及び特定の種類の癌のような病状との併存疾患であり、十分にそれらの原因となるかもしれない。個体において体重の減少を達成するための、本明細書に開示された１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の投与は、このような疾患の予防、前記病状及び他の病状のいずれか１種の治療の一部としても有用である。他の実施態様においては、１種以上の前記Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を個体に投与することを含む、個体における代謝障害の治療方法が提供される。代謝障害は、糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症及び肥満症からなる群から選択され、経口、粘膜、頬、舌下、鼻、直腸、皮下、経皮、静脈、筋肉内又は腹腔内の経路のような、末梢から脳の経路により投与することができる。特定の実施態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、個体における複数の障害を治療するために用いることができる。本明細書の開示を考慮すると当業者に明らかなように、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、個体による食物摂取量の減少を達成し、個体における体重増加の減少を達成し、個体における体重増加を予防し、個体における減量を達成し、及び／又は個体における体重再増加を予防するために、個体に投与することができる。
【００２４】
従って、本発明は、肥満症又は糖尿病のための治療薬として用いることができる、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質のコイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の球状フィブリノーゲン領域を除外した、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物、並びにその組成物を提供する。特定の態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。更なる態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、更に、アミノ末端において内在性リーダーペプチド、又はアミノ末端若しくはカルボキシ末端において異種ペプチドを含む。特定の態様においては、異種ペプチドは、細胞からのペプチドの分泌を促進する、アミノ末端におけるリーダーペプチドである。更なる態様においては、リーダー配列は、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドからリーダーペプチドを除去するための切断部位を含むペプチドによって、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドと結合又は融合している。更なる態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは異種タンパク質又はペプチドと結合している。例えば、異種タンパク質は、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン及びトランスフェリンからなる群から選択することができる。他の態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、そのＣ−又はＮ−末端において異種タンパク質又はペプチド、例えば、免疫グロブリンのＦｃ領域若しくは部分、又はフラッグ又はヘキサヒスチジンタグ又はリーダーペプチドと融合するＡｎｇｐｔｌ６ペプチドを含む融合タンパク質を含んでいる。Ｆｃ領域は、マウスＩｇＧ_１又はヒトＩｇＧ_２Ｍ４に由来し得る。ヒトＩｇＧ_２Ｍ４は、抗体が正常な薬物動態プロフィールを有するが、任意の公知のエフェクター機能を有しない、突然変異を有するＩｇＧ_２からの抗体である（米国出願公開第２００７０１４８１６７号及び米国出願公開第２００６０２２８３４９号を参照されたい）。融合タンパク質は、異種タンパク質又はペプチドとＡｎｇｐｔｌ６ペプチドとの間に、アミノ酸ＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：１７）又はＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：１８）又はＧＧＧＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：１９）又はＧＧＧＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号：２０）のようなリンカー又は「ヒンジ」アミノ酸配列を更に含んでいてもよい。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、大腸菌、酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ又はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ等）又は哺乳動物細胞内で発現させることができる。
【００２５】
更なる態様においては、本発明は、式（Ｉ）
【００２６】
【化２】

