胃腸管における有効成分の送達
カプセル（３２）により貯蔵される薬物（３６）を包含する摂取可能なカプセル（３２）、および被験体の胃腸（ＧＩ）管（５０）内のカプセル（３２）の配置に応答可能なようにその状態を変化させるように適合されている環境感受性の機構（１８）を包含する、薬物投与のための装置（３０）が提供される。カプセル（３２）は、第一および第二の電極（１６）、ならびに、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極（１６）を駆動することにより、環境感受性の機構（１８）の状態の変化に応答して、ＧＩ管（５０）の上皮層を通る薬物（３６）の通過を助長するよう適合されている制御部（１４）をさらに包含する。他の態様もまた記述される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、
（ａ）２００３年１月２９日出願の米国仮出願第６０／４４３，１７３号の利益を主張する、“Ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ（胃腸管内における活性薬物の送達）”と題された２００４年１月２９日出願の米国特許出願第１０／７６７，６６３号の一部継続出願である、“Ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ（胃腸管内における活性薬物の送達）”と題された２００４年５月３日出願の米国特許出願第１０／８３８，０７２号；および
（ｂ）’１７３号仮出願の利益を主張する’６６３号出願の一部継続出願である’０７２号出願の一部継続出願である、２００４年７月２９日出願の米国特許出願第１０／９０１，７４２号からの優先権を主張し、かつ、それらの一部継続出願である。
上で挙げられる特許出願の全部は、本出願の譲受人に譲渡され、そして引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、胃腸管の薬物送達系、および、より具体的には、胃腸壁を通る薬物の吸収を高める摂取可能な薬物送達促進系に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
薬物（若しくは薬物前駆体）の全身循環への吸収は、該薬物の物理化学的特性、その処方、および投与経路（経口、直腸、局所、吸入によるにしろ、静脈内投与によるにしろ）により決定される。経口投与は、嚥下、咀嚼、吸飲、ならびに頬側投与、すなわち薬物を歯肉と頬の間に置くこと、および舌下投与、すなわち薬物を舌の下に置くことを包含する。吸収の前提条件は薬物の溶解である。
【０００４】
経口投与した薬物の内的環境への吸収は、一般に小腸でほとんど独占的に起こる。小腸は、強固な結合により連結された上皮細胞の層で内張りされている。小腸の管腔から内的環境、およびそれから全身循環に進むために、溶解された薬物は、上皮細胞の半透膜（経細胞通路）若しくは上皮細胞間の強固な結合のいずれかを通過しなければならない。経細胞通過速度は、小型の脂溶性分子を除き、一般に低い。加えて、強固な結合は一般に大部分の溶解された分子の通過を妨げる。薬物は、受動拡散、または天然に存在する他の移動様式、例えば促進受動拡散、能動輸送、若しくは飲作用により生物学的障壁を横断することがある。あるいは、薬物を人工的に補助して生物学的障壁を横断させることができる。
【０００５】
受動拡散において、輸送は、生物学的障壁を横断する溶質の濃度勾配に依存する。薬物分子は全身循環により迅速に除去されるため、投与部位周辺の血中薬物濃度は投与部位での濃度に比較して低く、大きな濃度勾配を生じさせる。薬物の拡散速度はその勾配に直接比例する。薬物の拡散速度は、他のパラメータ、例えば該分子の脂溶性および大きさにも依存する。細胞膜はリポイドであるため、脂溶性の薬物は比較的脂質不溶性の薬物よりも迅速に拡散する。同様に、小型の薬物分子は大型の分子よりも迅速に生物学的障壁に浸透する。
【０００６】
天然に存在するもうひとつの移動様式は、ブドウ糖のようなある種の分子に起こる促進受動拡散である。担体成分が、細胞膜の外側で基質分子と可逆的に結合すると考えられている。担体−基質複合体は膜を横断して迅速に拡散し、内表面で基質を放出する。この過程は選択性および飽和性を特徴とする。すなわち、担体は、比較的特異的な分子配置をもつ基質についてのみ作用し、また、該過程は担体の利用可能性により制限される。
【０００７】
能動輸送は、天然に存在するもうひとつの移動様式であり、内在性物質に構造上類似である薬物に制限されているようである。能動輸送は選択性および飽和性を特徴とし、そして細胞によるエネルギー消費を必要とする。それは多様なイオン、ビタミン、糖およびアミノ酸について同定されている。
【０００８】
天然に存在するさらにもうひとつの移動様式は、液体若しくは粒子が細胞により飲み込まれる飲作用である。細胞膜が液体若しくは粒子を取り囲み、その後再度融合して小胞を形成し、この小胞が後に分離しかつ細胞の内側に移動する。能動輸送と同様に、この機構もエネルギー消費を必要とする。それは、タンパク質薬物の薬物輸送においてある役割を演じていることが既知である。
【０００９】
前述の論考は天然に存在する移動様式に関する。これらが不十分な場合、例えば生物学的障壁を効果的に横断し得ない巨大分子および極性化合物の場合には、薬物輸送を人工的に誘導することができる。
【００１０】
電気輸送は、一般に、生物学的障壁を通る薬物（若しくは薬物前駆体）の電気的に誘導される通過を指す。後に続くような数種の電気輸送機構が既知である。
イオントフォレーシスは、医薬品の溶液への低レベルの直流（ＤＣ）の適用による、荷電したイオンの電気的に誘導される輸送を必要とする。電荷が反発するのと同様に、正電流の適用は正に荷電した薬物分子を電極から遠ざけかつ組織中に駆動するため、同様に、負電流は負に荷電したイオンを組織中に駆動することができる。イオントフォレーシスは、水溶性のイオン化した医薬品の効果的かつ迅速な送達方法である。薬物分子それ自身が水溶性でない場合は、水溶性の実体を形成しうるコーティング（例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））でそれを被覆してもよい。
【００１１】
電気浸透は、電場の影響下の膜を通る剤を含む溶媒の移動を必要とする。
電気泳動は、電磁場中での荷電した種の移動に基づく。電荷をもつイオン、分子および粒子は、電磁場がかけられる際に溶液中で電流を運搬する。荷電した種の動きは反対の電荷の電極に向かう傾向がある。連続的電気泳動の電圧はかなり高い（数百ボルト）。
【００１２】
電気穿孔法は、生物学的障壁が高電圧交流（ＡＣ）サージすなわちパルスに曝される過程である。ＡＣパルスは、生物学的膜に一時的な孔を創製する。該孔は、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびプラスミドのような大型分子が該生物学的障壁を通過するのを可能にする。
【００１３】
イオントフォレーシス、電気浸透および電気泳動は、電気的若しくは電磁的駆動力により拡散が促進される拡散過程である。対照的に、電気穿孔法は、細胞の境界に沿って生物学的障壁を物理的に穿孔して、大型分子の上皮の通過を可能にする。
【００１４】
一般に、電気輸送中は、受動拡散および天然に存在する他の移動様式と一緒に、これらの過程の１種以上の組合せが起こる。従って、電気輸送は、天然に存在する移動様式を補足する前述の輸送機構の最低１種、およびおそらくはそれらの組合せを指す。
【００１５】
電気輸送による薬物送達を包含する医用機器は、例えば、Ｄｏｎａｌｄｓｏｎらへの米国特許第５，６７４，１９６号明細書、Ｃｈｉｅｎらへの米国特許第５，９６１，４８２号明細書、Ｗｅａｖｅｒらへの米国特許第５，９８３，１３１号明細書、Ｏｓｔｒｏｗへの米国特許第５，９８３，１３４号明細書、Ｈｅｎｌｅｙらへの米国特許第６，４７７，４１０号明細書、およびＭｏｒｉらへの米国特許第６，４９０，４８２号明細書（それらの開示の全部は引用により本明細書に組込まれる）に記述されている。
【００１６】
前述の電気輸送過程に加え、以下を包含する他の電気的に補助される薬物送達機構が存在する。
ソノフォレーシス、すなわち超音波の適用は、空洞の増大および振動（キャビテーションとして知られる現象）を誘発する。これらは脂質二重層を破壊し、それにより輸送を高める。効果的な薬物輸送のためには、治療的周波数よりはむしろ２０ｋＨｚ以上１ＭＨｚ未満の低周波数を使用すべきである。ソノフォレーシス装置は、例えば、Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉらへの米国特許第６，００２，９６１号、同第６，０１８，６７８号および同第６，００２，９６１号明細書、Ｋｏｓｔらへの米国特許第６，１９０，３１５号および同第６，０４１，２５３号明細書、Ｊｏｈｎｓｏｎらへの米国特許第５，９４７，９２１号明細書、ならびにＲｏｗｅらへの米国特許第６，４９１，６５７号および同第６，２３４，９９０号明細書（それらの開示の全部は引用により本明細書に組込まれる）に記述されている。
【００１７】
焼灼は、薬物の生物学的障壁の通過の別の助長方法である。例えば皮下注射針を使用する機械的焼灼に加え、焼灼技術は、レーザー焼灼、極低温焼灼、熱焼灼、マイクロ波焼灼、高周波焼灼、液体ジェット焼灼若しくは電気焼灼を包含する。
【００１８】
Ｂｅｒｕｂｅらへの米国特許第６，４７１，６９６号明細書は、薬物送達装置として使用しうるマイクロ波焼灼カテーテルを記述している。Ｍａｒｃｈｉｔｔｏらへの米国特許第６，４４３，９４５号明細書は、レーザー焼灼を使用する医薬品送達のための装置を記述している。Ｎａｒｕｌａへの米国特許第４，８６９，２４８号明細書は、薬物投与の目的で局所的熱焼灼を実施するためのカテーテルを記述している。Ａｖｒａｈａｍｉへの米国特許第６，１４８，２３２号および同第５，９８３，１３５号明細書は、電気焼灼を使用する薬物送達系を記述している。これらの特許の全部の開示は引用により本明細書に組込まれる。
【００１９】
経口薬物投与は一般的な薬物送達経路である。経口投与された薬物の薬物生物学的利用性、すなわち該薬物が標的組織にとってどの程度利用可能であるかは、薬物の溶解、胃腸（ＧＩ）管中での薬物の分解、および薬物の吸収により影響される。
【００２０】
薬物の溶解は、該薬物が塩の形態であるか、結晶の形態であるか、若しくは水和物の形態であるかにより影響される。溶解を向上させるために、崩壊剤、ならびに希釈剤、滑沢剤、界面活性剤（該薬物の湿潤性、溶解性および分散性を増大させることにより溶解速度を増大させる物質）、結合剤若しくは分散助剤のような他の賦形剤が、製造中にしばしば添加される。
【００２１】
ＧＩ管中での薬物の分解は、ＧＩの分泌物、低いｐＨ値、および分解酵素による。管腔のｐＨはＧＩ管に沿って変動するため、薬物は多様なｐＨ値に抵抗しなければならない。血液、食物、粘液および胆汁との相互作用も、薬物に影響するとみられる。薬物に影響しかつ生物学的利用性を低下させるとみられる反応は、（ａ）例えばテトラサイクリンと多価金属イオンの間の錯体形成；（ｂ）胃酸若しくは消化酵素による加水分解、例えばペニシリンおよびパルミチン酸クロラムフェニコールの加水分解；（ｃ）腸壁中での抱合、例えばイソプロテレノールの硫酸抱合；（ｄ）他の薬物、例えばジゴキシンおよびコレスチラミンへの吸着；ならびに（ｅ）管腔の微生物叢による代謝、を包含する。
【００２２】
経口投与された薬物の薬物吸収は、ＧＩ管の上皮細胞により提示される生物学的障壁を横断する薬物の輸送に関連する。腸上皮の性質は薬物吸収を阻害する傾向がある。図１（Ｍａｒｔｉｎｉｔ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｈｕｍａｎ Ａｎａｔｏｍｙ、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ、ＮＪ、１９９５に基づく）に見られるとおり、小腸の腸上皮は腸絨毛と呼ばれる一連の指様突起として形成される。これらは微絨毛と呼ばれる柱状上皮により覆われている。微絨毛に沿った上皮細胞は、閉塞帯ともまた呼ばれる強固な結合により、相互に強く結合されている。該強固な結合は、身体の内的環境を腸管腔から封止する。ヒトにおける強固な結合の間の空隙の大きさは、空腸で約８ｎｍ、ならびに回腸および結腸で約０．３ｎｍである。従って、約１１．５Åより大きい直径および／若しくは数千ダルトンを伴う粒子は、一般に該空隙に浸透し得ない。
【００２３】
全体に、低い生物学的利用性は、水溶性が乏しくゆっくりと吸収される薬物の経口投薬形態物で最も一般的である。ＧＩ管中での不十分な時間が、低い生物学的利用性の別の一般的な原因である。摂取された薬物は、わずか１ないし２日間、ＧＩ管全体に曝露され、約２ないし４時間のみ小腸に曝露される。薬物が容易に溶解しない、若しくは上皮細胞膜に迅速に浸透し得ない場合は、その生物学的利用性は低くなるであろう。齢、性別、活動性、遺伝的表現型、ストレス、疾患（例えば塩酸欠乏症、吸収不良症候群）、若しくは以前のＧＩ外科手術は、薬物の生物学的利用性にさらに影響する可能性がある。
【００２４】
下の表１（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚにより編から）は、薬物の生物学的利用性に影響する経口経路のいくつかのパラメータを要約している。
【表１】
上皮細胞の物理的障壁に加え、化学的および酵素的障壁が薬物吸収に影響する。
薬物、および上皮層を横断する該薬物の通過を間接的に助長する化学物質を包含する摂取可能なカプセルを提供することは既知である。例えば、該化学物質は、上皮層を薬物に対し一過性により浸透性にする上皮層中での変化を誘導することがあり、薬物（該化学物質の作用により間接的に助長される）はそれに際して拡散により上皮層を横断する。
【００２５】
薬物吸収に対する別の重要な障壁は、前全身性の初回通過効果、主として肝代謝である。この代謝における支配的な酵素は、薬物代謝において中心的な役割を有するチトクロームＰ４５０の多遺伝子ファミリーである。個体間のＰ４５０の変動性が、同一薬物を代謝するそれらの能力の変動につながるようである。
【００２６】
加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）が薬物吸収に対する障壁となるとみられる。癌治療の失敗の主原因であるＭＤＲは、がん細胞がきわめて多様な化学療法剤に対して広範な耐性を発生させる現象である。ＭＤＲは、腫瘍細胞から毒性の薬物を除去するポンプとして作用する２種の膜貫通輸送体分子、Ｐ糖タンパク質若しくは多剤耐性関連タンパク質（MRP）の過剰発現と関連づけられている。Ｐ糖タンパク質は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の膜中の一方向性流出ポンプとして作用し、そして、白血病細胞から細胞傷害性の作用物質をポンプで押し出すことによりその細胞内濃度を低下させる。それでもなお、それはダウノルビシンを包含する多様な化学療法剤に対する耐性を与える。
【００２７】
送信機および他の電気部品を含有する摂取可能なカプセルである摂取可能なラジオピルが既知である。１９６４年に、ハイデルベルク大学の研究者は、ＧＩ管のｐＨをモニターするための丸剤を開発した。（Ｎｏｌｌｅｒ、Ｈ．Ｇ．，“Ｔｈｅ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｕｓｅｄ Ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、”Ａｅｒｏｓｐａｃｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９６４年２月、ｐｐ．１１５−１１７。）
【００２８】
“Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ ｓｉｚｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｐｉｌｌ（摂取可能な大きさの連続送信する温度モニタリング丸剤）”と題された１９８９年７月交付のＬｅｓｈｏらへの米国特許第４，８４４，０７６号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、摂取可能な大きさのカプセル中に被包化した温度応答性の送信機を記述している。該カプセルは平均体温を体内でモニターするよう構成されている。摂取可能な大きさの温度丸剤は、再充電可能な態様に構成し得る。この態様において、該丸剤は、再充電可能なニッケルカドミウム電池を充電するための磁気ピックアップとしてタンク回路中で誘導コイルを使用する。
【００２９】
“Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ ｃａｐｓｕｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ（遠隔測定カプセルおよび方法）”と題されたＳｃｈｅｎｔａｇらへの米国特許第５，２７９，６０７号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、消化管への医薬品の送達、とりわけ反復可能な送達のための摂取可能なカプセルおよび方法を記述している。該摂取可能なカプセルは本質的に消化不可能なカプセルであり、電気エネルギー放出手段、無線信号送信手段、医薬品貯蔵手段および遠隔で起動可能な医薬品放出手段を含有する。該カプセルは、それが以前に計画された経路で消化管を通って進む際に遠隔受信機にシグナルを送信し、そして、指定部位に達した際に、ある投薬量の医薬品の放出を遠隔で誘発される。
【００３０】
“Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｃａｐｓｕｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ（サンプリングカプセルおよび方法）”と題されたＤ’Ａｎｄｒｅａらへの米国特許第５，３９５，３６６号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、消化管中の液体のサンプリングための類似の摂取可能なカプセルおよび方法を記述している。
【００３１】
蠕動を促進するための電気刺激カプセルの使用は既知である。ＤｉｒｉｎへのＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／３１６７９号明細書およびＴｅｒｅｋｈｉｎへの同第ＷＯ ９７／２６０４２号明細書（それらの双方の開示は引用により本明細書に組込まれる）は、例えば術後治療として、消化管疾患の予防手段として、若しくは蠕動の促進のために使用されるべき、消化管の電気刺激のための摂取可能なカプセルを開示する。
【００３２】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／３１６７９号明細書は、“Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（胃腸管電気刺激体）”と題されたＰｅｋａｒａｓｋｙらによるソ連邦発明者証明書（ＵＳＳＲ Ｉｎｖｅｎｔｏｒ’ｓ Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ）第１２２３９２２号、Ｉｎｔ．Ｃｌ．Ａ ６１ Ｎ １／３６、広報第１４号（引用により本明細書に組込まれる）が、医薬品の分配にさらに適合されている、消化管の電気刺激に適合されている嚥下可能なカプセルを、術後治療として、消化管疾患の予防手段として、若しくは蠕動の促進のために記述していることをさらに開示する。
Ｌｏｎｇへの米国特許出願第２００３／０１２５７８８号明細書（引用により本明細書に組み込まれる）は、体腔中への導入のためのカプセルを記述している。該カプセルは、伝導性の液体で満たされたバルーン、若しくは電極を支持するウイングを起動させるための機構を包含する。臍部をカプセルの後端に取付けうる。制御装置が、体腔を通るカプセルの推進を制御する。
【００３３】
Ｌｏｎｇへの米国特許出願第２００３／００９３０３１号明細書（引用により本明細書に組み込まれる）は、体腔中への導入のためのカプセル、カプセルが体腔の内側にある際に体腔の外側を伸長するのに十分に柔軟性かつ長さのものであるカプセルに取付けられた臍部、および該カプセルにより医薬品を体腔に分注するための手段、を包含する薬物送達系を記述する。該カプセルは第一および第二の電極を包含しうる。１個のチャンネルが、臍部を通り、医薬品を管腔の外側から管腔の壁に液体連結するためのカプセル中の複数の水抜き孔に伸長しうる。
【００３４】
ラジオピルのような摂取可能な装置の追跡方法は、例えば、Ｓｃｈｅｎｔａｇらへの前述の米国特許第５，２７９，６０７号明細書、Ｄ’Ａｎｄｒｅａらへの前述の米国特許第５，３９５，３６６号明細書、および“Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍａｒｋｅｒ ｉｎ ａｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃａｖｉｔｙ（臓器腔中のマーカーの位置を決定するための方法および配置）”と題されたＡｎｄｒｉｉらへの米国特許第６，０８２，３６６号明細書（それらの開示の全部は引用により本明細書に組込まれる）に記述されている。
【００３５】
摂取可能な装置によるＧＩ管の視覚的検査が既知である。“Ｐａｓｓ−ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｕｏｄｅｎａｌ ｅｎｔｅｒｏｓｃｏｐｉｃ ｄｅｖｉｃｅ（通り抜け十二指腸検査装置）”と題されたＳｈａｎへの米国特許第５，９８４，８６０号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、小腸の自然の収縮波を利用してその中のいかなる他の物体ともほぼ同一速度で小腸を進ませる、繋留した摂取可能な腸検査ビデオカメラを記述している。該ビデオカメラはその前端に発光源を包含する。より良好に見るために、カメラの直前の小腸を穏やかに膨張させるように適合された透明の膨張可能なバルーンが、カメラのレンズおよび発光源を覆っている。小径の通信および電源ケーブルは、カメラが小腸を通って動く際に、カメラの後方の開口を通ってほどける。小腸を通る動きが完了すると、該ケーブルは自動的に分離して、胃および腸を通って引き出すことができる。カメラは大腸を通り過ぎ、そして直腸を通って患者から通り抜ける。
【００３６】
“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｖｉｄｅｏ ｃａｍｅｒａ ｓｙｓｔｅｍ（ｉｎ ｖｉｖｏビデオカメラ系）”と題されたＩｄｄａｎらへの米国特許第５，６０４，５３１号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、摂取可能なカプセル内に被包化され、消化管全体を通過するよう配置され、自律的ビデオ内視鏡として作動するビデオカメラ系を記述している。該摂取可能なカプセルは、カメラ系、および該カメラ系で目的の領域を画像化するための光学系、ならびに該カメラ系のビデオ出力を体外受信系に中継する送信機を包含する。光源は光学系のボアホール内に配置される。
【００３７】
同様に、“Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ（ｉｎ ｖｉｖｏ画像化のための装置および系）”と題されたＩｄｄａｎらへの米国特許出願第２００１／００３５９０２号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、ｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るための系および方法を記述している。該系は、画像化系、およびＣＭＯＳ画像化カメラから患者の体外に配置した受信系にシグナルを送信する超低出力高周波送信機を含有する。
【００３８】
加えて、“Ｅｎｅｒｇｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｖｉｄｅｏ ｃａｐｓｕｌｅ（ビデオカプセルのエネルギー管理）”と題されたＩｄｄａｎらへの米国特許第６，４２８，４６９号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、胃腸管のｉｎ ｖｉｖｏ画像取得のための省エネルギー装置を記述している。自律的カプセルなどの装置は、最低１個の画像化装置、該画像化装置に接続された制御装置、および該制御装置に接続された電源を包含する。該制御装置は、切替え装置、および、電源を切断してそれにより不必要な画像の取得を防止する該切替え装置に接続された軸方向運動検出器を包含する。
【００３９】
Ｈｏｕｚｅｇｏらへの米国特許第６，６３２，２１６号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、ＧＩ管中の選ばれた位置に物質を送達するための摂取可能な装置を記述している。該装置は、該装置の開放可能部を、物質の分配のために開放位置に電力で動かすための電磁放射線の受信機を包含する。該受信機はエネルギー場を結合するコイルワイヤを包含し、該ワイヤは空芯若しくはフェライトコアを有する。該装置は発熱エレメントおよび可融性抑制により規定されるラッチを随意的に包含する。該装置は、物質の分配を示すための送信機回路の起動、および該物質を排出するために使用されるピストンの抑止という機能の一方若しくは双方を果たしうる可撓性部材も包含することがある。
【００４０】
ＷａｌｌａへのＰＣＴ公開第ＷＯ ０２／０９４３６９号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、とりわけイオントフォレーシスによって皮膚を通る液体、軟膏若しくはゲル様の一貫性を有する医薬品などの物質を適用するための装置を記述している。物質の吸収はＤＣ電流の適用により起こる。該公開は、その外側に連続した電場を生成させるため最低２個の電極を有する、身体孔への挿入のためのカプセル状の密封容器も記述している。適用されるべき物質を受領するための装置が電極の上に提供される。該容器は、身体孔、とりわけ尿生殖器、膣および／若しくは肛門管、ならびに／または口、耳および／若しくは鼻腔中の粘膜および／若しくは皮膚と接触するように配置される。
【００４１】
Ｙｕｄａらへの米国特許第５，２１７，４４９号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、外筒および該外筒中を動くことができるピストンを有するカプセルを記述しており、該ピストンは、医薬品をカプセルの外側に放出若しくはサンプリングの目的で体液を吸引するように、外的に与えられるシグナルにより起動される。該カプセルは、外的に与えられる磁気シグナルに応答する起動手段に電源を接続してそれによりカプセルの起動を開始する、通常は開放のリードリレーを包含する遠隔制御可能な手段を有する。
【００４２】
Ｆａｘｏｎらへの米国特許第５，４６４，３９５号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、治療薬および／若しくは診断薬を身体の通路を取り囲む組織中に直接送達するためのカテーテルを記述している。該カテーテルは、所望の剤を組織に送達するようにカテーテルの外側に突出させることが可能な最低１個の針カニューレを含んでなる。該カテーテルは、好ましくは１個若しくはそれ以上の膨張可能なバルーンも包含する。
【００４３】
Ｇｒｏｓｓらへの米国特許第５，９２５，０３０号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）は、水浸透性素材の壁をもつハウジングを有し、かつ、置換可能な膜により分離される最低２個の室を有する、経口薬物送達装置を記述している。第一の室は薬物を受領し、かつ、薬物が圧下で排出されるオリフィスを有する。第二の室は、水性イオン溶液の第二の室中への進入により閉鎖される電気回路の一部を形成する、２個の間隔を空けて離れた電極の少なくとも一方を含有する。電流が回路を通って流れる場合に、ガスが発生されかつ置換可能な膜に作用して、第一の室を圧迫し、かつ、ＧＩ管への累進的送達のために有効成分をオリフィスを通して排出する。
【００４４】
Ｈｏｓｏｙａらへの米国特許第４，２３９，０４０号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、薬物を体内に放出する若しくは身体からサンプルを収集するためのカプセルを記述している。該カプセルは、その中に内筒が滑るように据付けられている外筒を含んでなる。内筒は、圧縮ばねのバイアス力に対して、外筒の一端の溶融可能なねじ山により保持される。ねじ山の溶融に際して、該ばねは外筒の他端への内筒の滑動をもたらし、そして、この滑動中に、動いている内筒より先の外筒から薬物が押し出されるか、若しくは、動いている内筒の後ろの外筒中に身体サンプルが引き出される。調整可能な受信機を包含する電気回路が、外的に送信される電気シグナルに応答して、ねじ山を溶融するためにヒーターにエネルギーを供給し、それにより所望の時点での内筒の滑動を遂げる。
【００４５】
Ｈｕｇｅｍａｎｎらへの米国特許第４，４２５，１１７号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、消化管中の定義された若しくは所望の位置での物質の放出のためのカプセルを記述している。該カプセルは、その中に、第一の室および第二の室を形成する分離壁を有し、該第一の室はその壁に１個の孔を有する。圧縮ばねは、圧縮された状態で第二の室中に配置された本体に固着されている。針は、分離壁に面する圧縮ばね上に据付けられている。第二の室中の共振回路は、高周波数の電磁場に合せられている。該共振回路は、本体周囲に配置された結合コイル、コイルの他端に接続されかつ第一の室から伸長するコンデンサー、ならびに結合コイルおよびコンデンサーに取付けられた抵抗ワイヤを有する。ヒューズワイヤが圧縮ばねに接続され、本体の長軸方向の通路を通って伸長し、そして第一の室から離れて面する本体の端に接続されている。該ヒューズワイヤは抵抗ワイヤと接触する。膨張した状態のバルーンが第一の室中に配置される。該共振回路が合せられている高周波数を有する外的電磁場に該装置が曝される際に、ヒューズワイヤが過熱しかつ破断する。圧縮ばねが解放されて、針の先端を分離壁およびバルーンを通して押し、バルーンが破裂して第一の室中に含有されるいかなる物質も放出する。
【００４６】
Ｋａｍｂａｒａらへの米国特許第４，５０７，１１５号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、内側に形成された室および該室と外側と連絡するための連絡通路を有するカプセル本体、室中に配置されかつ前記室の容積が最大にされる液体受領位置と前記室の容積が最小にされる液体押位置の間で移動可能な可動性部材、ならびに超音波により加熱されて該可動性部材を液体受領位置および液体押位置に選択的に動かす形状記憶合金から作成されるコイル状作動部材を含んでなるカプセルを記述している。
【００４７】
Ｊｏｓｈｉらへの米国特許第５，９５１，５３８号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、生物学的有効成分を保持および投与するための制御送達装置を記述している。該装置は、第一の端部分を有するハウジング、第二の端部分、および該ハウジングと連合したポートを包含する。置換部材、化学的若しくは電気化学的ガス発生小室、ならびに起動および制御回路が該ハウジング内に囲まれている。電気化学的若しくは化学的小室がハウジング内でガスを発生させ、ハウジング内に含有される有益な剤に対し置換部材を押し、また、該有益な剤を、予め決められた速度で出口ポートを通りかつ体腔中に押す。ハウジングを体腔の内側に固定するための固定機構をハウジングと連合させうる。
【００４８】
Ｃａｓｐｅｒらへの米国特許第５，１６７，６２６号および同第５，１７０，８０１号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、ＧＩ管中の定義された位置で物質を放出するためのカプセルを記述している。該カプセルの本体は、その外周壁に１個若しくはそれ以上の開口を規定し、また、その中に回転可能に配置されたスリーブ弁は、その外周壁に１個若しくはそれ以上の対応する開口を有する。該スリーブ弁は、コイル、および電気的に接続された加熱可能な抵抗器を含んでなり、それらは、熱に応答して形状記憶合金から成形した起動装置部材と動作をもたらして連合され、かつ、加熱されない第一の形状から加熱された第二の形状に動くことができる。起動装置部材の動きがスリーブ弁を開放位置まで回転するのに役立つように、加熱されない第一の形状から加熱された第二の形状までの動きの間に該起動装置部材により嵌合されるために、カプセル本体中に起動装置停止手段が提供される。
【００４９】
ＨｏｕｚｅｇｏらへのＰＣＴ公開第ＷＯ ０１／４５５５２号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、部位特異的薬物送達カプセル（ＳＳＤＣ）の物質リザーバのための閉鎖部材を記述している。該ＳＳＤＣは、該閉鎖部材の非直線的な力に抵抗性の開口部を提供する保持装置を包含する。該非直線的な力は、開放力が抵抗力の最大値を超えた場合にのみ閉鎖部材がリザーバを開け、それによりリザーバの時期尚早の若しくは偶発的な排出を確実に防止するとして記述される。抵抗力の好ましい提供手段は、開口中に閉鎖部材を付加的に封止する回転するエラストマー製Oリングである。
【００５０】
Ｇｏｌｌへの米国特許第６，３４４，０２７号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、心組織中の注入物（液体）保持率を増大させるために高圧注入を利用する、心組織中への液体の送達および注入技術を記述している。それを通って伸長する注入管腔を有する軸を包含するカテーテルが記述され、ここで該軸の近位端は、１０００ｐｓｉ以上の一時的な圧を生成することが可能な加圧液体源に接続されている。該軸の遠位端は、心組織に部分的に浸透するのに十分高い出口速度で該加圧液体源からの液体を心組織に送達しうるような注入管腔と液体連絡にある注入ポートを有するノズルを包含する。
【００５１】
Ｐａｌａｓｉｓらへの米国特許第６，３６９，０３９号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、体腔、脈管系若しくは組織内の標的位置への治療薬の部位特異的送達方法を記述している。該方法は、それと連合した治療薬の実質的に飽和した溶液を有する医用機器を提供すること；該医用機器を体腔、脈管系若しくは組織中に導入すること；約０から約５気圧までの圧で約５分までの時間、標的位置の該医用機器からある容量の治療薬の溶液を放出すること；および体腔、脈管系若しくは組織から該医用機器を引き出すこと、を含んでなる。該特許は、それと連合した治療薬の実質的に飽和した溶液を有する医用機器を含んでなる、体腔、脈管系若しくは組織に治療薬を送達するための系も記述する。
【００５２】
Ｋｏｒｅｎｓｔｅｉｎらへの米国特許第５，９６４，７２６号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、（ａ）連続した低単極若しくは交流電圧パルスを分子／巨大分子および細胞に適用すること、（ｂ）細胞の表面で該分子／巨大分子の濃度を増大させて、細胞膜中の荷電したタンパク質および脂質の電気泳動的動きも引き起こしつつ、該分子／巨大分子の細胞の膜との増大した相互作用に導くこと、ならびに（ｃ）細胞膜の脱安定化を引き起こして、それによりエンドサイトーシス過程および膜脂質二重層中の構造的欠陥を通る拡散を介して細胞質中に分子／巨大分子が浸透することによる、分子および巨大分子の膜小胞、細胞若しくは組織中への導入技術を記述している。
【００５３】
ＫｅｉｓａｒｉらへのＰＣＴ公開第ＷＯ ０２／０９８５０１号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、エンドサイトーシス媒介性の細胞死を誘導することが可能な選択された強度、繰り返し周波数およびパルス幅を有する電場パルスを腫瘍組織の細胞に適用して、それにより腫瘍組織を処置することを包含する、腫瘍組織の処置方法を記述している。
【００５４】
Ｍｅｒｒｉｌｌへの米国特許第３，６５９，６００号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、磁力により起動して薬物を放出させる植込み可能なカプセルを記述している。Ｆｅｌｓｏｎへの米国特許第３，４８５，２３５号明細書、Ａｂｅｌｌａへの同第３，３１５，６６０号明細書、Ｐｅｒｒｅｎｏｕｄへの同第３，１１８，４３９号明細書およびＡｂｅｌｌａらへの同第３，０５７，３４４号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、処置および／若しくは診断目的のＧＩ管への挿入のためのカプセルを記述している。
【００５５】
Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍらへの米国特許第６，５７２，７４０号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）は、（ａ）電解質Ｋ2ＨＰＯ4若しくはより少なくアルカリ性のリン酸緩衝溶液、（ｂ）改変された組成を有する電極、または（ｃ）電解質および改変された組成の電極の組合せを含んでなる電解槽を記述している。Ｋ2ＨＰＯ4電解質、若しくはより少なくアルカリ性のリン酸緩衝溶液、および改変された電極は、ある時間にわたり一定速度若しくは制御された可変速度で液体の剤を送達する液体送達装置で使用し得る。
【００５６】
“Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｔｅｌｅｍｅｔｒｉｃ ｃａｐｓｕｌｅ ｔｏ ｅｘｐｏｌｏｒｅ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ（小腸を探査するための自律的遠隔測定カプセル）”と題されたＬａｍｂｅｒｔらによる論文、Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．Ｅｎｇ Ｃｏｍｐｕｔ ２９（２）：１９１−６（１９９１）（引用により本明細書に組込まれる）は、ヒトの小腸を研究するために開発された腸遠隔測定カプセルを記述している。それは、位置検出器、無線送信機、リチウム電池および互換性の先端を含有する筒（直径１１ｍｍおよび長さ３９ｍｍ）よりなる。患者により嚥下された後、該カプセルは腸全体を通過しそして糞便中に回収される。小腸を移動中に、無線送信機にから提供される情報が、幽門から包括される距離ならびに進行の方向および速度の連続的モニタリングを可能にする。さらに、互換性の先端の型に従って、その後の分析のために０．５ｍｌの管腔内液をサンプリングすること、若しくは薬理学的研究のために正確に決定された場所で１ｍｌのいずれかの液体物質を放出することが、遠隔制御により可能である。