【００２７】
（式中、ペプチドは、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質のコイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の球状フィブリノーゲン領域を除外したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドであり、１個以上のアミノ酸がＤ−若しくはＬ−アミノ酸、アミノ酸類似体又はアミノ酸誘導体であってもよく；Ｚ^１は存在していてもよい保護基であり、存在する場合はＮ−末端アミノ基に結合し；Ｚ^２はＮＨ_２又は存在していてもよい保護基であり、存在する場合はＣ−末端カルボキシ基と結合している）を有するＡｎｇｐｔｌ６化合物及び薬学的に許容されるその塩を提供する。特定の実施態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、内在性又は異種リーダーペプチド、若しくは１個〜２５個のアミノ酸の任意の異種ペプチドを更に含むことができる。
【００２８】
特定の態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドのＮ−末端アミノ基と共有結合する保護基を含んでいてもよい。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドのＮ−末端アミノ基と共有結合する保護基は、インビボ条件下においてアミノ末端の反応性を低下させる。アミノ保護基には、−Ｃ_１−１０アルキル、−Ｃ_１−１０置換アルキル、−Ｃ_２−１０アルケニル、−Ｃ_２−１０置換アルケニル、アリール、−Ｃ_１−６アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_１−６−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリールが含まれる。特定の実施態様においては、アミノ末端保護基は、アセチル、プロピル、スクシニル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル及びｔ−ブチルオキシカルボニルからなる群から選択される。Ｎ−末端アミノ酸の脱アミノは、インビボ条件下におけるアミノ末端の反応性を低下させることを意図する別の修飾である。
【００２９】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドがポリマーと結合した、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の化学的修飾組成物も、本発明の範囲に包含される。選択されたポリマーは、通常、本発明の方法のために提供されるように重合度が調整できるように、アシル化のための活性エステル又はアルキル化のためのアルデヒドのような、単一の反応基を有するように修飾される。ポリマー混合物は、ポリマーの範囲に包含される。好ましくは、最終生成物製剤の治療的使用のために、ポリマーは薬学的に許容されるものであろう。
【００３０】
ポリマー又はそれらの混合物は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、モノメトキシ−ポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、若しくは炭水化物をベースとするポリマー、ポリ−（Ｎ−ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキサイド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）及びポリビニルアルコールからなる群から選択することができる。
【００３１】
更なる実施態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、ペグ化、コレステロール化又はパルミトイル化により修飾される。修飾は、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドの任意のアミノ酸残基に対してであり得るが、現在のところの好ましい実施態様においては、修飾はＮ−末端アミノ酸に対して直接であるか、若しくはＮ−末端に付加したシステイン残基のチオール基へのカップリングによるか、又はＴｔｄｓのようなＮ−末端に付加したリンカーにより、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドのＮ−末端アミノ酸に対してである。更なる実施態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドのＮ−末端にはシステイン残基が含まれ、システイン残基のＮ−末端アミノ基に保護基が結合し、システインチオレート基は、Ｎ−エチルマレイミド、ＰＥＧ基、コレステロール基又はパルミトイル基により誘導体化される。更なる実施態様においては、アセチル化システイン残基がＡｎｇｐｔｌ６ペプチドのＮ−末端に付加され、システインのチオール基は、Ｎ−エチルマレイミド、ＰＥＧ基、コレステロール基又はパルミトイル基により誘導体化される。
【００３２】
タンパク質の流体力学的容積を増大し、それにより腎臓ろ過によるクリアランスを遅くする、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ポリマーの結合により特定のタンパク質特性を調節できることが周知である（例えば、Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２１９６９−２１９７７（１９９６）を参照されたい）。従って、インビボにおける半減期を伸長することによる有効性の向上のような治療的有用性の向上をもたらすために、コアペプチド残基をペグ化し得ることが想像される。従って、ペグ化されたＡｎｇｐｔｌ６ペプチドは、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の薬物動態及び薬効を向上させるであろう。
【００３３】
ペプチドのペグ化法は文献において周知であり、それぞれが参考文献として組み入れられる、下記文献、すなわち：Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４３：１２７−３８（１９９４）；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｐｔ．Ｒｅｓ．６：１４０−６（１９９３）；Ｆｅｌｉｘ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．４６：２５３−６４（１９９５）；Ｇａｅｒｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．７：３８−４４（１９９６）；Ｔｓｕｔｓｕｍｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．７７：１６８−７３（１９９７）；Ｆｒａｎｃｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ．６８：１−１８（１９９８）；Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．８７：１４４０−４５（１９９８）；及びＴａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．１２：４５−５２（１９９８）に開示されている。ポリエチレングリコール又はＰＥＧは、他のタンパク質を誘導体化するために用いられてきた任意の形態のＰＥＧを包含することを意味し、モノ−（Ｃ_１−１０）アルコキシ又はアリールオキシ−ポリエチレングリコールが含まれるが、これに限定されない。適切なＰＥＧ部分には、例えば、４０ｋＤａのメトキシポリ（エチレングリコール）プロピオンアルデヒド（Ｄｏｗ、ミッドランド、ミシガン州）；６０ｋＤａのメトキシポリ（エチレングリコール）プロピオンアルデヒド（Ｄｏｗ、ミッドランド、ミシガン州）；４０ｋＤａのメトキシポリ（エチレングリコール）マレイミド−プロピオンアミド（Ｄｏｗ、ミッドランド、ミシガン州）；３１ｋＤａのアルファ−メチル−ｗ−（３−オキソプロポキシ）、ポリオキシエチレン（ＮＯＦコーポレーション、東京）；ｍＰＥＧ_２−ＮＨＳ−４０ｋ（Ｎｅｋｔａｒ）；ｍＰＥＧ_２−ＭＡＬ−４０ｋ（Ｎｅｋｔａｒ）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＧＬ２−４００ＭＡ（（ＰＥＧ） _２４０ｋＤａ）（ＮＯＦコーポレーション、東京）、ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ ＭＥ−２００ＭＡ（ＰＥＧ２０ｋＤａ）（ＮＯＦコーポレーション、東京）が含まれる。ＰＥＧ基は、一般的に、アシル化又は還元的アルキル化により、ＰＥＧ部分上の反応基（例えば、アルデヒド、アミノ、チオール又はエステル基）を介して、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド上の反応基（例えば、アルデヒド、アミノ、チオール又はエステル基）に結合し、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドと結合する。
【００３４】
ＰＥＧ分子は、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド中の任意の位置で、任意のＬｙｓ、Ｃｙｓ又はＫ（ＣＯ（ＣＨ_２）_２ＳＨ）残基と共有結合し得る。本明細書に開示されるＡｎｇｐｔｌ６ペプチドは、Ｎ−末端のアミノ基を介して、Ｎ−末端の任意のアミノ酸と直接ペグ化することができる。「リンカーアーム」はＡｎｇｐｔｌ６ペプチドに付加され、ペグ化を促進する。システインのチオール側鎖におけるペグ化は広く報告されている（例えば、Ｃａｌｉｃｅｔｉ ＆ Ｖｅｒｏｎｅｓｅ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５５：１２６１−７７（２００３）を参照されたい）。ペプチド中にシステイン残基がない場合、システイン残基は置換を介して、又はＮ−末端のアミノ酸にシステインを付加することにより導入することができる。ペグ化された、これらのＡｎｇｐｔｌ６ペプチドは、Ｎ−末端のアミノ酸に付加したシステイン残基の側鎖を介してペグ化される。
【００３５】
また、ＰＥＧ分子は、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドのＣ−末端におけるアミノ基に共有結合し得る。一般に、少なくとも１個のＰＥＧ分子がＡｎｇｐｔｌ６ペプチドに共有結合する。特定の態様においては、ＰＥＧ分子は分岐しているが、他の態様においては、ＰＥＧ分子は直鎖であってもよい。特定の態様においては、ＰＥＧ分子は、１ｋＤａ〜１００ｋＤａの分子量である。更なる態様においては、ＰＥＧ分子は、１０、２０、３０、４０、５０及び６０ｋＤａから選択される。更なる態様においては、２０、４０又は６０ｋＤａから選択される。本発明のＡｎｇｐｔｌ６ペプチドに２種のＰＥＧ分子が共有結合する場合、それぞれが１〜４０ｋＤａであり、特定の態様においては、それらは２０及び２０ｋＤａ、１０及び３０ｋＤａ、３０及び３０ｋＤａ、２０及び４０ｋＤａ又は４０及び４０ｋＤａの分子量を有する。特定の態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドはｍＰＥＧ−システインを含む。ｍＰＥＧ−システイン中のｍＰＥＧは種々の分子量を有し得る。分子量の範囲は、好ましくは５ｋＤａ〜２００ｋＤａであり、更に好ましくは５ｋＤａ〜１００ｋＤａであり、更に好ましくは２０ｋＤａ〜６０ｋＤａである。ｍＰＥＧは直鎖又は分岐状であってもよい。
【００３６】
現在のところ、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、付加されたシステインの側鎖を介してＮ−末端アミノ酸とペグ化されていることが好ましい。ｍＰＥＧ−システイン中のｍＰＥＧは種々の分子量を有し得る。分子量の範囲は、好ましくは５ｋＤａ〜２００ｋＤａであり、更に好ましくは５ｋＤａ〜１００ｋＤａであり、更に好ましくは２０ｋＤａ〜６０ｋＤａである。ｍＰＥＧは、直鎖又は分岐であり得る。
【００３７】
合成Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドのペグ化のための有用な方法は、溶液中での共役錯体結合の形成を介したペプチドとＰＥＧ−システイン部分との混合することからなり、それぞれは、他方に対して相互に反応性である特定の官能基を有する。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、従来の固相合成を用いて容易に調製することができる。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、特定の部位で、適切な官能基により「予め活性化」される。ＰＥＧ部分と反応する前に、前駆体を精製し、十分に特徴付けを行う。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドのＰＥＧとの結合は、通常は水相中で実施され、逆相分析用ＨＰＬＣにより容易に観察することができる。ペグ化されたＡｎｇｐｔｌ６ペプチドは、陽イオン交換クロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣにより容易に精製することができ、分析用ＨＰＬＣ、アミノ酸解析及びレーザー脱離質量分析により特徴づけすることができる。
【００３８】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、他の非配列的修飾、例えば、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、カルボキシル化、メチル化、若しくは標識化成分との結合のような任意の他の操作又は修飾を含むことができる。更に、特定の態様においては、本明細書において、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、天然のアミノ酸又は天然のアミノ酸のＤイソ型、非天然のアミノ酸（例えば、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウム、ノルロイシン、イプシロン−アミノカプロン酸、４−アミノブタン酸、テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、８−アミノカプリル酸、４アミノ酪酸、Ｌｙｓ（Ｎ（イプシロン）トリフルオロアセチル）、若しくは合成類似体、例えば、ｏ−アミノイソ酪酸、ｐ又はｙ−アミノ酸、並びに環状類似体による置換を利用する。
【００３９】
更なる態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドである第一の部分、並びに異種ペプチド又はタンパク質である第二の部分を有する融合タンパク質を含む。融合タンパク質には、ｍｙｃ−、ＨＡ−又はＨｉｓ６−タグが含まれる。融合タンパク質には、更にヒトＩｇＧのＦｃ領域と融合したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドが含まれる。特定の態様においては、免疫グロブリン融合体は、ＩｇＧ１分子のヒンジ、ＣＨ２及びＣＨ３、又はヒンジ、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３領域を含む。免疫グロブリン融合体の製造については、米国特許第５，４２８，１３０号を参照されたい。Ｆｃ領域は、マウスＩｇＧ_１又はヒトＩｇＧ_２Ｍ４から得ることができる。ヒトＩｇＧ_２Ｍ４（米国特許出願公開第２００７０１４８１６７号及び米国特許出願公開第２００６０２２８３４９号を参照されたい）は、抗体が正常な薬物動態プロフィールを維持するが、任意の公知のエフェクター機能を有しない、突然変異を有する、ＩｇＧ_２からの抗体である。融合タンパク質は、更にヒト血清アルブミン、トランスフェリン又は抗体と融合したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドを含む。
【００４０】
更なる態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドが、ヒト血清アルブミン、トランスフェリン又は抗体分子のような担体タンパク質と結合する実施態様を含む。
【００４１】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、修飾されていないＡｎｇｐｔｌ６タンパク質又はペプチドと基本的に同じ活性を有し及び／又は他の所望の特性を有する誘導体を製造するために、種々の化学的技術により修飾してもよい。Ｃ−末端カルボキシ基と共有結合する保護基は、インビボ条件下でカルボキシ末端の反応性を低下させる。カルボキシル末端であろうと側鎖であろうとペプチドのカルボン酸基は、薬学的に許容されるカチオンの塩の形態で提供され、又はエステル化されてＣ_１−６エステルを生成し、又は式ＮＲＲ_２（ここで、Ｒ及びＲ_２はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１−６アルキルであるか、又は一緒になって、５−又は６−員環のようなヘテロシクリル基を形成する）のアミドに変換することができる。カルボキシ末端保護基は、好ましくは、最後のアミノ酸のα−カルボニル基に結合している。カルボキシ末端保護基には、アミド、メチルアミド及びエチルアミドが含まれるが、これらに限定されない。Ｎ−末端であろうと側鎖であろうと、ペプチドのアミノ基は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、酢酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、マレイン酸、酒石酸及び他の有機塩のような薬学的に許容される酸付加塩の形態であってもよく、Ｃ_１−６アルキル又はジアルキルアミノに修飾してもよく、更にアミドに変換してもよい。
【００４２】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド側鎖のヒドロキシル基は、よく認識された技術を用いてＣ_１−６アルコキシ又はＣ_１−６エステルに変換してもよい。ペプチド側鎖のフェニル及びフェノール性環は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のような１個以上のハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、カルボン酸及びそれらのエステル、若しくはそのようなカルボン酸のアミドで置換されていてもよい。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド側鎖のメチレン基は、同種のＣ_２−４アルキレンまで伸長することができる。チオールは、アセトアミド基のようなよく認識された多くの保護基の任意の１種で保護することができる。当業者は、安定性の向上をもたらす構造に対する構造上の制約を選択及び提供するために、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドに環状構造を導入するための方法も十分に認識するであろう。例えば、酸化された時に、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドがジスルフィド結合を含み、それによって環状ペプチドを生成するように、カルボキシル末端又はアミノ末端システイン残基をＡｎｇｐｔｌ６ペプチドに付加することができる。他のペプチド環状法には、チオエステル、並びにカルボキシ及びアミノ末端アミド、並びにエステルの形成が含まれる。
【００４３】
多糖ポリマーは、タンパク質修飾のために用い得る他の種類の水溶性ポリマーである。デキストランは、主にα１−６結合により結合したグルコースの個々のサブユニットを含む多糖ポリマーである。デキストラン自体は、多くの分子量範囲で利用することができ、約１ｋＤａから約７０ｋＤａの分子量において容易に利用できる。デキストランは、それ自体で媒体として、又は他の媒体と組み合わせて用いるのに適した水溶性ポリマーである（例えば、ＷＯ ９６／１１９５３及びＷＯ ９６／０５３０９を参照されたい）。治療又は診断用の免疫グロブリンと結合したデキストランの使用は報告されている；例えば、欧州特許出願公開第０３１５４５６号を参照されたい。本発明による媒体としてデキストランを用いる場合、約１ｋＤａ〜約２０ｋＤａのデキストランが好ましい。
【００４４】
前述したように、「リンカー」基の存在は任意である。存在する場合、それは主にスペーサーとしての役目を果たすので、その化学構造は重大ではない。しかし、特定の実施態様においては、リンカーは、それ自体で、本発明の組成物に対して特性を向上させる。リンカーは、好ましくは、ペプチド結合により結合したアミノ酸から製造される。従って、特定の実施態様においては、リンカーは、ペプチド結合により結合した１〜２０個のアミノ酸（ここで、アミノ酸は２０種の天然のアミノ酸から選択される）から製造される。これらのアミノ酸のいくつかは、当業者に十分に理解されるようにグリコシル化されていてもよい。更に好ましい実施態様においては、１〜２０個のアミノ酸は、グリシン、アラニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン及びリジンから選択される。更に好ましくは、リンカーは、グリシン及びアラニンのような立体障害のない主要なアミノ酸から製造される。従って、好ましいリンカーはポリグリシン（特に、（Ｇｌｙ）_４、（Ｇｌｙ）₅）、ポリ（Ｇｌｙ−Ａｌａ）及びポリアラニンである。リンカーの他の特定の例は、（Ｇｌｙ）₃（Ｇｌｙ）₄；（Ｇｌｙ）₃ＡｓｎＧｌｙＳｅｒ（Ｇｌｙ）₂；（Ｇｌｙ）₃Ｃｙｓ（Ｇｌｙ）₄；及びＧｌｙＰｒｏＡｓｎＧｌｙＧｌｙである。
【００４５】
非ペプチドリンカーを用いることもできる。例えば、−ＮＨ−（ＣＨ₂）ｓ−Ｃ（Ｏ）−（ここで、ｓ＝２〜２０）のようなアルキルリンカーを用いることができる。これらのアルキルリンカーは、更に、低級アルキル（例えば、Ｃ_１−６）低級アシル、ハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ）、ＣＮ、ＮＨ_２、フェニル等の立体障害のない任意の置換基により置換されていてもよい。具体的な非ペプチドリンカーはＰＥＧリンカーであり、ここで、ｎは、リンカーが１００〜５０００ｋＤａ、好ましくは１００〜５００ｋＤの分子量を有するような数である。ペプチドリンカーは、前述したと同様の方法で誘導体を生成するように修正されてもよい。他のリンカーには、Ｔｔｄｓ（１−アミノ−４，７，１０−トリオキサ−１３−トリデカンアミンスクシンイミン酸）が含まれる。
【００４６】
本発明は、ジアステレオマー、並びにそのラセミ体及び分離した鏡像異性的に純粋な形態を含む。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドは、Ｄ−アミノ酸、Ｌ−アミノ酸又はそれらの組み合わせを含み得る。一般に、アミノ酸はＬ−型であり、特定のアミノ酸はＤ−型である。当該技術分野において公知であるように、個々のアミノ酸は、以下のように表すことができる：Ａ＝Ａｌａ＝アラニン；Ｃ＝Ｃｙｓ＝システイン；Ｄ＝Ａｓｐ＝アスパラギン酸；Ｅ＝Ｇｌｕ＝グルタミン酸；Ｆ＝Ｐｈｅ＝フェニルアラニン；Ｇ＝Ｇｌｙ＝グリシン；Ｈ＝Ｈｉｓ＝ヒスチジン；Ｉ＝Ｉｌｅ＝イソロイシン；Ｋ＝Ｌｙｓ＝リジン；Ｌ＝Ｌｅｕ＝ロイシン；Ｍ＝Ｍｅｔ＝メチオニン；Ｎ＝Ａｓｎ＝アスパラギン；Ｐ＝Ｐｒｏ＝プロリン；Ｑ＝Ｇｌｎ＝グルタミン；Ｒ＝Ａｒｇ＝アルギニン；Ｓ＝Ｓｅｒ＝セリン；Ｔ＝Ｔｈｒ＝スレオニン；Ｖ＝Ｖａｌ＝バリン；Ｗ＝Ｔｒｐ＝トリプトファン；及びＹ＝Ｔｙｒ＝チロシン。
【００４７】
更に、個体において代謝障害を治療するための、本明細書に開示された１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の治療的有効量を含む医薬組成物が提供される。このような障害には、肥満症、メタボリックシンドローム又はＸ症候群、２型糖尿病、網膜症のような糖尿病合併症、高血圧症、脂質異常症、循環器病、胆石、変形性関節症、インシュリン抵抗性及び特定の種類の癌が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に開示される肥満症関連障害は、肥満症に関連するか、肥満症に引き起こされるか、又は肥満症からもたらされる。
【００４８】
「肥満症」は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満症の使用できる定義は、体重／平方メートルにおける身長（ｋｇ／ｍ^２）として計算される肥満度指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ^２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する以外は健康な状態、又は２７ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有する、少なくとも１種の併存疾患を伴う患者の状態を意味する。「肥満患者」は、３０ｋｇ／ｍ^２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する以外は健康な患者、又は２７ｋｇ／ｍ^２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する少なくとも１種の病的状態を伴う患者である。「肥満症についてのリスクにおける患者」は、２５ｋｇ／ｍ^２以上３０ｋｇ／ｍ^２未満のＢＭＩを有する以外は健康な患者、又は２５ｋｇ／ｍ^２以上２７ｋｇ／ｍ^２未満のＢＭＩを有する少なくとも１種の病的状態を有する患者である。
【００４９】
アジア人においては、肥満症に関連するリスクの増大は、低い肥満度指数（ＢＭＩ）で起こる。日本を含むアジアの国々では、「肥満症」は、少なくとも１種の肥満症誘発性又は肥満症関連併存疾患を伴う患者が２５ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有し、減量を必要とするか、又は減量により改善するであろう状態を意味する。日本を含むアジアの国々では、「肥満症患者」は、２５ｋｇ／ｍ^２以上のＢＭＩを有し、減量を必要とするか、又は減量により改善するであろう少なくとも１種の肥満症誘発性又は肥満症関連併存疾患を伴う患者を意味する。アジアの国々では、「肥満層のリスクのある患者」は、２３ｋｇ／ｍ^２を超え、２５ｋｇ／ｍ^２未満のＢＭＩを有する患者である。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、「肥満症」なる用語は、肥満症の前記定義の全てを包含することを意味する。
【００５１】