引用により本明細書に組み込まれる以下の論文が興味深いとみられる。
【００５７】
Ｌｅｏｎａｒｄ Ｍら、“Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ−ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ ｆｌｕｘ ｏｆ ｐｏｌａｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｃｒｏｓｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ、”Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １７（４）：４７６−８（２０００）
【００５８】
Ｇｈａｒｔｅｙ−Ｔａｇｏｅ ＥＢら、“Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ｍｏｄｅｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａ、”Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ２７０（１−２）：１２７−３８（２００４）
【００５９】
Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ ＫＲら、“Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｎｅｕｒｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ｐｏｒｃｉｎｅ ｄｉｓｔａｌ ｊｅｊｕｎｕｍ、”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２５５（１）：２８５−９２（１９９０）
【００６０】
Ｎｅｕｎｌｉｓｔ Ｍら、“Ｈｕｍａｎ ＥＮＳ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＺＯ−１ ｖｉａ ＶＩＰｅｒｇｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ、”Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８５（５）：Ｇ１０２８−３６（２００３）（Ｅｐｕｂ ２００３年７月２４日）
【００６１】
一酸化窒素（ＮＯ）は、増大したＧＩ浸透性の一因子である。
ＮＯは、当該技術分野で既知であるとおり、ＧＩ管中のいくつかの生理学的過程の重要な媒介物質である。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、ＮＯが腸粘膜層の浸透性を調節し得ることを示した（例えば、下に引用されるＳａｌｚｍａｎ ＡＬらによる論文を参照されたい）。マウス回腸へのＮＯ供与体（ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）およびＳ−ニトロソアセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ））、若しくは飽和ＮＯ溶液の添加は、経上皮電気抵抗性の低下をもたらした（下に引用されるＴｕｒｖｉｌｌ ＪＬら）。
【００６２】
付加的なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｓｉｔｕ研究は、ＮＯ供与体（ＮＯＣ５、ＮＰＣ７およびＮＯＣ１２）がラット腸の全領域からの巨大分子の吸収を改善し得ることを実証した。ＮＯ供与体の吸収促進効果の程度は、化合物の分子量に依存した。さらに、該研究は、ＮＯ供与体の吸収促進機構が、傍細胞経路を介する上皮中の強固な結合の拡大を包含することを示した。ＮＯ供与体の効果は、腸粘膜に対し可逆性かつ非毒性であることが見出された（下で引用されるＹａｍａｍｏｔｏ Ａら、Ｎｕｍａｔａ ＮらおよびＴａｋａｈａｓｈｉ Ｋら）。
【００６３】
ＮＯの吸収促進効果は、ＮＯＳ阻害剤ＮG−メチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＡ）、ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）およびＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）の添加により有意に低下させ得る（下で引用されるＲａｏ ＲらおよびＫｏｍａｔｓｕ Ｓら）。
【００６４】
腸組織におけるＮＯの放出が機能実験で研究された。Ｈｅｂｅｉｓｓ Ｋら（下で引用される）は、低周波（１０〜３０Ｈｚ）電気刺激をげっ歯類の回腸および結腸の腸筋神経叢の長軸方向の筋調製物に適用した実験を記述している。１０若しくは３０Ｈｚ、３００〜３２０ｍＡ、および１ｍｓのパルス持続時間での３０分間の断続的領域刺激は、筋−腸筋細片中のＮＯ含量の有意の増大につながった。Ｏｌｇａｒｔ Ｃら（下で引用される）は、電気的に誘発したＮＯ合成および放出が、ＮＯ合成酵素阻害剤ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンによりほぼ完全に防止されたことを報告した。さらに、電気的に誘発したＮＯ形成は、細胞外カルシウムの除去により大部分が阻害された。
引用により本明細書に組み込まれる以下の論文が興味深いとみられる。
【００６５】
Ｖｉｌｊｏｅｎ Ｍら、“Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ａｎｄ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ、”Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ４３（９）：３３−３７（２００１年１０月）。
【００６６】
Ｃｈｅｎ ＹＭら、“Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｊｅｊｕｎｕｍ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｒａｔ、”Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ８（３）：５３７−５３９（２００２）。
【００６７】
Ｑｕ ＸＷら、“Ｔｙｐｅ Ｉ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＮＯＳ） ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ＮＯＳ ｉｎ ｒａｔ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ： ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＡＦ、”Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｈｐｙｓ．Ａｃｔａ１４５１：２１１−２１７（１９９９年）。
【００６８】
Ｓａｌｚｍａｎ ＡＬら、“Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｉｌａｔｅｓ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｅｐｌｅｔｅｓ ＡＴＰ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｃａｃｏ−２ＢＢｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ”Ａｍ． Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６８（２ Ｐｔ １）（Ｇａｓｔｒｏｎｉｎｔｅｓｔ． Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３１）：Ｇ３６１−Ｇ３７３（１９９５年）。
【００６９】
Ｔｕｒｖｉｌｌ ＪＬら、“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ、”Ｇｕｔ ４４：１４３-１４７（１９９９）。
【００７０】
Ｙａｍａｍｏｔｏ Ａら、“Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ ｄｒｕｇｓ、”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２９６（１）：８４−９０（２００１）。
【００７１】
Ｎｕｍａｔａ Ｎら、“Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒ、”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８９（１０）：１２９６−１３０４（２０００）。
【００７２】
Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋら、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ｏｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２８６：８９−９７（２００４）。
【００７３】
Ｒａｏ Ｒら、“Ｔｏｎｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｉｌｅａｌ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ、”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２６９（２）：６２６-３１（１９９４）。
【００７４】
Ｋｏｍａｔｓｕ Ｓら、“Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｊｅｊｕｎｕｍ ｏｆ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ、”Ｇｕｔ ４１：６３６−６４１（１９９７）。
【００７５】
Ｈｅｂｅｉｓｓ Ｋら、“Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｎｄ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｉｌｅｕｍ、”Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ． Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ３９）：Ｇ８６２−Ｇ８６６（１９９９年）。
【００７６】
Ｏｌｇａｒｔ Ｃら、“Ｂｌｏｃｋａｇｅ ｏｆ ｎｉｔｒｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｅｆｆｅｃｔｏｒ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｃｏｌｏｎ ｂｙ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ、”Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ １６２：８９−９５（１９９８年）。
【発明の開示】
【００７７】
発明の要約
本発明のいくつかの態様において、摂取可能な有効成分送達系は、胃腸（ＧＩ）管に提供された薬物の吸収を高めるための電気的手段を含んでなる。いくつかの応用について、こうした手段は、ＧＩ管の壁を通して薬物を能動的に送達するために、薬物の電気輸送を実施するための装置を包含する。典型的には、該薬物送達系は、送達手段を含んでなりかつ薬物がＧＩ管に放出されるまで薬物を保持する丸剤の形状かつ大きさのカプセルを含んでなる。
【００７８】
典型的には、ＧＩ管壁を通る薬物の能動的駆動は：（ａ）小腸の上皮層の強固な結合を通る薬物の通過により壁を通して薬物を駆動すること、および／若しくは（ｂ）上皮細胞それら自身に浸透することにより壁を通して薬物を駆動すること、により達成される。典型的には、薬物の治療上重要な部分が、それによりＧＩ管の毛細管供給と直接接触に、およびそれから全身循環に進められる。本態様は従って、典型的に、通常はほとんどが（例えば大きさ若しくは化学的特性により）排除されるであろう薬物分子の血流への進入を可能にすることが注目される。
【００７９】
本発明のいくつかの態様において、薬物送達系は、電気シグナル発生器、および電気輸送を助長するために設計された最低２個の電極を含んでなる。いくつかの応用について、電気輸送は、「低強度時間変動性」（ＬＩＴＶ）シグナルを適用することにより助長され、このシグナルは、請求の範囲を包含する本出願において、
・ 約５ボルト／ｃｍ未満である電場を創製しかつ約１Ｈｚより大きい速度で変動するシグナル；
・ それを通る薬物の通過の（ＬＩＴＶシグナルの非存在下でのそれを通る薬物の通過の程度に相対して）最低１００％の増大を可能にするのに十分な程度まで、ＧＩ管の上皮層の強固な結合を開放することが可能なシグナル；および
・ ＧＩ管の上皮層の細胞の電気穿孔を引き起こすのに不十分なシグナル、よりなる一覧から選択される電気シグナルを包含すると理解されるべきである。
【００８０】
あるいは、若しくは付加的に、電気輸送は、上皮細胞を通る拡散過程および／若しくは電気穿孔を高める、イオントフォレーシス、電気浸透、および電気泳動のいずれか１つ若しくはそれらの組合せを包含する。電気穿孔は、請求の範囲を包含する本出願において、（引用により本明細書に組み込まれる特許、特許出願若しくは論文のいずれかで見出されうるいかなる他の定義にもかかわらず）典型的には高電圧を使用して、上皮細胞膜に一過性の浸透性の構造すなわち微小孔を創製して、上皮を通る大型分子の通過を可能にする、電気輸送として解釈されるべきである。
【００８１】
本発明のいくつかの態様において、電気輸送を遂げるためのパラメータは、薬物の特定の特性に少なくとも部分的に基づいて選択される。より大きな分子を含んでなる薬物は、典型的に、より強い刺激を必要とする。あるいは、若しくは付加的に、該パラメータは、薬物が送達されるべきであるＧＩ管の部分に少なくとも部分的に基づいて選択される。典型的には、ＧＩ管壁を通る薬物の通過を達成するのに十分な最少量のエネルギーを適用するパラメータを選択する。
【００８２】
本発明のいくつかの態様において、該薬物送達系は、例えばｐＨ感受性コーティングのような、その環境に対し応答するように作用する機構を含んでなる。該コーティングは、典型的には、当該技術分野で既知の技術を使用して、患者の小腸への進入に際して溶解するように構成される。本発明の他の態様によれば、環境応答性の機構は、例えばセンサー（電子的センサー、および／または温度センサー若しくはｐＨセンサーなど）、タイマー、送信機／受信機、あるいはカメラを含んでなる。
【００８３】
本発明のいくつかの態様において、コーティングの溶解が駆動手段の起動を誘発し、それが順にＧＩ管壁の壁を通して薬物を能動的に駆動する。いくつかの応用について、コーティングは小腸に典型的なｐＨ範囲で溶解するよう構成される。
【００８４】
本発明のいくつかの態様において、コーティングは、カプセルの第一の部分の上に第一の厚さで、およびカプセルの第二の部分の上に第二の厚さで塗布される。あるいは、若しくは付加的に、例えば異なる時点で小腸に曝露されるべきカプセルのそれぞれの部分を提供するために、カプセルの異なる部分に異なる型のコーティングを塗布する。
【００８５】
本発明のいくつかの態様において、コーティングにより提供されるとして上述された駆動機構を起動するための機能性は、他の起動機能性により補完若しくは置換される。いくつかの応用について、カプセルは生物学的若しくは生理学的パラメータを検出しかつそれに応答して駆動機構を起動するバイオセンサーを含んでなる。必要に応じて、バイオセンサーは、以下、すなわち酵素的センサー、温度センサー、ｐＨセンサー、またはタイマー（タイマーは、典型的には、患者がカプセルを握ること若しくは患者がカプセルを摂取することのような事象の後の予め決められた時点で既知の様式で反応して駆動機構を起動する化学物質を含んでなる）の１種若しくはそれ以上を含みうる。あるいは、若しくは付加的に、該カプセルは、オンボード解析、および適切な場合は画像に応答した駆動機構の起動のためＧＩ管の画像を記録するカメラを含んでなる。
【００８６】
いくつかの応用について、カプセルは、カメラにより記録された画像に応答しかつ／若しくはバイオセンサーによる示度に応答するシグナルを送信するように適合されている送信／受信装置を含んでなる。送信されたデータは、典型的にはリアルタイムで解析され、そして薬物投与の是非および投与の時期の（例えば医師若しくは患者に対し外的なコンピュータによる）決定がなされる。
【００８７】
本発明のいくつかの態様において、摂取可能な、電気的に補助される薬物送達促進系は、薬物送達系の摂取とともに、例えば該系を摂取する前、それと同時に若しくは摂取した後に、患者により摂取される商業的に入手可能な薬物の丸剤に含有される薬物の吸収を高めるための電気的手段を含んでなる。該系は、従って、ＧＩ管中で薬物の丸剤から放出される薬物の吸収を高めるようはたらく。これらの態様において、薬物送達系は薬物を含有せず、また、一体化した装置中で薬物と集成されない。
【００８８】
本発明のいくつかの態様において、摂取可能な、電気的に補助される薬物送達促進系は、該系に結合された商業的に入手可能な薬物の丸剤に含有された薬物の吸収を高めるための電気的手段を含んでなる。該丸剤は、例えば医学的、安全性、商業的若しくは他の考慮に依存して、製造元、患者若しくは医療従事者により該系に結合しうる。
【００８９】
従って、本発明の一態様により、
カプセルにより貯蔵される薬物；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満、若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する摂取可能なカプセルを包含する、薬物投与のための装置が提供される。
【００９０】
いくつかの応用について、パルスは単相矩形パルスを包含し、かつ、制御部は、一連の単相矩形パルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
いくつかの応用について、第一および第二の電極はステンレス鋼を包含する。
【００９１】
いくつかの応用について、環境感受性の機構は、ＧＩ管中でカプセルが移動する距離の指標を検知するよう適合されているセンサーを包含し、また、該環境感受性の機構は、該距離に応答する状態の変化を受けるように適合されている。あるいは、若しくは付加的に、環境感受性の機構はＧＩ管を画像化するように適合されているカメラを包含し、また、制御部は、カメラにより取得される画像に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【００９２】
いくつかの応用について、カプセルの配置はカプセル周辺の温度を包含し、環境感受性の機構は温度センサーを包含し、また、制御部は、温度センサーにより検知される温度に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。あるいは、若しくは付加的に、カプセルの配置はカプセル周辺のｐＨを包含し、環境感受性の機構はｐＨセンサーを含んでなり、また、制御部は、ｐＨセンサーにより検知されるｐＨに応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【００９３】
いくつかの応用について、環境感受性の機構はＧＩ管の特徴を検知するように適合されているセンサーを包含し、また、制御部は、検知される特徴に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【００９４】
いくつかの応用について、制御部は、一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するように、また、第一および第二の電極の間でイオントフォレーシス電流を駆動するように適合されている。
【００９５】
いくつかの応用について、制御部は、ＧＩ管内のカプセルの配置に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用して一連のパルスを設定するように適合されている。あるいは、若しくは付加的に、制御部は、薬物の特性に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用して一連のパルスを設定するように適合されている。
【００９６】
いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の中央部分を包含し、該中央部分の形状はＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである。いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の中央部分を包含し、該中央部分は、該中央部分をＧＩ管の上皮層と接触させてそれによりＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである直径を有する。いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の自己膨脹可能な中央部分を包含し、該中央部分は、ＧＩ管中にあることに応答して、該中央部分をＧＩ管の上皮層と接触させてそれによりＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである直径を有するように膨脹するよう適合されている。いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の中央部分を包含し、該中央部分の外表面は疎水性素材を包含する。いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の中央部分を包含し、該中央部分の外表面は親油性素材を包含する。
【００９７】
いくつかの応用について、環境感受性の機構は本質的に完全に生物分解性である。いくつかの応用について、第一および第二の電極ならびに制御部は本質的に完全に生物分解性である。
【００９８】
いくつかの応用について、カプセルのかさの最低８０％が生物分解性である。いくつかの応用について、カプセルのかさの最低９５％が生物分解性である。いくつかの応用について、本質的にカプセル全体が生物分解性である。
いくつかの応用について、環境感受性の機構はカプセルの表面上にコーティングを包含する。いくつかの応用について、コーティングはｐＨ感受性のコーティングを包含する。
【００９９】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１００】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０１】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０２】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０３】
本発明の一態様により、薬物を貯蔵するように適合されている摂取可能なカプセルを包含する薬物の投与のための装置もまた提供され、該カプセルは、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満、若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１０４】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０５】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０６】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０７】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０８】
本発明の一態様により、丸剤に含有される薬物の投与を助長するための装置がさらに提供され、該装置は、薬物を含有若しくは一体化した装置中で薬物と集成されるように適合されていない摂取可能なハウジングを包含し、該ハウジングは、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのその配置に応答してその状態を変えるように適合されている摂取可能な環境感受性の機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満、若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１０９】
いくつかの応用について、環境感受性の機構は、ＧＩ管中でハウジングが移動する距離の指標を検知するよう適合されているセンサーを包含し、また、該環境感受性の機構は、該距離に応答する状態の変化を受けるように適合されている。
【０１１０】
いくつかの応用について、環境感受性の機構はＧＩ管を画像化するように適合されているカメラを包含し、また、制御部は、カメラにより取得される画像に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１１】
いくつかの応用について、環境感受性の機構の配置は、該環境感受性の機構の周辺の温度を包含し、該環境感受性の機構は温度センサーを包含し、また、制御部は、温度センサーにより検知される温度に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１２】
いくつかの応用について、環境感受性の機構の配置は、該環境感受性の機構の周辺のｐＨを包含し、該環境感受性の機構はｐＨセンサーを包含し、また、制御部は、ｐＨセンサーにより検知されるｐＨに応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１３】
いくつかの応用について、環境感受性の機構はＧＩ管の特徴を検知するように適合されているセンサーを包含し、また、制御部は、検知される特徴に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１４】
いくつかの応用について、環境感受性の機構は、一般に薬物の丸剤からの薬物の放出の期待された時間に状態の変化を受けるように適合されている。
【０１１５】
いくつかの応用について、環境感受性の機構はハウジングの表面上にコーティングを包含する。いくつかの応用について、コーティングはｐＨ感受性のコーティングを包含する。
【０１１６】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１７】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１８】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１９】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２０】
本発明の一態様により、薬物の丸剤とともにの使用のための装置が付加的に提供され、該装置は、
薬物の丸剤を装置に結合するように適合されている結合機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の丸剤に含有されている薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１２１】
いくつかの応用について、薬物の丸剤は商業的に入手可能な薬物の丸剤を包含し、かつ、結合機構は、該商業的に入手可能な薬物の丸剤を装置に結合するように適合されている。いくつかの応用について、結合機構は接着剤を包含する。
【０１２２】
いくつかの応用について、結合機構は電極の少なくとも一方を包含する。いくつかの応用について、電極の少なくとも一方が、薬物の丸剤が装置に一旦結合されれば該薬物の丸剤の一部分を取り囲むように構成されている。
【０１２３】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２４】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２５】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２６】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２７】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与を助長するための装置がなお付加的に提供され、該装置は、
以下を包含するセンサー装置：
被験体の血液循環中の物質の濃度の指標を検出するように適合されているセンサー；および
該指標を無線で送信するように適合されている無線送信機；ならびに
以下を包含する摂取可能なカプセル：
該指標を受信するように適合されている無線受信機；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１２８】
いくつかの応用について、物質は薬物を包含し、かつ、センサーは、血液循環中の薬物の濃度の指標を検出するように適合されている。
【０１２９】
いくつかの応用について、物質は較正物質を包含し、センサーは、血液循環中の較正物質の濃度の指標を検出するように適合されており、かつ、制御部は、受信した指標に応答可能なように、ＧＩ管の上皮層を通る較正物質および薬物の通過を助長するように適合されている。
【０１３０】
いくつかの応用について、センサーは非侵襲的外部センサーを包含する。あるいは、センサーは侵襲的センサーを包含する。
【０１３１】
いくつかの応用について、摂取可能なカプセルは、薬物を貯蔵するように適合されている。あるいは、摂取可能なカプセルは、薬物を含有若しくは一体化した装置中で薬物と集成されるように適合されていない。
【０１３２】
いくつかの応用について、薬物は薬物の丸剤に含有され、かつ、摂取可能なカプセルは、薬物の丸剤を摂取可能なカプセルに結合するように適合されている結合機構を包含する。
【０１３３】
いくつかの応用について、摂取可能なカプセルは、ＧＩ管内のカプセルの配置に応答可能なようにその状態を変化するように適合されている環境感受性の機構を包含し、かつ、制御部は、該環境感受性の機構の状態の変化に応答して上皮層を通る薬物の通過を助長するように適合されている。
【０１３４】
いくつかの応用について、指標はそれぞれ第一および第二の時間に検知されるそれぞれ第一および第二の指標を包含し、無線送信機は、第一の時間後に第一の指標を送信しかつ第二の時間後に第二の指標を送信するように適合されており、また、制御部は、第一および第二の指標に応答して第一および第二の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、センサー装置は、第一および第二の時間の間に最低１０分の間隔を空けるように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、指標の最低１個に応答して一連のパルスの最低１個のパラメータを調節するように適合されている。
【０１３５】
いくつかの応用について、摂取可能なカプセルはカプセル無線送信機を包含し、センサー装置はセンサー装置無線受信機を包含し、かつ、摂取可能なカプセルは、カプセル無線送信機およびセンサー装置無線受信機を介してカプセルの特性をセンサー装置に無線で通知するよう適合されている。いくつかの応用について、特性は、カプセルの位置、制御部の状態、ＧＩ管のｐＨレベル、およびＧＩ管の温度よりなる一覧から選択され、かつ、カプセルは、選択された特性をセンサーに無線で通知するように適合されている。
【０１３６】
いくつかの応用について、物質は、その血中濃度が薬物の血中濃度により影響される化学物質を包含し、かつ、センサーは、血液循環中の該化学物質の濃度の指標を検出するように適合されている。いくつかの応用について、化学物質は、ブドウ糖、成長ホルモンおよびヘモグロビン結合酸素よりなる一覧から選択され、かつ、センサーは、血液循環中の選択された化学物質の濃度の指標を検出するように適合されている。
【０１３７】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１３８】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１３９】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４０】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４１】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与を助長するための装置がなお付加的に提供され、該装置は、
以下を包含するセンサー装置：
被験体の生理学的パラメータの指標を検出するように適合されているセンサー；および
該指標を無線で送信するように適合されている無線送信機；ならびに
以下を包含する摂取可能なカプセル：
該指標を受信するように適合されている無線受信機；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１４２】
いくつかの応用について、指標は被験体の血圧の指標を包含し、かつ、センサーは、血圧の指標を検知するように適合されている。あるいは、若しくは付加的に、指標は被験体の心に関係するパラメータの指標を包含し、かつ、センサーは、該心に関係するパラメータの指標を検知するように適合されている。さらにあるいは、若しくは付加的に、指標は被験体の活動のレベルの指標を包含し、かつ、センサーは、該活動のレベルの指標を検知するように適合されている。
【０１４３】
いくつかの応用について、指標は被験体の体温の指標を包含し、かつ、センサーは、体温の指標を検知するように適合されている。あるいは、若しくは付加的に、指標は被験体の概日周期の指標を包含し、かつ、センサーは、該概日周期の指標を検知するように適合されているクロック回路を包含する。
【０１４４】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４５】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４６】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４７】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４８】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与を助長するための装置がなおさらに提供され、該装置は、
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１４９】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１５０】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１５１】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１５２】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１５３】
本発明の一態様により、
薬物を包含する摂取可能なカプセルを被験体に投与すること；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの配置を検出すること；ならびに
配置の検出に応答して、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する、薬物の投与方法も提供される。
【０１５４】
本発明の一態様により、
丸剤を被験体に経口投与すること；
薬物を包含しない摂取可能なカプセルを被験体に経口投与すること；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの標的位置を検出すること；ならびに
標的位置の検出に応答して、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する、丸剤に含有される薬物の投与方法がさらに提供される。
【０１５５】
本発明の一態様により、
薬物を含有する薬物の丸剤を摂取可能なカプセルに結合すること；
カプセルを被験体に投与すること；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの標的位置を検出すること；ならびに
標的位置の検出に応答して、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する、薬物の投与方法がなおさらに提供される。
【０１５６】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与の助長方法が付加的に提供され、該方法は、
摂取可能なカプセルを被験体に投与すること；
被験体の血液循環中の物質の濃度の指標を検出すること；
該指標を無線で送信すること；
摂取可能なカプセルで該指標を受信すること；ならびに
受信した指標に応答可能なように、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する。
【０１５７】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与の助長方法がなお付加的に提供され、該方法は、
摂取可能なカプセルを被験体に投与すること；
被験体の生理学的パラメータの指標を検出すること；
該指標を無線で送信すること；
摂取可能なカプセルで該指標を受信すること；ならびに
受信した指標に応答可能なように、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する。
【０１５８】
いくつかの応用について、指標は被験体の概日周期の指標を包含し、かつ、指標の検出は、該概日周期の指標の検出を包含する。いくつかの応用について、薬物は抗血栓薬を包含し、かつ、薬物の通過の助長は、上皮層を通る抗血栓薬の通過の助長を包含する。
【０１５９】
いくつかの応用について、指標は被験体の体温の指標を包含し、かつ、指標の検出は、体温の指標の検出を包含する。いくつかの応用について、薬物は抗生物質を包含し、かつ、薬物の通過の助長は、上皮層を通る抗生物質の通過の助長を包含する。
【０１６０】
本発明の一態様により、
被験体の胃腸（ＧＩ）管に薬物を投与すること；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長することを包含する、薬物の投与方法も提供される。
【０１６１】
本発明の一態様により、
カプセルにより貯蔵される薬物；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の薬物に対する一酸化窒素（ＮＯ）媒介性の浸透性を高めるよう適合されている制御部、を包含する摂取可能なカプセルを包含する、薬物投与のための装置がさらに提供される。
【０１６２】
本発明の一態様により、
薬物を包含する摂取可能なカプセルを被験体に投与すること；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの配置を検出すること；ならびに
配置の検出に応答して、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスをカプセルによりＧＩ管に適用することにより、ＧＩ管の上皮層の薬物に対する一酸化窒素（ＮＯ）媒介性の浸透性を高めることを包含する、薬物の投与方法がなおさらに提供される。
【０１６３】
別の方法で定義されない限り、本明細書で使用される全部の技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に記述されるものに類似の若しくは同等の方法および材料も本発明の実務若しくは試験において使用し得るが、適する方法および材料を下述する。不一致の場合は、定義を包含する本特許明細が支配することができる。加えて、材料、方法および実施例は具体的説明にすぎず、かつ、制限することを意図していない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６４】
発明を実施するための形態
本発明のいくつかの態様は、典型的に摂取可能で電気的に補助される薬物送達系を含んでなる。とりわけ、本発明のこれらの態様は、胃腸（ＧＩ）管壁を通る医薬品の吸収を高めるために電気的に誘導される手段を利用する医薬品担体として作用する。
【０１６５】
本発明のこれらの態様による、典型的に摂取可能で電気的に補助される薬物送達系の原理および作動は、図面および付随する記述を参照して、より良好に理解されよう。
【０１６６】
本発明の少なくとも一態様を詳細に説明する前に、本発明は、以下の記述で示されるか若しくは図面で具体的に説明される構造および構成要素の配置の詳細へのその応用に制限されないことが理解されるべきである。本発明は、他の態様、または多様な方法で実践若しくは実施することが可能である。また、本明細書で使用される語法および専門用語は記述目的でありかつ制限するとみなされるべきでないことが理解されるべきである。
【０１６７】
今や図面を参照すると、図２は、本発明のいくつかの態様の電気的に補助される薬物送達装置１０の図解である。装置１０は生物学的に不活性かつ生物学的に適合性であり、そして典型的には摂取に適合されている。装置１０は、電源１２、電源１２と電力連絡にある制御部１４、および制御部１４とシグナル連絡にかつ電源１２と電力連絡にある電気的に補助される薬物輸送のための最低１個の装置１７を含んでなる。制御部１４は、当該技術分野で既知のとおり、専用の回路、制御装置若しくはマイクロコンピュータでありうる。
いくつかの応用について、装置１７は、電気輸送のため設計された電気シグナル発生器１５および最低２個の電極１６を含んでなる。あるいは、４個若しくはそれ以上の電極１６が提供されうる。装置１７は、例えば、Ｄｏｎａｌｄｓｏｎらへの米国特許第５，６７４，１９６号明細書、Ｃｈｉｅｎらへの米国特許第５，９６１，４８２号明細書、Ｗｅａｖｅｒらへの米国特許第５，９８３，１３１号明細書、Ｏｓｔｒｏｗへの米国特許第５，９８３，１３４号明細書、およびＨｅｎｌｅｙらへの米国特許第６，４７７，４１０号明細書（それらの全部は引用により本明細書に組込まれる）のいずれか１つ若しくはそれらの組合せに記述されるところの電気輸送装置として設計しうる。いくつかの応用について、電極１６はステンレス鋼、型３１６Ｓのリードを含んでなる。あるいは、電極は他の素材を含んでなる。 いくつかの応用について、電極１６は約１０と約５０ｍｍ2の間のような約１と約１００ｍｍ2の間、例えば３６ｍｍ2若しくは４２ｍｍ2の表面積を有する。
【０１６８】
加えて、若しくは、あるいは、装置１７は、ソノフォレーシスを実施するため、若しくはソノフォレーシスおよび電気輸送の組合せを実施するために設計され、そして最低１個の超音波振動子２２を含んでなる。装置１７は、例えば、Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉらへの米国特許第６，００２，９６１号、同第６，０１８，６７８号および同第６，００２，９６１号明細書、Ｋｏｓｔらへの米国特許第６，１９０，３１５号および同第６，０４１，２５３号明細書、Ｊｏｈｎｓｏｎらへの米国特許第５，９４７，９２１号明細書、ならびにＲｏｗｅらへの米国特許第６，４９１，６５７号および同第６，２３４，９９０号明細書（それらの全部は引用により本明細書に組込まれる）のいずれか１つ若しくはそれらの組合せに記述されるところのソノフォレーシス装置として設計しうる。
【０１６９】
加えて、若しくは、あるいは、装置１７は、焼灼を実施するため、または焼灼および電気輸送、焼灼およびソノフォレーシス、若しくは焼灼、電気輸送およびソノフォレーシスの組合せを実施するために設計され、そして最低１個の焼灼装置２４を含んでなる。焼灼過程は、例えば、レーザー焼灼、極低温焼灼、熱焼灼、マイクロ波焼灼、高周波（ＲＦ）焼灼、電気焼灼および液体ジェット焼灼のいずれか１つ若しくはそれらの組合せでありうる。装置１７は、例えば、Ｂｅｒｕｂｅらへの米国特許第６，４７１，６９６号明細書（薬物送達装置として使用しうるマイクロ波焼灼カテーテルを記述する）、Ｍａｒｃｈｉｔｔｏらへの米国特許第６，４４３，９４５号明細書（レーザー焼灼を使用する医薬品送達のための装置を記述する）、Ｎａｒｕｌａへの米国特許第４，８６９，２４８号明細書（薬物投与のための限局的熱焼灼を実施するためのカテーテルを記述する）、ならびにＡｖｒａｈａｍｉへの米国特許第６，４１８，２３２号および同第５，９８３，１３５号明細書（電気焼灼を使用する薬物送達系を記述する）のいずれか１つ若しくはそれらの組合せに記述されるところの焼灼装置として設計しうる。これらの特許の全部は引用により本明細書に組込まれる。
【０１７０】
本発明のいくつかの態様によれば、装置１０は最低１個のセンサー１８をさらに含んでなる。センサー１８は、例えば温度センサー若しくは圧センサーのような物理的センサーでありうる。あるいは、センサー１８は、ｐＨセンサー若しくは薬物濃度センサーのような化学的センサーでありうる。あるいは、センサー１８は、ブドウ糖センサー若しくは細菌数センサーのような生物学的センサーでありうる。いくつかの応用には１個以上のセンサー１８を使用する。これらは同じ型のものであっても異なる型のものであってもよい。
本発明のいくつかの態様により、装置１０は、体外ステーション２１、例えば遠隔制御装置との通信を提供するために、例えばＲＦ、赤外線放射、若しくは超音波により作用する遠隔測定系２０をさらに含んでなる。あるいは、若しくは付加的に、体外ステーション２１はコンピュータシステムを含んでなる。あるいは、若しくは付加的に、遠隔測定系２０は、体外ステーション２１により伝播される電磁放射線若しくは超音波エネルギーを必要に応じて受領し、かつ、該放射線を薬物送達装置１０の作動に電力を供給するための電流に変換するように適合されている、当該技術分野で既知であるところの電力変換器（コイル若しくは圧電変換器など）を含んでなる。必要に応じて、該電力変換器は電源１２を置き換えても、その作動を補ってもよい。
【０１７１】
本発明のいくつかの態様によれば、装置１０は、例えばセンサー１８からの入力に応答して医薬品を分配するための最低１個の電子弁２６をさらに含んでなる。
【０１７２】
次に、それらのそれぞれが本発明の態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する、図３Ａおよび３Ｂを参照する。系３０は、例えばステンレス鋼若しくはシリコーン、または別の生物適合性の不活性素材から成形される、生物適合性の生物学的に不活性のハウジング３２内に囲まれた装置１０を含んでなる。本態様の装置１０は、典型的には、電気輸送を提供するために、少なくとも電源１２、制御部１４、シグナル発生器１５、および最低２個の電気刺激電極１６を含んでなる。
【０１７３】
図３Ａに示される態様において、装置１０のハウジング３２は、装置１０の構成要素が配置される内的空洞を規定する。図３Ｂに示される態様においては、ハウジング３２は空洞を規定せず、むしろ、それは装置１０の構成要素が埋込まれる、例えばシリコーンの成型品として成形される。
【０１７４】
系３０は、装置１０に取付けられかつ鞘３４により囲まれる薬物３６をさらに含んでなる。鞘３４は、装置１０および薬物３６の双方を被包化する。あるいは、鞘３４は薬物３６のみを被包化する。薬物３６は、典型的には系３０の二端若しくは一端に形成される薬物分配空洞２３中に保持される。鞘３４は、典型的には、薬物３６のＧＩ管への拡散を可能にするセルロースアセテート若しくはエチルセルロースなどの生物学的に適合性の生物学的に不活性のポリマー素材を含んでなる。あるいは、鞘３４は、水溶性粒子がＧＩ管中で溶解してマトリックス中に微小孔を残し、そして薬物３６が該微小孔を通って拡散するように、ポリビニルアセテート若しくはアクリル酸コポリマーなどの水不溶性マトリックス中の水溶性粒子の混合物から成形される。あるいは、鞘３４は、薬物３６をＧＩ管に放出するように、水と接触した場合に、若しくは特定のｐＨ値で分解する生物学的に分解可能な素材から成形され、薬物３６は薬物が吸収されるまで装置１０とともにＧＩ管を移動する。例えば、生物学的に分解可能な素材はヒドロキシプロピルセルロース若しくはベヘン酸グリセロールを含みうる。系３０がＧＩ管中を移動する際に、装置１０の電極１６が電気輸送を提供し、腸上皮全体の吸収を高める。
【０１７５】
本発明のいくつかの態様によれば、電気輸送は、上皮細胞を通る拡散過程を高めるイオントフォレーシス、電気浸透および電気泳動のいずれか１つ若しくはそれらの組合せ、ならびに、いくつかの応用については、付加的に、典型的には高電圧を使用して上皮細胞膜に一時的な浸透可能な構造すなわち微小孔を創製して大型分子の上皮の通過を可能にする電気穿孔を包含しうる。
【０１７６】
本発明のいくつかの態様よれば、電気輸送は、上で定義されるところの「低強度時間変動」（ＬＩＴＶ）シグナルを適用することにより助長される。
【０１７７】
いくつかの応用について、適切な電気刺激パラメータは、３ボルトまでのＤＣ電圧、若しくは１〜５０Ｈｚの低周波数の３ボルトまでの直交パルスを包含しうる。これらのパラメータは、典型的にイオントフォレーシスに適切である。あるいは、該パラメータは、約１と約３００Ｈｚの間の周波数の約３と約５０ボルトの間のＡＣ電圧を包含しうる。これらのパラメータは、典型的に電気穿孔法に適切である。ＬＩＴＶシグナルの適用のためなど、さらに、あるいは、電気刺激は、（ａ）約５ｍＡ未満の電流、（ｂ）約１と約１０Ｈｚの間、若しくは約１０と約１００Ｈｚの間の周波数、（ｃ）約０．１と約１ミリ秒の間、若しくは約１と約１０ミリ秒の間のパルス持続時間、および（ｄ）約１と約１５分の間、若しくは約１５と約１２０分の間の刺激時間を包含するパラメータをもつ一連のパルスとして適用しうる。いくつかの応用について、電気刺激は、約７ｍＡ未満の電流、約１０ｍＡ未満の電流、若しくは約１５ｍＡ未満の電流で適用する。パルスは単相でも二相でもよい。ＬＩＴＶシグナルは、典型的に、通常存在する蠕動運動を妨害しうる平滑筋の局所活動を引き起こさないように十分弱い。約５ｍＡ未満の電流の適用は、電極の表面積、薬物３６が送達されるはずであるＧＩ管の部分、ＧＩ管の内容物、患者の（例えば患者のＧＩ壁組織の）個々の生理学、および他の因子に依存して、典型的には、約０．１と約８ボルト／ｃｍの間（例えば約０．５と約５ボルト／ｃｍの間）の電圧をもたらす。
【０１７８】
いくつかの応用には、ＬＩＴＶシグナルは、高周波バーストの低周波の連なりで適用される。典型的には、該連なりは、約６と約３０Ｈｚの間の繰り返し周波数を有する。すなわち、１秒あたり約６と約３０バーストの間が適用される。各バーストは、典型的に、各連続するパルスの開始の間に約４ないし約８ミリ秒の遅延時間を伴う、約１と約４パルスの間を包含する（すなわち、約１２５と２５０Ｈｚの間の１バースト内のパルスの周波数）。各パルスは、典型的に、約０．１と約２ミリ秒の間の持続時間を有する。
【０１７９】
いくつかの応用には、２種若しくはそれ以上の電気輸送過程の組合せを助長するために、ＤＣ若しくは低周波の直交パルス電圧およびＡＣ電圧を追加する。
【０１８０】
他の形状のシグナルおよび（若しくは）負荷サイクルを同様に使用しうることが認識されるであろう。さらに、前述のパラメータが例として提供される。本発明の態様により、他のパラメータを、その高低に関わらず使用しうる。
【０１８１】
一般に、ＧＩ管は皮膚で見出される角質層障壁を欠くため、ＧＩ管の上皮細胞を横断する薬物の輸送に適切な電気輸送パラメータが、経皮薬物輸送に適切なパラメータより小さいことが認識されるであろう。
【０１８２】
本発明の一態様において、刺激パラメータは、少なくとも部分的に、
・ 薬物３６の特定の特性。より大きな分子を含んでなる薬物は、典型的に、より強い刺激を必要とする。例えば、ＬＩＴＶシグナルを適用することにより電気輸送を助長する場合、より強い刺激を、より長いパルス、より多いパルスのより長いパルスの連なり、および／若しくはより高い電圧で刺激することにより提供しうる。加えて、荷電した分子を有する薬物の吸収を増大させるために、より長いパルスさえ使用しうる。
・ 薬物３６が送達されるはすであるＧＩ管の部分。例えば、空腸の固有の吸収の特徴は回腸のものと異なる。結果として、同一のパラメータでの刺激は、一般に、回腸中よりも空腸中のより大きな吸収をもたらす。従って、いくつかの応用には、薬物３６が空腸でよりも回腸で放出される場合は、より強い刺激を適用する。に基づいて、選択する。
【０１８３】
いくつかの応用について、ＧＩ管壁を通る薬物の通過を達成するのに十分な最少量のエネルギーを適用するパラメータを選択する。より高いエネルギーレベルの使用は、いくつかの場合に、上皮組織の局所刺激の可能性を増大させうる（とは言え、組織に対する実際の損傷は、エネルギー範囲の上限で使用する場合でさえ、起こりそうもない）。加えて、より低いエネルギーレベルは、より長い刺激時間および増大した薬物吸収を可能にしうる。
【０１８４】
こうした増大した薬物吸収は、薬物のより低い投薬量を可能にするとみられ、より低い投薬量は、いくつかの応用について、薬物の費用および／若しくは薬物送達系３０の大きさを低下させうる。
【０１８５】
あるいは、他の応用について、この最少量より大きいエネルギーを適用するパラメータを選択する。
【０１８６】
次に、本発明の態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する、図４および５を参照する。これらの態様において、薬物送達系３０は複数の電極１６を含んでなる。例えば、図４に示される構成において、系３０は単一の陰極１６Ａおよび２個の陽極１６Ｂ、若しくは単一の陽極１６Ａおよび２個の陰極１６Ｂを含んでなる。あるいは、図５に示されるとおり、系３０は複数の陽極および陰極１６を含んでなる。
【０１８７】
図６Ａおよび６Ｂは、本発明の一態様による、それぞれその休止期および薬物送達期の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０は、天然若しくは合成の薄いゴムのような生物学的に不活性かつ生物適合性の弾性薄膜３９により囲まれた自己膨張可能部分３３を含んでなる。いくつかの応用について、電極１６は、電極１６とＧＩ壁の間のより良好な接触のために弾性薄膜３９上で塗装されている。自己膨張可能効果は、例えばＣＯ2のようなガス３７（図６Ｂ）を生じる物質３５の化学反応（図６Ａ）により生じさせうる。本態様において、薬物分配空洞２３を自己膨張可能部分３３と装置１０の主本体の間に配置しうる。いくつかの応用について、本態様の系３０を使用して電極１６と結腸のＧＩ壁の間の接触を助長する。
【０１８８】
いくつかの応用について、装置１０は、その上に電極１６を有する自己膨張可能部分３３間に配置された自己膨張可能部分を含んでなる中心部分３３ａを含んでなる。典型的には、部分３３ａは、それが胃腸管の内壁に接触するまで膨張するように適合されている。従って、部分３３ａは、典型的に、自己膨張可能部分３３と少なくとも同じ直径まで膨張し、そしてそれにより胃腸管の管腔の液体中の電流を阻害し、かつ、（一定電圧について）胃腸管それ自身の組織中でより高い電流を助長することが可能である。必要に応じて、類似の中心の自己膨張可能部分を、本特許出願の他の図の１種若しくはそれ以上を参照して記述される本発明の態様に統合しうる。
【０１８９】
あるいは、部分３３ａは自己膨脹可能部分を含まないが、しかし、代わりに、被験体により摂取される前に図６Ｂで破線により示される状態にある。この場合、部分３３ａは、薬物送達が望ましい胃腸管の領域で胃腸管の内壁に接触するのに適する直径のものとなるように、予め大きさを決められる。必要に応じて、類似の中心部分３３ａを、本特許出願の他の図の１種若しくはそれ以上を参照して記述される本発明の態様に統合しうる。
【０１９０】
いくつかの応用について、部分３３ａの外表面は、電極１６間を流れる電流が胃腸管腔それ自身内を通過する程度を最低限にするように、疎水性かつ／若しくは親油性素材を含んでなる。一態様において、部分３３ａは疎水性かつ／若しくは親油性素材を含んでなり、そして自己膨脹可能部分３３より小さい直径を有する。
【０１９１】
図７、８および９は、本発明の態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。これらの態様において、系３０は複数の電極１６および自己膨張可能な形態を含んでなる。
【０１９２】
図１０は、本発明の一態様による、それがＧＩ管５０中を移動する際の、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。系３０の自己膨張可能部分およびその外側を覆う複数の電極１６の双方が、電気刺激に適するようにＧＩ管５０の壁と系３０の間の滑り接触を助長するよう作用する。
【０１９３】
図１１Ａ〜１１Ｄは、本発明の態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。これらの態様では、自己膨張可能な薬物マトリックスが使用される。典型的には、薬物３６は、ＧＩ液と接触する場合に膨張するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）すなわちＰＯＬＹＯＸTM（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社製）などの生物分解性でありうる膨潤性ポリマー４２により囲まれる。典型的には、薬物は膨潤性ポリマーとともに膨潤するようにそれと混合される。
【０１９４】
図１２は、本発明の一態様による、カプセル４５として成形されかつ微小ペレット４３として薬物３６を含有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。生物分解性薄膜４６が微小ペレット４３を被包化している。薄膜４６がＧＩ管中で崩壊する際に、微小ペレット４３の形態の薬物３６が放出される。
【０１９５】
図１３は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様では、薬物３６を含有するために薄膜を使用しない。むしろ、薬物３６は生物適合性の固体棒状物４８上に圧縮され、そしてＧＩ管中でゆっくり溶解する。
【０１９６】
図１４Ａおよび１４Ｂは、本発明の一態様による、それぞれその休止期および薬物送達期の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様では、薬物送達は浸透圧により起こる。水溶性の栓２９（図１４Ａ）が溶解する際に、オリフィス３８が開放される（図１４Ｂ）。薬物分配空洞２３中への水の取り込みが、系内の浸透圧を増大させる。浸透圧勾配の増加が、制御された様式でオリフィス３８を通して薬物を駆動する。
【０１９７】
あるいは、薬物３６の鞘３４を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合させたセルロースアセテートとして成形しうる。摂取後、ＰＥＧが溶解し、浸透圧機構による薬物の放出を制御する半透膜で被覆された薬物３６を残す。薬物核に添加されたＮａＣｌのようなｏｓｍｏｇｎａｔｅ添加物、および／若しくは鞘３４の穿孔は、放出パターンをより良好に制御することに寄与するとみられる（ｏｓｍｏｇｎａｔｅは、高い溶解性、および高い浸透圧を創製して水を誘引する能力をもつ物質（通常は塩）である）。
【０１９８】
図１５は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様では、薬物放出はｐＨ依存性である。薬物３６は、特定のｐＨ値で溶解する最低１枚の薄膜４６Ａにより囲まれている。いくつかの応用について、ｐＨ値は、薬物３６の胃中でのより早期の放出を実質的に防止しつつ小腸中に該薬物を放出するために、小腸で一般に見出される範囲、例えば約４．７と約６．５の間にあるよう選択される。あるいは、ｐＨは、大腸のようなＧＩ管の別の部分で一般に見出される範囲にあるように選択される。（例示的ｐＨ値については、背景の節の表１を参照されたい。）
【０１９９】
他の応用について、ｐＨ値は、薄膜４６Ａが胃中で溶解して薬物３６の少なくとも一部分３６Ａを放出するような、胃中で一般に見出される範囲、例えば約１．２と約３．５の間にあるように選択される。場合によっては、系３０は、小腸のようなＧＩ管のより遠位の部分に特徴的なｐＨで溶解してその中に薬物３６の第二の部分３６Ｂを放出する、第二の薄膜４６Ｂを含んでなる。さらに、場合によっては、系３０は、大腸のようなＧＩ管のなおより遠位の部分に特徴的なｐＨ（例えば大腸については約７．５と約８．０の間のｐＨ値）で溶解してそれにより薬物３６の第三の部分３６Ｃを放出する、第三の薄膜４６Ｃを含んでなる。こうして、特定の薬物部分、若しくはなお異なる薬物３６Ａ、３６Ｂおよび３６Ｃの標的をＧＩ管の異なる部分に定めることができる。あるいは、若しくは付加的に、ｐＨ値は、小腸で薬物３６の第一の部分、および大腸で第二の部分を放出するように選択される。
【０２００】
図１６は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様では、薬物放出はｐＨ依存性である。薬物３６は、その作動が制御部１４により制御される３個の電子弁２６Ａ、２６Ｂおよび２６Ｃによりそれぞれ封止される３個の薬物分配空洞２３Ａ、２３Ｂおよび２３Ｃのような２個若しくはそれ以上の薬物分配空洞中でハウジング３２により囲まれている。ｐＨセンサー１８は、典型的には特定の一ｐＨ値若しくは値の範囲を検知し、そして該情報を制御部１４に送信し、制御部は該検知に応答して弁２６Ａ、２６Ｂおよび２６Ｃの１個若しくはそれ以上を開放する。
【０２０１】
図１７は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０は薬物輸送機構としてのソノフォレーシスを提供するための超音波振動子２２を含んでなる。ソノフォレーシスは単独で適用しても電極１６を使用して電気輸送とともに適用してもよいことが認識されるであろう。
【０２０２】
図１８は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０は薬物輸送機構としてＲＦ焼灼のような焼灼を提供するための焼灼装置２４を含んでなる。焼灼は単独で適用しても電極１６を使用して電気輸送とともに適用してもよいことが認識されるであろう。
【０２０３】
典型的には、ＲＦ焼灼パラメータは、約５０ないし約１５０ｋＨｚの周波数、および約３〜１００ボルトの電位を包含する。これらのパラメータは例として提供される。本発明の態様により、他のパラメータを、その高低に関わらず使用しうる。
あるいは、焼灼装置２４は、マイクロ波焼灼、レーザー焼灼、極低温焼灼、熱焼灼若しくは液体ジェット焼灼を実施する。
【０２０４】
図１９は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０は体外ステーション２１（図２）との通信を提供するための遠隔測定系２０を含んでなる。例えば、センサー１８はＧＩ管に沿った温度値を体外ステーション２１に送信することができる。これらの値を使用して、問題を示唆する突然の若しくは限局された温度上昇を、系３０を使用して人に知らせうる。あるいは、センサー１８はｐＨセンサーを含んでもよく、そして、体外ステーション２１を使用して、図１６の弁２６Ａ、２６Ｂおよび２６Ｃのような弁を遠隔制御しうる。
【０２０５】
図２０は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０の電源１２は、陽極６４および陰極６６を含んでなるガルバニ電池６０ならびにオリフィス６８として構築される。系３０がＧＩ管を通って移動する際に、ＧＩ液６２がオリフィス６８を介してガルバニ電池６０に進入し、そして細胞の電解質として作用する。
【０２０６】
薬物の半減期が所望より短い場合、血漿薬物濃度の変動を低下させかつより均一な治療効果を提供するように放出制御投薬形態物を設計してもよい。経口の放出制御形態物は、しばしば、治療薬の濃度を最低１２時間維持するように設計される。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、第２巻、Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ編、ｐｐ．８３８−８４１により教示されるところの数種の放出制御機構を使用しうる。これらはマトリックス若しくはコーティングとしての特定の物質（一般にポリマー）の使用に基づく。これらは、所望の効果に依存して、迅速に若しくはゆっくり分解する素材でありうる。
【０２０７】
本発明の態様により、薬物３６は、以下の技術の１種若しくはそれ以上を使用して制御された様式で放出される。
・ 薬物（固体、液体若しくは液体中の懸濁剤でありうる）は、薬物放出がカプセル壁を通る拡散により制御されるように、ポリマー素材中に被包化しうる。
・ 薬物粒子は、薬物放出がコーティングの崩壊により制御されるように、蝋若しくは溶解性の乏しい素材、または水溶性の孔形成性化合物と混合した不溶性素材（例えばポリ塩化ビニル）で被覆しうる。
・ 薬物は、マトリックスを通る拡散、マトリックスの腐蝕、若しくは双方による拡散により薬物放出が制御されるように、生物分解性であってもなくてもよい遅延放出マトリックスに埋込みうる。
【０２０８】
・ 薬物は、その放出を遅延させるイオン交換樹脂と複合体形成させうる。
・ 薬物が拡散、腐蝕若しくは双方により放出されるように、薬物は、生物分解性であってもなくてもよいポリマー素材のような薄膜とゼリーロールのように貼合せてもよい。
・ 水で膨潤させたヒドロゲルからの薬物の拡散により薬物放出が制御されるように、薬物をヒドロゲル、若しくはＧＩ管中でヒドロゲルを形成する物質中に分散させうる。
・ 浸透圧を使用して、制御された様式で薬物を放出してもよい。投薬単位中への水の取り込みが系内の浸透圧を増大させる。浸透圧勾配の増加が、投薬形態物の１個若しくはそれ以上のオリフィスを通して薬物を駆動して、制御された様式で薬物を放出する。
・ 薬物はＧＩ液の密度より低い密度のマイクロペレットとして成形してもよい。該マイクロペレットは溶解前に長時間浮遊しうる。
【０２０９】
・ 薬物は、上皮の表面に付着して薬物のＧＩ管中の時間を延長する生物接着性ポリマーを含有しうる。
・ 薬物は、ポリマーに化学的に結合されかつ加水分解により放出されうる。
・ 加水分解、熱力学的解離若しくは微生物分解により薬物放出を制御するイオン結合若しくは共有結合を介して、薬物の巨大分子構造を形成しうる。
・ 可溶性および不溶性ポリマーの組合せで薬物を被覆しうる。可溶性粒子が溶解する場合、それらは薬物核の周囲に微孔質層を形成し、その結果薬物は該微孔質を通ってゆっくりと浸透しうる。放出速度はコーティング層の多孔性および厚さに依存する。コーティング層の成分を変動させて、投薬単位が特定のｐＨ下になるまで（例えば結腸を標的とするため）薬物の放出を延長させ得る。
【０２１０】
・ 薬物は、ＧＩ管の特定の一部分を標的とするために、特定の一ｐＨ値で溶解するよう設計した層と貼合せてもよい。
・ 薬物は、ＧＩ管の異なる部分を標的とするために、例えば結腸を標的とするために、それぞれ異なる特定の一ｐＨ値で溶解するよう設計した数個の層と貼合せてもよい。
・ 薬物は、ｐＨに依存しない放出制御のため設計することができ、また、緩衝剤および適切な賦形剤とともに酸性若しくは塩基性薬物の配合物を湿式造粒することにより製造してよく、該顆粒をその後、ＧＩ液中で浸透性である薄膜で被覆し、そして錠剤に圧縮する。経口投与時に、ＧＩ液が薄膜コーティングに浸透し、そして、薬物がＧＩ管中のｐＨレベルに依存せずに一定速度で投薬形態物から溶解かつ浸透し得るように、緩衝剤が錠剤のｐＨ値を調節する。
【０２１１】
・ 薬物製剤は、水溶性の栓およびヒドロゲルの栓によって不溶性カプセル本体中に封止しうる。カプセルが膨潤する場合に、水溶性の栓が胃液中で溶解しかつヒドロゲル栓を露出させ、ヒドロゲル栓が膨潤し始める。摂取後予め決められた時点で、ヒドロゲル栓が射出され、そして被包化された薬物製剤がその後、消化管中に放出される。
あるいは、若しくは付加的に、当該技術分野で既知の他の放出制御手段を使用する。
必要に応じて、カプセルのいくつか若しくは全部の部分は、患者の結腸中の細菌により生物分解されるように構成される。
【０２１２】
本発明の態様により、薬物放出は、以下の選択肢、すなわち、放出制御、徐放性、拍動性放出、時間療法的放出、即時放出、腸溶コーティング放出（活性化が小腸で開始し、そしてｐＨ依存性のコーティングが胃の酸性環境から保護する）のいずれも選択しうることが認識されるであろう。該投薬形態物は、複数コーティングの系に基づき、時間療法的（サーカディアンリズムへの適応）若しくは結腸送達型でありうる。薬物は、硬ゼラチン、圧縮粉末、若しくは当該技術分野で既知のいずれかの他の代替、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のカプセルとして成形しうる。
【０２１３】
薬物がペプチド製剤若しくはタンパク質薬物である場合、経口送達を可能にするために機能的添加物を使用しうる。典型的な実体は、プロテアーゼ阻害剤、安定剤、吸収促進剤、およびベラパミル若しくはキニジンのようなＰＧＰ阻害剤である。
【０２１４】
加えて、多様な添加物を薬物３６とともに使用してよい。これらは、トリプシンインヒビター、ケモスタチン、Ｂｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋインヒビター、アプロチニン、ＳＢＴＩおよびポリカルボフィルのような管腔の刷子縁ペプチダーゼに対し遮蔽するプロテアーゼ阻害剤を包含しうる。
【０２１５】
加えて、ＮＳＡＩＤ、デカン酸、サリチル酸ナトリウム、ＳＬＳ、四級アンモニウム塩、胆汁酸塩−コール酸ナトリウム、オクタン酸、グリセリド、サポニン、および／若しくは中鎖脂肪酸のような吸収促進剤を使用してもよい。
多くの場合に、化学的促進剤がペプチドおよびタンパク質と相互作用することが認識されるであろう。本発明のいくつかの態様の一利点は、化学的促進剤の代わりに電気的に補助される吸収を使用することによる、この相互作用を回避する能力である。
加えて、タンパク質、糖、多価アルコール、アミノ酸、無機塩および／若しくは界面活性剤のような安定剤を使用してもよい。
【０２１６】
さらに、緩衝剤および／若しくは抗酸化剤のようなペプチドのための他の製薬学的補助物質を使用してもよい。
経口薬物の放出制御若しくは徐放性のためのマトリックス形成に適するポリマーは、アクリレート、アクリル酸コポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ＲＬ／ＲＳ型、エチルセルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロース、カーボマー、セルロースアセテートのようなセルロース誘導体、ＰＶＡ、ガム、およびいかなる他の製薬学的に許容できるポリマーも包含する。
【０２１７】
ポリマーに加え、ある型の脂質、例えばベヘン酸グリセロール若しくはモノステアリン酸グリセロールが同様にマトリックス形成物質として作用しうる。
マトリックスを形成するポリマーは、カプセルに充填しても若しくは錠剤に圧縮してもよいことが認識されるであろう。
【０２１８】
薬物の放出制御若しくは徐放性のための経口薬物の機能的コーティングに適するポリマーは、Ｅｔｈｏｃｅｌ（エチルセルロース）、ＨＰＭＣ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（ＰＶＡ、ＰＶＰの組合せ）、ＣＡエステル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、および腸溶コーティング（ｐＨ依存性）型ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｓ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰなど）を包含する。加えて、ＭＣＣ、乳糖およびリン酸カルシウムなど許容可能な製薬学的増量剤を同様に使用しうる。
【０２１９】
これらのコーティングは、錠剤およびカプセル剤双方に適用しうる。
コーティングの型は、薬物、および、徐放性、腸溶性（主としてペプチド型について）、時間療法的放出、結腸放出、浸透圧放出などのような所望の放出プロファイルに従って決定することができることが認識されるであろう。
コーティングは、錠剤若しくはカプセル剤いずれかのためのマトリックスに基づく投薬形態物に付加的でありうることがさらに認識されるであろう。
本発明のいくつかの態様の薬物候補は、ペプチド、タンパク質、巨大分子、ホルモン、極性化合物および溶解性の乏しい化合物を包含する。
【０２２０】
本発明の態様により薬物３６として使用しうる薬物のいくつかの例は、インターロイキン２、ＴＧＦ−β ３、ヘパリン、エリスロポエチン、シクロスポリン、抗癌剤、遺伝子送達のためのウイルスおよびウイルス以外のベクター、ＴＮＦ、ソマトロピン、インターフェロン、コパクソン、組換えタンパク質、免疫系調節物質、モノクローナル抗体（ハーセプチン）、ワクチン、フィルガストリン、ソマトスタチン、インスリン、ＬＨＲＨアンタゴニストおよびアナログ（デカペプチド、リュープロリド、ゴセラリン、カルシトニン、トリプトレリン、オキシトシンならびにサンドスタチンを包含する。
【０２２１】
加えて、スタチン、免疫抑制剤（例えばシロリムス、タクロリムス）、ガランタミン、セレブレックスのような小分子薬物、および他の溶解性の乏しい薬物、若しくは低い生物学的利用性の薬物を使用してもよい。これらの薬物は、Ｃｏｘ２阻害剤、ＣＮＳ薬物、抗生物質、およびそれらの経口の生物学的利用性の改善を必要とするいずれかの他者でありうる。
【０２２２】
加えて、吸収の乏しい他の既知薬物を使用してもよい。
次に、上の記述と一緒になって本発明の態様を制限しない一様式で具体的に説明する、以下の実施例を参照する。
【実施例】
【０２２３】
実施例1
電気的に補助される薬物送達装置１０。
有効成分：インスリン。
増量剤：結晶セルロース、乳糖。
プロテアーゼ阻害剤：ケモスタチン、トリプシンインヒビター。
成分を混合しかつ錠剤に圧縮する。胃環境から保護するために腸溶被膜を塗布する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌを使用してよい。
【０２２４】
実施例2
実施例１に同様、しかしデカン酸のような吸収促進剤を付加的に包含する。
【０２２５】
実施例3
実施例１でのように製造したコパクソンの経口送達のためのカプセル剤。成分を乾式混合しかつカプセルに充填し、ＨＰＭＣＰのような腸溶被膜ポリマーで被覆する。
【０２２６】
実施例4
シクロスポリンの放出制御のための錠剤。
装置１０ならびにＨＰＭＣおよび薬物物質の双方を一緒に混合し、そして錠剤に圧縮する（図１３を参照されたい）。完成した系３０をその後エチルセルロースで被覆する。エチルセルロースはＨＰＭＣと一緒になって薬物放出を遅延させかつ制御する。
【０２２７】
実施例5
浸透圧装置。実施例４の錠剤を、ＰＥＧと結合したセルロースアセテートで被覆しうる。摂取後にＰＥＧが溶解し、浸透圧機構による薬物の放出を制御する半透膜で被覆された錠剤を残す。ＮａＣｌのようなＯｓｍｏｇｎａｔｅ添加物（上に定義される）を薬物核に添加し、そして、コーティングの穿孔が放出パターンのより良好な制御に寄与しうる。
薬物ポリマー、投薬形態物のいかなる既知の組合せも、本発明の態様により許容できることが認識されるであろう。
【０２２８】
本発明のいくつかの態様により、電気的に補助される薬物送達系は、例えばＳｈａｎへの米国特許第５，９８４，８６０号明細書、全部Ｉｄｄａｎらへの米国特許第５，６０４，５３１号および同第６，４２８，４６９号明細書、ならびに米国特許出願第２００１／００３５９０２号明細書（それらの全部は引用により本明細書に組込まれる）に記述されるところの視覚的画像化装置をさらに含んでなる。
【０２２９】
本発明のいくつかの態様により、電気的に補助される薬物送達系は、ゆっくり溶解する薬物の溶解速度をさらに増大させる。例えば、キャビテーションを生じさせるソノフォレーシスは焼灼効果を有し、そして、溶解性の乏しい薬物の溶解を高めるよう作用しうる。
【０２３０】
本発明のいくつかの態様により、電気的に補助される薬物送達系は摂取可能である。典型的には、それはＧＩ管を自由に通過する。あるいは、それは患者の身体の一部分、例えば患者の頭部の周囲に配置される歯若しくは帯に繋留しうる。あるいは、電気的に補助される薬物送達系は、カテーテルに据付けることができる。
【０２３１】
本発明の一態様において、電気的に補助される薬物送達系は内視鏡（例えば結腸鏡）を含んでなる。内視鏡は刺激電極を含んでなる一方、該系の他の要素（例えば電源および制御部）は内視鏡に接続され、かつ、典型的には身体の外側に留まるように適合されている。
【０２３２】