肥満症誘発性又は肥満症関連併存疾患には、糖尿病、非インシュリン依存性２型糖尿病、グルコース耐性異常、空腹時血糖異常、インシュリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧病、高尿酸血症、痛風、冠状動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピクウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓、一過性脳虚血発作、整形外科障害、変形関節炎、腰痛、月経異常及び不妊症が含まれるが、これらに限定されない。特に、病的状態には、高血圧症、高脂血症、脂質異常症、グルコース耐性異常、循環器病、睡眠時無呼吸、糖尿病及び他の肥満関連疾患が含まれる。
【００５２】
（肥満症及び肥満症関連障害の）治療は、肥満患者の体重を減少又は維持するための本発明の化合物の投与を意味する。治療の１つの結果は、本発明の化合物の投与前に対してすぐに肥満患者の体重を減少させることである。治療の他の結果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に減少した体重の再増加を防止し得ることである。治療の他の結果は、肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を減少し得ることである。治療は、患者による、全食物摂取量の減少、又は炭水化物又は脂肪のような食物の特定の成分の摂取量の減少を含む、食物又はカロリー摂取の減少；及び／又は栄養物吸収の抑制；及び／又は代謝率の低下の阻害；及び治療を必要とする患者における体重減少を適切にもたらす。治療は、代謝率の低下の阻害に加え、むしろ代謝率の上昇のような代謝率の変化；及び又は通常は体重減少に起因する代謝抵抗の最小化をももたらし得る。
【００５３】
（肥満症及び肥満症関連障害の）予防は、肥満のリスクのある患者の体重を減少又は維持するための本発明の化合物の投与を意味する。予防の１つの効果は、本発明の化合物の投与前に対してすぐに肥満のリスクのある患者の体重を減少させることである。予防の他の結果は、食事療法、運動又は薬物療法の結果として以前に減少した体重の再増加を防止し得ることである。予防の他の結果は、肥満のリスクのある患者における肥満症の発症前に投与した場合、肥満症の発症を防止し得ることである。予防の他の効果は、肥満症のリスクのある患者における肥満症の発症前に処置された場合、肥満症関連障害の発症及び／又は重傷度を減少し得ることである。更に、既に肥満の患者において治療を開始する場合、このような治療は、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞卵巣、循環器病、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧症、インシュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が含まれるがこれらに限定されない肥満症関連障害の発症、進行又は重症を予防し得る。
【００５４】
本明細書において、肥満症関連障害は、肥満症と関連するか、又は肥満症により引き起こされ、又は肥満症に由来する。肥満症関連障害の例には、過食及び過食症、高血圧症、糖尿病、血漿インシュリン濃度の上昇及びインシュリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳癌、前立腺及び結腸癌、変形性関節症、閉塞性睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心臓疾患、心拍リズムの異常及び不整脈、心筋梗塞、うっ血性心疾患、冠動脈性心疾患、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、クラニオファリンジオーム、プラーダー−ヴィリ症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠損患者、正常変異小人症、ターナー症候群及び代謝活性の減少を示す他の病的状態、若しくは全遊離脂質の質量の割合としての安静時エネルギー消費の減少、例えば、急性リンパ芽球性白血病を患っている子供が含まれる。肥満症関連障害の他の例は、Ｘ症候群としても知られているメタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性症候群、不妊症、男性における生殖機能不全及び女性における多毛のような性及び生殖機能障害、肥満症関連胃食道逆流のような胃腸運動障害、肥満低換気症候群（ピクウィック症候群）のような呼吸疾患、循環器病、脈管構造の全身性炎症のような炎症、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌である。本発明の化合物は、左心室肥大のリスクを減少するような、肥満症の二次転帰のリスクを減少するのにも有用である。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「糖尿病」なる用語には、インシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及び非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ，２型糖尿病としても知られている）の両方が含まれる。１型糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病は、グルコース利用を制御するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。２型糖尿病又はインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、非インシュリン依存性糖尿病）は、しばしば正常又は上昇さえしたレベルのインシュリンに直面して起こり、インシュリンに対して適切に応答する組織の無能の結果であると思われる。２型糖尿病のほとんどは肥満でもある。本発明の化合物は、１型及び２型糖尿病の両方の治療に有用である。本発明の化合物は特に２型糖尿病の治療に有効である。本発明の化合物は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防にも有用である。
【００５６】
本明細書に開示されたＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、薬学的に許容される担体と組み合わせた場合に、医薬組成物内で用いることができる。このような組成物は、治療的有効量のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と薬学的に許容される担体とを含む。このような組成物は、（Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物及び担体に加え）希釈剤、充填剤、塩、バッファー、安定剤、可溶化剤及び当該技術分野において周知の他の材料も含む。所望であれば、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を含む組成物は、塩が薬学的に許容されるという条件で、塩の形態で投与することができる。塩は、有機合成化学の分野の当業者に公知の標準的方法を用いて調製することができる。
【００５７】
「個体」なる用語は、人、並びにイヌ、ネコ、馬のようなペット又は家畜を含むことが意図される。従って、式Ｉを含む組成物は、イヌ及びネコにおける肥満症及び肥満症関連疾患の治療又は予防にも有用である。「哺乳動物」なる用語自体には、ネコ及びイヌのようなペットが含まれる。
【００５８】
「薬学的に許容される塩なる用語は、無機又は有機塩基並びに無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を意味する。無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。薬学的に許容される非毒性の有機塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。「薬学的に許容される塩」なる用語には、、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、重酒石酸塩、メシレート、ホウ酸塩、臭化メチル塩、臭化物、メチル硝酸塩、エデト酸カルシウム、メチル硫酸塩、カンシル酸塩、ムコ塩酸、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、ジヒドロクロライド、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボ酸塩）、エストレート、パルミチン酸塩、エシレート、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト塩酸、ポリガラクツロン塩酸、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン、コハク酸塩、ヒドロ臭化物、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、テオクレート、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオネート、トリエチオダイド、乳酸塩、パノ酸塩、吉草酸塩等が含まれ、これは、更に、溶解度又は加水分解特性を修飾するための剤形として用いることができ、又は持続性又はプロドラッグ製剤中で用いることができる。本明細書で用いられる場合、一般式（Ｉ）のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物への言及は、薬学的に許容される塩をも含むことを意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容」なる用語は、連邦又は州政府の監督官庁に承認されているか、若しくは米国薬局方、並びに動物、及び特にはヒトにおいて用いるための他の一般的に認識される薬局方に記載されている、活性成分の生物学的活性の効果を妨害しない、非毒性の材料を意味する。「担体」なる用語は、治療薬が投与され、含まれる希釈剤、アジュバント、賦形剤又は媒体を意味し、水及び油のような無菌の液体に限定されない。担体の特徴は、投与経路に依存するであろう。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物はマルチマー（例えば、ヘテロ二量体又はホモ二量体）、又はそれ自体若しくは他のペプチドとの複合体を含むことができる。結果として、本発明の医薬組成物は、このようなマルチマー又は複合体の形態で１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を含んでいてもよい。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、「治療的有効量」なる用語は、有意義な患者の利益、すなわちこのような病状の治療、治癒、予防若しくは改善、又はこのような病状の治療、治癒、予防若しくは改善率の増加を示すのに十分な、医薬組成物又は方法の各活性成分の全量を意味する。活性成分を個体に適用する場合、該用語は成分単独の量を意味する。組み合わせて適用する場合、並用、連続的、同時の投与において、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせた量を意味する。
【００６１】
医薬組成物は、１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物；１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物及び代謝障害を治療するための１種以上の他の薬剤を含み；又は１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を含む医薬組成物は、代謝障害を治療するための薬剤を含む医薬組成物と同時に用いることができる。このような障害には、肥満症、メタボリックシンドローム又はＸ症候群、２型糖尿病、糖尿病の合併症、高血圧症、脂質異常症、循環器病、胆石、変形性関節症、インシュリン抵抗性及び特定の種類の癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
医薬組成物が、代謝障害を治療するための他の薬剤を含むか、治療薬が代謝障害を治療するための薬剤を含む第二の医薬組成物を含む場合、薬剤には、ペプチド、抗体、タンパク質のような肥満症及び糖尿病のための他の注入可能な生成物が含まれるが、これらに限定されない。アジポネクチンのような代謝障害を改善する薬剤、並びに体重減少を起こすか又は血糖管理を改善する抗体（例えば、グレリン抗体、ミオスタチン抗体、抗−ＰＣＩ、抗−フェツイン等）が意図される。カンナビノイド（ＣＢ１）受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチドＩ（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、Ｂｙｅｔｔａ、オキシントモジュリン誘導体、ＮＭＵ誘導体及び類似体、ＮＭＳ誘導体及び類似体、レプチン、ＰＹＹ３−３６誘導体、ＰＰ誘導体、アミリン誘導体リパーゼ阻害剤、テトラヒドロリプスタチン、２，４−ジニトロフェノール、アカルボース、シブトラミン、フェンタミン、脂肪吸収遮断薬、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、オーリスタット、Ｑｎｅｘａ、トピラメート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジドを含むロサルタンのような薬剤が更に意図される。
【００６３】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いるのに適した薬剤には、
（ａ）抗糖尿病薬、例えば、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イソグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３及びＬＹ−３００５１２等、並びにＷＯ９７／１０８１３、９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７、９７／２７８４７、０３／０００６８５及び０３／０２７１１２に開示される化合物、及びＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲガンマモジュレーター）、例えば、Ｔ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（フジサワ）、ネトグリタゾン及びメタグリダセン；（２）ビグアニド、例えばブホルミン；メトホルミン；及びフェンホルミン等；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えばＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１、並びにＷＯ０４／０４１７９９、０４／０５０６４６、０２／２６７０７、０２／２６７４３、０４／０９２１４６、０３／０４８１４０、０４／０８９９１８、０３／００２５６９、０４／０６５３８７、０４／１２７５７０及びＵＳ２００４／１６７１８３に開示されている薬剤；（４）スルホニル尿素、例えばアセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイアビネーゼ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミド；及びトルブタミド等；（５）メグリチニド、例えばレパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）及びナテグリニド等；（６）アルファグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えばアカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ヴォグリボース；プラジマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５，６３７；ＭＤＬ−７３，９４５；及びＭＯＲ１４等；（７）アルファアミラーゼ阻害剤、例えばテンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等；（８）インスリン分泌促進物質、例えばリノグリライド、ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１ Ａ−４１６６等；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えばクロモキシル及びエトモキシル等；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えばミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン；及びフルパロキサン等；（１１）インシュリン又はインシュリン模倣物、例えばビオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インシュリン・デテミル、インスリン・リスプロ、インシュリン・グラルギン、インシュリン・亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インシュリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ_２）エキセナチド／エキセジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンと融合したＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１、並びにＷＯ０４／０２２００４、ＷＯ０４／３７８５９に開示されているる化合物等；（１２）非チアゾリジンジオン、例えばＪＴ−５０１及びファルグリタザル（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）等；（１３）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（エーザイ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（トーアエイヨー）、ナベグリタザル、ムラグリチザル、ペリグリタザル、テサグリタザル（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザル（ＪＴＴ−５０１）、チグリタザル、並びにＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、ＷＯ０３／０３３４５３に開示される化合物；並びに（１４）他のインシュリン感受性薬物；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレーター、例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５及びＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０３／０００２６２、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０６３１７９、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５に開示される化合物等；（１７）レチノイドモジュレーター、例えばＷＯ０３／０００２４９に開示される化合物；（１８）ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害剤、例えば４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ−９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１、並びにＷＯ０３／０３７８６９、０３／０３８７７、０３／０３７８９１、０３／０２４４４７、０５／０００１９２、０５／０１９２１８に開示されている化合物等；（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、ＷＯ０３／０３７８６４、ＷＯ０３／０９１２１３、ＷＯ０４／０９２１５８、ＷＯ０５／０１３９７５、ＷＯ０５／０１３９８１、ＵＳ２００４／０２２０２２９及び日本国特開２００４−１９６７０２号公報に開示されている化合物等；（２０）ＡＴＰ消費プロモーター、例えばＷＯ０３／００７９９０に開示される化合物；（２１）ＡＶＡＮＤＡＭＥＴのようなＰＰＡＲγアゴニスト及びメトホルミンの固定の組み合わせ；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト（ｐａｎ ａｇｏｎｉｓｔｓ）、例えばＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるＧＰＲ４０（Ｇ−プロテイン結合受容体４０）、例えばＢＧ７００、並びにＷＯ０４／０４１２６６、０４／０２２５５１、０３／０９９７９３に開示されているる化合物；（２４）ＧＰＲ１１９（ＲＵＰ３とも呼ばれる；ＳＮＯＲＦ２５）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えばＡＴＬ−６１８、ＡＴｌ−８０２、Ｅ３０８０等；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＳＴ１３２７及びＳＴ１３２６等；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えばＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３等；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１、並びにＷＯ０３／０６４４０４、ＷＯ０５／００７８１、ＵＳ２００４／０２０９９２８、ＵＳ２００４／０２９９４３に開示されている化合物等；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ阻害剤；（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化因子；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６、並びにＷＯ０４／０８９９１６、米国特許第６７５９５４６号に開示されている化合物等；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えばＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；
【００６４】
（ｂ）脂質低下剤、例えば、（１）胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えばアトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）等、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンテターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えばＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（寿製薬）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、ベータ−シトステロール、チクエシドのようなステロールグリコシド；並びにエゼチミブのようなアゼチジノン、及びＷＯ０４／００５２４７に開示されている化合物等；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えばアバシミブ、エフルシミブ、パシチミブ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（スミトモ）、ＳＭ３２５０４（スミトモ）及びＷＯ０３／０９１２１６に開示されている化合物等；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＪＴＴ７０５（日本タバコ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等；（７）スクアランシンテターゼ阻害剤；（８）抗酸化物質、例えばプロブコール等；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン及びゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（コーワ）、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＫＲＰ−１０１（キョーリン）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（日本新薬／Ｒｏｃｈｅ、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ Ｔａｕ）ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）、並びに米国特許第６，５４８，５３８号に開示されている化合物等；（１０）ＦＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ４０６４（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、並びにＷＯ０２／０６４１２５、ＷＯ０４／０４５５１１に開示されている化合物等；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレーター、例えばＧＷ３９６５（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７及びＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）、並びにＷＯ０３／０３１４０８、ＷＯ０３／０６３７９６、ＷＯ０４／０７２０４１に開示されている化合物等；（１２）リポプロテイン合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えばＷＯ０３／０２４３９５に開示されている化合物；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等；並びに胆汁酸金属イオン封鎖剤、例えばコレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＧＷ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ，ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、並びにＷＯ９７／２８１４９、ＷＯ０１／７９１９７、ＷＯ０２／１４２９１、ＷＯ０２／４６１５４、ＷＯ０２／４６１７６、ＷＯ０２／０７６９５７、ＷＯ０３／０１６２９１、ＷＯ０３／０３３４９３、ＷＯ０３／０３５６０３、ＷＯ０３／０７２１００、ＷＯ０３／０９７６０７、ＷＯ０４／００５２５３、ＷＯ０４／００７４３９及び特開平１０−２３７０４９号公報に開示されている化合物等；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロゾームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えばインプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（日本タバコ）、ＣＰ３４６０８６、及びＷＯ０３／０７２５３２に開示された化合物等；（１９）転写モジュレーター；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導因子；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤；並びに（２４）ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストを含むナイアシン受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレーター、例えばＷＯ０１／２５１８１、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／７９１６２、ＷＯ０２／０８１４２８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０３３４５３に開示されている化合物；（２６）ＷＯ０３／０３９５３５に開示されるようなナイアシン結合クロム；（２７）ＷＯ０３／０４０１１４に開示されている、置換された酸誘導体；（２８）注入ＨＤＬ、例えばＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａ１ Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ Ｐｈａｒｍａ）、ＡｐｏＡ１合成三量体、泡沫細胞に標的化されたＢｉｏｒａｌ ＡｐｏＡ１等；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えばＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（シオノギ）ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（旭化成）等；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えば、ＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｓｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）等；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）を含む脂質組成に影響する他の薬剤；並びに