本態様において、薬物は典型的に液体溶液で投与される。内視鏡は、内視鏡に取付けた可撓性チューブのような薬物送達機構をさらに含んでなる。こうしたチューブの遠位端は、典型的に、刺激電極近くに薬物を放出するように配置される。いくつかの応用について、本態様の系は、慣習的な内視鏡の機能性を使用して同定される、例えば内視鏡を使用して視覚的に同定される特定の一部位に薬物を送達するのに使用される。刺激電極、および薬物送達チューブの遠位端は、薬物放出の視覚的観察およびターゲッティングを可能にするために、典型的に内視鏡の遠位端近くに配置される。
【０２３３】
本発明の態様は、経口送達されるタンパク質およびペプチド薬物の、以前は対処できなかった有効性および生物学的利用性を達成するよう設計されている。電気的に補助される該改良を、既知の薬物増強剤および安定剤に加えかつそれらと相乗的に実施しうることが認識されるであろう。本発明の一態様において、低濃度の化学的増強剤とともに、本明細書に記述される電気的増強技術の最低１種を使用して達成される相乗的薬物吸収増強は、（ａ）電気的増強技術単独で達成可能な増強、および（ｂ）低濃度の化学的増強剤単独で達成可能な増強の総和より大きい。
【０２３４】
次に、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３００の図解である図２１を参照する。系３００は、例えば図３Ａおよび３Ｂを参照して上述された薬物送達系３０に全般的に類似である。系３００は、装置１０、ハウジング３２、電源１２、制御部１４、シグナル発生器１５、および最低２個の電気刺激電極１６を含んでなる。系３００は、図４、５、６Ａ、６Ｂ、７、８および９を参照して記述されるもののような、系３０に関して上述された電極構成のいずれかを、適切な変更を加えて使用しうる。
【０２３５】
しかしながら、系３０と異なり、系３００は薬物３６を含まない。代わりに、患者は、典型的には、薬物３６を含有する商業的に入手可能な薬物の丸剤とともに、例えば薬物の丸剤を摂取する前、それと同時に若しくは摂取後に、系３００を摂取する。系３００は、従って、ＧＩ管中で薬物の丸剤から放出される薬物の吸収を高めるようはたらく。いくつかの応用について、系３００は、上述された放出調時技術の１種若しくはそれ以上を使用することによるような、薬物の丸剤からの薬物の期待される放出と電気刺激の適用を協調させる（例えば同期させる）ように構成される。例えば、系３００は、薬物の丸剤の制御放出のタイミングを全般的に一致させる制御放出コーティングで被覆してよい。薬物放出と電気刺激を協調させるための多数の技術は、本特許出願を読めば当業者に明らかであろうし、そして、本発明の範囲内にある。
【０２３６】
次に、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３５０の図解である図２２を参照する。系３５０は、例えば図３Ａおよび３Ｂを参照して上に記述される薬物送達系３０に全般的に類似である。系３５０は、装置１０、電源１２、制御部１４およびシグナル発生器１５を含んでなる。これらの構成要素は典型的に系３５０のハウジング３５８内に含有される。系３５０は、典型的に、ＧＩ管内のカプセルの配置に応答してその状態を変えるように適合されている、摂取可能な環境感受性の機構を含んでなる。
【０２３７】
しかしながら、系３０と異なり、系３５０は薬物３６を含まない。代わりに、系３５０は、商業的に入手可能な薬物の丸剤３６２を系３５０に結合するように適合されている結合機構３６０を含んでなる。いくつかの応用について、結合機構３６０は、丸剤３６２を正しい場所に保持する接着剤３６４を含んでなる。クリップ若しくは他の圧嵌合機構（構成は示されない）などの他の結合機構は、本特許出願を読めば当業者に明らかであろうし、そして、本発明の範囲内にある。丸剤３６２は、例えば医学的、安全性、商業的若しくは他の考慮に依存して、製造元、患者若しくは医療従事者により系３５０に結合しうる。
【０２３８】
系３５０は、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の丸剤に含有されている薬物の通過を助長するよう適合されている薬物通過助長機構をさらに含んでなる。いくつかの応用について、薬物通過助長機構は最低２個の電気刺激電極３６６を含んでなる。図２２に示される構成において、電極３６６は、丸剤３６２が系３５０に一旦結合されればそれらが丸剤の一部分を取り囲むように構成されている。電極は、典型的に、１個若しくはそれ以上の電気絶縁支持要素３６８により支持される。あるいは、電極３６６は、ハウジング３５８上など、丸剤３６２周辺の別の場所に配置される。例えば、系３５０は、図３Ａ、３Ｂ、４、５、６Ａ、６Ｂ、７、８および９を参照して記述されるもののような、系３０に関して上述された電極構成のいずれかを、適切な変更を加えて使用しうる。
【０２３９】
次に、本発明の一態様による結合機構３７０の図解である図２３を参照する。本態様において、系３５０は、結合機構３６０（図２２）に代わり、若しくはそれに追加で、結合機構３７０を含んでなる。結合機構３７０は、電気刺激電極３６６（図２２）の最低１個を含んでなる。該電極は２個の実質的に半円形の区分３７２を含んでなり、それらのそれぞれは１個若しくはそれ以上のスパイク３７４を含んでなるか、またはそれを規定するように造形される。丸剤３６２（図２３に示されない）は該区分の間に挿入され、そして該区分の遠位端３７６が一緒にされて、それによりスパイク３７４を丸剤３６２中に押し、そして丸剤を正しい場所に保持する。丸剤の挿入後に、遠位端３７６は、該端部に挿入されているピン３７８若しくは別の閉鎖機構などにより、典型的には一緒に保持される。
【０２４０】
図２３に示される特定の配置は、丸剤が系３５０に結合され得る方法の別の制限しない例を提供することを意図していることが認識されるべきである。必要に応じて、図２３に示される多様な構成要素は、系３５０への丸剤の据付を助長するように、大きさ、位置若しくは数が変動してもよい。
【０２４１】
次に、本発明の一態様で測定されるｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである図２４を参照する。３００ｇのＷｉｓｔａｒラットを、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔した。上部空腸の２個の３ｃｍ長の区分を取り出し、そして、２個の長方形の組織片が利用可能であったように管腔に沿って開いた。顕微鏡カバーガラスを使用して、漿膜および筋層を取り出した。腸組織区分をスライドガラスに載せ、そして、図２６を参照して下述される実験拡散チャンバー５００に類似の拡散チャンバーに挿入した。各拡散チャンバーは、２．８ｃｍ×８ｍｍの窓により接続されるドナーおよびアクセプター小室を有した。スライドガラス上の組織区分が、ドナーおよびアクセプター小室間の窓を完全に覆った。小室を１５ｍｌのハンクス液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ７．４）で満たした。ドナー小室をその後、各ドナー小室の２部分間の液体通過が遅くなる（不可能でない場合）ように、組織にわずかに接触する分割板で２個の別個の区分に分割した。溶液を３７℃に維持し、そして、各小室の底部に置いた１ｍｍ ＩＤのチューブを介して供給される９５％Ｏ2／５％ＣＯ2ガスを供給した。正方形のステンレス鋼電極（３１６Ｓ、６ｍｍ×６ｍｍ）を、組織から０．５ｍｍの距離で組織区分と平行にドナー小室中に置いた（各区分に１個の電極）。電極の中心間の距離は１０ｍｍであった。この状態で３０分後に、ドナー小室中のＨＢＳＳを、１ｍｇ／ｍｇの酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）を含有するＨＢＳＳで置き換えた。
【０２４２】
拡散チャンバーの一方（対照としてはたらく）中で、組織区分を介するオクトレオチドの浸透を、電極刺激の適用を伴わずに測定した。他方の拡散チャンバー中で、一連の１ミリ秒長の１２Ｈｚの単相パルスを、Ｔｈｕｒｌｂｙ Ｔｈａｎｄａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＰ１１０パルス発生器を使用して生成させた。パルス発生器の電圧出力を、３ｍＡの電流が電極を通って流れるように調節した。電極に直列に接続したＥＺ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃｏ．ＤＭ３３０デジタル・マルチメーターを使用して、電流を測定した。マルチメーターは、ｍＡレベルの電流に感受性であるように設定した電流計として作動していた。１ミリリットルのサンプルを、９０分間にわたり、一連のパルスの開始３０分後およびその後１５分ごとに、アクセプター小室のそれぞれから採取した。サンプルは、それらのオクトレオチド含量について、ＨＰＬＣ−ＵＶ ２０５ｎｍ分光学（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００、アセトニトリル：リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（４０：６０）、Ｃ１８カラム）により分析した。
【０２４３】
図２４のグラフで見ることができるとおり、対照アクセプター小室中に存在したよりも、オクトレオチド浸透の実質的により大きな増大が、ＬＩＴＶパルスに曝露したアクセプター小室中で存在した。（酢酸オクトレオチドは該実験のｐＨで荷電した分子でないため、発明者は、イオントフォレーシスがチャンバー間のその通過の原因でなかったと考える。）
【０２４４】
本特許出願を読んだ当業者に明らかであるとおり、投与される薬物１０６の量を制御するようにカプセル１０２を構成することも可能である。例えば、薬物１０６をカプセル１０２内のいくつかの室に貯蔵することができ、そして、送信／受信装置に送信されたシグナルが、室の０、１、いくつか若しくは全部から薬物を送達するように駆動機構に指図する。
【０２４５】
次に、本発明の一態様の閉鎖ループの有効成分送達系４００の図解である図２５を参照する。系４００は、被験体４１４のＧＩ管４１２の上皮層を通る薬物の通過を助長するための（上述された摂取可能な薬物送達系の１種のような）最低１個の摂取可能な薬物送達系４１０を含んでなる。系４００は、無線で若しくはワイヤでのいずれかで無線送信機４１７に接続されたセンサー４１６を含んでなるセンサー装置４１５をさらに含んでなる。
【０２４６】
センサー４１６は、被験体４１４の血液循環中の薬物の濃度の指標を検出するように適合されている。例えば、センサー４１６は、非侵襲的外部センサー４１８、例えば腕時計のように装用されるよう適合されているセンサーを含みうる。非侵襲的センサー４１８は、例えば、血糖値を検知するために当該技術分野で既知であるような、薬物の血中濃度を検出するためのイオントフォレーシス、赤外分光法若しくはソノフォレーシス技術を利用してよい。あるいは、センサー４１６は、例えば血糖値を検出するために当該技術分野で既知であるところの植込型センサーなどの侵襲的センサー（構成は示されない）を含んでなる。
【０２４７】
送信機４１７は、検出した指標を、摂取可能な薬物送達装置４１０に接続された受信機に無線送信するように適合されている（受信機は示されない）。薬物送達装置４１０は、血液循環中の薬物の濃度を調節するため、受信した指標に応答可能なように薬物の通過の促進のレベルを調節するように構成される。装置４１０は、典型的に、血液の薬物濃度が標的値より低い場合に促進のレベルを増大させ、また、血液の薬物濃度が標的値より高い場合に促進のレベルを低下させる。血液の薬物濃度のこうした閉鎖ループ制御は、医師が薬物の投薬量のみよりはむしろ薬物の血中濃度を正確に処方することを可能にする。いくつかの応用について、薬物送達装置４１０は付加的に送信機を含んでなり、また、センサー装置４１５は付加的に受信機を含んでなる。該薬物送達装置は、薬物送達装置の位置（例えば小腸中の該装置の到着）、輸送の促進の状態、ＧＩ管のｐＨ、ＧＩ管の温度、および／若しくは該薬物送達装置の他の作動パラメータを、センサー装置４１５に無線で通知するように適合されている。
【０２４８】
本発明の一態様において、摂取可能な薬物送達装置４１０は、上皮層を通る薬物の経上皮通過の助長に加え、較正物質の経上皮通過を助長する。使用される特定の型の薬物送達装置４１０に依存して、較正物質は、該装置、該装置に結合された丸剤、若しくは該装置と共に投与される丸剤中に含有される。（いくつかの応用について、薬物および較正物質は同一の丸剤に含有される。あるいは、いくつかの応用について、薬物および較正物質は別個の丸剤に含有される。）センサー装置４１５は、血液循環中の薬物の濃度の代理として、血液循環中の較正物質の濃度を測定する。較正物質の使用は、一般に、センサー４１６の血中濃度検出技術の標準化を見込み、そして、特定の薬物の血中濃度がセンサー４１６により容易に検出可能でない場合であっても、薬物送達系４００の使用を可能にする。
【０２４９】
いくつかの応用について、センサー４１６は化学物質（例えばブドウ糖）の血中濃度を検出するように適合されており、それに応答して、薬物１０６（例えばインスリン）の用量が、薬物送達装置４１０により投与若しくは保留される。あるいは、若しくは付加的に、ＬＩＴＶシグナル若しくは別の適用されたシグナルのパラメータは、検出されたレベルに応答して変動される。適するパラメータは、シグナルの振幅、バーストの周波数（すなわち時間あたりのバーストの数）、バースト内パルスの周波数、および／若しくは適用されたパルスのパルス幅を包含する。間歇的に（例えば１分ごと若しくは１０分ごと）、センサー４１６は別の読み取りを実行し、そして薬物送達装置４１０の作動が、更新された読み取りに応答可能なように調節される。他の応用には、インスリン投与を調節するために化学物質ブドウ糖を測定する代わりに、成長ホルモンおよび投与された成長ホルモン阻害剤（例えばサンドスタチン）の血中濃度、ならびに、センサー４１６中のパルス酸素濃度計装置により測定されるところの血液酸素化および血管を拡張する投与された薬物などの他の化学物質／薬物対を利用する。
【０２５０】
一態様において、センサー４１６は、薬物送達装置４１０の作動の適する調節を助長するために、非化学的パラメータを測定する。例えば、センサー４１６は血圧を測定することができ、また、薬物１０６は利尿薬を含みうる。この例では、血圧レベルが正常である場合には、利尿薬投与が典型的には低下若しくは保留される。別の応用において、センサー４１６は心モニター（例えば脈拍モニター若しくは心電図モニター）を含んでなる。なお別の応用において、センサー４１６は、加速時計、および／若しくは被験体４１４の概日周期の段階の指標（例えば調時回路）を含んでなり、そして、薬物送達装置４１０の作動がそれに応答して調節される。例えば、薬物送達装置４１０は、日中の抗血栓薬（例えば低分子量ヘパリン）の投与を増大させることができ、また、夜間はその投与を減少させることができる。別の応用において、センサー４１６は温度センサーを含んでなり、そして薬物１０６は抗生物質（例えばセファゾリン）を含んでなる。
【０２５１】
薬物送達系４００の用途のそれぞれに関して、いくつかの応用については、被験体４１４がカプセルをスケジュールに従って、しかし一般には薬物に対する現在の必要性に関係なく嚥下しうることが示される。必要が生じる場合は、典型的にリアルタイムで（すなわちカプセルが被験体の身体中にある間に）調節される用量で、薬物が送達される。必要が生じない場合には、薬物は投与されない。
【０２５２】
次に、実験的拡散チャンバー５００の断面図である図２６、および、本発明のそれぞれの態様により生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験結果を示すグラフである図２７〜３６を参照する。多数の３００ｇのＷｉｓｔａｒラットを、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔した。腸の２個の３ｃｍ長の切片５１０を各ラットから取り出し、そして、２個の長方形の組織片が各ラットから利用可能となるように腸間膜線（ｍｅｓｅｎｔｅｒｉａｌ ｌｉｎｅ）に沿って開いた（単一組織切片５１０を図２６に示す）。図２７〜３５を参照して下述される実験のため、腸切片を上部空腸から採取した一方、図３６を参照して下述される実験のため、腸切片を上部空腸、近位回腸および遠位回腸から採取した。顕微鏡カバーガラスを使用して、腸切片の漿膜および筋層を取り出した。腸組織区分のそれぞれをスライドガラス上に置き、そして拡散チャンバー５００に挿入した。
【０２５３】
拡散チャンバー５００は、２８ｍｍ×８ｍｍの窓５２４により接続されるドナー小室５２０およびアクセプター小室５２２を規定するように造形されている。スライドガラス上の組織区分５１０が窓５２４を完全に覆った。組織区分５１０を、窓５２４を完全に覆うように置き、それによりドナー小室５２０およびアクセプター小室５２２を分離した。組織区分５１０を、その粘膜側がドナー小室５２０に面しかつその漿膜側がアクセプター小室５２２に面するように正しい方向に置いた。ドナー小室５２０は、７．４のｐＨに調節したハンクス液（ＨＢＳＳ）１５ｍｌで満たした（ｍＭで、１３６．９ ＮａＣｌ、５．４ ＫＣｌ、０．５ ＭｇＣｌ2、０．４ ＭｇＳＯ4、４．５ ＫＨ2ＰＯ4、０．３５ Ｎａ2ＨＰＯ４、１．０ ＣａＣｌ2、４．２ ＮａＨＣＯ3、５．５ Ｄ−ブドウ糖）。アクセプター小室５２２は、７．４のｐＨに調節したＤ−ブドウ糖を補充したリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）で満たした（ｍＭで、１３６．９ ＮａＣｌ、２．７ ＫＣｌ、０．５ ＭｇＣｌ2、１．５ ＫＨ2ＰＯ4、８．１ Ｎａ2ＨＰＯ４、０．７ ＣａＣｌ2、５．５ Ｄ−ブドウ糖）。
【０２５４】
組織区分５１０を窓５２４の上に置いた後に、区画５２６ａと５２６ｂの間の液体通過がゆっくりとなるように（不可能でない場合）、組織区分５１０にわずかに接触するように配置した電気絶縁分割板５２８により、ドナー小室を２個の別個の区画５２６ａおよび５２６ｂに分割した。（ドナー小室５２０は、図３３を参照して下述される実験では区画５２６ａおよび５２６ｂに分割しなかった。）溶液を３７℃に維持し、そして、各小室の底部に置いた１ｍｍ ＩＤのチューブを介して供給される９５％Ｏ2／５％ＣＯ2ガスを供給した（チューブは図２６に示されない）。
【０２５５】
単一の正方形電極５３０を、ドナー小室５２０の区画５２６ａおよび５２６ｂのそれぞれに入れ、その結果、各電極の電極表面５３２は、組織区分５１０から０．５ｍｍの距離で組織区分５１０の表面に平行となった（図３２を参照して下述される実験を除く）。電極５３０はステンレス鋼（ＳＳ３１６Ｌ、６ｍｍ×６ｍｍ）を含んだ（図３４を参照して下述される実験を除く）。電極表面５３２の中心間の距離は１０ｍｍであった。組織区分５１０が窓５２４の上の位置に３０分間あった後に、ドナー小室５２０中のＨＢＳＳを、１ｍｇ／ｍｇの酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）を含有するＨＢＳＳで置き換えた。
ドナー小室５２０中のＨＢＳＳの置換で開始する、図２７〜３６を参照して下述される実験のそれぞれにおいて、一連のＬＩＴＶパルスを電極５３０により適用し、そして、組織区分５１０を介するドナー小室５２０からアクセプター小室５２２へのオクトレオチドの浸透を測定した。この一連の単相矩形パルスは、Ｔｈｕｒｌｂｙ Ｔｈａｎｄａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＰ１１０パルス発生器を使用して生成させた。パルス発生器の電圧出力を、３ｍＡの電流が電極を通って流れるように調節した。電極に直列に接続したＥＺ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃｏ．ＤＭ３３０デジタル・マルチメーターを使用して、電流を測定した。マルチメーターは、ｍＡレベルの電流に感受性であるように設定した電流計として作動していた。
【０２５６】
インキュベーション媒体の１ミリリットルのサンプルを、９０分間にわたり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後７分および１４分、ならびにその後１５分ごとに、アクセプター小室５２２から採取した。サンプルを、ＨＰＬＣ−ＵＶ ２０５ｎｍ分光学（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００）により、それらのオクトレオチド含量について分析した。１．２ｍｌ／分の流速の移動相としてのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）およびアセトニトリル（４０：６０ ｗ／ｗ）を用いてアイソクラチック溶出を実施した。１００×３ｍｍのＣ１８カラムを使用した。
【０２５７】
実験のそれぞれについて、異なるラットからの最低２個の組織区分が実験群（１個若しくは複数）としてはたらいた（いかなる単一のラットも、実験のいずれかのいずれの実験群にも１個以上の組織区分を供与しなかった）。各組織区分を拡散チャンバー５００に別個に入れ、電気パルスを適用し、そして組織区分を介するオクトレオチドの浸透を測定した。加えて、実験のそれぞれについて、異なるラットからの最低２個（一般に３個）の組織区分が対照群としてはたらいた（いかなる単一のラットも、実験のいずれかの対照群に１個以上の組織区分を供与しなかった）。対照群の組織区分を拡散チャンバー５００に別個に入れ、そして、組織区分を介するオクトレオチドの浸透を、電気シグナルの適用を伴わずに測定した。
【０２５８】
図２７〜３６を参照して下述される実験について、電気シグナルの適用の有効性は、以下の等式により定義されるとおり、（ｂ）拡散チャンバー５００のドナー小室５２０中のオクトレオチドの初期量に対する（ａ）組織区分５１０を介して浸透されたオクトレオチドの量の比として定義される、浸透係数（ＰＥ）として表す。
【０２５９】
ＰＥ（％）＝ｄＱ／Ｑｉ×１００％
式中、ｄＱは、所定の時間点までにチャンバー５００のアクセプター小室５２２に進入したオクトレオチドの量を表し、また、Ｑｉは、チャンバー５００のドナー小室５２０に投与されたオクトレオチドの初期量を表す。
【０２６０】
図２８、３０および３２を参照して下述される実験について、電気シグナルの適用の有効性は、（ｂ）対照群で測定されたＰＥに対する（ａ）実験群でシグナル適用の間に測定されたＰＥの比と定義される、輸送増強比（ＥＲ）として表される。
【０２６１】
次に、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対する電気シグナルの適用の効果を示すグラフである図２７を参照する。単相矩形パルスを、６匹の異なるラットから採取した６個の空腸組織サンプルに適用した一方、３匹の異なるラットから採取した３個の空腸組織サンプルが対照群としてはたらいた。（これらの実験および対照群からのデータは、図２８〜３６を参照して下述される実験でもまた使用した）。パルスは、１ミリ秒のパルス持続時間、１８Ｈｚの周波数および３ｍＡの強さを有した。グラフで見ることができるとおり、パルスの適用は、刺激されない対照群でのオクトレオチド浸透に比較して、オクトレオチド浸透を実質的に高めた。
【０２６２】
図２８および２９は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対するパルス周波数の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを、１５個の空腸組織サンプルに適用して、図２８に示されるデータを生成し、また、８個の空腸サンプルに適用して、図２９に示されるデータを生成した。 上で挙げられたとおり、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１ミリ秒のパルス持続時間および３ｍＡの強さを有した。数種のパルス周波数を試験した（５Ｈｚ（ｎ＝１）、１２Ｈｚ（ｎ＝５）、１８Ｈｚ（ｎ＝６）、２４Ｈｚ（ｎ＝２）、３０Ｈｚ（ｎ＝２）および６０Ｈｚ（ｎ＝１））。（１８Ｈｚ実験群には、図２７の実験群を使用した。）図２８のグラフで見ることができるとおり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後３０分に、１８Ｈｚのパルスの適用が最大の増強比を達成した。図２９のグラフで見ることができるとおり、５Ｈｚおよび６０Ｈｚのパルスの適用は、対照群のオクトレオチド浸透より高いオクトレオチド浸透を生じなかった。
【０２６３】
図３０は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対するパルス持続時間の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを１３個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数および３ｍＡの強さを有した。数種のパルス持続時間を試験した（０．２ミリ秒（ｎ＝２）、０．５ミリ秒（ｎ＝３）、１ミリ秒（ｎ＝６）および３ミリ秒（ｎ＝２））。（１ミリ秒実験群には、図２７の実験群を使用した。）グラフで見ることができるとおり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後１５分に、１ミリ秒のパルス持続時間をもつパルスの適用が、最大の増強比を達成した。
【０２６４】
図３１は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対するパルス周期の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを１０個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有した数種のパルス周期（すなわち、一連のパルス内のパルス適用あたりのパルスの数）を試験した（１周期あたり１パルス（ｎ＝６）、１周期あたり２パルスで第二のパルスは第一のパルスの開始後５ミリ秒に開始（ｎ＝２）、および１周期あたり３パルスで、連続するパルスが５ミリ秒間隔で開始（ｎ＝２））。（１周期あたり１パルス実験群には、図２７の実験群を使用した。）グラフで見ることができるとおり、１周期あたりのパルス数が増大する際に、浸透効率が減少し、その結果、最大浸透効率は１周期あたり１パルスで達成された。
【０２６５】
図３２は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対する空腸組織からの電極の距離の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを８個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したパルスは、空腸組織からの２種の電極距離、すなわち０．５ｍｍ（ｎ＝２）および３ｍｍ（ｎ＝６）で適用した。（３ｍｍ実験群には、図２７の実験群を使用した。）グラフで見ることができるとおり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後１５分に、浸透効率の大きさは、空腸組織から３ｍｍでより０．５ｍｍでより大きかった。
【０２６６】
図３３は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対する電極絶縁の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを７個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したパルスは、２個の電極の間で電気絶縁を提供する分割板５２８を伴い（図２６）（図２７の実験群を使用した（ｎ＝６））、および分割板５２８を伴わず、その結果電極が相互から電気絶縁されなかった（ｎ＝１）の双方で適用した。グラフで見ることができるとおり、パルスの適用は、電極が分割板５２８により相互から絶縁されなかった場合に浸透効率を増大させなかった。
【０２６７】
図３４は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対する電極の素材の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを１１個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したパルスは、ステンレス鋼（ＳＳ３１６Ｌ）電極（ｎ＝６）、窒化チタン（ＴＮ）電極（ｎ＝３）および塩化銀（ＡｇＣｌ）電極（ｎ＝２）を使用して適用した。（ステンレス鋼電極実験群には、図２７の実験群を使用した。）グラフで見ることができるとおり、ステンレス鋼電極を使用してのパルスの適用は浸透効率を実質的に増大させた一方、窒化チタン電極および塩化銀電極を用いるパルスの適用は、浸透効率を増大させなかった。
【０２６８】
図３５は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対するパルス適用中断の影響を示すグラフである。単相矩形パルスを７個の空腸組織サンプルに適用した。実験群は１個の組織サンプルを包含し、それへのパルス適用を適用１０分後に中止した。図２７を参照して上述される実験群が対照群としてはたらき、パルスはこの群に実験時間を通じて継続的に適用した（合計６０分間、そのうち４５分を図３５に示す）。実験群および対照群双方に適用したパルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したグラフ（図２７の対照群のオクトレオチド浸透に対し正規化されている）で見ることができるとおり、パルスの連続適用は、１０分後のパルスの適用の中断に比較して、実質的により大きな浸透効率をもたらした。
【０２６９】
図３６は、本発明の一態様により生成された、腸の多様な領域における浸透効率を示すグラフである。単相矩形パルスを、６個の空腸組織サンプル（図２７の実験群を使用した）、２個の近位回腸組織サンプル、および２個の遠位回腸組織サンプルに適用した。３個の空腸組織サンプル（図２７の実験群を使用した）、２個の近位回腸組織サンプル、および３個の遠位回腸組織サンプルが対照群としてはたらいた。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したグラフで見ることができるとおり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後７分に、腸領域の全３種からの組織へのパルス適用は、空腸組織サンプルでのパルス適用の最大の効果、および遠位回腸組織サンプルでの陽性のしかしより少なく顕著な効果を伴い、浸透効率を増大させた。
これらの実験におけるパラメータはラットに適用されたとは言え、発明者は、ラットとヒトの間の関連する生理学的類似性を考えれば、類似のパラメータがヒト被験体への応用に適切であると考える。
【０２７０】
次に、本発明の一態様で測定された、巨大分子の浸透のｉｎ ｖｉｔｒｏ測定値を示すグラフである図３７を参照する。ラット空腸の数個の切片を調製し、そして、リュープロリドおよびオクトレオチドに対する該切片の浸透を、電気刺激を伴いおよび伴わず、ならびに、非特異的一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤すなわち１ｍＭのＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）の適用を伴いおよび伴わずに測定した。電気刺激は、以下のパラメータ、すなわち１８Ｈｚ、１ｍｓのパルス、および５ｍＡ（約２Ｖの電圧に対応する）を包含した。グラフで見ることができるとおり、非刺激すなわちＮＯＳが阻害されない対照群（Ｎ＝４）において、該ペプチドの中程度の浸透（４５分後に約０．６μｇ／ｍｌ）が存在した。対照的に、ＮＯＳが阻害されない電気刺激群（Ｎ＝４）においては、実質的により大きな浸透（４５分後に約１．４５μｇ／ｍｌ）が存在した。しかしながら、ＮＯＳ阻害した刺激群（Ｎ＝３）およびＮＯＳ阻害した非刺激群（Ｎ＝２）双方において、浸透はＮＯＳが阻害されない群でよりも実質的により小さかった（４５分後に約０．４５μｇ／ｍｌ）。
【０２７１】
グラフで見ることができるとおり、浸透は双方のＮＯＳ阻害群でほぼ同一であり、ＬＩＴＶ刺激がＮＯＳ阻害の存在下で浸透に対し正の効果を有しなかったことを示す。加えて、双方のＮＯＳ阻害群での浸透は、ＮＯＳ阻害されない非刺激群での浸透に同様若しくはより低く、ＬＩＴＶ刺激が浸透に対し有する正の効果をＮＯＳ阻害が完全に消失させることを示す。こうした消失の存在は、ＮＯがＬＩＴＶ電気刺激の浸透増強効果を媒介することを示すと思われる。彼ら自身をいかなる特定の論理にも束縛しないが、発明者は、本明細書に記述されるパラメータを使用するＧＩ管の電気刺激がＮＯ産生の増大を引き起こしうると仮定する。発明者はまた、あるいは、若しくは、加えて、ＧＩ管の電気刺激が、本明細書に記述されるパラメータを使用して、別の方法で天然に発生しうるＮＯ阻害を防止しうるとも仮定する。
【０２７２】
本発明の一態様において、薬物の投与方法は、薬物を包含する摂取可能なカプセルを投与すること、ならびに、約５ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスをカプセル若しくはカプセルの外側の供給源により適用することにより、ＧＩ管の上皮層の薬物に対するＮＯ媒介性の浸透性を高めること、を含んでなる。いくつかの応用について、一連のパルスは、約７ｍＡ未満、約１０ｍＡ未満、若しくは約１５ｍＡ未満の電流で適用する。
【０２７３】
本発明の一態様において、該方法は、一連のパルスを適用することとともに、ＮＯの基質（例えばＬ−アルギニン）を提供することをさらに含んでなる。いくつかの応用について、ＮＯの基質はカプセルにより貯蔵かつ放出される一方、他の応用について、ＮＯの基質は、カプセルの摂取とともに、例えばカプセルを摂取する前、それと同時若しくは摂取した後に投与される。例えば、ＮＯの基質は、摂取可能な丸剤の形態、摂取可能な溶液の形態、若しくは食品添加物の形態で投与しうる。いくつかの応用のため、ＮＯの基質が薬物と混合される。
【０２７４】
いくつかの応用について、上述された技術は、上で挙げられた論文、特許および／若しくは特許出願の１件若しくはそれ以上に記述される技術とともに実施される。限定ではなく例示の目的で、ピストンもしくはばねを含んでなる本発明の態様は、これらの特許若しくは特許出願の１件若しくはそれ以上に記述されるばね解放技術を使用しうる。
本特許の寿命の間に多くの関連する薬物が開発されるであろうと予測され、そして薬物という用語の範囲は、全部のこうした新技術を演繹的に包含することを意図している。
本明細書で使用されるところの「約」という用語は±１０％を指す。
【０２７５】
本発明の態様の上の記述において、多様な経口投薬形態物、例えばカプセル剤および錠剤が記述されている。請求の範囲において、「カプセル」という語は、一般に経口投薬形態物、すなわち、例えば薬物送達系３０に関して図３〜２０に示されるところの、若しくはカプセル１０２に関して図２１〜３０に示されるところのカプセル剤、錠剤および類似の形態物を含んでなるものを指すことが理解されるべきである。
【０２７６】
本特許出願および請求の範囲の情況で使用されるところの「薬物」という語は、疾患若しくは他の異常な状態の診断、処置、治癒、緩和若しくは予防における補助として、または健康状態を改善するために投与しうるいかなる天然若しくは合成の化学物質も意味している。
【０２７７】
明快さのために個別の態様の情況で記述される本発明のある種の特徴は、単一の態様に組合せてもまた提供しうることが認識される。逆に、簡潔さのために単一の態様の情況で記述される本発明の多様な特徴は、別個に若しくはいずれかの適する小結合でもまた提供しうる。
【０２７８】
必要に応じて、本特許出願に記述される技術は、２００４年１月２９日出願の双方とも「Ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｉｔｎａｌ ｔｒａｃｔ（胃腸管内における活性薬物の送達）」と題されかつ本特許出願の譲受人に譲渡された通常の米国特許出願およびＰＣＴ特許出願（引用により本明細書に組み込まれる）に記述される技術とともに実施しうる。
【０２７９】
本発明をその特定の態様とともに記述したが、多くの変更、改変および変形が当業者に明らかであろうことは明白である。従って、付随する請求の範囲の技術思想および広い範囲内にある全部のこうした変更、改変および変形を包含することが意図されている。本明細で上げられる全部の刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許若しくは特許出願が引用により本明細書に組み込まれることが明確にかつ個々に示される場合と同一の程度まで、本明細への引用によりそっくりそのまま本明細書に組込まれる。加えて、本出願のいかなる参考文献の引用若しくは同定も、こうした参考文献が従来技術として本発明に利用可能である承認として解釈されるべきでない。
【０２８０】
図面の簡単な説明
本発明は、例としてのみ付随する図面に言及して本明細書に記述される。今や詳細な図面を特別に参照して、示される特定のものが本発明の態様の例としておよび具体的に説明する論考の目的のためにすぎず、かつ、本発明の原理および概念的局面の最も有用かつ容易に理解される記述であると考えられるものを提供するために提示されることが強調される。この点に関して、本発明の基礎的な理解に必要であるよりも詳細に本発明の構造的詳細を示すための努力はなされておらず、図面に添えられた記述は、本発明のいくつかの形態が実務においてどのように例示されうるかを当業者に明らかにする。
【図面の簡単な説明】
【０２８１】
【図１】図１は腸壁の図解である。
【図２】図２は、本発明のいくつかの態様による、電気的に補助される薬物送達のための装置の図解である。
【図３Ａ−Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、本発明の態様による、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図４】図４は、本発明の一態様による、複数の電極を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図５】図５は、本発明の一態様による、複数の電極を有する、別の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図６Ａ】本発明の態様による、自己膨張可能部分を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図６Ｂ】本発明の態様による、自己膨張可能部分を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図７】図７は、本発明の一態様による、複数の電極を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図８】図８は、本発明の一態様による、複数の電極および自己膨張可能部分を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図９】図９は、本発明の一態様による、複数の電極および自己膨張可能部分を有する、別の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１０】図１０は、本発明の一態様による、胃腸管中にある場合の複数の電極および自己膨張可能部分を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１１Ａ−Ｂ】本発明の態様による、薬物分配空洞が自己膨張可能部分として形成されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１１Ｃ】本発明の態様による、薬物分配空洞が自己膨張可能部分として形成されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１１Ｄ】本発明の態様による、薬物分配空洞が自己膨張可能部分として形成されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１２】図１２は、本発明の一態様による、生物分解性の栓を伴う薬物空洞を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１３】図１３は、本発明の一態様による、薬物が系とともに一体化された、摂取可能な錠剤に圧縮されている摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１４Ａ−Ｂ】図１４Ａおよび１４Ｂは、本発明の態様による、胃腸管中で浸透圧ポンプを形成するように適合されている摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１５】図１５は、本発明の一態様による、ｐＨに依存して制御される薬物放出を有する摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１６】図１６は、本発明の一態様による、電子的に起動され、ｐＨに依存して制御される薬物放出を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１７】図１７は、本発明の一態様による、ソノフォレーシスに適合されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１８】図１８は、本発明の一態様による、焼灼に適合されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１９】図１９は、本発明の一態様による、遠隔測定通信に適合されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図２０】図２０は、本発明の一態様による、身体とガルバニ電池を作成するように適合されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図２１】図２１は、本発明の一態様による、摂取可能な電気的に補助される薬物送達促進系の図解である。
【図２２】図２２は、本発明の一態様による、別の摂取可能な電気的に補助される薬物送達促進系の図解である。
【図２３】図２３は、本発明の一態様による結合機構の図解である。
【図２４】図２４は、本発明の一態様で測定されるｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図２５】図２５は、本発明の一態様による閉鎖ループ有効成分送達系の図解である。
【図２６】図２６は、本発明の一態様による実験的拡散チャンバーの断面図である。
【図２７】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図２８】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図２９】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３０】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３１】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３２】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３３】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３４】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３５】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３６】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３７】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、
（ａ）２００３年１月２９日出願の米国仮出願第６０／４４３，１７３号の利益を主張する、“Ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ（胃腸管内における活性薬物の送達）”と題された２００４年１月２９日出願の米国特許出願第１０／７６７，６６３号の一部継続出願である、“Ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ（胃腸管内における活性薬物の送達）”と題された２００４年５月３日出願の米国特許出願第１０／８３８，０７２号；および
（ｂ）’１７３号仮出願の利益を主張する’６６３号出願の一部継続出願である’０７２号出願の一部継続出願である、２００４年７月２９日出願の米国特許出願第１０／９０１，７４２号からの優先権を主張し、かつ、それらの一部継続出願である。
上で挙げられる特許出願の全部は、本出願の譲受人に譲渡され、そして引用することにより本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は、胃腸管の薬物送達系、および、より具体的には、胃腸壁を通る薬物の吸収を高める摂取可能な薬物送達促進系に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
薬物（若しくは薬物前駆体）の全身循環への吸収は、該薬物の物理化学的特性、その処方、および投与経路（経口、直腸、局所、吸入によるにしろ、静脈内投与によるにしろ）により決定される。経口投与は、嚥下、咀嚼、吸飲、ならびに頬側投与、すなわち薬物を歯肉と頬の間に置くこと、および舌下投与、すなわち薬物を舌の下に置くことを包含する。吸収の前提条件は薬物の溶解である。
【０００４】
経口投与した薬物の内的環境への吸収は、一般に小腸でほとんど独占的に起こる。小腸は、強固な結合により連結された上皮細胞の層で内張りされている。小腸の管腔から内的環境、およびそれから全身循環に進むために、溶解された薬物は、上皮細胞の半透膜（経細胞通路）若しくは上皮細胞間の強固な結合のいずれかを通過しなければならない。経細胞通過速度は、小型の脂溶性分子を除き、一般に低い。加えて、強固な結合は一般に大部分の溶解された分子の通過を妨げる。薬物は、受動拡散、または天然に存在する他の移動様式、例えば促進受動拡散、能動輸送、若しくは飲作用により生物学的障壁を横断することがある。あるいは、薬物を人工的に補助して生物学的障壁を横断させることができる。
【０００５】
受動拡散において、輸送は、生物学的障壁を横断する溶質の濃度勾配に依存する。薬物分子は全身循環により迅速に除去されるため、投与部位周辺の血中薬物濃度は投与部位での濃度に比較して低く、大きな濃度勾配を生じさせる。薬物の拡散速度はその勾配に直接比例する。薬物の拡散速度は、他のパラメータ、例えば該分子の脂溶性および大きさにも依存する。細胞膜はリポイドであるため、脂溶性の薬物は比較的脂質不溶性の薬物よりも迅速に拡散する。同様に、小型の薬物分子は大型の分子よりも迅速に生物学的障壁に浸透する。
【０００６】
天然に存在するもうひとつの移動様式は、ブドウ糖のようなある種の分子に起こる促進受動拡散である。担体成分が、細胞膜の外側で基質分子と可逆的に結合すると考えられている。担体−基質複合体は膜を横断して迅速に拡散し、内表面で基質を放出する。この過程は選択性および飽和性を特徴とする。すなわち、担体は、比較的特異的な分子配置をもつ基質についてのみ作用し、また、該過程は担体の利用可能性により制限される。
【０００７】
能動輸送は、天然に存在するもうひとつの移動様式であり、内在性物質に構造上類似である薬物に制限されているようである。能動輸送は選択性および飽和性を特徴とし、そして細胞によるエネルギー消費を必要とする。それは多様なイオン、ビタミン、糖およびアミノ酸について同定されている。
【０００８】
天然に存在するさらにもうひとつの移動様式は、液体若しくは粒子が細胞により飲み込まれる飲作用である。細胞膜が液体若しくは粒子を取り囲み、その後再度融合して小胞を形成し、この小胞が後に分離しかつ細胞の内側に移動する。能動輸送と同様に、この機構もエネルギー消費を必要とする。それは、タンパク質薬物の薬物輸送においてある役割を演じていることが既知である。
【０００９】
前述の論考は天然に存在する移動様式に関する。これらが不十分な場合、例えば生物学的障壁を効果的に横断し得ない巨大分子および極性化合物の場合には、薬物輸送を人工的に誘導することができる。
【００１０】
電気輸送は、一般に、生物学的障壁を通る薬物（若しくは薬物前駆体）の電気的に誘導される通過を指す。後に続くような数種の電気輸送機構が既知である。
イオントフォレーシスは、医薬品の溶液への低レベルの直流（ＤＣ）の適用による、荷電したイオンの電気的に誘導される輸送を必要とする。電荷が反発するのと同様に、正電流の適用は正に荷電した薬物分子を電極から遠ざけかつ組織中に駆動するため、同様に、負電流は負に荷電したイオンを組織中に駆動することができる。イオントフォレーシスは、水溶性のイオン化した医薬品の効果的かつ迅速な送達方法である。薬物分子それ自身が水溶性でない場合は、水溶性の実体を形成しうるコーティング（例えばラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ））でそれを被覆してもよい。
【００１１】
電気浸透は、電場の影響下の膜を通る剤を含む溶媒の移動を必要とする。
電気泳動は、電磁場中での荷電した種の移動に基づく。電荷をもつイオン、分子および粒子は、電磁場がかけられる際に溶液中で電流を運搬する。荷電した種の動きは反対の電荷の電極に向かう傾向がある。連続的電気泳動の電圧はかなり高い（数百ボルト）。
【００１２】
電気穿孔法は、生物学的障壁が高電圧交流（ＡＣ）サージすなわちパルスに曝される過程である。ＡＣパルスは、生物学的膜に一時的な孔を創製する。該孔は、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびプラスミドのような大型分子が該生物学的障壁を通過するのを可能にする。
【００１３】
イオントフォレーシス、電気浸透および電気泳動は、電気的若しくは電磁的駆動力により拡散が促進される拡散過程である。対照的に、電気穿孔法は、細胞の境界に沿って生物学的障壁を物理的に穿孔して、大型分子の上皮の通過を可能にする。
【００１４】
一般に、電気輸送中は、受動拡散および天然に存在する他の移動様式と一緒に、これらの過程の１種以上の組合せが起こる。従って、電気輸送は、天然に存在する移動様式を補足する前述の輸送機構の最低１種、およびおそらくはそれらの組合せを指す。
【００１５】
電気輸送による薬物送達を包含する医用機器は、例えば、Ｄｏｎａｌｄｓｏｎらへの米国特許第５，６７４，１９６号明細書、Ｃｈｉｅｎらへの米国特許第５，９６１，４８２号明細書、Ｗｅａｖｅｒらへの米国特許第５，９８３，１３１号明細書、Ｏｓｔｒｏｗへの米国特許第５，９８３，１３４号明細書、Ｈｅｎｌｅｙらへの米国特許第６，４７７，４１０号明細書、およびＭｏｒｉらへの米国特許第６，４９０，４８２号明細書（それらの開示の全部は引用により本明細書に組込まれる）に記述されている。
【００１６】
前述の電気輸送過程に加え、以下を包含する他の電気的に補助される薬物送達機構が存在する。
ソノフォレーシス、すなわち超音波の適用は、空洞の増大および振動（キャビテーションとして知られる現象）を誘発する。これらは脂質二重層を破壊し、それにより輸送を高める。効果的な薬物輸送のためには、治療的周波数よりはむしろ２０ｋＨｚ以上１ＭＨｚ未満の低周波数を使用すべきである。ソノフォレーシス装置は、例えば、Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉらへの米国特許第６，００２，９６１号、同第６，０１８，６７８号および同第６，００２，９６１号明細書、Ｋｏｓｔらへの米国特許第６，１９０，３１５号および同第６，０４１，２５３号明細書、Ｊｏｈｎｓｏｎらへの米国特許第５，９４７，９２１号明細書、ならびにＲｏｗｅらへの米国特許第６，４９１，６５７号および同第６，２３４，９９０号明細書（それらの開示の全部は引用により本明細書に組込まれる）に記述されている。
【００１７】
焼灼は、薬物の生物学的障壁の通過の別の助長方法である。例えば皮下注射針を使用する機械的焼灼に加え、焼灼技術は、レーザー焼灼、極低温焼灼、熱焼灼、マイクロ波焼灼、高周波焼灼、液体ジェット焼灼若しくは電気焼灼を包含する。
【００１８】
Ｂｅｒｕｂｅらへの米国特許第６，４７１，６９６号明細書は、薬物送達装置として使用しうるマイクロ波焼灼カテーテルを記述している。Ｍａｒｃｈｉｔｔｏらへの米国特許第６，４４３，９４５号明細書は、レーザー焼灼を使用する医薬品送達のための装置を記述している。Ｎａｒｕｌａへの米国特許第４，８６９，２４８号明細書は、薬物投与の目的で局所的熱焼灼を実施するためのカテーテルを記述している。Ａｖｒａｈａｍｉへの米国特許第６，１４８，２３２号および同第５，９８３，１３５号明細書は、電気焼灼を使用する薬物送達系を記述している。これらの特許の全部の開示は引用により本明細書に組込まれる。
【００１９】
経口薬物投与は一般的な薬物送達経路である。経口投与された薬物の薬物生物学的利用性、すなわち該薬物が標的組織にとってどの程度利用可能であるかは、薬物の溶解、胃腸（ＧＩ）管中での薬物の分解、および薬物の吸収により影響される。
【００２０】
薬物の溶解は、該薬物が塩の形態であるか、結晶の形態であるか、若しくは水和物の形態であるかにより影響される。溶解を向上させるために、崩壊剤、ならびに希釈剤、滑沢剤、界面活性剤（該薬物の湿潤性、溶解性および分散性を増大させることにより溶解速度を増大させる物質）、結合剤若しくは分散助剤のような他の賦形剤が、製造中にしばしば添加される。
【００２１】
ＧＩ管中での薬物の分解は、ＧＩの分泌物、低いｐＨ値、および分解酵素による。管腔のｐＨはＧＩ管に沿って変動するため、薬物は多様なｐＨ値に抵抗しなければならない。血液、食物、粘液および胆汁との相互作用も、薬物に影響するとみられる。薬物に影響しかつ生物学的利用性を低下させるとみられる反応は、（ａ）例えばテトラサイクリンと多価金属イオンの間の錯体形成；（ｂ）胃酸若しくは消化酵素による加水分解、例えばペニシリンおよびパルミチン酸クロラムフェニコールの加水分解；（ｃ）腸壁中での抱合、例えばイソプロテレノールの硫酸抱合；（ｄ）他の薬物、例えばジゴキシンおよびコレスチラミンへの吸着；ならびに（ｅ）管腔の微生物叢による代謝、を包含する。
【００２２】
経口投与された薬物の薬物吸収は、ＧＩ管の上皮細胞により提示される生物学的障壁を横断する薬物の輸送に関連する。腸上皮の性質は薬物吸収を阻害する傾向がある。図１（Ｍａｒｔｉｎｉｔ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｈｕｍａｎ Ａｎａｔｏｍｙ、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ、Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ Ｃｌｉｆｆｓ、ＮＪ、１９９５に基づく）に見られるとおり、小腸の腸上皮は腸絨毛と呼ばれる一連の指様突起として形成される。これらは微絨毛と呼ばれる柱状上皮により覆われている。微絨毛に沿った上皮細胞は、閉塞帯ともまた呼ばれる強固な結合により、相互に強く結合されている。該強固な結合は、身体の内的環境を腸管腔から封止する。ヒトにおける強固な結合の間の空隙の大きさは、空腸で約８ｎｍ、ならびに回腸および結腸で約０．３ｎｍである。従って、約１１．５Åより大きい直径および／若しくは数千ダルトンを伴う粒子は、一般に該空隙に浸透し得ない。
【００２３】
全体に、低い生物学的利用性は、水溶性が乏しくゆっくりと吸収される薬物の経口投薬形態物で最も一般的である。ＧＩ管中での不十分な時間が、低い生物学的利用性の別の一般的な原因である。摂取された薬物は、わずか１ないし２日間、ＧＩ管全体に曝露され、約２ないし４時間のみ小腸に曝露される。薬物が容易に溶解しない、若しくは上皮細胞膜に迅速に浸透し得ない場合は、その生物学的利用性は低くなるであろう。齢、性別、活動性、遺伝的表現型、ストレス、疾患（例えば塩酸欠乏症、吸収不良症候群）、若しくは以前のＧＩ外科手術は、薬物の生物学的利用性にさらに影響する可能性がある。
【００２４】
下の表１（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚにより編から）は、薬物の生物学的利用性に影響する経口経路のいくつかのパラメータを要約している。
【表１】
上皮細胞の物理的障壁に加え、化学的および酵素的障壁が薬物吸収に影響する。
薬物、および上皮層を横断する該薬物の通過を間接的に助長する化学物質を包含する摂取可能なカプセルを提供することは既知である。例えば、該化学物質は、上皮層を薬物に対し一過性により浸透性にする上皮層中での変化を誘導することがあり、薬物（該化学物質の作用により間接的に助長される）はそれに際して拡散により上皮層を横断する。
【００２５】
薬物吸収に対する別の重要な障壁は、前全身性の初回通過効果、主として肝代謝である。この代謝における支配的な酵素は、薬物代謝において中心的な役割を有するチトクロームＰ４５０の多遺伝子ファミリーである。個体間のＰ４５０の変動性が、同一薬物を代謝するそれらの能力の変動につながるようである。
【００２６】
加えて、多剤耐性（ＭＤＲ）が薬物吸収に対する障壁となるとみられる。癌治療の失敗の主原因であるＭＤＲは、がん細胞がきわめて多様な化学療法剤に対して広範な耐性を発生させる現象である。ＭＤＲは、腫瘍細胞から毒性の薬物を除去するポンプとして作用する２種の膜貫通輸送体分子、Ｐ糖タンパク質若しくは多剤耐性関連タンパク質（MRP）の過剰発現と関連づけられている。Ｐ糖タンパク質は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）細胞の膜中の一方向性流出ポンプとして作用し、そして、白血病細胞から細胞傷害性の作用物質をポンプで押し出すことによりその細胞内濃度を低下させる。それでもなお、それはダウノルビシンを包含する多様な化学療法剤に対する耐性を与える。
【００２７】
送信機および他の電気部品を含有する摂取可能なカプセルである摂取可能なラジオピルが既知である。１９６４年に、ハイデルベルク大学の研究者は、ＧＩ管のｐＨをモニターするための丸剤を開発した。（Ｎｏｌｌｅｒ、Ｈ．Ｇ．，“Ｔｈｅ Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｕｓｅｄ Ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ、”Ａｅｒｏｓｐａｃｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９６４年２月、ｐｐ．１１５−１１７。）
【００２８】
“Ｉｎｇｅｓｔｉｂｌｅ ｓｉｚｅ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｌｙ ｔｒａｎｓｍｉｔｔｉｎｇ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｐｉｌｌ（摂取可能な大きさの連続送信する温度モニタリング丸剤）”と題された１９８９年７月交付のＬｅｓｈｏらへの米国特許第４，８４４，０７６号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、摂取可能な大きさのカプセル中に被包化した温度応答性の送信機を記述している。該カプセルは平均体温を体内でモニターするよう構成されている。摂取可能な大きさの温度丸剤は、再充電可能な態様に構成し得る。この態様において、該丸剤は、再充電可能なニッケルカドミウム電池を充電するための磁気ピックアップとしてタンク回路中で誘導コイルを使用する。
【００２９】
“Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ ｃａｐｓｕｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ（遠隔測定カプセルおよび方法）”と題されたＳｃｈｅｎｔａｇらへの米国特許第５，２７９，６０７号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、消化管への医薬品の送達、とりわけ反復可能な送達のための摂取可能なカプセルおよび方法を記述している。該摂取可能なカプセルは本質的に消化不可能なカプセルであり、電気エネルギー放出手段、無線信号送信手段、医薬品貯蔵手段および遠隔で起動可能な医薬品放出手段を含有する。該カプセルは、それが以前に計画された経路で消化管を通って進む際に遠隔受信機にシグナルを送信し、そして、指定部位に達した際に、ある投薬量の医薬品の放出を遠隔で誘発される。
【００３０】
“Ｓａｍｐｌｉｎｇ ｃａｐｓｕｌｅ ａｎｄ ｐｒｏｃｅｓｓ（サンプリングカプセルおよび方法）”と題されたＤ’Ａｎｄｒｅａらへの米国特許第５，３９５，３６６号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、消化管中の液体のサンプリングための類似の摂取可能なカプセルおよび方法を記述している。
【００３１】
蠕動を促進するための電気刺激カプセルの使用は既知である。ＤｉｒｉｎへのＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／３１６７９号明細書およびＴｅｒｅｋｈｉｎへの同第ＷＯ ９７／２６０４２号明細書（それらの双方の開示は引用により本明細書に組込まれる）は、例えば術後治療として、消化管疾患の予防手段として、若しくは蠕動の促進のために使用されるべき、消化管の電気刺激のための摂取可能なカプセルを開示する。
【００３２】
ＰＣＴ公開第ＷＯ ９７／３１６７９号明細書は、“Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｒａｃｔ Ｅｌｅｃｔｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ（胃腸管電気刺激体）”と題されたＰｅｋａｒａｓｋｙらによるソ連邦発明者証明書（ＵＳＳＲ Ｉｎｖｅｎｔｏｒ’ｓ Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ）第１２２３９２２号、Ｉｎｔ．Ｃｌ．Ａ ６１ Ｎ １／３６、広報第１４号（引用により本明細書に組込まれる）が、医薬品の分配にさらに適合されている、消化管の電気刺激に適合されている嚥下可能なカプセルを、術後治療として、消化管疾患の予防手段として、若しくは蠕動の促進のために記述していることをさらに開示する。
Ｌｏｎｇへの米国特許出願第２００３／０１２５７８８号明細書（引用により本明細書に組み込まれる）は、体腔中への導入のためのカプセルを記述している。該カプセルは、伝導性の液体で満たされたバルーン、若しくは電極を支持するウイングを起動させるための機構を包含する。臍部をカプセルの後端に取付けうる。制御装置が、体腔を通るカプセルの推進を制御する。
【００３３】
Ｌｏｎｇへの米国特許出願第２００３／００９３０３１号明細書（引用により本明細書に組み込まれる）は、体腔中への導入のためのカプセル、カプセルが体腔の内側にある際に体腔の外側を伸長するのに十分に柔軟性かつ長さのものであるカプセルに取付けられた臍部、および該カプセルにより医薬品を体腔に分注するための手段、を包含する薬物送達系を記述する。該カプセルは第一および第二の電極を包含しうる。１個のチャンネルが、臍部を通り、医薬品を管腔の外側から管腔の壁に液体連結するためのカプセル中の複数の水抜き孔に伸長しうる。
【００３４】
ラジオピルのような摂取可能な装置の追跡方法は、例えば、Ｓｃｈｅｎｔａｇらへの前述の米国特許第５，２７９，６０７号明細書、Ｄ’Ａｎｄｒｅａらへの前述の米国特許第５，３９５，３６６号明細書、および“Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｍａｒｋｅｒ ｉｎ ａｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｃａｖｉｔｙ（臓器腔中のマーカーの位置を決定するための方法および配置）”と題されたＡｎｄｒｉｉらへの米国特許第６，０８２，３６６号明細書（それらの開示の全部は引用により本明細書に組込まれる）に記述されている。
【００３５】
摂取可能な装置によるＧＩ管の視覚的検査が既知である。“Ｐａｓｓ−ｔｈｒｏｕｇｈ ｄｕｏｄｅｎａｌ ｅｎｔｅｒｏｓｃｏｐｉｃ ｄｅｖｉｃｅ（通り抜け十二指腸検査装置）”と題されたＳｈａｎへの米国特許第５，９８４，８６０号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、小腸の自然の収縮波を利用してその中のいかなる他の物体ともほぼ同一速度で小腸を進ませる、繋留した摂取可能な腸検査ビデオカメラを記述している。該ビデオカメラはその前端に発光源を包含する。より良好に見るために、カメラの直前の小腸を穏やかに膨張させるように適合された透明の膨張可能なバルーンが、カメラのレンズおよび発光源を覆っている。小径の通信および電源ケーブルは、カメラが小腸を通って動く際に、カメラの後方の開口を通ってほどける。小腸を通る動きが完了すると、該ケーブルは自動的に分離して、胃および腸を通って引き出すことができる。カメラは大腸を通り過ぎ、そして直腸を通って患者から通り抜ける。
【００３６】
“Ｉｎ ｖｉｖｏ ｖｉｄｅｏ ｃａｍｅｒａ ｓｙｓｔｅｍ（ｉｎ ｖｉｖｏビデオカメラ系）”と題されたＩｄｄａｎらへの米国特許第５，６０４，５３１号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、摂取可能なカプセル内に被包化され、消化管全体を通過するよう配置され、自律的ビデオ内視鏡として作動するビデオカメラ系を記述している。該摂取可能なカプセルは、カメラ系、および該カメラ系で目的の領域を画像化するための光学系、ならびに該カメラ系のビデオ出力を体外受信系に中継する送信機を包含する。光源は光学系のボアホール内に配置される。
【００３７】
同様に、“Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ（ｉｎ ｖｉｖｏ画像化のための装置および系）”と題されたＩｄｄａｎらへの米国特許出願第２００１／００３５９０２号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、ｉｎ ｖｉｖｏ画像を得るための系および方法を記述している。該系は、画像化系、およびＣＭＯＳ画像化カメラから患者の体外に配置した受信系にシグナルを送信する超低出力高周波送信機を含有する。
【００３８】
加えて、“Ｅｎｅｒｇｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｖｉｄｅｏ ｃａｐｓｕｌｅ（ビデオカプセルのエネルギー管理）”と題されたＩｄｄａｎらへの米国特許第６，４２８，４６９号明細書（その開示は引用により本明細書に組込まれる）は、胃腸管のｉｎ ｖｉｖｏ画像取得のための省エネルギー装置を記述している。自律的カプセルなどの装置は、最低１個の画像化装置、該画像化装置に接続された制御装置、および該制御装置に接続された電源を包含する。該制御装置は、切替え装置、および、電源を切断してそれにより不必要な画像の取得を防止する該切替え装置に接続された軸方向運動検出器を包含する。
【００３９】
Ｈｏｕｚｅｇｏらへの米国特許第６，６３２，２１６号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、ＧＩ管中の選ばれた位置に物質を送達するための摂取可能な装置を記述している。該装置は、該装置の開放可能部を、物質の分配のために開放位置に電力で動かすための電磁放射線の受信機を包含する。該受信機はエネルギー場を結合するコイルワイヤを包含し、該ワイヤは空芯若しくはフェライトコアを有する。該装置は発熱エレメントおよび可融性抑制により規定されるラッチを随意的に包含する。該装置は、物質の分配を示すための送信機回路の起動、および該物質を排出するために使用されるピストンの抑止という機能の一方若しくは双方を果たしうる可撓性部材も包含することがある。
【００４０】
ＷａｌｌａへのＰＣＴ公開第ＷＯ ０２／０９４３６９号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、とりわけイオントフォレーシスによって皮膚を通る液体、軟膏若しくはゲル様の一貫性を有する医薬品などの物質を適用するための装置を記述している。物質の吸収はＤＣ電流の適用により起こる。該公開は、その外側に連続した電場を生成させるため最低２個の電極を有する、身体孔への挿入のためのカプセル状の密封容器も記述している。適用されるべき物質を受領するための装置が電極の上に提供される。該容器は、身体孔、とりわけ尿生殖器、膣および／若しくは肛門管、ならびに／または口、耳および／若しくは鼻腔中の粘膜および／若しくは皮膚と接触するように配置される。
【００４１】
Ｙｕｄａらへの米国特許第５，２１７，４４９号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、外筒および該外筒中を動くことができるピストンを有するカプセルを記述しており、該ピストンは、医薬品をカプセルの外側に放出若しくはサンプリングの目的で体液を吸引するように、外的に与えられるシグナルにより起動される。該カプセルは、外的に与えられる磁気シグナルに応答する起動手段に電源を接続してそれによりカプセルの起動を開始する、通常は開放のリードリレーを包含する遠隔制御可能な手段を有する。
【００４２】
Ｆａｘｏｎらへの米国特許第５，４６４，３９５号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、治療薬および／若しくは診断薬を身体の通路を取り囲む組織中に直接送達するためのカテーテルを記述している。該カテーテルは、所望の剤を組織に送達するようにカテーテルの外側に突出させることが可能な最低１個の針カニューレを含んでなる。該カテーテルは、好ましくは１個若しくはそれ以上の膨張可能なバルーンも包含する。
【００４３】
Ｇｒｏｓｓらへの米国特許第５，９２５，０３０号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）は、水浸透性素材の壁をもつハウジングを有し、かつ、置換可能な膜により分離される最低２個の室を有する、経口薬物送達装置を記述している。第一の室は薬物を受領し、かつ、薬物が圧下で排出されるオリフィスを有する。第二の室は、水性イオン溶液の第二の室中への進入により閉鎖される電気回路の一部を形成する、２個の間隔を空けて離れた電極の少なくとも一方を含有する。電流が回路を通って流れる場合に、ガスが発生されかつ置換可能な膜に作用して、第一の室を圧迫し、かつ、ＧＩ管への累進的送達のために有効成分をオリフィスを通して排出する。
【００４４】
Ｈｏｓｏｙａらへの米国特許第４，２３９，０４０号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、薬物を体内に放出する若しくは身体からサンプルを収集するためのカプセルを記述している。該カプセルは、その中に内筒が滑るように据付けられている外筒を含んでなる。内筒は、圧縮ばねのバイアス力に対して、外筒の一端の溶融可能なねじ山により保持される。ねじ山の溶融に際して、該ばねは外筒の他端への内筒の滑動をもたらし、そして、この滑動中に、動いている内筒より先の外筒から薬物が押し出されるか、若しくは、動いている内筒の後ろの外筒中に身体サンプルが引き出される。調整可能な受信機を包含する電気回路が、外的に送信される電気シグナルに応答して、ねじ山を溶融するためにヒーターにエネルギーを供給し、それにより所望の時点での内筒の滑動を遂げる。
【００４５】
Ｈｕｇｅｍａｎｎらへの米国特許第４，４２５，１１７号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、消化管中の定義された若しくは所望の位置での物質の放出のためのカプセルを記述している。該カプセルは、その中に、第一の室および第二の室を形成する分離壁を有し、該第一の室はその壁に１個の孔を有する。圧縮ばねは、圧縮された状態で第二の室中に配置された本体に固着されている。針は、分離壁に面する圧縮ばね上に据付けられている。第二の室中の共振回路は、高周波数の電磁場に合せられている。該共振回路は、本体周囲に配置された結合コイル、コイルの他端に接続されかつ第一の室から伸長するコンデンサー、ならびに結合コイルおよびコンデンサーに取付けられた抵抗ワイヤを有する。ヒューズワイヤが圧縮ばねに接続され、本体の長軸方向の通路を通って伸長し、そして第一の室から離れて面する本体の端に接続されている。該ヒューズワイヤは抵抗ワイヤと接触する。膨張した状態のバルーンが第一の室中に配置される。該共振回路が合せられている高周波数を有する外的電磁場に該装置が曝される際に、ヒューズワイヤが過熱しかつ破断する。圧縮ばねが解放されて、針の先端を分離壁およびバルーンを通して押し、バルーンが破裂して第一の室中に含有されるいかなる物質も放出する。
【００４６】
Ｋａｍｂａｒａらへの米国特許第４，５０７，１１５号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、内側に形成された室および該室と外側と連絡するための連絡通路を有するカプセル本体、室中に配置されかつ前記室の容積が最大にされる液体受領位置と前記室の容積が最小にされる液体押位置の間で移動可能な可動性部材、ならびに超音波により加熱されて該可動性部材を液体受領位置および液体押位置に選択的に動かす形状記憶合金から作成されるコイル状作動部材を含んでなるカプセルを記述している。
【００４７】
Ｊｏｓｈｉらへの米国特許第５，９５１，５３８号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、生物学的有効成分を保持および投与するための制御送達装置を記述している。該装置は、第一の端部分を有するハウジング、第二の端部分、および該ハウジングと連合したポートを包含する。置換部材、化学的若しくは電気化学的ガス発生小室、ならびに起動および制御回路が該ハウジング内に囲まれている。電気化学的若しくは化学的小室がハウジング内でガスを発生させ、ハウジング内に含有される有益な剤に対し置換部材を押し、また、該有益な剤を、予め決められた速度で出口ポートを通りかつ体腔中に押す。ハウジングを体腔の内側に固定するための固定機構をハウジングと連合させうる。
【００４８】
Ｃａｓｐｅｒらへの米国特許第５，１６７，６２６号および同第５，１７０，８０１号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、ＧＩ管中の定義された位置で物質を放出するためのカプセルを記述している。該カプセルの本体は、その外周壁に１個若しくはそれ以上の開口を規定し、また、その中に回転可能に配置されたスリーブ弁は、その外周壁に１個若しくはそれ以上の対応する開口を有する。該スリーブ弁は、コイル、および電気的に接続された加熱可能な抵抗器を含んでなり、それらは、熱に応答して形状記憶合金から成形した起動装置部材と動作をもたらして連合され、かつ、加熱されない第一の形状から加熱された第二の形状に動くことができる。起動装置部材の動きがスリーブ弁を開放位置まで回転するのに役立つように、加熱されない第一の形状から加熱された第二の形状までの動きの間に該起動装置部材により嵌合されるために、カプセル本体中に起動装置停止手段が提供される。
【００４９】
ＨｏｕｚｅｇｏらへのＰＣＴ公開第ＷＯ ０１／４５５５２号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、部位特異的薬物送達カプセル（ＳＳＤＣ）の物質リザーバのための閉鎖部材を記述している。該ＳＳＤＣは、該閉鎖部材の非直線的な力に抵抗性の開口部を提供する保持装置を包含する。該非直線的な力は、開放力が抵抗力の最大値を超えた場合にのみ閉鎖部材がリザーバを開け、それによりリザーバの時期尚早の若しくは偶発的な排出を確実に防止するとして記述される。抵抗力の好ましい提供手段は、開口中に閉鎖部材を付加的に封止する回転するエラストマー製Oリングである。
【００５０】
Ｇｏｌｌへの米国特許第６，３４４，０２７号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、心組織中の注入物（液体）保持率を増大させるために高圧注入を利用する、心組織中への液体の送達および注入技術を記述している。それを通って伸長する注入管腔を有する軸を包含するカテーテルが記述され、ここで該軸の近位端は、１０００ｐｓｉ以上の一時的な圧を生成することが可能な加圧液体源に接続されている。該軸の遠位端は、心組織に部分的に浸透するのに十分高い出口速度で該加圧液体源からの液体を心組織に送達しうるような注入管腔と液体連絡にある注入ポートを有するノズルを包含する。
【００５１】
Ｐａｌａｓｉｓらへの米国特許第６，３６９，０３９号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、体腔、脈管系若しくは組織内の標的位置への治療薬の部位特異的送達方法を記述している。該方法は、それと連合した治療薬の実質的に飽和した溶液を有する医用機器を提供すること；該医用機器を体腔、脈管系若しくは組織中に導入すること；約０から約５気圧までの圧で約５分までの時間、標的位置の該医用機器からある容量の治療薬の溶液を放出すること；および体腔、脈管系若しくは組織から該医用機器を引き出すこと、を含んでなる。該特許は、それと連合した治療薬の実質的に飽和した溶液を有する医用機器を含んでなる、体腔、脈管系若しくは組織に治療薬を送達するための系も記述する。