【００６５】
（ｃ）降圧剤、例えば（１）利尿薬、例えばクロロサリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド及びヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド及びトルセミドのようなループ利尿薬；アミロリド及びトリアムテレンのようなカリウム保持性利尿薬；並びにスピロノラクトン、エピレノンのようなアルドステロンアンタゴニスト等；（２）ベータ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピノドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナンドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール及びチモロール等；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン及びベラパミル等；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラト；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；キナプリル；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリル及びゾフェノプリル等；（５）中性のエンドペプチダーゼ阻害剤、例えばオマパトリラト、カドキサトリル及びエカドトリル、ホシドトリル、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン、Ａ３０８１６５及びＹＭ６２８９９等；（７）血管拡張薬、例えばヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル及びニコチニルアルコール等；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ヴァルサルタン、並びにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ及びＲＮＨ６２７０等；（９）α／βアドレナリン遮断薬、例えばニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等；（１０）アルファ１遮断薬、例えばテラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４及びＸＥＮ０１０等；（１１）アルファ２アゴニスト、例えばロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジン及びグアノベンズ等；（１２）アルドステロン阻害剤等；（１３）アンギオポエチン−２−結合剤、例えばＷＯ０３／０３０８３３に開示されている化合物；並びに
【００６６】
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン及びイミプラミン、並びにＷＯ０３／００６６３に開示されている化合物、並びにセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）及びドーパミン取り込み阻害剤／ノルエピネフリン取り込み阻害剤、例えば塩酸ラダファキシン、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）等；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、例えばＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、リモナバント（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（サッサリ大学）／カグリアリ大学）、並びに米国特許第４，９７３，５８７号、第５，０１３，８３７号、第５，０８１，１２２号、第５，１１２，８２０号、第５，２９２，７３６号、第５，５３２，２３７号、第５，６２４，９４１号、第６，０２８，０８４号及び同第６，５０９，３６７号に開示されている化合物；並びにＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０４／０９６７６３、ＷＯ０４／１１１０３９、ＷＯ０４／１１１０３３、ＷＯ０４／１１１０３４、ＷＯ０４／１１１０３８、ＷＯ０４／０１３１２０、ＷＯ０５／０００３０１、ＷＯ０５／０１６２８６、ＷＯ０５／０６６１２６及びＥＰ６５８５４６号に開示されている化合物等；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えばＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（スミトモ）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、並びにＷＯ０１／８７３３５、ＷＯ０２／０８２５０、ＷＯ０５／０１２３３１に開示されている化合物等；（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベノプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）、及びＡ３３１４４０、並びにＷＯ０２／１５９０５に開示されている化合物；並びにＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン−含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））、及びヒスタミンＨ３受容体モジュレーター、例えばＷＯ０３／０２４９２８及びＷＯ０３／０２４９２９に開示されている化合物；（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えばＴ−２２６２９６（タケダ）、Ｔ７１（タケダ／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（埼玉医科大学／カリフォルニア大学アーバイン校）、並びにＷＯ０１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、ＷＯ０４／００４６１１、ＷＯ０４／００４７２６、ＷＯ０４／０１１４３８、ＷＯ０４／０２８４５９、ＷＯ０４／０３４７０２、ＷＯ０４／０３９７６４、ＷＯ０４／０５２８４８、ＷＯ０４／０８７６８０に開示されている化合物；並びに特開平１３−２２６２６９号公報、特開平１４−３７０５９号公報、特開２００４−３１５５１１号公報に開示されている化合物等；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ Ｙ１）アンタゴニスト、例えばＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａ；並びに米国特許第６，００１，８３６号；並びにＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に記載されている化合物；（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、１５２，８０４、Ｓ２３６７（シオノギ）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５，２０８；ＦＲ２２６９２８，ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（シオノギ）、ＪＣＦ−１０４、並びにＨ４０９／２２；並びに米国特許第６，１４０，３５４号、第６，１９１，１６０号、第６，２５８，８３７号、第６，３１３，２９８号、第６，３２６，３７５号、第６，３２９，３９５号、第６，３３５，３４５号、第６，３３７，３３２号、第６，３２９，３９５号及び第６，３４０，６８３号；並びにＥＰ第０１０１０６９１号、ＥＰ第０１０４４９７０号及びＦＲ２５２３８４号；並びにＰＣＴ国際公開番号ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６、ＷＯ０５／０１４５９２、ＷＯ０５／０１４９３；並びにＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示される化合物；（１０）レプチン、例えば組み換え型ヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組み換え型メチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（１１）レプチン誘導体、例えば米国特許第５，５５２，５２４号；第５，５５２，５２３号；第５，５５２，５２２号；第５，５２１，２８３号；並びにＷＯ９６／２３５１３；ＷＯ９６／２３５１４；ＷＯ９６／２３５１５；ＷＯ９６／２３５１６；ＷＯ９６／２３５１７；ＷＯ９６／２３５１８；ＷＯ９６／２３５１９；及びＷＯ９６／２３５２０に開示されている化合物；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えばナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソン；並びにＷＯ００／２１５０９に開示されている化合物；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えばＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）；並びにＷＯ０１／９６３０２、０１／６８６０９、０２／４４１７２、０２／５１２３２、０２／５１８３８、０２／０８９８００、０２／０９０３５５、０３／０２３５６１、０３／０３２９９１、０３／０３７８４７、０４／００４７３３、０４／０２６８６６、０４／０４１７９１、０４／０８５４０３に開示されている化合物等；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えばＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジド、並びに米国特許第５，７３９，１０６号に開示されている化合物；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えばＧＩ−１８１７７１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；及びＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えばアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；並びにＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８及びＷＯ９９／４３８１３に開示されている化合物；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進物質受容体）アゴニスト、例えばＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、並びに米国特許第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び第２００２／０２２６３７；並びにＷＯ０１／５６５９２及びＷＯ０２／３２８８８に開示されえちる化合物；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えばＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（Ｗｙｅｔｈ）、
ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）ＹＭ３４８；並びに米国特許第３，９１４，２５０号；並びにＰＣＴ国際公開０１／６６５４８、０２／３６５９６、０２／４８１２４、０２／１０１６９、０２／４４１５２；０２／５１８４４、０２／４０４５６、０２／４０４５７、０３／０５７６９８、０５／０００８４９に開示された化合物等；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えばＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）並びにＰＣＴ国際公開ＷＯ９９／６４００２，００／７４６７９、０１／９９１７５２、０１／０１２５１９２、０１／５２８８０、０１／７４８４４、０１／７０７０８、０１／７０３３７、０１／９１７５２、０１／０１０８４２、０２／０５９０９５、０２／０５９１０７，０２／０５９１０８、０２／０５９１１７、０２／０６２７６６、０２／０６９０９５、０２／１２１６６、０２／１１７１５、０２／１２１７８、０２／１５９０９、０２／３８５４４、０２／０６８３８７、０２／０６８３８８、０２／０６７８６９、０２／０８１４３０、０３／０６６０４、０３／００７９４９、０３／００９８４７、０３／００９８５０、０３／０１３５０９、０３／０３１４１０、０３／０９４９１８、０４／０２８４５３、０４／０４８３４５、０４／０５０６１０、０４／０７５８２３、０４／０８３２０８、０４／０８９９５１、０５／０００３３９及びＥＰ第１４６００６９号及び米国特許第２００５０４９２６９号及び日本国特開２００５−０４２８３９号公報に開示されている化合物等；（２２）モノアミン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、並びに、米国特許第４，７４６，６８０号、第４，８０６，５７０号及び第５，４３６，２７２号及び米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号及びＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示されている化合物；（２３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えばデクスフェンフルラミン、フルオキセチン、並びに米国特許第６，３６５，６３３号及びＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１の阻害剤；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）フィトファルム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（ベータアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えばラフェベルグロン／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（ダイニッポン／タケダ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ＧＷ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、トレカドリン、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、Ｎ−５９８４（ニッシン キョーリン）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４（キッセイ）、ＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許第５，７０５，５１５号、米国特許第５，４５１，６７７号；及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３、ＷＯ０３／０３７８８１、ＷＯ０４／１０８６７４に開示されている化合物等；（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンテターゼ）阻害剤、例えばセルレニン及びＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えばテオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラスト、並びにＷＯ０３／０３７４３２、ＷＯ０３／０３７８９９に開示されている化合物；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、並びにＷＯ０２／１５８４５；及び特開平２０００−２５６１９０号公報に開示されている化合物；（３４）ＵＣＰ−１（非共役タンパク質１）、２又は３の活性化因子、例えばフィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸；及びＷＯ９９／００１２３に開示されている化合物；（３５）アシル−エストロゲン、例えばｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されているオレオイル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ３３０５、及びＷＯ０４／０００８６９、ＷＯ０４／０７５８６４に開示されている化合物等；（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えばＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アンヌレン、及びＷＯ０１／９００９１、０１／９００９０、０１／９００９２、０２／０７２０８４、０４／０１１４１０、０４／０３３４２７、０４／０４１２６４、０４／０２７０４７、０４／０５６７４４、０４／０６５３５１、０４／０８９４１５、０４／０３７２５１に開示された化合物等；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジン、バリンピロリジド、シタグリプチン、サクサグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１，ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；並びにＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０２／１４２７１、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＷＯ０３／００５７６６、ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０５５８８１、ＷＯ０３／０５７１４４、ＷＯ０３／０３７３２７、ＷＯ０４／０４１７９５、ＷＯ０４／０７１４５４、ＷＯ０４／０２１４８７０、ＷＯ０４／０４１２７３、ＷＯ０４／０４１８２０、ＷＯ０４／０５０６５８、ＷＯ０４／０４６１０６、ＷＯ０４／０６７５０９、ＷＯ０４／０４８５３２、ＷＯ０４／０９９１８５、ＷＯ０４／１０８７３０、ＷＯ０５／００９９５６、ＷＯ０４／０９８０６、ＷＯ０５／０２３７６２、米国特許出願公開第２００５／０４３２９２号及びＥＰ第１２５８４７６号に開示されている化合物；（４０）リパーゼ阻害剤、例えばテトラヒドロリプスタチン（オーリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／タケダ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ及びＲＨＣ８０２６７、並びにＷＯ０１／７７０９４、ＷＯ０４／１１１００４及び米国特許第４，５９８，０８９号、第４，４５２，８１３号、第５，５１２，５６５号、第５，３９１，５７１号、第５，６０２，１５１号、第４，４０５，６４４号、第４，１８９，４３８号及び第４，２４２，４５３号に開示されている化合物等；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；並びに（４４）リン酸塩トランスポーター阻害剤；（４５）食欲抑制二環式化合物、例えば１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）及び１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、並びにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７及びＷＯ０３／０１５７６９に開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹ及びＰＹＹアゴニスト、例えば、ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペグ化ペプチドＹＹ３−３６、ＷＯ０３／０２６５９１、０４／０８９２７９に開示されている化合物等；（４７）脂質代謝モジュレーター、例えば、マスリン酸、エリスロジオール、ウルソル酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリン等、並びにＷＯ０３／０１１２６７に開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレーター、例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示されている化合物；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレーター、例えばＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、米国特許第２００３００９２０４１号に開示されている化合物等；（５０）脳由来向神経性因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレーター、例えばＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）等；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えばＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７９０（Ｒｏｃｈｅ）等；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えばＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ−末端成長ホルモンフラグメント、例えばＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）等；（５６）オキシントモジュリン；（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ０４／０８３２１８に開示されている化合物等；（５８）アミリンアゴニスト、例えばシムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）フィーディア及びトリコカカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３及び他の腸脂質食欲抑制剤；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えばブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／ダイニッポン／Ｅｌａｎ）
等が含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いられる特定の化合物には、特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストが含まれ、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド及び薬学的に許容されるその塩を含むＷＯ０３／０７７８４７に開示された化合物；並びに、以下を含む、ＷＯ０５／０００８０９に開示された化合物、すなわち、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル及び薬学的に許容されるその塩：並びに３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、ＡＣＯＭＰＬＩＡ（リモナバント、Ｎ−（１−ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキシアミド、ＳＲ１４１７１６Ａ）、３−（４−クロロフェニル−Ｎ’−（４−クロロフェニル）スルホニル−Ｎ−メチル−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミド（ＳＬＶ−３１９）、タラナバント、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−メチル−２−［［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］プロパンアミド並びに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【００６８】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いることができる特定のＮＰＹ５アンタゴニストには、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキシアミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキシアミド、及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。
【００６９】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いることができる特定のＡＣＣ−１／２阻害剤には、１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン−６−イル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び薬学的に許容されるそれらの塩及びエステルが含まれる。ＭＫ−３８８７、Ｌ−００１７３８７９１。
【００７０】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いることができる特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニスト化合物には、１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又は薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【００７１】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いることができる特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン又は薬学的に許容されるその塩である。
【００７２】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いることができる特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストには、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる、ＷＯ０５／０７７９０５に開示されている化合物が含まれる。
【００７３】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いることができる特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストには、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。ＭＫ−８４０６。
【００７４】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いることができる特定のＭＣ４Ｒアゴニストには、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。
【００７５】
更に、他のペプチド類似体及びインクレチンホルモングルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の模倣体を、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物と組み合わせて用いることもできる。
【００７６】
１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物含む医薬組成物を個体に投与する方法には、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻内、硬膜外及び経口による投与が含まれるが、これらに限定されない。この組成物は、任意の都合のよい経路、例えば、注入又はボーラス注入法、上皮又は粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸の粘膜等）、眼等を介した吸収により投与することができ、他の生理活性物質と一緒に投与することもできる。投与は、全身又は局所に対して行うことができる。更に、脳室内注射及び髄膜注射を含む任意の適した経路によって中枢神経系に組成物を投与することが有利な場合がある。脳室内注射は、容器（例えば、ｏｍｍａｙａ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）に接続された脳室内カテーテルによって容易に行うことができる。また、経肺投与も、吸入器又は噴霧器の使用とエアロゾール化剤を含む製剤により採用することができる。１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を、治療を必要とする領域に局所的に投与することも望ましい。これは、例えば、これに限定されるものではないが、手術中の局所注入や、注射、カテーテル、座薬、又はインプラントによる局所適用などによって達成することができる。
【００７７】
種々のデリバリーシステムが公知であり、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を投与するために用いることができるものには、リポソーム中への封入、ミクロ粒子、マイクロカプセル；ミニセル；ポリマー；カプセル剤；錠剤；等が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物をベシクル、特にリポソーム中において送達してもよい。リポソーム中では、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、他の薬学的に許容される担体に加えて、ミセル、不溶性単層、液晶、ラメラ層として水溶液中に凝集形態で存在する脂質のような両親媒性薬剤と混合される。リポソーム製剤のために適した脂質には、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸等が含まれるが、これらに限定されない。このようなリポゾーム製剤の調製は、例えば、米国特許第４，８３７，０２８号及び米国特許第４，７３７，３２３号に開示されているように当該技術分野の範囲内である。更に他の実施態様においては、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物は、これに限定されるものではないが、送達ポンプ（例えば、Ｓａｕｄｅｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照されたい）及び半透過性ポリマー材料（例えば、Ｈｏｗａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）を参照されたい）を含む放出抑制システムにおいて送達することができる。更に、放出抑制システムは、治療標的（例えば、脳）の近傍に配置することができ、その結果、必要な量は、全身性適用量の一部だけで済む。例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｉｎ：Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９８４（ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ）を参照されたい。
【００７８】
特定の障害又は病状の治療において有効な１種以上のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を含有する組成物の量は、この障害又は病状の性質に依存し、平均的な当業者による標準的な臨床技術によって決定することができる。更に、最適な投与量範囲を同定する手助けとして、必要に応じて、インビトロアッセイを使用してもよい。製剤において使用される正確な用量は、投与の経路並びに疾患又は障害の重症度に依存し、医師の判断及び各患者の状況に従って決定されるべきである。最終的に、担当医が、それぞれ個々の患者を治療する組成物の量を決定する。最初、担当医は、少ない投与量で組成物を投与し、患者の反応を観察する。患者に最適な治療効果が得られるまで、組成物の投与量を増加させてもよく、その投与量からそれ以上増やさないようにする。一般に、１日の投与量範囲は、単回投与又は分割投与で、約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ／哺乳動物体重ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。一方、場合によってはその範囲外の用量を用いることが必要な場合もある。しかし、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物を含有する組成物の静脈内投与に好適な投与量範囲は、一般的に、体重１キログラム（Ｋｇ）あたり約５〜５００マイクログラム（μｇ）の活性化合物である。鼻腔内投与に好適な投与量範囲は、一般に、約０．０１ｐｇ／ｋｇ体重〜１ｍｇ／ｋｇ体重である。有効投与量は、インビトロ又は動物モデル試験系から得た用量反応曲線より外挿してもよい。座薬は、一般的に０．５重量％〜１０重量％の範囲で活性成分を含有し、経口製剤は、好ましくは１０％〜９５％の活性成分を含有する。最後に、担当医は、本明細書に開示されたＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物の１種以上を含む組成物を用いる治療の適切な持続期間を決める。投与量は、個々の患者の年齢、体重及び反応に応じても変わる。
【００７９】
更に、医薬組成物の１種以上の成分及びＡｎｇｐｔｌ６ペプチド化合物で満たされた１種以上の容器を含む医薬品パック又はキットが提供される。このような容器に関連して、医薬品又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府当局により規定された様式の通知書がこのような容器に添付されてもよく、この通知書はヒトへの投与のための製造、使用又は販売に対する当局による認可を反映している。
【００８０】
以下の実施例は、本発明の更なる理解を促進することを意図するものである。
【００８１】
実施例１
この実施例においては、全長のＡｎｇｐｔｌ６ペプチド又はこのタンパク質のＮ−末端部分（コイルドコイル領域を含む）を過剰発現するアデノウイルス（Ａｄ）を構築し、インビボで試験を行った。
【００８２】
組換え型アデノウイルスの調製：
Ａｎｇｐｔｌ６全長タンパク質（Ａｎｇｐｔｌ６）及びＮ−末端Ａｎｇｐｔｌ６（ＮＡｎｇｐｔｌ６）ペプチドを、鋳型としてＡｎｇｐｔｌ６をコードする全長ｃＤＮＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてＰＣＲ増幅した。ＰＣＲ断片を、ＣＭＶプロモータを含むＧａｔｅｗａｙエントリーベクターｐＥＮＴＲ１Ａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、Ｐｔｅｒｍ−Ａｎｇｐｔｌ６及びＰｔｅｒｍ−ＮＡｎｇｐｔｌ６クローンを作成した。これらのＰＣＲプライマーは、全長のＡｎｇｐｔｌ６タンパク質をコードするＤＮＡを調製するために用いられた：フォーワード：ＴＣＡＧＧＡＴＣＣＧＴＧＧＧＡＴＴＧＣＣＧＣＡＡＡＣＣＴＣ（配列番号：１１）；リバース：ＡＧＣＴＧＡＡＧＧＡＧＡＴＡＧＧＡＡＣＡ（配列番号：１２）。
【００８３】
これらのＰＣＲプライマーは、ＮＡｎｇｐｔｌ６ペプチドをコードするＤＮＡを生成するために用いた：フォーワード：ＴＣＡＧＧＡＴＣＣＧＴＧＧＧＡＴＴＧＣＣＧＣＡＡＡＣＣＴＣ（配列番号：１３）及びリバース：ＧＧＴＧＣＴＣＧＡＧＴＣＡＡＧＡＡＧＡＴＧＧＡＧＧＣＣＣＣＴＧＣＴＧ（配列番号：１４）。
【００８４】
全長のＡｎｇｐｔｌ６タンパク質及びＮＡｎｇｐｔｌ６ペプチドを発現する組換え型アデノウイルスベクターを作成するために、前記で調製した発現カセットを、ＧａｔｅｗａｙをベースとするｐＡｄ−Ｂｌｏｃｋ−ｉＴ ＤＥＳＴベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再結合し、それぞれ、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６及びＡｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６を製造した。ＨＥＫ２９３細胞内で組み替え型アデノウイルスを作成し、２回のＣｓＣｌ密度勾配超遠心により精製した。使用前に、透析により、精製したウイルスを脱塩し、ＣｅｎｔｒｉＰｒｅｐＹＭ−５０カラムにより濃縮した。インビトロにおける全長又はＮ−末端Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドの発現をリアルタイムＰＣＲにより確認した。
【００８５】
食餌性肥満マウスにおけるＡｎｇｐｔｌ６タンパク質の過剰発現の解析
糖尿病又は肥満症のマウスに投与したＡｎｇｐｔｌ６タンパク質及びＮＡｎｇｐｔｌ６ペプチドに関連する糖尿病及び肥満症の特徴の表現型に対し、確立された食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスモデルにおいて、２つの連続した実験を実施した。
【００８６】
実験の２週間前、食餌摂取量（ＦＩ）及び体重（ＢＷ）についてマウスを観察し、それらのＢＷ及び摂取行動が同一になるように、別個の集団に分けた。それらの集団を、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６又はＡｄ−ＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質を発現するコントロール）のいずれかの静脈注射（ＩＶ）送達で処理した。ウイルスで処理した群は、生理食塩水で処理したマウスと比較し、一晩におけるＢＷ獲得及びＦＩの減少を示した（図１、３及び４）。これは、しばしば観察される現象であり、アデノウイルスの導入に関連する免疫応答に起因すると考えられる。Ａｄ−ＧＦＰを注入したマウスは、１週間の処理の後に、ＦＩに関して回復した。しかし、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６で処理したマウスは、実験の間、体重を減少し続けた（図１及び４）。Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６で処理した群における食物摂取量は、実験の最初の１０日間に顕著に減少したが、処理の最後の７日間、我々はＦＩの顕著な効果を検出しなかったが、ＢＷは減少し続けた（図３）。処理の１７日後、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６で処理したマウスは、Ａｄ−ＧＦＰで処理したマウスと比べ、それぞれ１２％のＢＷを失った（図２）。処理の前及び後に実施したＮＭＲ解析は、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６におけるＢＷの減少が、主として筋肉の塊における最小の影響を有するＡｄ−ＧＦＰと比較し、脂肪の塊の損失によることを示した。これらの観察と一致し、Ａｄ−ＧＦＰと比較し、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６で処理したマウスにおいて、レプチンレベルは顕著に減少した。更に、グルコース供給及びインシュリンレベルも顕著に減少した。
【００８７】
食餌性肥満マウスにおけるＡｎｇｐｔｌ６タンパク質及びＮＡｎｇｐｔｌ６ペプチドの過剰発現の解析
ＤＩＯマウスの４種の別個の集団において、前記と同じ試験を実施した。この試験において、生理食塩水、空のウイルスコントロール（Ａｄ−Ｐｔｅｒｍ）、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６又はＡｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６で集団を処理した。全長のＡｄ−Ａｎｇｐｔｌ６、Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６、Ａｄ−Ｐｔｅｒｍ又は生理食塩水で処理したＤＩＯマウスを、食物摂取量及び体重について２週間観察した。前記で観察したように、全長のＡｎｇｐｔｌ６タンパク質を発現するＡｄは、コントロール処理マウスと比べ、有意に体重を減少した。しかし、ＮＡｎｇｐｔｌ６ペプチドを発現するＡｄは、全長のＡｎｇｐｔｌ６タンパク質を発現するＡｄと比べ、体重減少についてはるかに大きな効果を示した（図６）。更に、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質を発現するＡｄで処理したマウスと比べ、一日の食物摂取量の顕著な減少が、これらのマウスにおいて観察された（図５）。
【００８８】
配給の８日後、我々は、コントロール処理マウスに比べ、Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６で処理したマウスにおいてＢＷの１９％の減少を観察した。しかし、これらのマウスは、ＢＷに関しては回復し、２週間の試験の終わりには、Ａｎｇｐｔｌ６で処理したマウスと体重減少は同じであった（図６）。Ａｄは一過性であるので、これは最初の１週間の後に、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６で処理したマウスと比べ、ＮＡｎｇｐｔｌ６の発現が減少したという事実のためであるかもしれない。これは、これらの２つの群における肝臓のｍＲＮＡレベルと一致する。図７は、生理食塩水、コントロールベクター（Ａｄ−ｐｔｅｒｍ）、アデノウイルス−マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はアデノウイルス−Ｎ−末端マウスＡｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６）を１回静脈注射により投与したマウスにおける、脂肪、筋肉、遊離体液（ＦＦ）の重量変化を示す。
【００８９】
ウイルス送達の２週間後に、Ａｎｇｐｔｌ６の肝臓のｍＲＮＡレベル、並びにＮＡｎｇｐｔｌ６ ｍＲＮＡレベルを測定した。我々は、コントロールのウイルス感染群と比べ、Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６で処理したマウスにおける内部レベルと比べて全長のＡｎｇｐｔｌ６の発現の約７０倍の上昇を観察したが、Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６で処理したマウスにおいては、ＮＡｎｇｐｔｌ６においてたったの３０倍の上昇が検出された（図９）。図８は、マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄｖ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はＮ−末端マウスＡｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６）の発現を検出するために用いられるＰＣＲプライマーの位置を示す概略図である。
【００９０】
要するに、Ｎ−末端を切断したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドを発現するアデノウイルスベクターは、全長のＡｎｇｐｔｌ６タンパク質を発現するアデノウイルスと比べ、体重減少に関してかなり大きい効果を示した。更に、全長のＡｎｇｐｔｌ６タンパク質を発現するアデノウイルスで処理したマウスと比べ、これらのマウスにおいては、一日の食物摂取量の顕著な減少が観察された。Ａｎｇｐｔｌ６の肝臓のｍＲＮＡレベル、並びに切断されたＡｎｇｐｔｌ６ ｍＲＮＡレベルは、送達の２週間後に顕著に上昇していた。これらのデータは、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質のコイルドコイル部分が、全長のタンパク質で以前に観察された代謝補正を達成するのに十分であることを示す。従って、Ａｎｇｐｔｌ６の誘導体は、肥満症及び糖尿病の治療のための新規な治療法であるかもしれない。
【００９１】
全ＲＮＡ分離及びリアルタイム定量ＰＣＲ解析：
凍結肝臓試料を、Ｔｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いてホモジナイズした。Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙキット（Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いて全ＲＮＡを精製した。ランダム６量体を用い、Ｑｉａｇｅｎ ＯｍｎｉＳｃｒｉｐｔ ＲＴキット（Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を用いることにより、ｃＤＮＡを合成した。リアルタイム定量ＰＣＲ測定は、Ｒｏｃｈｅ ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いて実施した。Ａｎｇｐｔｌ６プライマープローブセットは、アッセイオンデマンドキットとして、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ ｃｉｔｙ，ＣＡ）から購入した。Ａｎｇｐｔｌ６−Ｎｔｅｒｍプライマー−プローブは特注であった。所定の遺伝子についての相対的定量は、１８Ｓ ｍＲＮＡレベルに補正した。図８は、マウスａｎｇｐｔｌ６（Ａｄｖ−Ａｎｇｐｔｌ６）又はＮ−末端マウスＡｎｇｐｔｌ６（Ａｄ−ＮＡｎｇｐｔｌ６）の発現を検出するために用いられるＰＣＲプライマーの位置を示す概略図である。
【００９２】
動物及び食餌
これらの試験において用いられる全ての動物プロトコールは、Ｍｅｒｃｋ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｉｎ Ｒａｈｗａｙ，ＮＪにより承認された。４月齢の食餌性肥満のオスのＣ５７／ＢＬ６マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｆａｒｍ，Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ＮＹ）を、１２時間／１２時間の明／暗サイクル中で、食餌及び水に自由にアクセスさせて個々に収容した。これらのマウスに、高脂肪食餌［ＨＦ，Ｄ１２４９２ｉ：脂肪から６０％のＫｃａｌ、炭水化物から２０％のＫｃａｌ、タンパク質から２０％Ｋｃａｌ、５．２ｋｃａｌ／ｇ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）］を与えた。マウスが（約４２ｇ）に達した時、マウスを、同じ体重及び摂取行動になるように集団（ｎ＝８匹／群）に分けた。マウスに、Ａｄ−ＧＦＰ、Ａｄ−Ｐｔｅｒｍ、Ａｄ−Ａｎｇｐｔｌ６又はＡｄ−Ａｎｇｐｔｌ−Ｎｔｅｒｍのいずれかの５×１０^９個の粒子を含むＡｄ １００μＬを注射した。体重及び食餌摂取量を、毎日同じ時間に１日１回測定した。試験の終わりに、イソフルランでマウスを麻酔した。心穿刺により血液を集めた。中央の肝葉を各マウスから集め、液体窒素中ですぐに凍結させた。肝臓の切片をＰｒｅｆｅｒ溶液（Ａｎａｔｅｃｈ ＬＴＤ，Ｂａｔｔｌｅ Ｃｒｅｅｋ，ＭＩ，ＵＳＡ）中に後固定し、次の病理解析のためにパラフィン包埋した。
【００９３】
実施例２
Ａｎｇｐｔｌ６のＮ−末端領域は、いずれかの末端において、組換え型タンパク質の精製及び検出において役立つように、Ｆｌａｇタグ又はヘキサヒスチジンタグのようなペプチドタグと融合することもできる。タンパク質は、大腸菌、酵母（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ又はＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）又は哺乳動物細胞内で発現することができる。
【００９４】
融合タンパク質は、マウス又はヒトＡｎｇｐｔｌ６ペプチド断片、並びに哺乳動物細胞中で発現するヒト又はマウスＩｇＧトップのＦｃ領域を用いて製造することもできる。このような融合は、投与されたタンパク質の血中半減期を長くするであろう。融合は、Ｎ−末端Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドのＮ又はＣ末端に設置され、リンカー又は「ヒンジ」アミノ酸配列を含んでもよい。ヒトＡｎｇｐｔｌ６については、Ｎ−末端Ａｎｇｐｔｌ６領域は、１〜２４０又は１〜２１７のいずれのアミノ酸を含み、マウスＡｎｇｐｔｌ６については、１〜２２７、又は１〜２０４又は２５〜２２７のアミノ酸を含む。Ｆｃ部分は、マウスＩｇＧ_１又はヒトＩｇＧ_２Ｍ４から由来し得る。分泌性リーダー配列はオリジナルであり（アミノ酸１から開始する構築物の場合）、又は他のタンパク質由来（２５〜２２７の場合）であり得る。Ａｎｇｐｔｌ６領域とＦｃ領域との間のリンカー領域は、ＧＧＧ及びヒンジ領域の１個又は両方を含む。ヒンジ領域は部分的又は全長であってもよい。Ｎ−末端領域及び全長Ａｎｇｐｔｌ６は、哺乳動物細胞内における発現のためにヘキサヒスチジンにより標識化された。全ての構築物についての配列を以下の表１及び２に示す。配列番号：２１、３０〜３２は、内在性配リーダーがＩｇＧリーダーに置換されている構築物を示す。
【００９５】
【表１】