【００５２】
Ｋｏｒｅｎｓｔｅｉｎらへの米国特許第５，９６４，７２６号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、（ａ）連続した低単極若しくは交流電圧パルスを分子／巨大分子および細胞に適用すること、（ｂ）細胞の表面で該分子／巨大分子の濃度を増大させて、細胞膜中の荷電したタンパク質および脂質の電気泳動的動きも引き起こしつつ、該分子／巨大分子の細胞の膜との増大した相互作用に導くこと、ならびに（ｃ）細胞膜の脱安定化を引き起こして、それによりエンドサイトーシス過程および膜脂質二重層中の構造的欠陥を通る拡散を介して細胞質中に分子／巨大分子が浸透することによる、分子および巨大分子の膜小胞、細胞若しくは組織中への導入技術を記述している。
【００５３】
ＫｅｉｓａｒｉらへのＰＣＴ公開第ＷＯ ０２／０９８５０１号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、エンドサイトーシス媒介性の細胞死を誘導することが可能な選択された強度、繰り返し周波数およびパルス幅を有する電場パルスを腫瘍組織の細胞に適用して、それにより腫瘍組織を処置することを包含する、腫瘍組織の処置方法を記述している。
【００５４】
Ｍｅｒｒｉｌｌへの米国特許第３，６５９，６００号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、磁力により起動して薬物を放出させる植込み可能なカプセルを記述している。Ｆｅｌｓｏｎへの米国特許第３，４８５，２３５号明細書、Ａｂｅｌｌａへの同第３，３１５，６６０号明細書、Ｐｅｒｒｅｎｏｕｄへの同第３，１１８，４３９号明細書およびＡｂｅｌｌａらへの同第３，０５７，３４４号明細書（引用により本明細書に組込まれる）は、処置および／若しくは診断目的のＧＩ管への挿入のためのカプセルを記述している。
【００５５】
Ｒｏｓｅｎｂｌｕｍらへの米国特許第６，５７２，７４０号明細書（引用することにより本明細書に組み込まれる）は、（ａ）電解質Ｋ2ＨＰＯ4若しくはより少なくアルカリ性のリン酸緩衝溶液、（ｂ）改変された組成を有する電極、または（ｃ）電解質および改変された組成の電極の組合せを含んでなる電解槽を記述している。Ｋ2ＨＰＯ4電解質、若しくはより少なくアルカリ性のリン酸緩衝溶液、および改変された電極は、ある時間にわたり一定速度若しくは制御された可変速度で液体の剤を送達する液体送達装置で使用し得る。
【００５６】
“Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｔｅｌｅｍｅｔｒｉｃ ｃａｐｓｕｌｅ ｔｏ ｅｘｐｏｌｏｒｅ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ（小腸を探査するための自律的遠隔測定カプセル）”と題されたＬａｍｂｅｒｔらによる論文、Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ．Ｅｎｇ Ｃｏｍｐｕｔ ２９（２）：１９１−６（１９９１）（引用により本明細書に組込まれる）は、ヒトの小腸を研究するために開発された腸遠隔測定カプセルを記述している。それは、位置検出器、無線送信機、リチウム電池および互換性の先端を含有する筒（直径１１ｍｍおよび長さ３９ｍｍ）よりなる。患者により嚥下された後、該カプセルは腸全体を通過しそして糞便中に回収される。小腸を移動中に、無線送信機にから提供される情報が、幽門から包括される距離ならびに進行の方向および速度の連続的モニタリングを可能にする。さらに、互換性の先端の型に従って、その後の分析のために０．５ｍｌの管腔内液をサンプリングすること、若しくは薬理学的研究のために正確に決定された場所で１ｍｌのいずれかの液体物質を放出することが、遠隔制御により可能である。
引用により本明細書に組み込まれる以下の論文が興味深いとみられる。
【００５７】
Ｌｅｏｎａｒｄ Ｍら、“Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ−ｅｎｈａｎｃｅｄ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ ｆｌｕｘ ｏｆ ｐｏｌａｒ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｃｒｏｓｓ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｉｎ ｖｉｔｒｏ、”Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ １７（４）：４７６−８（２０００）
【００５８】
Ｇｈａｒｔｅｙ−Ｔａｇｏｅ ＥＢら、“Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ｍｏｄｅｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａ、”Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ ２７０（１−２）：１２７−３８（２００４）
【００５９】
Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄ ＫＲら、“Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｎｅｕｒｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｉｎ ｐｏｒｃｉｎｅ ｄｉｓｔａｌ ｊｅｊｕｎｕｍ、”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２５５（１）：２８５−９２（１９９０）
【００６０】
Ｎｅｕｎｌｉｓｔ Ｍら、“Ｈｕｍａｎ ＥＮＳ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｂａｒｒｉｅｒ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ａ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＺＯ−１ ｖｉａ ＶＩＰｅｒｇｉｃ ｐａｔｈｗａｙｓ、”Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２８５（５）：Ｇ１０２８−３６（２００３）（Ｅｐｕｂ ２００３年７月２４日）
【００６１】
一酸化窒素（ＮＯ）は、増大したＧＩ浸透性の一因子である。
ＮＯは、当該技術分野で既知であるとおり、ＧＩ管中のいくつかの生理学的過程の重要な媒介物質である。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究は、ＮＯが腸粘膜層の浸透性を調節し得ることを示した（例えば、下に引用されるＳａｌｚｍａｎ ＡＬらによる論文を参照されたい）。マウス回腸へのＮＯ供与体（ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）およびＳ−ニトロソアセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ））、若しくは飽和ＮＯ溶液の添加は、経上皮電気抵抗性の低下をもたらした（下に引用されるＴｕｒｖｉｌｌ ＪＬら）。
【００６２】
付加的なｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｓｉｔｕ研究は、ＮＯ供与体（ＮＯＣ５、ＮＰＣ７およびＮＯＣ１２）がラット腸の全領域からの巨大分子の吸収を改善し得ることを実証した。ＮＯ供与体の吸収促進効果の程度は、化合物の分子量に依存した。さらに、該研究は、ＮＯ供与体の吸収促進機構が、傍細胞経路を介する上皮中の強固な結合の拡大を包含することを示した。ＮＯ供与体の効果は、腸粘膜に対し可逆性かつ非毒性であることが見出された（下で引用されるＹａｍａｍｏｔｏ Ａら、Ｎｕｍａｔａ ＮらおよびＴａｋａｈａｓｈｉ Ｋら）。
【００６３】
ＮＯの吸収促進効果は、ＮＯＳ阻害剤ＮG−メチル−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＭＡ）、ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＮＡ）およびＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）の添加により有意に低下させ得る（下で引用されるＲａｏ ＲらおよびＫｏｍａｔｓｕ Ｓら）。
【００６４】
腸組織におけるＮＯの放出が機能実験で研究された。Ｈｅｂｅｉｓｓ Ｋら（下で引用される）は、低周波（１０〜３０Ｈｚ）電気刺激をげっ歯類の回腸および結腸の腸筋神経叢の長軸方向の筋調製物に適用した実験を記述している。１０若しくは３０Ｈｚ、３００〜３２０ｍＡ、および１ｍｓのパルス持続時間での３０分間の断続的領域刺激は、筋−腸筋細片中のＮＯ含量の有意の増大につながった。Ｏｌｇａｒｔ Ｃら（下で引用される）は、電気的に誘発したＮＯ合成および放出が、ＮＯ合成酵素阻害剤ＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンによりほぼ完全に防止されたことを報告した。さらに、電気的に誘発したＮＯ形成は、細胞外カルシウムの除去により大部分が阻害された。
引用により本明細書に組み込まれる以下の論文が興味深いとみられる。
【００６５】
Ｖｉｌｊｏｅｎ Ｍら、“Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ ａｎｄ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｈｙｐｅｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ、”Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ４３（９）：３３−３７（２００１年１０月）。
【００６６】
Ｃｈｅｎ ＹＭら、“Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｊｅｊｕｎｕｍ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｒａｔ、”Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ８（３）：５３７−５３９（２００２）。
【００６７】
Ｑｕ ＸＷら、“Ｔｙｐｅ Ｉ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＮＯＳ） ｉｓ ｔｈｅ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔ ＮＯＳ ｉｎ ｒａｔ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ： ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ ＰＡＦ、”Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｈｐｙｓ．Ａｃｔａ１４５１：２１１−２１７（１９９９年）。
【００６８】
Ｓａｌｚｍａｎ ＡＬら、“Ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｉｌａｔｅｓ ｔｉｇｈｔ ｊｕｎｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｄｅｐｌｅｔｅｓ ＡＴＰ ｉｎ ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｃａｃｏ−２ＢＢｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｏｎｏｌａｙｅｒｓ”Ａｍ． Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６８（２ Ｐｔ １）（Ｇａｓｔｒｏｎｉｎｔｅｓｔ． Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３１）：Ｇ３６１−Ｇ３７３（１９９５年）。
【００６９】
Ｔｕｒｖｉｌｌ ＪＬら、“Ｒｏｌｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｗａｔｅｒ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ、”Ｇｕｔ ４４：１４３-１４７（１９９９）。
【００７０】
Ｙａｍａｍｏｔｏ Ａら、“Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ： ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｏｏｒｌｙ ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ ｄｒｕｇｓ、”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２９６（１）：８４−９０（２００１）。
【００７１】
Ｎｕｍａｔａ Ｎら、“Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒ、”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８９（１０）：１２９６−１３０４（２０００）。
【００７２】
Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｋら、“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｄｏｎｏｒｓ ｏｎ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２８６：８９−９７（２００４）。
【００７３】
Ｒａｏ Ｒら、“Ｔｏｎｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｏｕｓｅ ｉｌｅａｌ ｉｏｎ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｂｙ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ、”Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２６９（２）：６２６-３１（１９９４）。
【００７４】
Ｋｏｍａｔｓｕ Ｓら、“Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｍｕｃｏｓａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｊｅｊｕｎｕｍ ｏｆ ｍａｓｔ ｃｅｌｌ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ、”Ｇｕｔ ４１：６３６−６４１（１９９７）。
【００７５】
Ｈｅｂｅｉｓｓ Ｋら、“Ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ａｎｄ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｕｉｎｅａ ｐｉｇ ｉｌｅｕｍ、”Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７６（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ． Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ３９）：Ｇ８６２−Ｇ８６６（１９９９年）。
【００７６】
Ｏｌｇａｒｔ Ｃら、“Ｂｌｏｃｋａｇｅ ｏｆ ｎｉｔｒｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｅｆｆｅｃｔｏｒ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｉｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｃｏｌｏｎ ｂｙ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ｇｕａｎｙｌｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ、”Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ １６２：８９−９５（１９９８年）。
【発明の開示】
【００７７】
発明の要約
本発明のいくつかの態様において、摂取可能な有効成分送達系は、胃腸（ＧＩ）管に提供された薬物の吸収を高めるための電気的手段を含んでなる。いくつかの応用について、こうした手段は、ＧＩ管の壁を通して薬物を能動的に送達するために、薬物の電気輸送を実施するための装置を包含する。典型的には、該薬物送達系は、送達手段を含んでなりかつ薬物がＧＩ管に放出されるまで薬物を保持する丸剤の形状かつ大きさのカプセルを含んでなる。
【００７８】
典型的には、ＧＩ管壁を通る薬物の能動的駆動は：（ａ）小腸の上皮層の強固な結合を通る薬物の通過により壁を通して薬物を駆動すること、および／若しくは（ｂ）上皮細胞それら自身に浸透することにより壁を通して薬物を駆動すること、により達成される。典型的には、薬物の治療上重要な部分が、それによりＧＩ管の毛細管供給と直接接触に、およびそれから全身循環に進められる。本態様は従って、典型的に、通常はほとんどが（例えば大きさ若しくは化学的特性により）排除されるであろう薬物分子の血流への進入を可能にすることが注目される。
【００７９】
本発明のいくつかの態様において、薬物送達系は、電気シグナル発生器、および電気輸送を助長するために設計された最低２個の電極を含んでなる。いくつかの応用について、電気輸送は、「低強度時間変動性」（ＬＩＴＶ）シグナルを適用することにより助長され、このシグナルは、請求の範囲を包含する本出願において、
・ 約５ボルト／ｃｍ未満である電場を創製しかつ約１Ｈｚより大きい速度で変動するシグナル；
・ それを通る薬物の通過の（ＬＩＴＶシグナルの非存在下でのそれを通る薬物の通過の程度に相対して）最低１００％の増大を可能にするのに十分な程度まで、ＧＩ管の上皮層の強固な結合を開放することが可能なシグナル；および
・ ＧＩ管の上皮層の細胞の電気穿孔を引き起こすのに不十分なシグナル、よりなる一覧から選択される電気シグナルを包含すると理解されるべきである。
【００８０】
あるいは、若しくは付加的に、電気輸送は、上皮細胞を通る拡散過程および／若しくは電気穿孔を高める、イオントフォレーシス、電気浸透、および電気泳動のいずれか１つ若しくはそれらの組合せを包含する。電気穿孔は、請求の範囲を包含する本出願において、（引用により本明細書に組み込まれる特許、特許出願若しくは論文のいずれかで見出されうるいかなる他の定義にもかかわらず）典型的には高電圧を使用して、上皮細胞膜に一過性の浸透性の構造すなわち微小孔を創製して、上皮を通る大型分子の通過を可能にする、電気輸送として解釈されるべきである。
【００８１】
本発明のいくつかの態様において、電気輸送を遂げるためのパラメータは、薬物の特定の特性に少なくとも部分的に基づいて選択される。より大きな分子を含んでなる薬物は、典型的に、より強い刺激を必要とする。あるいは、若しくは付加的に、該パラメータは、薬物が送達されるべきであるＧＩ管の部分に少なくとも部分的に基づいて選択される。典型的には、ＧＩ管壁を通る薬物の通過を達成するのに十分な最少量のエネルギーを適用するパラメータを選択する。
【００８２】
本発明のいくつかの態様において、該薬物送達系は、例えばｐＨ感受性コーティングのような、その環境に対し応答するように作用する機構を含んでなる。該コーティングは、典型的には、当該技術分野で既知の技術を使用して、患者の小腸への進入に際して溶解するように構成される。本発明の他の態様によれば、環境応答性の機構は、例えばセンサー（電子的センサー、および／または温度センサー若しくはｐＨセンサーなど）、タイマー、送信機／受信機、あるいはカメラを含んでなる。
【００８３】
本発明のいくつかの態様において、コーティングの溶解が駆動手段の起動を誘発し、それが順にＧＩ管壁の壁を通して薬物を能動的に駆動する。いくつかの応用について、コーティングは小腸に典型的なｐＨ範囲で溶解するよう構成される。
【００８４】
本発明のいくつかの態様において、コーティングは、カプセルの第一の部分の上に第一の厚さで、およびカプセルの第二の部分の上に第二の厚さで塗布される。あるいは、若しくは付加的に、例えば異なる時点で小腸に曝露されるべきカプセルのそれぞれの部分を提供するために、カプセルの異なる部分に異なる型のコーティングを塗布する。
【００８５】
本発明のいくつかの態様において、コーティングにより提供されるとして上述された駆動機構を起動するための機能性は、他の起動機能性により補完若しくは置換される。いくつかの応用について、カプセルは生物学的若しくは生理学的パラメータを検出しかつそれに応答して駆動機構を起動するバイオセンサーを含んでなる。必要に応じて、バイオセンサーは、以下、すなわち酵素的センサー、温度センサー、ｐＨセンサー、またはタイマー（タイマーは、典型的には、患者がカプセルを握ること若しくは患者がカプセルを摂取することのような事象の後の予め決められた時点で既知の様式で反応して駆動機構を起動する化学物質を含んでなる）の１種若しくはそれ以上を含みうる。あるいは、若しくは付加的に、該カプセルは、オンボード解析、および適切な場合は画像に応答した駆動機構の起動のためＧＩ管の画像を記録するカメラを含んでなる。
【００８６】
いくつかの応用について、カプセルは、カメラにより記録された画像に応答しかつ／若しくはバイオセンサーによる示度に応答するシグナルを送信するように適合されている送信／受信装置を含んでなる。送信されたデータは、典型的にはリアルタイムで解析され、そして薬物投与の是非および投与の時期の（例えば医師若しくは患者に対し外的なコンピュータによる）決定がなされる。
【００８７】
本発明のいくつかの態様において、摂取可能な、電気的に補助される薬物送達促進系は、薬物送達系の摂取とともに、例えば該系を摂取する前、それと同時に若しくは摂取した後に、患者により摂取される商業的に入手可能な薬物の丸剤に含有される薬物の吸収を高めるための電気的手段を含んでなる。該系は、従って、ＧＩ管中で薬物の丸剤から放出される薬物の吸収を高めるようはたらく。これらの態様において、薬物送達系は薬物を含有せず、また、一体化した装置中で薬物と集成されない。
【００８８】
本発明のいくつかの態様において、摂取可能な、電気的に補助される薬物送達促進系は、該系に結合された商業的に入手可能な薬物の丸剤に含有された薬物の吸収を高めるための電気的手段を含んでなる。該丸剤は、例えば医学的、安全性、商業的若しくは他の考慮に依存して、製造元、患者若しくは医療従事者により該系に結合しうる。
【００８９】
従って、本発明の一態様により、
カプセルにより貯蔵される薬物；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満、若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する摂取可能なカプセルを包含する、薬物投与のための装置が提供される。
【００９０】
いくつかの応用について、パルスは単相矩形パルスを包含し、かつ、制御部は、一連の単相矩形パルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
いくつかの応用について、第一および第二の電極はステンレス鋼を包含する。
【００９１】
いくつかの応用について、環境感受性の機構は、ＧＩ管中でカプセルが移動する距離の指標を検知するよう適合されているセンサーを包含し、また、該環境感受性の機構は、該距離に応答する状態の変化を受けるように適合されている。あるいは、若しくは付加的に、環境感受性の機構はＧＩ管を画像化するように適合されているカメラを包含し、また、制御部は、カメラにより取得される画像に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【００９２】
いくつかの応用について、カプセルの配置はカプセル周辺の温度を包含し、環境感受性の機構は温度センサーを包含し、また、制御部は、温度センサーにより検知される温度に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。あるいは、若しくは付加的に、カプセルの配置はカプセル周辺のｐＨを包含し、環境感受性の機構はｐＨセンサーを含んでなり、また、制御部は、ｐＨセンサーにより検知されるｐＨに応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【００９３】
いくつかの応用について、環境感受性の機構はＧＩ管の特徴を検知するように適合されているセンサーを包含し、また、制御部は、検知される特徴に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【００９４】
いくつかの応用について、制御部は、一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するように、また、第一および第二の電極の間でイオントフォレーシス電流を駆動するように適合されている。
【００９５】
いくつかの応用について、制御部は、ＧＩ管内のカプセルの配置に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用して一連のパルスを設定するように適合されている。あるいは、若しくは付加的に、制御部は、薬物の特性に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用して一連のパルスを設定するように適合されている。
【００９６】
いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の中央部分を包含し、該中央部分の形状はＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである。いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の中央部分を包含し、該中央部分は、該中央部分をＧＩ管の上皮層と接触させてそれによりＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである直径を有する。いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の自己膨脹可能な中央部分を包含し、該中央部分は、ＧＩ管中にあることに応答して、該中央部分をＧＩ管の上皮層と接触させてそれによりＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである直径を有するように膨脹するよう適合されている。いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の中央部分を包含し、該中央部分の外表面は疎水性素材を包含する。いくつかの応用について、カプセルは、第一および第二の電極の中間の中央部分を包含し、該中央部分の外表面は親油性素材を包含する。
【００９７】
いくつかの応用について、環境感受性の機構は本質的に完全に生物分解性である。いくつかの応用について、第一および第二の電極ならびに制御部は本質的に完全に生物分解性である。
【００９８】
いくつかの応用について、カプセルのかさの最低８０％が生物分解性である。いくつかの応用について、カプセルのかさの最低９５％が生物分解性である。いくつかの応用について、本質的にカプセル全体が生物分解性である。
いくつかの応用について、環境感受性の機構はカプセルの表面上にコーティングを包含する。いくつかの応用について、コーティングはｐＨ感受性のコーティングを包含する。
【００９９】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１００】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０１】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０２】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０３】
本発明の一態様により、薬物を貯蔵するように適合されている摂取可能なカプセルを包含する薬物の投与のための装置もまた提供され、該カプセルは、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満、若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１０４】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０５】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０６】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０７】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１０８】
本発明の一態様により、丸剤に含有される薬物の投与を助長するための装置がさらに提供され、該装置は、薬物を含有若しくは一体化した装置中で薬物と集成されるように適合されていない摂取可能なハウジングを包含し、該ハウジングは、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのその配置に応答してその状態を変えるように適合されている摂取可能な環境感受性の機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満、若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１０９】
いくつかの応用について、環境感受性の機構は、ＧＩ管中でハウジングが移動する距離の指標を検知するよう適合されているセンサーを包含し、また、該環境感受性の機構は、該距離に応答する状態の変化を受けるように適合されている。
【０１１０】
いくつかの応用について、環境感受性の機構はＧＩ管を画像化するように適合されているカメラを包含し、また、制御部は、カメラにより取得される画像に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１１】
いくつかの応用について、環境感受性の機構の配置は、該環境感受性の機構の周辺の温度を包含し、該環境感受性の機構は温度センサーを包含し、また、制御部は、温度センサーにより検知される温度に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１２】
いくつかの応用について、環境感受性の機構の配置は、該環境感受性の機構の周辺のｐＨを包含し、該環境感受性の機構はｐＨセンサーを包含し、また、制御部は、ｐＨセンサーにより検知されるｐＨに応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１３】
いくつかの応用について、環境感受性の機構はＧＩ管の特徴を検知するように適合されているセンサーを包含し、また、制御部は、検知される特徴に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１４】
いくつかの応用について、環境感受性の機構は、一般に薬物の丸剤からの薬物の放出の期待された時間に状態の変化を受けるように適合されている。
【０１１５】
いくつかの応用について、環境感受性の機構はハウジングの表面上にコーティングを包含する。いくつかの応用について、コーティングはｐＨ感受性のコーティングを包含する。
【０１１６】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１７】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１８】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１１９】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２０】
本発明の一態様により、薬物の丸剤とともにの使用のための装置が付加的に提供され、該装置は、
薬物の丸剤を装置に結合するように適合されている結合機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の丸剤に含有されている薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１２１】
いくつかの応用について、薬物の丸剤は商業的に入手可能な薬物の丸剤を包含し、かつ、結合機構は、該商業的に入手可能な薬物の丸剤を装置に結合するように適合されている。いくつかの応用について、結合機構は接着剤を包含する。
【０１２２】
いくつかの応用について、結合機構は電極の少なくとも一方を包含する。いくつかの応用について、電極の少なくとも一方が、薬物の丸剤が装置に一旦結合されれば該薬物の丸剤の一部分を取り囲むように構成されている。
【０１２３】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２４】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２５】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２６】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１２７】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与を助長するための装置がなお付加的に提供され、該装置は、
以下を包含するセンサー装置：
被験体の血液循環中の物質の濃度の指標を検出するように適合されているセンサー；および
該指標を無線で送信するように適合されている無線送信機；ならびに
以下を包含する摂取可能なカプセル：
該指標を受信するように適合されている無線受信機；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１２８】
いくつかの応用について、物質は薬物を包含し、かつ、センサーは、血液循環中の薬物の濃度の指標を検出するように適合されている。
【０１２９】
いくつかの応用について、物質は較正物質を包含し、センサーは、血液循環中の較正物質の濃度の指標を検出するように適合されており、かつ、制御部は、受信した指標に応答可能なように、ＧＩ管の上皮層を通る較正物質および薬物の通過を助長するように適合されている。
【０１３０】
いくつかの応用について、センサーは非侵襲的外部センサーを包含する。あるいは、センサーは侵襲的センサーを包含する。
【０１３１】
いくつかの応用について、摂取可能なカプセルは、薬物を貯蔵するように適合されている。あるいは、摂取可能なカプセルは、薬物を含有若しくは一体化した装置中で薬物と集成されるように適合されていない。
【０１３２】
いくつかの応用について、薬物は薬物の丸剤に含有され、かつ、摂取可能なカプセルは、薬物の丸剤を摂取可能なカプセルに結合するように適合されている結合機構を包含する。
【０１３３】
いくつかの応用について、摂取可能なカプセルは、ＧＩ管内のカプセルの配置に応答可能なようにその状態を変化するように適合されている環境感受性の機構を包含し、かつ、制御部は、該環境感受性の機構の状態の変化に応答して上皮層を通る薬物の通過を助長するように適合されている。
【０１３４】
いくつかの応用について、指標はそれぞれ第一および第二の時間に検知されるそれぞれ第一および第二の指標を包含し、無線送信機は、第一の時間後に第一の指標を送信しかつ第二の時間後に第二の指標を送信するように適合されており、また、制御部は、第一および第二の指標に応答して第一および第二の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、センサー装置は、第一および第二の時間の間に最低１０分の間隔を空けるように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、指標の最低１個に応答して一連のパルスの最低１個のパラメータを調節するように適合されている。
【０１３５】
いくつかの応用について、摂取可能なカプセルはカプセル無線送信機を包含し、センサー装置はセンサー装置無線受信機を包含し、かつ、摂取可能なカプセルは、カプセル無線送信機およびセンサー装置無線受信機を介してカプセルの特性をセンサー装置に無線で通知するよう適合されている。いくつかの応用について、特性は、カプセルの位置、制御部の状態、ＧＩ管のｐＨレベル、およびＧＩ管の温度よりなる一覧から選択され、かつ、カプセルは、選択された特性をセンサーに無線で通知するように適合されている。
【０１３６】
いくつかの応用について、物質は、その血中濃度が薬物の血中濃度により影響される化学物質を包含し、かつ、センサーは、血液循環中の該化学物質の濃度の指標を検出するように適合されている。いくつかの応用について、化学物質は、ブドウ糖、成長ホルモンおよびヘモグロビン結合酸素よりなる一覧から選択され、かつ、センサーは、血液循環中の選択された化学物質の濃度の指標を検出するように適合されている。
【０１３７】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１３８】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１３９】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４０】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４１】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与を助長するための装置がなお付加的に提供され、該装置は、
以下を包含するセンサー装置：
被験体の生理学的パラメータの指標を検出するように適合されているセンサー；および
該指標を無線で送信するように適合されている無線送信機；ならびに
以下を包含する摂取可能なカプセル：
該指標を受信するように適合されている無線受信機；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１４２】