【００９６】
【表２】

【００９７】
前記で概要を述べた方法により、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド−Ｆｃ融合体を設計し、フランキング配列を用いて対応するＤＮＡを化学合成し、ＰｓｔＩ及びＮｏｔＩ部位を用いて発現ベクターにクローニングした。発現ベクターは、ヒトサイトメガロウイルス初期プロモータ及びウシ成長ホルモンポリアデニル化シグナルを含んでいる。ＰｓｔＩ−ＮｏｔＩ断片は、翻訳開始コドンの前にＫｏｚａｋ配列を含んでいる。
【００９８】
発現ベクターは、２９３ＥＢＮＡ細胞内で延長発現のためのＥＢＶウイルスゲノム由来のｏｒｉＰ及びカナマイシン選択マーカーのための細菌の配列及び大腸菌における複製起点を含んでいる。抗体は２９３懸濁細胞内で発現した。ＰＥＩをベースとするトランスフェクション試薬を用いて、プラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクトした細胞を、血清を含まないＯｐｔｉ−ＭＥＭ中でインキュベートし、分泌されたＡＮｇｐｔｌ６ペプチド−Ｆｃ融合タンパク質を、プロテインＡ／Ｇ親和性クロマトグラフィーを用いて培地から精製した。精製した抗体の濃度をＯＤ２８０ｎｍにより測定し、純度をＬａｂＣｈｉｐキャピラリー電気泳動により測定した。ヘキサヒスチジン標識したタンパク質について、製造業者の推奨に従ってＩＭＡＣをベースとするクロマトグラフを用いる。
【００９９】
実施例３
Ｎ−末端にヘキサヒスチジンタグを有する、マウスＡｎｇｐｔｌ６ペプチド融合タンパク質をコードするＤＮＡ配列（配列番号：７）を、Ｎｄｅ１（配列番号：８）及びＸｈｏＩ（配列番号：９）制限部位を付着したプライマーを用いて、商業的な製造供給元から得たマウスａｎｇｐｔｌ６ ｃＤＮＡのＰＣＲ増幅により調製してもよい。ＤＮＡをＮｄｅＩ及びＸｈｏＩで切断し、発現したＡｎｇｐｔｌ６ペプチド融合タンパク質が、Ｎ−末端ヒスチジンタグを含む、配列番号：１０で示すアミノ酸配列を有するように、プラスミドｐＥＴ２８ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）と連結する。
【０１００】
ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳのような大腸菌を、標準的方法を用いてプラスミドで形質転換する。形質転換した大腸菌を、３７℃で、Ｔｅｒｒｉｆｉｃ Ｂｒｏｔｈ（Ｔｅｋｎｏｖａ）内で、６００ｎｍにおける光学密度が０．６〜１．０になるまで増殖し、次いでＩＰＴＧで誘導する。細胞を更に３時間増殖させ、次いで遠心により集菌する。３回の凍結解凍サイクルにより細胞を溶解し、次いで、ライソザイム（６０，０００単位／細胞１ｇ、Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）及びエンドヌクレアーゼ（１，０００単位／細胞１ｇ、Ｅｐｉｃｅｎｔｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を加え、３７℃で１５分間インキュベートし、４℃において、２７０００×ｇで２０分間遠心分離する。上清をＮｉ親和性カラムにかけ、製造業者（Ｎｏｖａｇｅｎ）により記載されたようにしてイミダゾールを用いて溶出する。また、タンパク質を、不溶性封入体として発現させてもよい。この場合には、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド融合タンパク質を、６Ｍ尿素の存在下に可溶化して精製する。次いで、尿素は透析により除去することができる。Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド融合タンパク質を、最初に１０ｍＭ ＤＴＴを用いて、室温で１０分間還元し、次いで、０．７５ＭグアニジンＨＣｌ、０．２５Ｍ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０のようなバッファー中で交換する。次いで、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチド融合タンパク質を、０．７５Ｍアルギニン及び０．２５Ｍ ＨＣｌからなるバッファー中で透析することができる。次いで、このバッファー内の、再折りたたみされたＡｎｇｐｔｌ６ペプチド融合タンパク質を皮下ポンプによりマウスに投与することができる。
【０１０１】
Ｈｉｓ標識されたＡｎｇｐｔｌ６ペプチド融合タンパク質も、ヒトタンパク質を用いて製造することができる。ＤＮＡは、ヒトｃＤＮＡライブラリーのＰＣＲから得ることができ、又は配列番号：１５に示すようにして合成し、配列番号：１６に示すアミノ酸を含むＡｎｇｐｔｌ６ペプチド融合タンパク質を得るために前述のように用いることができる。
【０１０２】
（配列番号）
SEQ ID NO:1
Protein
Artificial
human Angptl6 peptide
PRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMAS

SEQ ID NO:2
Protein
Artificial
Mouse Angptl6 peptide
ARCRVTLVLSPQKATSAVCRSSEATQDSELATLRMRLGRHEELLRALQRRAAEGGALADEVRALREHSLTLNTRLGQLRAQLQQEARAEPDLGAEPAAALGLLAERALDAEAEARRTTARLQQLDAQLREHAQLMSQHSSLLGRLQRACAGPERGQQQVLPLPLAPLVPLSLVGSASNTSRRLDQTPEHQREQSLRQQGPPSS

SEQ ID NO:3
DNA
Homo sapiens
Encodes Angptl6 protein
CDS
(1)・・・(1413)
Mat_peptide
(61) . . (1410)
ATGGGGAAGCCCTGGCTGCGTGCGCTACAGCTGCTGCTCCTGCTGGGCGCGTCGTGGGCGCGGGCGGGCGCCCCGCGCTGCACCTACACCTTCGTGCTGCCCCCGCAGAAGTTCACGGGCGCTGTGTGCTGGAGCGGCCCCGCATCCACGCGGGCGACGCCCGAGGCCGCCAACGCCAGCGAGCTGGCGGCGCTGCGCATGCGCGTCGGCCGCCACGAGGAGCTGTTACGCGAGCTGCAGAGGCTGGCGGCGGCCGACGGCGCCGTGGCCGGCGAGGTGCGCGCGCTGCGCAAGGAGAGCCGCGGCCTGAGCGCGCGCCTGGGCCAGTTGCGCGCGCAGCTGCAGCACGAGGCGGGGCCCGGGGCGGGCCCGGGGGCGGATCTGGGGGCGGAGCCTGCCGCGGCGCTGGCGCTGCTCGGGGAGCGCGTGCTCAACGCGTCCGCCGAGGCTCAGCGCGCAGCCGCCCGGTTCCACCAGCTGGACGTCAAGTTCCGCGAGCTGGCGCAGCTCGTCACCCAGCAGAGCAGTCTCATCGCCCGCCTGGAGCGCCTGTGCCCGGGAGGCGCGGGCGGGCAGCAGCAGGTCCTGCCGCCACCCCCACTGGTGCCTGTGGTTCCGGTCCGTCTTGTGGGTAGCACCAGTGACACCAGTAGGATGCTGGACCCAGCCCCAGAGCCCCAGAGAGACCAGACCCAGAGACAGCAGGAGCCCATGGCTTCTCCCATGCCTGCAGGTCACCCTGCGGTCCCCACCAAGCCTGTGGGCCCGTGGCAGGATTGTGCAGAGGCCCGCCAGGCAGGCCATGAACAGAGTGGAGTGTATGAACTGCGAGTGGGCCGTCACGTAGTGTCAGTATGGTGTGAGCAGCAACTGGAGGGTGGAGGCTGGACTGTGATCCAGCGGAGGCAAGATGGTTCAGTCAACTTCTTCACTACCTGGCAGCACTATAAGGCGGGCTTTGGGCGGCCAGACGGAGAATACTGGCTGGGCCTTGAACCCGTGTATCAGCTGACCAGCCGTGGGGACCATGAGCTGCTGGTTCTCCTGGAGGACTGGGGGGGCCGTGGAGCACGTGCCCACTATGATGGCTTCTCCCTGGAACCCGAGAGCGACCACTACCGCCTGCGGCTTGGCCAGTACCATGGTGATGCTGGAGACTCTCTTTCCTGGCACAATGACAAGCCCTTCAGCACCGTGGATAGGGACCGAGACTCCTATTCTGGTAACTGTGCCCTGTACCAGCGGGGAGGCTGGTGGTACCATGCCTGTGCCCACTCCAACCTCAACGGTGTGTGGCACCACGGCGGCCACTACCGAAGCCGCTACCAGGATGGTGTCTACTGGGCTGAGTTTCGTGGTGGGGCATATTCTCTCAGGAAGGCCGCCATGCTCATTCGGCCCCTGAAGCTGTGA

SEQ ID NO:4
Protein
Homo sapiens
Angptl6 precursor protein (Angptl6 coiled-coil region underlined)
MGKPWLRALQLLLLLGASWARAGAPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMASPMPAGHPAVPTKPVGPWQDCAEARQAGHEQSGVYELRVGRHVVSVWCEQQLEGGGWTVIQRRQDGSVNFFTTWQHYKAGFGRPDGEYWLGLEPVYQLTSRGDHELLVLLEDWGGRGARAHYDGFSLEPESDHYRLRLGQYHGDAGDSLSWHNDKPFSTVDRDRDSYSGNCALYQRGGWWYHACAHSNLNGVWHHGGHYRSRYQDGVYWAEFRGGAYSLRKAAMLIRPLKL

SEQ ID NO:5
DNA
Mus musculus
CDS
(1) . . . (1374)
MAT_PEPTIDE
(73) . . .(1371)
ATGGGGACCGCCAGGCTACGCAAGCTGCAACTGCTGCTTCTGCTGGGCGCTTGGAGGGCGCTCGGAGGTGCCGCGCGTTGCCGCGTCACCCTAGTTTTGTCCCCGCAGAAGGCAACTAGCGCCGTCTGCAGGAGCTCAGAAGCCACCCAAGACAGCGAACTGGCCACGCTGCGCATGCGCCTGGGTCGCCACGAGGAGCTGCTGCGCGCGCTGCAAAGGCGTGCGGCGGAGGGTGGTGCGCTCGCGGACGAGGTGCGCGCACTGCGCGAGCACAGTCTCACCCTGAACACGCGCCTGGGCCAGCTGCGCGCGCAATTGCAGCAGGAGGCGAGGGCGGAGCCTGACCTGGGGGCGGAGCCTGCTGCTGCACTTGGTTTGCTAGCCGAGCGCGCGCTGGACGCTGAGGCCGAAGCGCGCCGGACGACGGCACGCCTGCAGCAGCTGGACGCACAGCTCCGTGAGCATGCGCAGCTCATGAGCCAGCATAGCAGCCTCCTCGGCCGCCTGCAACGCGCGTGCGCGGGCCCGGAACGGGGACAGCAGCAGGTCCTGCCACTGCCCCTGGCGCCTCTGGTGCCTCTGAGCCTCGTGGGCAGTGCCAGCAACACCAGCAGGAGGCTGGACCAAACTCCAGAGCACCAGAGAGAGCAGAGCTTGAGACAGCAGGGGCCTCCATCTTCTCTGCTGCCCACAGGGCACCTTGCTGTCCCCACAAGGCCAGTGGGCCCATGGAGGGATTGTGCAGAGGCTCACGGGGCAGGTCACTGGCAGAGTGGAGTGTATGACCTGCGGCTGGGCCGTCGTGTAGTAGCCGTGTGGTGTGAACAGCAGCAGGAAGGTGGAGGCTGGACTGTCATCCAGAGACGGCAGGACGGCTCTGTCAACTTCTTCACCAACTGGCAGCACTACAAGGCGGGCTTTGGGCGTCCAGAAGGAGAATACTGGCTGGGCCTGGAACCTGTGCATCAGGTGACAAGCCGTGGGGACCACGAGCTGCTGATACTCCTAGAGGACTGGGGGGGCCGTGCAGCACGCGCCCACTACGACAGCTTCTCCTTGGAGCCTGAGAGTGACCACTACCGTCTGCGGCTTGGCCAGTACCACGGCGATGCCGGAGACTCCCTCTCTTGGCACAATGACAAACCTTTCAGCACTGTGGATAGGGACAGAGACTCATATTCTGGTAACTGTGCCCTGTACCATCGTGGGGGCTGGTGGTACCATGCCTGTGCCCACTCTAACCTCAATGGAGTATGGTATCATGGAGGTCATTACCGGAGCCGATACCAGGACGGGGTCTACTGGGCCGAGTTCCGTGGTGGGGCGTACTCTCTGAAGAAAGCTGTTATGTTGACCCGGCTTGTGCGCTTGTGA

SEQ ID NO:6
Protein
Mus musculus
Angptl6 precursor protein (Angptl6 peptide colied-coil region underlined)
MGTARLRKLQLLLLLGAWRALGGAARCRVTLVLSPQKATSAVCRSSEATQDSELATLRMRLGRHEELLRALQRRAAEGGALADEVRALREHSLTLNTRLGQLRAQLQQEARAEPDLGAEPAAALGLLAERALDAEAEARRTTARLQQLDAQLREHAQLMSQHSSLLGRLQRACAGPERGQQQVLPLPLAPLVPLSLVGSASNTSRRLDQTPEHQREQSLRQQGPPSSLLPTGHLAVPTRPVGPWRDCAEAHGAGHWQSGVYDLRLGRRVVAVWCEQQQEGGGWTVIQRRQDGSVNFFTNWQHYKAGFGRPEGEYWLGLEPVHQVTSRGDHELLILLEDWGGRAARAHYDSFSLEPESDHYRLRLGQYHGDAGDSLSWHNDKPFSTVDRDRDSYSGNCALYHRGGWWYHACAHSNLNGVWYHGGHYRSRYQDGVYWAEFRGGAYSLKKAVMLTRLVRL

SEQ ID NO:7
DNA
Artificial
Encodes mouse Angptl6 with N-terminal His tag
ATGGGCAGCAGCCATCATCATCATCATCACAGCAGCGGCCTGGTGCCGCGCGGCAGCCATATGGCGCGTTGCCGCGTCACCCTAGTTTTGTCCCCGCAGAAGGCAACTAGCGCCGTCTGCAGGAGCTCAGAGGCCACCCAAGACAGCGAACTGGCCACGCTGCGCATGCGCCTGGGTCGCCACGAGGAGCTGCTGCGCGCGCTGCAAAGGCGTGCGGCGGAGGGTGGTGCGCTCGCGGACGAGGTGCGCGCACTGCGCGAGCACAGTCTCACCCTGAACACGCGCCTGGGCCAGCTGCGCGCGCAATTGCAGCAGGAGGCGAGGGCGGAGCCTGACCTGGGGGCGGAGCCTGCTGCTGCACTTGGTTTGCTAGCCGAGCGCGCGCTGGACGCTGAGGCCGAAGCGCGCCGGACGACGGCACGCCTGCAGCAGCTGGACGCACAGCTCCGTGAGCATGCGCAGCTCATGAGCCAGCATAGCAGCCTCCTCGGCCGCCTGCAACGCGCGTGCGCGGGCCCGGAACGGGGACAGCAGCAGGTCCTGCCACTGCCCCTGGCGCCTCTGGTGCCTCTGAGCCTCGTGGGCAGTGCCAGCAACACCAGCAGGAGGCTGGACCAAACTCCAGAGCACCAGAGAGAGCAGAGCTTGAGACAGCAGGGGCCTCCATCTTCTTGA

SEQ ID NO:8
DNA
Artificial
Primer
GAGATATACATATGGCGCGTTGCCGCGTCACC

SEQ ID NO:9
DNA
Artificial
Primer
GGTGCTCGAGTCACAAGCGCACAAGCCGGGTCAA

SEQ ID NO:10
Protein
Artificial
Mouse Angptl6 peptide with N-terminus His tag
MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMARCRVTLVLSPQKATSAVCRSSEATQDSELATLRMRLGRHEELLRALQRRAAEGGALADEVRALREHSLTLNTRLGQLRAQLQQEARAEPDLGAEPAAALGLLAERALDAEAEARRTTARLQQLDAQLREHAQLMSQHSSLLGRLQRACAGPERGQQQVLPLPLAPLVPLSLVGSASNTSRRLDQTPEHQREQSLRQQGPPSS

SEQ ID NO:11
DNA
Artificial
Primer
TCAGGATCCGTGGGATTGCCGCAAACCTC

SEQ ID NO:12
DNA
Artificial
Primer
AGCTGAAGGAGATAGGAACA

SEQ ID NO:13
DNA
Artificial
Primer
TCAGGATCCGTGGGATTGCCGCAAACCTC

SEQ ID NO:14
DNA
Artificial
Primer
GGTGCTCGAGTCAAGAAGATGGAGGCCCCTGCTG

SEQ ID NO:15
DNA
Artificial
Encodes human Angptl6 peptide with N-terminal His tag
ATGGGCAGCAGCCATCATCATCATCATCACAGCAGCGGCCTGGTGCCGCGCGGCAGCCATATGCCGCGCTGCACCTACACCTTCGTGCTGCCCCCGCAGAAGTTCACGGGCGCTGTGTGCTGGAGCGGCCCCGCATCCACGCGGGCGACGCCCGAGGCCGCCAACGCCAGCGAGCTGGCGGCGCTGCGCATGCGCGTCGGCAGACACGAGGAGCTGTTACGCGAGCTGCAGAGGCTGGCGGCGGCGGACGGCGCCGTGGCCGGCGAGGTGCGCGCGCTGCGCAAGGAGAGCCGCGGCCTGAGCGCGCGCCTGGGCCAGTTGCGCGCGCAGCTGCAGCACGAGGCGGGGCCCGGGGCGGGCCCGGGGGCGGATCTGGGGGCGGAGCCTGCCGCGGCGCTGGCGCTGCTCGGGGAGCGCGTGCTCAACGCGTCCGCCGAGGCTCAGCGCGCAGCCGCCCGGTTCCACCAGCTGGACGTCAAGTTCCGCGAGCTGGCGCAGCTCGTCACCCAGCAGAGCAGTCTCATCGCCCGCCTGGAGCGCCTGTGCCCGGGAGGCGCGGGCGGGCAGCAGCAGGTCCTGCCGCCACCCCCACTGGTGCCTGTGGTTCCGGTCCGTCTTGTGGGTAGCACCAGTGACACCAGTAGGATGCTGGACCCAGCCCCAGAGCCCCAGAGAGACCAGACCCAGAGACAGCAGGAGCCCATGGCTTCTTGA