いくつかの応用について、指標は被験体の血圧の指標を包含し、かつ、センサーは、血圧の指標を検知するように適合されている。あるいは、若しくは付加的に、指標は被験体の心に関係するパラメータの指標を包含し、かつ、センサーは、該心に関係するパラメータの指標を検知するように適合されている。さらにあるいは、若しくは付加的に、指標は被験体の活動のレベルの指標を包含し、かつ、センサーは、該活動のレベルの指標を検知するように適合されている。
【０１４３】
いくつかの応用について、指標は被験体の体温の指標を包含し、かつ、センサーは、体温の指標を検知するように適合されている。あるいは、若しくは付加的に、指標は被験体の概日周期の指標を包含し、かつ、センサーは、該概日周期の指標を検知するように適合されているクロック回路を包含する。
【０１４４】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４５】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４６】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４７】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１４８】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与を助長するための装置がなおさらに提供され、該装置は、
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を包含する。
【０１４９】
一態様において、制御部は、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１５０】
一態様において、制御部は、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１５１】
一態様において、制御部は、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１５２】
一態様において、制御部は、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。いくつかの応用について、制御部は、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている。
【０１５３】
本発明の一態様により、
薬物を包含する摂取可能なカプセルを被験体に投与すること；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの配置を検出すること；ならびに
配置の検出に応答して、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する、薬物の投与方法も提供される。
【０１５４】
本発明の一態様により、
丸剤を被験体に経口投与すること；
薬物を包含しない摂取可能なカプセルを被験体に経口投与すること；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの標的位置を検出すること；ならびに
標的位置の検出に応答して、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する、丸剤に含有される薬物の投与方法がさらに提供される。
【０１５５】
本発明の一態様により、
薬物を含有する薬物の丸剤を摂取可能なカプセルに結合すること；
カプセルを被験体に投与すること；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの標的位置を検出すること；ならびに
標的位置の検出に応答して、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する、薬物の投与方法がなおさらに提供される。
【０１５６】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与の助長方法が付加的に提供され、該方法は、
摂取可能なカプセルを被験体に投与すること；
被験体の血液循環中の物質の濃度の指標を検出すること；
該指標を無線で送信すること；
摂取可能なカプセルで該指標を受信すること；ならびに
受信した指標に応答可能なように、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する。
【０１５７】
本発明の一態様により、被験体への薬物の投与の助長方法がなお付加的に提供され、該方法は、
摂取可能なカプセルを被験体に投与すること；
被験体の生理学的パラメータの指標を検出すること；
該指標を無線で送信すること；
摂取可能なカプセルで該指標を受信すること；ならびに
受信した指標に応答可能なように、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長することを包含する。
【０１５８】
いくつかの応用について、指標は被験体の概日周期の指標を包含し、かつ、指標の検出は、該概日周期の指標の検出を包含する。いくつかの応用について、薬物は抗血栓薬を包含し、かつ、薬物の通過の助長は、上皮層を通る抗血栓薬の通過の助長を包含する。
【０１５９】
いくつかの応用について、指標は被験体の体温の指標を包含し、かつ、指標の検出は、体温の指標の検出を包含する。いくつかの応用について、薬物は抗生物質を包含し、かつ、薬物の通過の助長は、上皮層を通る抗生物質の通過の助長を包含する。
【０１６０】
本発明の一態様により、
被験体の胃腸（ＧＩ）管に薬物を投与すること；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長することを包含する、薬物の投与方法も提供される。
【０１６１】
本発明の一態様により、
カプセルにより貯蔵される薬物；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構；
第一および第二の電極；ならびに
約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の薬物に対する一酸化窒素（ＮＯ）媒介性の浸透性を高めるよう適合されている制御部、を包含する摂取可能なカプセルを包含する、薬物投与のための装置がさらに提供される。
【０１６２】
本発明の一態様により、
薬物を包含する摂取可能なカプセルを被験体に投与すること；
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの配置を検出すること；ならびに
配置の検出に応答して、約１５ｍＡ未満（例えば約１０ｍＡ未満、約７ｍＡ未満若しくは約５ｍＡ未満）の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスをカプセルによりＧＩ管に適用することにより、ＧＩ管の上皮層の薬物に対する一酸化窒素（ＮＯ）媒介性の浸透性を高めることを包含する、薬物の投与方法がなおさらに提供される。
【０１６３】
別の方法で定義されない限り、本明細書で使用される全部の技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に記述されるものに類似の若しくは同等の方法および材料も本発明の実務若しくは試験において使用し得るが、適する方法および材料を下述する。不一致の場合は、定義を包含する本特許明細が支配することができる。加えて、材料、方法および実施例は具体的説明にすぎず、かつ、制限することを意図していない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６４】
発明を実施するための形態
本発明のいくつかの態様は、典型的に摂取可能で電気的に補助される薬物送達系を含んでなる。とりわけ、本発明のこれらの態様は、胃腸（ＧＩ）管壁を通る医薬品の吸収を高めるために電気的に誘導される手段を利用する医薬品担体として作用する。
【０１６５】
本発明のこれらの態様による、典型的に摂取可能で電気的に補助される薬物送達系の原理および作動は、図面および付随する記述を参照して、より良好に理解されよう。
【０１６６】
本発明の少なくとも一態様を詳細に説明する前に、本発明は、以下の記述で示されるか若しくは図面で具体的に説明される構造および構成要素の配置の詳細へのその応用に制限されないことが理解されるべきである。本発明は、他の態様、または多様な方法で実践若しくは実施することが可能である。また、本明細書で使用される語法および専門用語は記述目的でありかつ制限するとみなされるべきでないことが理解されるべきである。
【０１６７】
今や図面を参照すると、図２は、本発明のいくつかの態様の電気的に補助される薬物送達装置１０の図解である。装置１０は生物学的に不活性かつ生物学的に適合性であり、そして典型的には摂取に適合されている。装置１０は、電源１２、電源１２と電力連絡にある制御部１４、および制御部１４とシグナル連絡にかつ電源１２と電力連絡にある電気的に補助される薬物輸送のための最低１個の装置１７を含んでなる。制御部１４は、当該技術分野で既知のとおり、専用の回路、制御装置若しくはマイクロコンピュータでありうる。
いくつかの応用について、装置１７は、電気輸送のため設計された電気シグナル発生器１５および最低２個の電極１６を含んでなる。あるいは、４個若しくはそれ以上の電極１６が提供されうる。装置１７は、例えば、Ｄｏｎａｌｄｓｏｎらへの米国特許第５，６７４，１９６号明細書、Ｃｈｉｅｎらへの米国特許第５，９６１，４８２号明細書、Ｗｅａｖｅｒらへの米国特許第５，９８３，１３１号明細書、Ｏｓｔｒｏｗへの米国特許第５，９８３，１３４号明細書、およびＨｅｎｌｅｙらへの米国特許第６，４７７，４１０号明細書（それらの全部は引用により本明細書に組込まれる）のいずれか１つ若しくはそれらの組合せに記述されるところの電気輸送装置として設計しうる。いくつかの応用について、電極１６はステンレス鋼、型３１６Ｓのリードを含んでなる。あるいは、電極は他の素材を含んでなる。 いくつかの応用について、電極１６は約１０と約５０ｍｍ2の間のような約１と約１００ｍｍ2の間、例えば３６ｍｍ2若しくは４２ｍｍ2の表面積を有する。
【０１６８】
加えて、若しくは、あるいは、装置１７は、ソノフォレーシスを実施するため、若しくはソノフォレーシスおよび電気輸送の組合せを実施するために設計され、そして最低１個の超音波振動子２２を含んでなる。装置１７は、例えば、Ｍｉｔｒａｇｏｔｒｉらへの米国特許第６，００２，９６１号、同第６，０１８，６７８号および同第６，００２，９６１号明細書、Ｋｏｓｔらへの米国特許第６，１９０，３１５号および同第６，０４１，２５３号明細書、Ｊｏｈｎｓｏｎらへの米国特許第５，９４７，９２１号明細書、ならびにＲｏｗｅらへの米国特許第６，４９１，６５７号および同第６，２３４，９９０号明細書（それらの全部は引用により本明細書に組込まれる）のいずれか１つ若しくはそれらの組合せに記述されるところのソノフォレーシス装置として設計しうる。
【０１６９】
加えて、若しくは、あるいは、装置１７は、焼灼を実施するため、または焼灼および電気輸送、焼灼およびソノフォレーシス、若しくは焼灼、電気輸送およびソノフォレーシスの組合せを実施するために設計され、そして最低１個の焼灼装置２４を含んでなる。焼灼過程は、例えば、レーザー焼灼、極低温焼灼、熱焼灼、マイクロ波焼灼、高周波（ＲＦ）焼灼、電気焼灼および液体ジェット焼灼のいずれか１つ若しくはそれらの組合せでありうる。装置１７は、例えば、Ｂｅｒｕｂｅらへの米国特許第６，４７１，６９６号明細書（薬物送達装置として使用しうるマイクロ波焼灼カテーテルを記述する）、Ｍａｒｃｈｉｔｔｏらへの米国特許第６，４４３，９４５号明細書（レーザー焼灼を使用する医薬品送達のための装置を記述する）、Ｎａｒｕｌａへの米国特許第４，８６９，２４８号明細書（薬物投与のための限局的熱焼灼を実施するためのカテーテルを記述する）、ならびにＡｖｒａｈａｍｉへの米国特許第６，４１８，２３２号および同第５，９８３，１３５号明細書（電気焼灼を使用する薬物送達系を記述する）のいずれか１つ若しくはそれらの組合せに記述されるところの焼灼装置として設計しうる。これらの特許の全部は引用により本明細書に組込まれる。
【０１７０】
本発明のいくつかの態様によれば、装置１０は最低１個のセンサー１８をさらに含んでなる。センサー１８は、例えば温度センサー若しくは圧センサーのような物理的センサーでありうる。あるいは、センサー１８は、ｐＨセンサー若しくは薬物濃度センサーのような化学的センサーでありうる。あるいは、センサー１８は、ブドウ糖センサー若しくは細菌数センサーのような生物学的センサーでありうる。いくつかの応用には１個以上のセンサー１８を使用する。これらは同じ型のものであっても異なる型のものであってもよい。
本発明のいくつかの態様により、装置１０は、体外ステーション２１、例えば遠隔制御装置との通信を提供するために、例えばＲＦ、赤外線放射、若しくは超音波により作用する遠隔測定系２０をさらに含んでなる。あるいは、若しくは付加的に、体外ステーション２１はコンピュータシステムを含んでなる。あるいは、若しくは付加的に、遠隔測定系２０は、体外ステーション２１により伝播される電磁放射線若しくは超音波エネルギーを必要に応じて受領し、かつ、該放射線を薬物送達装置１０の作動に電力を供給するための電流に変換するように適合されている、当該技術分野で既知であるところの電力変換器（コイル若しくは圧電変換器など）を含んでなる。必要に応じて、該電力変換器は電源１２を置き換えても、その作動を補ってもよい。
【０１７１】
本発明のいくつかの態様によれば、装置１０は、例えばセンサー１８からの入力に応答して医薬品を分配するための最低１個の電子弁２６をさらに含んでなる。
【０１７２】
次に、それらのそれぞれが本発明の態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する、図３Ａおよび３Ｂを参照する。系３０は、例えばステンレス鋼若しくはシリコーン、または別の生物適合性の不活性素材から成形される、生物適合性の生物学的に不活性のハウジング３２内に囲まれた装置１０を含んでなる。本態様の装置１０は、典型的には、電気輸送を提供するために、少なくとも電源１２、制御部１４、シグナル発生器１５、および最低２個の電気刺激電極１６を含んでなる。
【０１７３】
図３Ａに示される態様において、装置１０のハウジング３２は、装置１０の構成要素が配置される内的空洞を規定する。図３Ｂに示される態様においては、ハウジング３２は空洞を規定せず、むしろ、それは装置１０の構成要素が埋込まれる、例えばシリコーンの成型品として成形される。
【０１７４】
系３０は、装置１０に取付けられかつ鞘３４により囲まれる薬物３６をさらに含んでなる。鞘３４は、装置１０および薬物３６の双方を被包化する。あるいは、鞘３４は薬物３６のみを被包化する。薬物３６は、典型的には系３０の二端若しくは一端に形成される薬物分配空洞２３中に保持される。鞘３４は、典型的には、薬物３６のＧＩ管への拡散を可能にするセルロースアセテート若しくはエチルセルロースなどの生物学的に適合性の生物学的に不活性のポリマー素材を含んでなる。あるいは、鞘３４は、水溶性粒子がＧＩ管中で溶解してマトリックス中に微小孔を残し、そして薬物３６が該微小孔を通って拡散するように、ポリビニルアセテート若しくはアクリル酸コポリマーなどの水不溶性マトリックス中の水溶性粒子の混合物から成形される。あるいは、鞘３４は、薬物３６をＧＩ管に放出するように、水と接触した場合に、若しくは特定のｐＨ値で分解する生物学的に分解可能な素材から成形され、薬物３６は薬物が吸収されるまで装置１０とともにＧＩ管を移動する。例えば、生物学的に分解可能な素材はヒドロキシプロピルセルロース若しくはベヘン酸グリセロールを含みうる。系３０がＧＩ管中を移動する際に、装置１０の電極１６が電気輸送を提供し、腸上皮全体の吸収を高める。
【０１７５】
本発明のいくつかの態様によれば、電気輸送は、上皮細胞を通る拡散過程を高めるイオントフォレーシス、電気浸透および電気泳動のいずれか１つ若しくはそれらの組合せ、ならびに、いくつかの応用については、付加的に、典型的には高電圧を使用して上皮細胞膜に一時的な浸透可能な構造すなわち微小孔を創製して大型分子の上皮の通過を可能にする電気穿孔を包含しうる。
【０１７６】
本発明のいくつかの態様よれば、電気輸送は、上で定義されるところの「低強度時間変動」（ＬＩＴＶ）シグナルを適用することにより助長される。
【０１７７】
いくつかの応用について、適切な電気刺激パラメータは、３ボルトまでのＤＣ電圧、若しくは１〜５０Ｈｚの低周波数の３ボルトまでの直交パルスを包含しうる。これらのパラメータは、典型的にイオントフォレーシスに適切である。あるいは、該パラメータは、約１と約３００Ｈｚの間の周波数の約３と約５０ボルトの間のＡＣ電圧を包含しうる。これらのパラメータは、典型的に電気穿孔法に適切である。ＬＩＴＶシグナルの適用のためなど、さらに、あるいは、電気刺激は、（ａ）約５ｍＡ未満の電流、（ｂ）約１と約１０Ｈｚの間、若しくは約１０と約１００Ｈｚの間の周波数、（ｃ）約０．１と約１ミリ秒の間、若しくは約１と約１０ミリ秒の間のパルス持続時間、および（ｄ）約１と約１５分の間、若しくは約１５と約１２０分の間の刺激時間を包含するパラメータをもつ一連のパルスとして適用しうる。いくつかの応用について、電気刺激は、約７ｍＡ未満の電流、約１０ｍＡ未満の電流、若しくは約１５ｍＡ未満の電流で適用する。パルスは単相でも二相でもよい。ＬＩＴＶシグナルは、典型的に、通常存在する蠕動運動を妨害しうる平滑筋の局所活動を引き起こさないように十分弱い。約５ｍＡ未満の電流の適用は、電極の表面積、薬物３６が送達されるはずであるＧＩ管の部分、ＧＩ管の内容物、患者の（例えば患者のＧＩ壁組織の）個々の生理学、および他の因子に依存して、典型的には、約０．１と約８ボルト／ｃｍの間（例えば約０．５と約５ボルト／ｃｍの間）の電圧をもたらす。
【０１７８】
いくつかの応用には、ＬＩＴＶシグナルは、高周波バーストの低周波の連なりで適用される。典型的には、該連なりは、約６と約３０Ｈｚの間の繰り返し周波数を有する。すなわち、１秒あたり約６と約３０バーストの間が適用される。各バーストは、典型的に、各連続するパルスの開始の間に約４ないし約８ミリ秒の遅延時間を伴う、約１と約４パルスの間を包含する（すなわち、約１２５と２５０Ｈｚの間の１バースト内のパルスの周波数）。各パルスは、典型的に、約０．１と約２ミリ秒の間の持続時間を有する。
【０１７９】
いくつかの応用には、２種若しくはそれ以上の電気輸送過程の組合せを助長するために、ＤＣ若しくは低周波の直交パルス電圧およびＡＣ電圧を追加する。
【０１８０】
他の形状のシグナルおよび（若しくは）負荷サイクルを同様に使用しうることが認識されるであろう。さらに、前述のパラメータが例として提供される。本発明の態様により、他のパラメータを、その高低に関わらず使用しうる。
【０１８１】
一般に、ＧＩ管は皮膚で見出される角質層障壁を欠くため、ＧＩ管の上皮細胞を横断する薬物の輸送に適切な電気輸送パラメータが、経皮薬物輸送に適切なパラメータより小さいことが認識されるであろう。
【０１８２】
本発明の一態様において、刺激パラメータは、少なくとも部分的に、
・ 薬物３６の特定の特性。より大きな分子を含んでなる薬物は、典型的に、より強い刺激を必要とする。例えば、ＬＩＴＶシグナルを適用することにより電気輸送を助長する場合、より強い刺激を、より長いパルス、より多いパルスのより長いパルスの連なり、および／若しくはより高い電圧で刺激することにより提供しうる。加えて、荷電した分子を有する薬物の吸収を増大させるために、より長いパルスさえ使用しうる。
・ 薬物３６が送達されるはすであるＧＩ管の部分。例えば、空腸の固有の吸収の特徴は回腸のものと異なる。結果として、同一のパラメータでの刺激は、一般に、回腸中よりも空腸中のより大きな吸収をもたらす。従って、いくつかの応用には、薬物３６が空腸でよりも回腸で放出される場合は、より強い刺激を適用する。に基づいて、選択する。
【０１８３】
いくつかの応用について、ＧＩ管壁を通る薬物の通過を達成するのに十分な最少量のエネルギーを適用するパラメータを選択する。より高いエネルギーレベルの使用は、いくつかの場合に、上皮組織の局所刺激の可能性を増大させうる（とは言え、組織に対する実際の損傷は、エネルギー範囲の上限で使用する場合でさえ、起こりそうもない）。加えて、より低いエネルギーレベルは、より長い刺激時間および増大した薬物吸収を可能にしうる。
【０１８４】
こうした増大した薬物吸収は、薬物のより低い投薬量を可能にするとみられ、より低い投薬量は、いくつかの応用について、薬物の費用および／若しくは薬物送達系３０の大きさを低下させうる。
【０１８５】
あるいは、他の応用について、この最少量より大きいエネルギーを適用するパラメータを選択する。
【０１８６】
次に、本発明の態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する、図４および５を参照する。これらの態様において、薬物送達系３０は複数の電極１６を含んでなる。例えば、図４に示される構成において、系３０は単一の陰極１６Ａおよび２個の陽極１６Ｂ、若しくは単一の陽極１６Ａおよび２個の陰極１６Ｂを含んでなる。あるいは、図５に示されるとおり、系３０は複数の陽極および陰極１６を含んでなる。
【０１８７】
図６Ａおよび６Ｂは、本発明の一態様による、それぞれその休止期および薬物送達期の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０は、天然若しくは合成の薄いゴムのような生物学的に不活性かつ生物適合性の弾性薄膜３９により囲まれた自己膨張可能部分３３を含んでなる。いくつかの応用について、電極１６は、電極１６とＧＩ壁の間のより良好な接触のために弾性薄膜３９上で塗装されている。自己膨張可能効果は、例えばＣＯ2のようなガス３７（図６Ｂ）を生じる物質３５の化学反応（図６Ａ）により生じさせうる。本態様において、薬物分配空洞２３を自己膨張可能部分３３と装置１０の主本体の間に配置しうる。いくつかの応用について、本態様の系３０を使用して電極１６と結腸のＧＩ壁の間の接触を助長する。
【０１８８】
いくつかの応用について、装置１０は、その上に電極１６を有する自己膨張可能部分３３間に配置された自己膨張可能部分を含んでなる中心部分３３ａを含んでなる。典型的には、部分３３ａは、それが胃腸管の内壁に接触するまで膨張するように適合されている。従って、部分３３ａは、典型的に、自己膨張可能部分３３と少なくとも同じ直径まで膨張し、そしてそれにより胃腸管の管腔の液体中の電流を阻害し、かつ、（一定電圧について）胃腸管それ自身の組織中でより高い電流を助長することが可能である。必要に応じて、類似の中心の自己膨張可能部分を、本特許出願の他の図の１種若しくはそれ以上を参照して記述される本発明の態様に統合しうる。
【０１８９】
あるいは、部分３３ａは自己膨脹可能部分を含まないが、しかし、代わりに、被験体により摂取される前に図６Ｂで破線により示される状態にある。この場合、部分３３ａは、薬物送達が望ましい胃腸管の領域で胃腸管の内壁に接触するのに適する直径のものとなるように、予め大きさを決められる。必要に応じて、類似の中心部分３３ａを、本特許出願の他の図の１種若しくはそれ以上を参照して記述される本発明の態様に統合しうる。
【０１９０】
いくつかの応用について、部分３３ａの外表面は、電極１６間を流れる電流が胃腸管腔それ自身内を通過する程度を最低限にするように、疎水性かつ／若しくは親油性素材を含んでなる。一態様において、部分３３ａは疎水性かつ／若しくは親油性素材を含んでなり、そして自己膨脹可能部分３３より小さい直径を有する。
【０１９１】
図７、８および９は、本発明の態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。これらの態様において、系３０は複数の電極１６および自己膨張可能な形態を含んでなる。
【０１９２】
図１０は、本発明の一態様による、それがＧＩ管５０中を移動する際の、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。系３０の自己膨張可能部分およびその外側を覆う複数の電極１６の双方が、電気刺激に適するようにＧＩ管５０の壁と系３０の間の滑り接触を助長するよう作用する。
【０１９３】
図１１Ａ〜１１Ｄは、本発明の態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。これらの態様では、自己膨張可能な薬物マトリックスが使用される。典型的には、薬物３６は、ＧＩ液と接触する場合に膨張するヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）すなわちＰＯＬＹＯＸTM（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ社製）などの生物分解性でありうる膨潤性ポリマー４２により囲まれる。典型的には、薬物は膨潤性ポリマーとともに膨潤するようにそれと混合される。
【０１９４】
図１２は、本発明の一態様による、カプセル４５として成形されかつ微小ペレット４３として薬物３６を含有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。生物分解性薄膜４６が微小ペレット４３を被包化している。薄膜４６がＧＩ管中で崩壊する際に、微小ペレット４３の形態の薬物３６が放出される。
【０１９５】
図１３は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様では、薬物３６を含有するために薄膜を使用しない。むしろ、薬物３６は生物適合性の固体棒状物４８上に圧縮され、そしてＧＩ管中でゆっくり溶解する。
【０１９６】
図１４Ａおよび１４Ｂは、本発明の一態様による、それぞれその休止期および薬物送達期の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様では、薬物送達は浸透圧により起こる。水溶性の栓２９（図１４Ａ）が溶解する際に、オリフィス３８が開放される（図１４Ｂ）。薬物分配空洞２３中への水の取り込みが、系内の浸透圧を増大させる。浸透圧勾配の増加が、制御された様式でオリフィス３８を通して薬物を駆動する。
【０１９７】
あるいは、薬物３６の鞘３４を、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と結合させたセルロースアセテートとして成形しうる。摂取後、ＰＥＧが溶解し、浸透圧機構による薬物の放出を制御する半透膜で被覆された薬物３６を残す。薬物核に添加されたＮａＣｌのようなｏｓｍｏｇｎａｔｅ添加物、および／若しくは鞘３４の穿孔は、放出パターンをより良好に制御することに寄与するとみられる（ｏｓｍｏｇｎａｔｅは、高い溶解性、および高い浸透圧を創製して水を誘引する能力をもつ物質（通常は塩）である）。
【０１９８】
図１５は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様では、薬物放出はｐＨ依存性である。薬物３６は、特定のｐＨ値で溶解する最低１枚の薄膜４６Ａにより囲まれている。いくつかの応用について、ｐＨ値は、薬物３６の胃中でのより早期の放出を実質的に防止しつつ小腸中に該薬物を放出するために、小腸で一般に見出される範囲、例えば約４．７と約６．５の間にあるよう選択される。あるいは、ｐＨは、大腸のようなＧＩ管の別の部分で一般に見出される範囲にあるように選択される。（例示的ｐＨ値については、背景の節の表１を参照されたい。）
【０１９９】
他の応用について、ｐＨ値は、薄膜４６Ａが胃中で溶解して薬物３６の少なくとも一部分３６Ａを放出するような、胃中で一般に見出される範囲、例えば約１．２と約３．５の間にあるように選択される。場合によっては、系３０は、小腸のようなＧＩ管のより遠位の部分に特徴的なｐＨで溶解してその中に薬物３６の第二の部分３６Ｂを放出する、第二の薄膜４６Ｂを含んでなる。さらに、場合によっては、系３０は、大腸のようなＧＩ管のなおより遠位の部分に特徴的なｐＨ（例えば大腸については約７．５と約８．０の間のｐＨ値）で溶解してそれにより薬物３６の第三の部分３６Ｃを放出する、第三の薄膜４６Ｃを含んでなる。こうして、特定の薬物部分、若しくはなお異なる薬物３６Ａ、３６Ｂおよび３６Ｃの標的をＧＩ管の異なる部分に定めることができる。あるいは、若しくは付加的に、ｐＨ値は、小腸で薬物３６の第一の部分、および大腸で第二の部分を放出するように選択される。
【０２００】
図１６は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様では、薬物放出はｐＨ依存性である。薬物３６は、その作動が制御部１４により制御される３個の電子弁２６Ａ、２６Ｂおよび２６Ｃによりそれぞれ封止される３個の薬物分配空洞２３Ａ、２３Ｂおよび２３Ｃのような２個若しくはそれ以上の薬物分配空洞中でハウジング３２により囲まれている。ｐＨセンサー１８は、典型的には特定の一ｐＨ値若しくは値の範囲を検知し、そして該情報を制御部１４に送信し、制御部は該検知に応答して弁２６Ａ、２６Ｂおよび２６Ｃの１個若しくはそれ以上を開放する。
【０２０１】
図１７は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０は薬物輸送機構としてのソノフォレーシスを提供するための超音波振動子２２を含んでなる。ソノフォレーシスは単独で適用しても電極１６を使用して電気輸送とともに適用してもよいことが認識されるであろう。
【０２０２】
図１８は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０は薬物輸送機構としてＲＦ焼灼のような焼灼を提供するための焼灼装置２４を含んでなる。焼灼は単独で適用しても電極１６を使用して電気輸送とともに適用してもよいことが認識されるであろう。
【０２０３】
典型的には、ＲＦ焼灼パラメータは、約５０ないし約１５０ｋＨｚの周波数、および約３〜１００ボルトの電位を包含する。これらのパラメータは例として提供される。本発明の態様により、他のパラメータを、その高低に関わらず使用しうる。
あるいは、焼灼装置２４は、マイクロ波焼灼、レーザー焼灼、極低温焼灼、熱焼灼若しくは液体ジェット焼灼を実施する。
【０２０４】
図１９は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０は体外ステーション２１（図２）との通信を提供するための遠隔測定系２０を含んでなる。例えば、センサー１８はＧＩ管に沿った温度値を体外ステーション２１に送信することができる。これらの値を使用して、問題を示唆する突然の若しくは限局された温度上昇を、系３０を使用して人に知らせうる。あるいは、センサー１８はｐＨセンサーを含んでもよく、そして、体外ステーション２１を使用して、図１６の弁２６Ａ、２６Ｂおよび２６Ｃのような弁を遠隔制御しうる。
【０２０５】
図２０は、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３０を具体的に説明する。本態様において、装置１０の電源１２は、陽極６４および陰極６６を含んでなるガルバニ電池６０ならびにオリフィス６８として構築される。系３０がＧＩ管を通って移動する際に、ＧＩ液６２がオリフィス６８を介してガルバニ電池６０に進入し、そして細胞の電解質として作用する。
【０２０６】
薬物の半減期が所望より短い場合、血漿薬物濃度の変動を低下させかつより均一な治療効果を提供するように放出制御投薬形態物を設計してもよい。経口の放出制御形態物は、しばしば、治療薬の濃度を最低１２時間維持するように設計される。例えば、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、第２巻、Ｅｄｉｔｈ Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ編、ｐｐ．８３８−８４１により教示されるところの数種の放出制御機構を使用しうる。これらはマトリックス若しくはコーティングとしての特定の物質（一般にポリマー）の使用に基づく。これらは、所望の効果に依存して、迅速に若しくはゆっくり分解する素材でありうる。
【０２０７】
本発明の態様により、薬物３６は、以下の技術の１種若しくはそれ以上を使用して制御された様式で放出される。
・ 薬物（固体、液体若しくは液体中の懸濁剤でありうる）は、薬物放出がカプセル壁を通る拡散により制御されるように、ポリマー素材中に被包化しうる。
・ 薬物粒子は、薬物放出がコーティングの崩壊により制御されるように、蝋若しくは溶解性の乏しい素材、または水溶性の孔形成性化合物と混合した不溶性素材（例えばポリ塩化ビニル）で被覆しうる。
・ 薬物は、マトリックスを通る拡散、マトリックスの腐蝕、若しくは双方による拡散により薬物放出が制御されるように、生物分解性であってもなくてもよい遅延放出マトリックスに埋込みうる。
【０２０８】
・ 薬物は、その放出を遅延させるイオン交換樹脂と複合体形成させうる。
・ 薬物が拡散、腐蝕若しくは双方により放出されるように、薬物は、生物分解性であってもなくてもよいポリマー素材のような薄膜とゼリーロールのように貼合せてもよい。
・ 水で膨潤させたヒドロゲルからの薬物の拡散により薬物放出が制御されるように、薬物をヒドロゲル、若しくはＧＩ管中でヒドロゲルを形成する物質中に分散させうる。
・ 浸透圧を使用して、制御された様式で薬物を放出してもよい。投薬単位中への水の取り込みが系内の浸透圧を増大させる。浸透圧勾配の増加が、投薬形態物の１個若しくはそれ以上のオリフィスを通して薬物を駆動して、制御された様式で薬物を放出する。
・ 薬物はＧＩ液の密度より低い密度のマイクロペレットとして成形してもよい。該マイクロペレットは溶解前に長時間浮遊しうる。
【０２０９】
・ 薬物は、上皮の表面に付着して薬物のＧＩ管中の時間を延長する生物接着性ポリマーを含有しうる。
・ 薬物は、ポリマーに化学的に結合されかつ加水分解により放出されうる。
・ 加水分解、熱力学的解離若しくは微生物分解により薬物放出を制御するイオン結合若しくは共有結合を介して、薬物の巨大分子構造を形成しうる。
・ 可溶性および不溶性ポリマーの組合せで薬物を被覆しうる。可溶性粒子が溶解する場合、それらは薬物核の周囲に微孔質層を形成し、その結果薬物は該微孔質を通ってゆっくりと浸透しうる。放出速度はコーティング層の多孔性および厚さに依存する。コーティング層の成分を変動させて、投薬単位が特定のｐＨ下になるまで（例えば結腸を標的とするため）薬物の放出を延長させ得る。
【０２１０】
・ 薬物は、ＧＩ管の特定の一部分を標的とするために、特定の一ｐＨ値で溶解するよう設計した層と貼合せてもよい。
・ 薬物は、ＧＩ管の異なる部分を標的とするために、例えば結腸を標的とするために、それぞれ異なる特定の一ｐＨ値で溶解するよう設計した数個の層と貼合せてもよい。
・ 薬物は、ｐＨに依存しない放出制御のため設計することができ、また、緩衝剤および適切な賦形剤とともに酸性若しくは塩基性薬物の配合物を湿式造粒することにより製造してよく、該顆粒をその後、ＧＩ液中で浸透性である薄膜で被覆し、そして錠剤に圧縮する。経口投与時に、ＧＩ液が薄膜コーティングに浸透し、そして、薬物がＧＩ管中のｐＨレベルに依存せずに一定速度で投薬形態物から溶解かつ浸透し得るように、緩衝剤が錠剤のｐＨ値を調節する。
【０２１１】
・ 薬物製剤は、水溶性の栓およびヒドロゲルの栓によって不溶性カプセル本体中に封止しうる。カプセルが膨潤する場合に、水溶性の栓が胃液中で溶解しかつヒドロゲル栓を露出させ、ヒドロゲル栓が膨潤し始める。摂取後予め決められた時点で、ヒドロゲル栓が射出され、そして被包化された薬物製剤がその後、消化管中に放出される。
あるいは、若しくは付加的に、当該技術分野で既知の他の放出制御手段を使用する。
必要に応じて、カプセルのいくつか若しくは全部の部分は、患者の結腸中の細菌により生物分解されるように構成される。
【０２１２】
本発明の態様により、薬物放出は、以下の選択肢、すなわち、放出制御、徐放性、拍動性放出、時間療法的放出、即時放出、腸溶コーティング放出（活性化が小腸で開始し、そしてｐＨ依存性のコーティングが胃の酸性環境から保護する）のいずれも選択しうることが認識されるであろう。該投薬形態物は、複数コーティングの系に基づき、時間療法的（サーカディアンリズムへの適応）若しくは結腸送達型でありうる。薬物は、硬ゼラチン、圧縮粉末、若しくは当該技術分野で既知のいずれかの他の代替、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のカプセルとして成形しうる。
【０２１３】
薬物がペプチド製剤若しくはタンパク質薬物である場合、経口送達を可能にするために機能的添加物を使用しうる。典型的な実体は、プロテアーゼ阻害剤、安定剤、吸収促進剤、およびベラパミル若しくはキニジンのようなＰＧＰ阻害剤である。
【０２１４】
加えて、多様な添加物を薬物３６とともに使用してよい。これらは、トリプシンインヒビター、ケモスタチン、Ｂｏｗｍａｎ−Ｂｉｒｋインヒビター、アプロチニン、ＳＢＴＩおよびポリカルボフィルのような管腔の刷子縁ペプチダーゼに対し遮蔽するプロテアーゼ阻害剤を包含しうる。
【０２１５】
加えて、ＮＳＡＩＤ、デカン酸、サリチル酸ナトリウム、ＳＬＳ、四級アンモニウム塩、胆汁酸塩−コール酸ナトリウム、オクタン酸、グリセリド、サポニン、および／若しくは中鎖脂肪酸のような吸収促進剤を使用してもよい。
多くの場合に、化学的促進剤がペプチドおよびタンパク質と相互作用することが認識されるであろう。本発明のいくつかの態様の一利点は、化学的促進剤の代わりに電気的に補助される吸収を使用することによる、この相互作用を回避する能力である。
加えて、タンパク質、糖、多価アルコール、アミノ酸、無機塩および／若しくは界面活性剤のような安定剤を使用してもよい。
【０２１６】
さらに、緩衝剤および／若しくは抗酸化剤のようなペプチドのための他の製薬学的補助物質を使用してもよい。
経口薬物の放出制御若しくは徐放性のためのマトリックス形成に適するポリマーは、アクリレート、アクリル酸コポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、ＲＬ／ＲＳ型、エチルセルロース、ＨＰＭＣ、カルボキシメチルセルロース、カーボマー、セルロースアセテートのようなセルロース誘導体、ＰＶＡ、ガム、およびいかなる他の製薬学的に許容できるポリマーも包含する。
【０２１７】
ポリマーに加え、ある型の脂質、例えばベヘン酸グリセロール若しくはモノステアリン酸グリセロールが同様にマトリックス形成物質として作用しうる。
マトリックスを形成するポリマーは、カプセルに充填しても若しくは錠剤に圧縮してもよいことが認識されるであろう。
【０２１８】