SEQ ID NO:16
Protein
Artificial
human Angptl6 peptide with N-terminal His tag MGSSHHHHHHSSGLVPRGSHMPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMAS

SEQ ID NO:17
Protein
Artificial
Linker or hinge
ERKCCVECPPCP

SEQ ID NO:18
Protein
Artificial
Linker or hinge
VECPPCP

SEQ ID NO:19
Protein
Artificial
Linker or hinge
GGGERKCCVECPPCP

SEQ ID NO:20
Protein
Artificial
Linker or hinge
GGGVECPPCP

SEQ ID NO:21
Protein
Artificial
Mouse_N-terminal_Angptl6_Mouse_IgG1_FC_Long_Hinge_Mouse_IgG_Leader
MEWSWVFLFFLSVTTGVHSARCRVTLVLSPQKATSAVCRSSEATQDSELATLRMRLGRHEELLRALQRRAAEGGALADEVRALREHSLTLNTRLGQLRAQLQQEARAEPDLGAEPAAALGLLAERALDAEAEARRTTARLQQLDAQLREHAQLMSQHSSLLGRLQRACAGPERGQQQVLPLPLAPLVPLSLVGSASNTSRRLDQTPEHQREQSLRQQGPPSSGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK

SEQ ID NO:22
Protein
Artificial
Mouse_N-terminal_Angptl6_Mouse_IgG1_FC_Long_Hinge
MGTARLRKLQLLLLLGAWRALGGAARCRVTLVLSPQKATSAVCRSSEATQDSELATLRMRLGRHEELLRALQRRAAEGGALADEVRALREHSLTLNTRLGQLRAQLQQEARAEPDLGAEPAAALGLLAERALDAEAEARRTTARLQQLDAQLREHAQLMSQHSSLLGRLQRACAGPERGQQQVLPLPLAPLVPLSLVGSASNTSRRLDQTPEHQREQSLRQQGPPSSVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK

SEQ ID NO:23
Protein
Artificial
Mouse_N-terminal_Angptl6_204_Mouse_IgG1_FC_Long_Hinge
MGTARLRKLQLLLLLGAWRALGGAARCRVTLVLSPQKATSAVCRSSEATQDSELATLRMRLGRHEELLRALQRRAAEGGALADEVRALREHSLTLNTRLGQLRAQLQQEARAEPDLGAEPAAALGLLAERALDAEAEARRTTARLQQLDAQLREHAQLMSQHSSLLGRLQRACAGPERGQQQVLPLPLAPLVPLSLVGSASNTSVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK

SEQ ID NO:24
Protein
Artificial
Human_N-terminal_Angptl6_Mouse_IgG1_FC_Long_Hinge
MGKPWLRALQLLLLLGASWARAGAPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMASVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK

SEQ ID NO:25
Protein
Artificial
Human_N-terminal_Angptl6_Human_FC_IgG2M4_Long_Hinge
MGKPWLRALQLLLLLGASWARAGAPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMASERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:26
Protein
Artificial
Human_N-terminal_Angptl6_Human_FC_IgG2M4_Short_Hinge
MGKPWLRALQLLLLLGASWARAGAPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMASVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:27
Protein
Artificial
Human_N-terminal_Angptl6_Human_FC_IgG2M4_GGG_Long_Hinge
MGKPWLRALQLLLLLGASWARAGAPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMASGGGERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:28
Protein
Artificial
Human_N-terminal_Angptl6_Human_FC_IgG2M4_GGG_Short_Hinge
MGKPWLRALQLLLLLGASWARAGAPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMASGGGVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:29
Protein
Artificial
Human_N-terminal_Angptl6_217_Human_FC_IgG2M4_Long_Hinge
MGKPWLRALQLLLLLGASWARAGAPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO:30
Protein
Artificial
Mouse_N-terminal_Angptl6_227_6His
MEWSWVFLFFLSVTTGVHSEEFDYKDDDDKARCRVTLVLSPQKATSAVCRSSEATQDSELATLRMRLGRHEELLRALQRRAAEGGALADEVRALREHSLTLNTRLGQLRAQLQQEARAEPDLGAEPAAALGLLAERALDAEAEARRTTARLQQLDAQLREHAQLMSQHSSLLGRLQRACAGPERGQQQVLPLPLAPLVPLSLVGSASNTSRRLDQTPEHQREQSLRQQGPPSSHHHHHH

SEQ ID NO:31
Protein
Artificial
Mouse_Full-Length_Angptl6_457_6His
MEWSWVFLFFLSVTTGVHSEEFDYKDDDDKARCRVTLVLSPQKATSAVCRSSEATQDSELATLRMRLGRHEELLRALQRRAAEGGALADEVRALREHSLTLNTRLGQLRAQLQQEARAEPDLGAEPAAALGLLAERALDAEAEARRTTARLQQLDAQLREHAQLMSQHSSLLGRLQRACAGPERGQQQVLPLPLAPLVPLSLVGSASNTSRRLDQTPEHQREQSLRQQGPPSSLLPTGHLAVPTRPVGPWRDCAEAHGAGHWQSGVYDLRLGRRVVAVWCEQQQEGGGWTVIQRRQDGSVNFFTNWQHYKAGFGRPEGEYWLGLEPVHQVTSRGDHELLILLEDWGGRAARAHYDSFSLEPESDHYRLRLGQYHGDAGDSLSWHNDKPFSTVDRDRDSYSGNCALYHRGGWWYHACAHSNLNGVWYHGGHYRSRYQDGVYWAEFRGGAYSLKKAVMLTRLVRLHHHHHH

SEQ ID NO:32
Protein
Artificial
Human_Full-length_Angptl6_6His
MEWSWVFLFFLSVTTGVHSEEFDYKDDDDKPRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTSRMLDPAPEPQRDQTQRQQEPMASPMPAGHPAVPTKPVGPWQDCAEARQAGHEQSGVYELRVGRHVVSVWCEQQLEGGGWTVIQRRQDGSVNFFTTWQHYKAGFGRPDGEYWLGLEPVYQLTSRGDHELLVLLEDWGGRGARAHYDGFSLEPESDHYRLRLGQYHGDAGDSLSWHNDKPFSTVDRDRDSYSGNCALYQRGGWWYHACAHSNLNGVWHHGGHYRSRYQDGVYWAEFRGGAYSLRKAAMLIRPLKLHHHHHH

SEQ ID NO:33
Protein
Artificial
Angptl6 peptide short
PRCTYTFVLPPQKFTGAVCWSGPASTRATPEAANASELAALRMRVGRHEELLRELQRLAAADGAVAGEVRALRKESRGLSARLGQLRAQLQHEAGPGAGPGADLGAEPAAALALLGERVLNASAEAQRAAARFHQLDVKFRELAQLVTQQSSLIARLERLCPGGAGGQQQVLPPPPLVPVVPVRLVGSTSDTS
【０１０３】
本発明を、記載した実施態様を参照して本明細書において説明したが、本発明はそれらに限定されないと理解すべきである。当業者及び本明細書の教示にアクセスする者は、本発明の範囲内の更なる修飾及び実施態様を認識するであろう。従って、本発明は、本明細書に添付される請求の範囲によってのみ限定される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンジオポイエチン−様タンパク質６（Ａｎｇｐｔｌ６）のコイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の球状フィブリノーゲン領域を除外した、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドを含む、肥満症又は糖尿病の治療のための化合物。
【請求項２】
前記Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドが、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
前記ペプチドが、異種タンパク質又はペプチドと結合している、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記異種タンパク質が、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン及びトランスフェリンからなる群から選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、異種タンパク質又はペプチドと結合したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドを含む融合タンパク質を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
前記異種タンパク質が、免疫グロブリンのＦｃ領域である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式
【化１】

（式中、ペプチドは、Ａｎｇｐｔｌ６のコイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の球状フィブリノーゲン領域を除外したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドであり、前記ペプチドの１個以上のアミノ酸がＤ−若しくはＬ−アミノ酸、アミノ酸類似体又はアミノ酸誘導体であってもよく；Ｚ^１は存在していてもよい保護基であり、存在する場合はＮ−末端アミノ基に結合し；Ｚ^２はＮＨ_２又は存在していてもよい保護基であり、存在する場合はＣ−末端カルボキシ基と結合している）を有する化合物及び薬学的に許容されるその塩を含む、肥満症又は糖尿病の治療のための化合物。
【請求項８】
Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドが、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−末端のアミノ酸が、ＰＥＧ、コレステロール、Ｎ−エチルマレイミジル及びパルミトイルからなる群から選択される１種以上の分子と共有結合している、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
ペプチドはペプチドのＮ−末端に更にシステイン残基を含み、そこに保護基が存在してもよく、存在する場合はシステイン残基のＮ−末端アミノ基と結合している、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−末端において、システイン残基のチオール基が、ＰＥＧ、コレステロール、Ｎ−エチルマレイミジル及びパルミトイルからなる群から選択される１種以上の分子と共有結合している、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
アンジオポイエチン−様タンパク質６（Ａｎｇｐｔｌ６）のコイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の球状フィブリノーゲン領域を除外した、Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドの治療的有効量を個体に投与することを含む、個体における代謝障害の治療方法。
【請求項１３】
前記Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドが、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記ペプチドが、異種タンパク質と結合している、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記異種タンパク質が、ヒト血清アルブミン、免疫グロブリン、トランスフェリンからなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、異種タンパク質又はペプチドと結合したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドを含む融合タンパク質を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
前記異種タンパク質が、免疫グロブリンのＦｃ領域である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記代謝障害が、肥満症、メタボリックシンドローム又はＸ症候群、２型糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、脂質異常症、循環器病、胆石、変形性関節症、インシュリン抵抗性及び特定の種類の癌からなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
式
【化２】

（式中、ペプチドは、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質のコイルドコイル領域を含み、Ａｎｇｐｔｌ６タンパク質の無傷の球状フィブリノーゲン領域を除外したＡｎｇｐｔｌ６ペプチドであり、前記ペプチドの１個以上のアミノ酸がＤ−若しくはＬ−アミノ酸、アミノ酸類似体又はアミノ酸誘導体であってもよく；Ｚ^１は存在していてもよい保護基であり、存在する場合はＮ−末端アミノ基に結合し；Ｚ^２はＮＨ_２又は存在していてもよい保護基であり、存在する場合はＣ−末端カルボキシ基と結合している）を有する治療上有効量のアンジオポイエチン−様タンパク質（Ａｎｇｐｔｌ６）ペプチド化合物及び薬学的に許容されるその塩を、個体に投与することを含む、個体における代謝障害の治療方法。
【請求項２０】
前記Ａｎｇｐｔｌ６ペプチドが、配列番号：１で表わされるアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１２記載の方法。
【請求項２１】
Ｎ−末端のアミノ酸が、ＰＥＧ、コレステロール、Ｎ−エチルマレイミジル及びパルミトイルからなる群から選択される１種以上の分子と共有結合している、請求項１９記載の方法。
【請求項２２】
前記ペプチドが、ペプチドのＮ−末端に更にシステイン残基を含み、そこに保護基が存在してもよく、存在する場合はシステイン残基のＮ−末端アミノ基と結合している、請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
Ｎ−末端において、システイン残基のチオール基が、ＰＥＧ、コレステロール、Ｎ−エチルマレイミジル及びパルミトイルからなる群から選択される１種以上の分子と共有結合している、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記代謝障害が、肥満症、メタボリックシンドローム又はＸ症候群、２型糖尿病、糖尿病合併症、高血圧症、脂質異常症、循環器病、胆石、変形性関節症、インシュリン抵抗性及び特定の種類の癌からなる群から選択される、請求項１９記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【公表番号】特表２０１１−５００６７７（Ｐ２０１１−５００６７７Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２９９３３（Ｐ２０１０−５２９９３３）
【出願日】平成２０年１０月１４日（２００８．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１１７３３
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５１７０６
【国際公開日】平成２１年４月２３日（２００９．４．２３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】