薬物の放出制御若しくは徐放性のための経口薬物の機能的コーティングに適するポリマーは、Ｅｔｈｏｃｅｌ（エチルセルロース）、ＨＰＭＣ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（ＰＶＡ、ＰＶＰの組合せ）、ＣＡエステル、Ｅｕｄｒａｇｉｔ、および腸溶コーティング（ｐＨ依存性）型ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｓ、ＣＡＰ、ＨＰＭＣＰなど）を包含する。加えて、ＭＣＣ、乳糖およびリン酸カルシウムなど許容可能な製薬学的増量剤を同様に使用しうる。
【０２１９】
これらのコーティングは、錠剤およびカプセル剤双方に適用しうる。
コーティングの型は、薬物、および、徐放性、腸溶性（主としてペプチド型について）、時間療法的放出、結腸放出、浸透圧放出などのような所望の放出プロファイルに従って決定することができることが認識されるであろう。
コーティングは、錠剤若しくはカプセル剤いずれかのためのマトリックスに基づく投薬形態物に付加的でありうることがさらに認識されるであろう。
本発明のいくつかの態様の薬物候補は、ペプチド、タンパク質、巨大分子、ホルモン、極性化合物および溶解性の乏しい化合物を包含する。
【０２２０】
本発明の態様により薬物３６として使用しうる薬物のいくつかの例は、インターロイキン２、ＴＧＦ−β ３、ヘパリン、エリスロポエチン、シクロスポリン、抗癌剤、遺伝子送達のためのウイルスおよびウイルス以外のベクター、ＴＮＦ、ソマトロピン、インターフェロン、コパクソン、組換えタンパク質、免疫系調節物質、モノクローナル抗体（ハーセプチン）、ワクチン、フィルガストリン、ソマトスタチン、インスリン、ＬＨＲＨアンタゴニストおよびアナログ（デカペプチド、リュープロリド、ゴセラリン、カルシトニン、トリプトレリン、オキシトシンならびにサンドスタチンを包含する。
【０２２１】
加えて、スタチン、免疫抑制剤（例えばシロリムス、タクロリムス）、ガランタミン、セレブレックスのような小分子薬物、および他の溶解性の乏しい薬物、若しくは低い生物学的利用性の薬物を使用してもよい。これらの薬物は、Ｃｏｘ２阻害剤、ＣＮＳ薬物、抗生物質、およびそれらの経口の生物学的利用性の改善を必要とするいずれかの他者でありうる。
【０２２２】
加えて、吸収の乏しい他の既知薬物を使用してもよい。
次に、上の記述と一緒になって本発明の態様を制限しない一様式で具体的に説明する、以下の実施例を参照する。
【実施例】
【０２２３】
実施例1
電気的に補助される薬物送達装置１０。
有効成分：インスリン。
増量剤：結晶セルロース、乳糖。
プロテアーゼ阻害剤：ケモスタチン、トリプシンインヒビター。
成分を混合しかつ錠剤に圧縮する。胃環境から保護するために腸溶被膜を塗布する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌを使用してよい。
【０２２４】
実施例2
実施例１に同様、しかしデカン酸のような吸収促進剤を付加的に包含する。
【０２２５】
実施例3
実施例１でのように製造したコパクソンの経口送達のためのカプセル剤。成分を乾式混合しかつカプセルに充填し、ＨＰＭＣＰのような腸溶被膜ポリマーで被覆する。
【０２２６】
実施例4
シクロスポリンの放出制御のための錠剤。
装置１０ならびにＨＰＭＣおよび薬物物質の双方を一緒に混合し、そして錠剤に圧縮する（図１３を参照されたい）。完成した系３０をその後エチルセルロースで被覆する。エチルセルロースはＨＰＭＣと一緒になって薬物放出を遅延させかつ制御する。
【０２２７】
実施例5
浸透圧装置。実施例４の錠剤を、ＰＥＧと結合したセルロースアセテートで被覆しうる。摂取後にＰＥＧが溶解し、浸透圧機構による薬物の放出を制御する半透膜で被覆された錠剤を残す。ＮａＣｌのようなＯｓｍｏｇｎａｔｅ添加物（上に定義される）を薬物核に添加し、そして、コーティングの穿孔が放出パターンのより良好な制御に寄与しうる。
薬物ポリマー、投薬形態物のいかなる既知の組合せも、本発明の態様により許容できることが認識されるであろう。
【０２２８】
本発明のいくつかの態様により、電気的に補助される薬物送達系は、例えばＳｈａｎへの米国特許第５，９８４，８６０号明細書、全部Ｉｄｄａｎらへの米国特許第５，６０４，５３１号および同第６，４２８，４６９号明細書、ならびに米国特許出願第２００１／００３５９０２号明細書（それらの全部は引用により本明細書に組込まれる）に記述されるところの視覚的画像化装置をさらに含んでなる。
【０２２９】
本発明のいくつかの態様により、電気的に補助される薬物送達系は、ゆっくり溶解する薬物の溶解速度をさらに増大させる。例えば、キャビテーションを生じさせるソノフォレーシスは焼灼効果を有し、そして、溶解性の乏しい薬物の溶解を高めるよう作用しうる。
【０２３０】
本発明のいくつかの態様により、電気的に補助される薬物送達系は摂取可能である。典型的には、それはＧＩ管を自由に通過する。あるいは、それは患者の身体の一部分、例えば患者の頭部の周囲に配置される歯若しくは帯に繋留しうる。あるいは、電気的に補助される薬物送達系は、カテーテルに据付けることができる。
【０２３１】
本発明の一態様において、電気的に補助される薬物送達系は内視鏡（例えば結腸鏡）を含んでなる。内視鏡は刺激電極を含んでなる一方、該系の他の要素（例えば電源および制御部）は内視鏡に接続され、かつ、典型的には身体の外側に留まるように適合されている。
【０２３２】
本態様において、薬物は典型的に液体溶液で投与される。内視鏡は、内視鏡に取付けた可撓性チューブのような薬物送達機構をさらに含んでなる。こうしたチューブの遠位端は、典型的に、刺激電極近くに薬物を放出するように配置される。いくつかの応用について、本態様の系は、慣習的な内視鏡の機能性を使用して同定される、例えば内視鏡を使用して視覚的に同定される特定の一部位に薬物を送達するのに使用される。刺激電極、および薬物送達チューブの遠位端は、薬物放出の視覚的観察およびターゲッティングを可能にするために、典型的に内視鏡の遠位端近くに配置される。
【０２３３】
本発明の態様は、経口送達されるタンパク質およびペプチド薬物の、以前は対処できなかった有効性および生物学的利用性を達成するよう設計されている。電気的に補助される該改良を、既知の薬物増強剤および安定剤に加えかつそれらと相乗的に実施しうることが認識されるであろう。本発明の一態様において、低濃度の化学的増強剤とともに、本明細書に記述される電気的増強技術の最低１種を使用して達成される相乗的薬物吸収増強は、（ａ）電気的増強技術単独で達成可能な増強、および（ｂ）低濃度の化学的増強剤単独で達成可能な増強の総和より大きい。
【０２３４】
次に、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３００の図解である図２１を参照する。系３００は、例えば図３Ａおよび３Ｂを参照して上述された薬物送達系３０に全般的に類似である。系３００は、装置１０、ハウジング３２、電源１２、制御部１４、シグナル発生器１５、および最低２個の電気刺激電極１６を含んでなる。系３００は、図４、５、６Ａ、６Ｂ、７、８および９を参照して記述されるもののような、系３０に関して上述された電極構成のいずれかを、適切な変更を加えて使用しうる。
【０２３５】
しかしながら、系３０と異なり、系３００は薬物３６を含まない。代わりに、患者は、典型的には、薬物３６を含有する商業的に入手可能な薬物の丸剤とともに、例えば薬物の丸剤を摂取する前、それと同時に若しくは摂取後に、系３００を摂取する。系３００は、従って、ＧＩ管中で薬物の丸剤から放出される薬物の吸収を高めるようはたらく。いくつかの応用について、系３００は、上述された放出調時技術の１種若しくはそれ以上を使用することによるような、薬物の丸剤からの薬物の期待される放出と電気刺激の適用を協調させる（例えば同期させる）ように構成される。例えば、系３００は、薬物の丸剤の制御放出のタイミングを全般的に一致させる制御放出コーティングで被覆してよい。薬物放出と電気刺激を協調させるための多数の技術は、本特許出願を読めば当業者に明らかであろうし、そして、本発明の範囲内にある。
【０２３６】
次に、本発明の一態様の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系３５０の図解である図２２を参照する。系３５０は、例えば図３Ａおよび３Ｂを参照して上に記述される薬物送達系３０に全般的に類似である。系３５０は、装置１０、電源１２、制御部１４およびシグナル発生器１５を含んでなる。これらの構成要素は典型的に系３５０のハウジング３５８内に含有される。系３５０は、典型的に、ＧＩ管内のカプセルの配置に応答してその状態を変えるように適合されている、摂取可能な環境感受性の機構を含んでなる。
【０２３７】
しかしながら、系３０と異なり、系３５０は薬物３６を含まない。代わりに、系３５０は、商業的に入手可能な薬物の丸剤３６２を系３５０に結合するように適合されている結合機構３６０を含んでなる。いくつかの応用について、結合機構３６０は、丸剤３６２を正しい場所に保持する接着剤３６４を含んでなる。クリップ若しくは他の圧嵌合機構（構成は示されない）などの他の結合機構は、本特許出願を読めば当業者に明らかであろうし、そして、本発明の範囲内にある。丸剤３６２は、例えば医学的、安全性、商業的若しくは他の考慮に依存して、製造元、患者若しくは医療従事者により系３５０に結合しうる。
【０２３８】
系３５０は、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の丸剤に含有されている薬物の通過を助長するよう適合されている薬物通過助長機構をさらに含んでなる。いくつかの応用について、薬物通過助長機構は最低２個の電気刺激電極３６６を含んでなる。図２２に示される構成において、電極３６６は、丸剤３６２が系３５０に一旦結合されればそれらが丸剤の一部分を取り囲むように構成されている。電極は、典型的に、１個若しくはそれ以上の電気絶縁支持要素３６８により支持される。あるいは、電極３６６は、ハウジング３５８上など、丸剤３６２周辺の別の場所に配置される。例えば、系３５０は、図３Ａ、３Ｂ、４、５、６Ａ、６Ｂ、７、８および９を参照して記述されるもののような、系３０に関して上述された電極構成のいずれかを、適切な変更を加えて使用しうる。
【０２３９】
次に、本発明の一態様による結合機構３７０の図解である図２３を参照する。本態様において、系３５０は、結合機構３６０（図２２）に代わり、若しくはそれに追加で、結合機構３７０を含んでなる。結合機構３７０は、電気刺激電極３６６（図２２）の最低１個を含んでなる。該電極は２個の実質的に半円形の区分３７２を含んでなり、それらのそれぞれは１個若しくはそれ以上のスパイク３７４を含んでなるか、またはそれを規定するように造形される。丸剤３６２（図２３に示されない）は該区分の間に挿入され、そして該区分の遠位端３７６が一緒にされて、それによりスパイク３７４を丸剤３６２中に押し、そして丸剤を正しい場所に保持する。丸剤の挿入後に、遠位端３７６は、該端部に挿入されているピン３７８若しくは別の閉鎖機構などにより、典型的には一緒に保持される。
【０２４０】
図２３に示される特定の配置は、丸剤が系３５０に結合され得る方法の別の制限しない例を提供することを意図していることが認識されるべきである。必要に応じて、図２３に示される多様な構成要素は、系３５０への丸剤の据付を助長するように、大きさ、位置若しくは数が変動してもよい。
【０２４１】
次に、本発明の一態様で測定されるｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである図２４を参照する。３００ｇのＷｉｓｔａｒラットを、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔した。上部空腸の２個の３ｃｍ長の区分を取り出し、そして、２個の長方形の組織片が利用可能であったように管腔に沿って開いた。顕微鏡カバーガラスを使用して、漿膜および筋層を取り出した。腸組織区分をスライドガラスに載せ、そして、図２６を参照して下述される実験拡散チャンバー５００に類似の拡散チャンバーに挿入した。各拡散チャンバーは、２．８ｃｍ×８ｍｍの窓により接続されるドナーおよびアクセプター小室を有した。スライドガラス上の組織区分が、ドナーおよびアクセプター小室間の窓を完全に覆った。小室を１５ｍｌのハンクス液（ＨＢＳＳ）（ｐＨ７．４）で満たした。ドナー小室をその後、各ドナー小室の２部分間の液体通過が遅くなる（不可能でない場合）ように、組織にわずかに接触する分割板で２個の別個の区分に分割した。溶液を３７℃に維持し、そして、各小室の底部に置いた１ｍｍ ＩＤのチューブを介して供給される９５％Ｏ2／５％ＣＯ2ガスを供給した。正方形のステンレス鋼電極（３１６Ｓ、６ｍｍ×６ｍｍ）を、組織から０．５ｍｍの距離で組織区分と平行にドナー小室中に置いた（各区分に１個の電極）。電極の中心間の距離は１０ｍｍであった。この状態で３０分後に、ドナー小室中のＨＢＳＳを、１ｍｇ／ｍｇの酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）を含有するＨＢＳＳで置き換えた。
【０２４２】
拡散チャンバーの一方（対照としてはたらく）中で、組織区分を介するオクトレオチドの浸透を、電極刺激の適用を伴わずに測定した。他方の拡散チャンバー中で、一連の１ミリ秒長の１２Ｈｚの単相パルスを、Ｔｈｕｒｌｂｙ Ｔｈａｎｄａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＰ１１０パルス発生器を使用して生成させた。パルス発生器の電圧出力を、３ｍＡの電流が電極を通って流れるように調節した。電極に直列に接続したＥＺ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃｏ．ＤＭ３３０デジタル・マルチメーターを使用して、電流を測定した。マルチメーターは、ｍＡレベルの電流に感受性であるように設定した電流計として作動していた。１ミリリットルのサンプルを、９０分間にわたり、一連のパルスの開始３０分後およびその後１５分ごとに、アクセプター小室のそれぞれから採取した。サンプルは、それらのオクトレオチド含量について、ＨＰＬＣ−ＵＶ ２０５ｎｍ分光学（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００、アセトニトリル：リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）（４０：６０）、Ｃ１８カラム）により分析した。
【０２４３】
図２４のグラフで見ることができるとおり、対照アクセプター小室中に存在したよりも、オクトレオチド浸透の実質的により大きな増大が、ＬＩＴＶパルスに曝露したアクセプター小室中で存在した。（酢酸オクトレオチドは該実験のｐＨで荷電した分子でないため、発明者は、イオントフォレーシスがチャンバー間のその通過の原因でなかったと考える。）
【０２４４】
本特許出願を読んだ当業者に明らかであるとおり、投与される薬物１０６の量を制御するようにカプセル１０２を構成することも可能である。例えば、薬物１０６をカプセル１０２内のいくつかの室に貯蔵することができ、そして、送信／受信装置に送信されたシグナルが、室の０、１、いくつか若しくは全部から薬物を送達するように駆動機構に指図する。
【０２４５】
次に、本発明の一態様の閉鎖ループの有効成分送達系４００の図解である図２５を参照する。系４００は、被験体４１４のＧＩ管４１２の上皮層を通る薬物の通過を助長するための（上述された摂取可能な薬物送達系の１種のような）最低１個の摂取可能な薬物送達系４１０を含んでなる。系４００は、無線で若しくはワイヤでのいずれかで無線送信機４１７に接続されたセンサー４１６を含んでなるセンサー装置４１５をさらに含んでなる。
【０２４６】
センサー４１６は、被験体４１４の血液循環中の薬物の濃度の指標を検出するように適合されている。例えば、センサー４１６は、非侵襲的外部センサー４１８、例えば腕時計のように装用されるよう適合されているセンサーを含みうる。非侵襲的センサー４１８は、例えば、血糖値を検知するために当該技術分野で既知であるような、薬物の血中濃度を検出するためのイオントフォレーシス、赤外分光法若しくはソノフォレーシス技術を利用してよい。あるいは、センサー４１６は、例えば血糖値を検出するために当該技術分野で既知であるところの植込型センサーなどの侵襲的センサー（構成は示されない）を含んでなる。
【０２４７】
送信機４１７は、検出した指標を、摂取可能な薬物送達装置４１０に接続された受信機に無線送信するように適合されている（受信機は示されない）。薬物送達装置４１０は、血液循環中の薬物の濃度を調節するため、受信した指標に応答可能なように薬物の通過の促進のレベルを調節するように構成される。装置４１０は、典型的に、血液の薬物濃度が標的値より低い場合に促進のレベルを増大させ、また、血液の薬物濃度が標的値より高い場合に促進のレベルを低下させる。血液の薬物濃度のこうした閉鎖ループ制御は、医師が薬物の投薬量のみよりはむしろ薬物の血中濃度を正確に処方することを可能にする。いくつかの応用について、薬物送達装置４１０は付加的に送信機を含んでなり、また、センサー装置４１５は付加的に受信機を含んでなる。該薬物送達装置は、薬物送達装置の位置（例えば小腸中の該装置の到着）、輸送の促進の状態、ＧＩ管のｐＨ、ＧＩ管の温度、および／若しくは該薬物送達装置の他の作動パラメータを、センサー装置４１５に無線で通知するように適合されている。
【０２４８】
本発明の一態様において、摂取可能な薬物送達装置４１０は、上皮層を通る薬物の経上皮通過の助長に加え、較正物質の経上皮通過を助長する。使用される特定の型の薬物送達装置４１０に依存して、較正物質は、該装置、該装置に結合された丸剤、若しくは該装置と共に投与される丸剤中に含有される。（いくつかの応用について、薬物および較正物質は同一の丸剤に含有される。あるいは、いくつかの応用について、薬物および較正物質は別個の丸剤に含有される。）センサー装置４１５は、血液循環中の薬物の濃度の代理として、血液循環中の較正物質の濃度を測定する。較正物質の使用は、一般に、センサー４１６の血中濃度検出技術の標準化を見込み、そして、特定の薬物の血中濃度がセンサー４１６により容易に検出可能でない場合であっても、薬物送達系４００の使用を可能にする。
【０２４９】
いくつかの応用について、センサー４１６は化学物質（例えばブドウ糖）の血中濃度を検出するように適合されており、それに応答して、薬物１０６（例えばインスリン）の用量が、薬物送達装置４１０により投与若しくは保留される。あるいは、若しくは付加的に、ＬＩＴＶシグナル若しくは別の適用されたシグナルのパラメータは、検出されたレベルに応答して変動される。適するパラメータは、シグナルの振幅、バーストの周波数（すなわち時間あたりのバーストの数）、バースト内パルスの周波数、および／若しくは適用されたパルスのパルス幅を包含する。間歇的に（例えば１分ごと若しくは１０分ごと）、センサー４１６は別の読み取りを実行し、そして薬物送達装置４１０の作動が、更新された読み取りに応答可能なように調節される。他の応用には、インスリン投与を調節するために化学物質ブドウ糖を測定する代わりに、成長ホルモンおよび投与された成長ホルモン阻害剤（例えばサンドスタチン）の血中濃度、ならびに、センサー４１６中のパルス酸素濃度計装置により測定されるところの血液酸素化および血管を拡張する投与された薬物などの他の化学物質／薬物対を利用する。
【０２５０】
一態様において、センサー４１６は、薬物送達装置４１０の作動の適する調節を助長するために、非化学的パラメータを測定する。例えば、センサー４１６は血圧を測定することができ、また、薬物１０６は利尿薬を含みうる。この例では、血圧レベルが正常である場合には、利尿薬投与が典型的には低下若しくは保留される。別の応用において、センサー４１６は心モニター（例えば脈拍モニター若しくは心電図モニター）を含んでなる。なお別の応用において、センサー４１６は、加速時計、および／若しくは被験体４１４の概日周期の段階の指標（例えば調時回路）を含んでなり、そして、薬物送達装置４１０の作動がそれに応答して調節される。例えば、薬物送達装置４１０は、日中の抗血栓薬（例えば低分子量ヘパリン）の投与を増大させることができ、また、夜間はその投与を減少させることができる。別の応用において、センサー４１６は温度センサーを含んでなり、そして薬物１０６は抗生物質（例えばセファゾリン）を含んでなる。
【０２５１】
薬物送達系４００の用途のそれぞれに関して、いくつかの応用については、被験体４１４がカプセルをスケジュールに従って、しかし一般には薬物に対する現在の必要性に関係なく嚥下しうることが示される。必要が生じる場合は、典型的にリアルタイムで（すなわちカプセルが被験体の身体中にある間に）調節される用量で、薬物が送達される。必要が生じない場合には、薬物は投与されない。
【０２５２】
次に、実験的拡散チャンバー５００の断面図である図２６、および、本発明のそれぞれの態様により生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験結果を示すグラフである図２７〜３６を参照する。多数の３００ｇのＷｉｓｔａｒラットを、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔した。腸の２個の３ｃｍ長の切片５１０を各ラットから取り出し、そして、２個の長方形の組織片が各ラットから利用可能となるように腸間膜線（ｍｅｓｅｎｔｅｒｉａｌ ｌｉｎｅ）に沿って開いた（単一組織切片５１０を図２６に示す）。図２７〜３５を参照して下述される実験のため、腸切片を上部空腸から採取した一方、図３６を参照して下述される実験のため、腸切片を上部空腸、近位回腸および遠位回腸から採取した。顕微鏡カバーガラスを使用して、腸切片の漿膜および筋層を取り出した。腸組織区分のそれぞれをスライドガラス上に置き、そして拡散チャンバー５００に挿入した。
【０２５３】
拡散チャンバー５００は、２８ｍｍ×８ｍｍの窓５２４により接続されるドナー小室５２０およびアクセプター小室５２２を規定するように造形されている。スライドガラス上の組織区分５１０が窓５２４を完全に覆った。組織区分５１０を、窓５２４を完全に覆うように置き、それによりドナー小室５２０およびアクセプター小室５２２を分離した。組織区分５１０を、その粘膜側がドナー小室５２０に面しかつその漿膜側がアクセプター小室５２２に面するように正しい方向に置いた。ドナー小室５２０は、７．４のｐＨに調節したハンクス液（ＨＢＳＳ）１５ｍｌで満たした（ｍＭで、１３６．９ ＮａＣｌ、５．４ ＫＣｌ、０．５ ＭｇＣｌ2、０．４ ＭｇＳＯ4、４．５ ＫＨ2ＰＯ4、０．３５ Ｎａ2ＨＰＯ４、１．０ ＣａＣｌ2、４．２ ＮａＨＣＯ3、５．５ Ｄ−ブドウ糖）。アクセプター小室５２２は、７．４のｐＨに調節したＤ−ブドウ糖を補充したリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）で満たした（ｍＭで、１３６．９ ＮａＣｌ、２．７ ＫＣｌ、０．５ ＭｇＣｌ2、１．５ ＫＨ2ＰＯ4、８．１ Ｎａ2ＨＰＯ４、０．７ ＣａＣｌ2、５．５ Ｄ−ブドウ糖）。
【０２５４】
組織区分５１０を窓５２４の上に置いた後に、区画５２６ａと５２６ｂの間の液体通過がゆっくりとなるように（不可能でない場合）、組織区分５１０にわずかに接触するように配置した電気絶縁分割板５２８により、ドナー小室を２個の別個の区画５２６ａおよび５２６ｂに分割した。（ドナー小室５２０は、図３３を参照して下述される実験では区画５２６ａおよび５２６ｂに分割しなかった。）溶液を３７℃に維持し、そして、各小室の底部に置いた１ｍｍ ＩＤのチューブを介して供給される９５％Ｏ2／５％ＣＯ2ガスを供給した（チューブは図２６に示されない）。
【０２５５】
単一の正方形電極５３０を、ドナー小室５２０の区画５２６ａおよび５２６ｂのそれぞれに入れ、その結果、各電極の電極表面５３２は、組織区分５１０から０．５ｍｍの距離で組織区分５１０の表面に平行となった（図３２を参照して下述される実験を除く）。電極５３０はステンレス鋼（ＳＳ３１６Ｌ、６ｍｍ×６ｍｍ）を含んだ（図３４を参照して下述される実験を除く）。電極表面５３２の中心間の距離は１０ｍｍであった。組織区分５１０が窓５２４の上の位置に３０分間あった後に、ドナー小室５２０中のＨＢＳＳを、１ｍｇ／ｍｇの酢酸オクトレオチド（サンドスタチン）を含有するＨＢＳＳで置き換えた。
ドナー小室５２０中のＨＢＳＳの置換で開始する、図２７〜３６を参照して下述される実験のそれぞれにおいて、一連のＬＩＴＶパルスを電極５３０により適用し、そして、組織区分５１０を介するドナー小室５２０からアクセプター小室５２２へのオクトレオチドの浸透を測定した。この一連の単相矩形パルスは、Ｔｈｕｒｌｂｙ Ｔｈａｎｄａｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＴＧＰ１１０パルス発生器を使用して生成させた。パルス発生器の電圧出力を、３ｍＡの電流が電極を通って流れるように調節した。電極に直列に接続したＥＺ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｃｏ．ＤＭ３３０デジタル・マルチメーターを使用して、電流を測定した。マルチメーターは、ｍＡレベルの電流に感受性であるように設定した電流計として作動していた。
【０２５６】
インキュベーション媒体の１ミリリットルのサンプルを、９０分間にわたり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後７分および１４分、ならびにその後１５分ごとに、アクセプター小室５２２から採取した。サンプルを、ＨＰＬＣ−ＵＶ ２０５ｎｍ分光学（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ １１００）により、それらのオクトレオチド含量について分析した。１．２ｍｌ／分の流速の移動相としてのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）およびアセトニトリル（４０：６０ ｗ／ｗ）を用いてアイソクラチック溶出を実施した。１００×３ｍｍのＣ１８カラムを使用した。
【０２５７】
実験のそれぞれについて、異なるラットからの最低２個の組織区分が実験群（１個若しくは複数）としてはたらいた（いかなる単一のラットも、実験のいずれかのいずれの実験群にも１個以上の組織区分を供与しなかった）。各組織区分を拡散チャンバー５００に別個に入れ、電気パルスを適用し、そして組織区分を介するオクトレオチドの浸透を測定した。加えて、実験のそれぞれについて、異なるラットからの最低２個（一般に３個）の組織区分が対照群としてはたらいた（いかなる単一のラットも、実験のいずれかの対照群に１個以上の組織区分を供与しなかった）。対照群の組織区分を拡散チャンバー５００に別個に入れ、そして、組織区分を介するオクトレオチドの浸透を、電気シグナルの適用を伴わずに測定した。
【０２５８】
図２７〜３６を参照して下述される実験について、電気シグナルの適用の有効性は、以下の等式により定義されるとおり、（ｂ）拡散チャンバー５００のドナー小室５２０中のオクトレオチドの初期量に対する（ａ）組織区分５１０を介して浸透されたオクトレオチドの量の比として定義される、浸透係数（ＰＥ）として表す。
【０２５９】
ＰＥ（％）＝ｄＱ／Ｑｉ×１００％
式中、ｄＱは、所定の時間点までにチャンバー５００のアクセプター小室５２２に進入したオクトレオチドの量を表し、また、Ｑｉは、チャンバー５００のドナー小室５２０に投与されたオクトレオチドの初期量を表す。
【０２６０】
図２８、３０および３２を参照して下述される実験について、電気シグナルの適用の有効性は、（ｂ）対照群で測定されたＰＥに対する（ａ）実験群でシグナル適用の間に測定されたＰＥの比と定義される、輸送増強比（ＥＲ）として表される。
【０２６１】
次に、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対する電気シグナルの適用の効果を示すグラフである図２７を参照する。単相矩形パルスを、６匹の異なるラットから採取した６個の空腸組織サンプルに適用した一方、３匹の異なるラットから採取した３個の空腸組織サンプルが対照群としてはたらいた。（これらの実験および対照群からのデータは、図２８〜３６を参照して下述される実験でもまた使用した）。パルスは、１ミリ秒のパルス持続時間、１８Ｈｚの周波数および３ｍＡの強さを有した。グラフで見ることができるとおり、パルスの適用は、刺激されない対照群でのオクトレオチド浸透に比較して、オクトレオチド浸透を実質的に高めた。
【０２６２】
図２８および２９は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対するパルス周波数の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを、１５個の空腸組織サンプルに適用して、図２８に示されるデータを生成し、また、８個の空腸サンプルに適用して、図２９に示されるデータを生成した。 上で挙げられたとおり、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１ミリ秒のパルス持続時間および３ｍＡの強さを有した。数種のパルス周波数を試験した（５Ｈｚ（ｎ＝１）、１２Ｈｚ（ｎ＝５）、１８Ｈｚ（ｎ＝６）、２４Ｈｚ（ｎ＝２）、３０Ｈｚ（ｎ＝２）および６０Ｈｚ（ｎ＝１））。（１８Ｈｚ実験群には、図２７の実験群を使用した。）図２８のグラフで見ることができるとおり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後３０分に、１８Ｈｚのパルスの適用が最大の増強比を達成した。図２９のグラフで見ることができるとおり、５Ｈｚおよび６０Ｈｚのパルスの適用は、対照群のオクトレオチド浸透より高いオクトレオチド浸透を生じなかった。
【０２６３】
図３０は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対するパルス持続時間の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを１３個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数および３ｍＡの強さを有した。数種のパルス持続時間を試験した（０．２ミリ秒（ｎ＝２）、０．５ミリ秒（ｎ＝３）、１ミリ秒（ｎ＝６）および３ミリ秒（ｎ＝２））。（１ミリ秒実験群には、図２７の実験群を使用した。）グラフで見ることができるとおり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後１５分に、１ミリ秒のパルス持続時間をもつパルスの適用が、最大の増強比を達成した。
【０２６４】
図３１は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対するパルス周期の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを１０個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有した数種のパルス周期（すなわち、一連のパルス内のパルス適用あたりのパルスの数）を試験した（１周期あたり１パルス（ｎ＝６）、１周期あたり２パルスで第二のパルスは第一のパルスの開始後５ミリ秒に開始（ｎ＝２）、および１周期あたり３パルスで、連続するパルスが５ミリ秒間隔で開始（ｎ＝２））。（１周期あたり１パルス実験群には、図２７の実験群を使用した。）グラフで見ることができるとおり、１周期あたりのパルス数が増大する際に、浸透効率が減少し、その結果、最大浸透効率は１周期あたり１パルスで達成された。
【０２６５】
図３２は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対する空腸組織からの電極の距離の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを８個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したパルスは、空腸組織からの２種の電極距離、すなわち０．５ｍｍ（ｎ＝２）および３ｍｍ（ｎ＝６）で適用した。（３ｍｍ実験群には、図２７の実験群を使用した。）グラフで見ることができるとおり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後１５分に、浸透効率の大きさは、空腸組織から３ｍｍでより０．５ｍｍでより大きかった。
【０２６６】
図３３は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対する電極絶縁の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを７個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したパルスは、２個の電極の間で電気絶縁を提供する分割板５２８を伴い（図２６）（図２７の実験群を使用した（ｎ＝６））、および分割板５２８を伴わず、その結果電極が相互から電気絶縁されなかった（ｎ＝１）の双方で適用した。グラフで見ることができるとおり、パルスの適用は、電極が分割板５２８により相互から絶縁されなかった場合に浸透効率を増大させなかった。
【０２６７】
図３４は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対する電極の素材の効果を示すグラフである。単相矩形パルスを１１個の空腸組織サンプルに適用し、また、図２７の対照群を対照群として使用した。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したパルスは、ステンレス鋼（ＳＳ３１６Ｌ）電極（ｎ＝６）、窒化チタン（ＴＮ）電極（ｎ＝３）および塩化銀（ＡｇＣｌ）電極（ｎ＝２）を使用して適用した。（ステンレス鋼電極実験群には、図２７の実験群を使用した。）グラフで見ることができるとおり、ステンレス鋼電極を使用してのパルスの適用は浸透効率を実質的に増大させた一方、窒化チタン電極および塩化銀電極を用いるパルスの適用は、浸透効率を増大させなかった。
【０２６８】
図３５は、本発明の一態様により生成された、浸透効率に対するパルス適用中断の影響を示すグラフである。単相矩形パルスを７個の空腸組織サンプルに適用した。実験群は１個の組織サンプルを包含し、それへのパルス適用を適用１０分後に中止した。図２７を参照して上述される実験群が対照群としてはたらき、パルスはこの群に実験時間を通じて継続的に適用した（合計６０分間、そのうち４５分を図３５に示す）。実験群および対照群双方に適用したパルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したグラフ（図２７の対照群のオクトレオチド浸透に対し正規化されている）で見ることができるとおり、パルスの連続適用は、１０分後のパルスの適用の中断に比較して、実質的により大きな浸透効率をもたらした。
【０２６９】
図３６は、本発明の一態様により生成された、腸の多様な領域における浸透効率を示すグラフである。単相矩形パルスを、６個の空腸組織サンプル（図２７の実験群を使用した）、２個の近位回腸組織サンプル、および２個の遠位回腸組織サンプルに適用した。３個の空腸組織サンプル（図２７の実験群を使用した）、２個の近位回腸組織サンプル、および３個の遠位回腸組織サンプルが対照群としてはたらいた。パルスは、１８Ｈｚの周波数、３ｍＡの強さ、および１ミリ秒のパルス持続時間を有したグラフで見ることができるとおり、オクトレオチドでのＨＢＳＳの置換後７分に、腸領域の全３種からの組織へのパルス適用は、空腸組織サンプルでのパルス適用の最大の効果、および遠位回腸組織サンプルでの陽性のしかしより少なく顕著な効果を伴い、浸透効率を増大させた。
これらの実験におけるパラメータはラットに適用されたとは言え、発明者は、ラットとヒトの間の関連する生理学的類似性を考えれば、類似のパラメータがヒト被験体への応用に適切であると考える。
【０２７０】
次に、本発明の一態様で測定された、巨大分子の浸透のｉｎ ｖｉｔｒｏ測定値を示すグラフである図３７を参照する。ラット空腸の数個の切片を調製し、そして、リュープロリドおよびオクトレオチドに対する該切片の浸透を、電気刺激を伴いおよび伴わず、ならびに、非特異的一酸化窒素（ＮＯ）合成酵素（ＮＯＳ）阻害剤すなわち１ｍＭのＮG−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル（Ｌ−ＮＡＭＥ）の適用を伴いおよび伴わずに測定した。電気刺激は、以下のパラメータ、すなわち１８Ｈｚ、１ｍｓのパルス、および５ｍＡ（約２Ｖの電圧に対応する）を包含した。グラフで見ることができるとおり、非刺激すなわちＮＯＳが阻害されない対照群（Ｎ＝４）において、該ペプチドの中程度の浸透（４５分後に約０．６μｇ／ｍｌ）が存在した。対照的に、ＮＯＳが阻害されない電気刺激群（Ｎ＝４）においては、実質的により大きな浸透（４５分後に約１．４５μｇ／ｍｌ）が存在した。しかしながら、ＮＯＳ阻害した刺激群（Ｎ＝３）およびＮＯＳ阻害した非刺激群（Ｎ＝２）双方において、浸透はＮＯＳが阻害されない群でよりも実質的により小さかった（４５分後に約０．４５μｇ／ｍｌ）。
【０２７１】
グラフで見ることができるとおり、浸透は双方のＮＯＳ阻害群でほぼ同一であり、ＬＩＴＶ刺激がＮＯＳ阻害の存在下で浸透に対し正の効果を有しなかったことを示す。加えて、双方のＮＯＳ阻害群での浸透は、ＮＯＳ阻害されない非刺激群での浸透に同様若しくはより低く、ＬＩＴＶ刺激が浸透に対し有する正の効果をＮＯＳ阻害が完全に消失させることを示す。こうした消失の存在は、ＮＯがＬＩＴＶ電気刺激の浸透増強効果を媒介することを示すと思われる。彼ら自身をいかなる特定の論理にも束縛しないが、発明者は、本明細書に記述されるパラメータを使用するＧＩ管の電気刺激がＮＯ産生の増大を引き起こしうると仮定する。発明者はまた、あるいは、若しくは、加えて、ＧＩ管の電気刺激が、本明細書に記述されるパラメータを使用して、別の方法で天然に発生しうるＮＯ阻害を防止しうるとも仮定する。
【０２７２】
本発明の一態様において、薬物の投与方法は、薬物を包含する摂取可能なカプセルを投与すること、ならびに、約５ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスをカプセル若しくはカプセルの外側の供給源により適用することにより、ＧＩ管の上皮層の薬物に対するＮＯ媒介性の浸透性を高めること、を含んでなる。いくつかの応用について、一連のパルスは、約７ｍＡ未満、約１０ｍＡ未満、若しくは約１５ｍＡ未満の電流で適用する。
【０２７３】
本発明の一態様において、該方法は、一連のパルスを適用することとともに、ＮＯの基質（例えばＬ−アルギニン）を提供することをさらに含んでなる。いくつかの応用について、ＮＯの基質はカプセルにより貯蔵かつ放出される一方、他の応用について、ＮＯの基質は、カプセルの摂取とともに、例えばカプセルを摂取する前、それと同時若しくは摂取した後に投与される。例えば、ＮＯの基質は、摂取可能な丸剤の形態、摂取可能な溶液の形態、若しくは食品添加物の形態で投与しうる。いくつかの応用のため、ＮＯの基質が薬物と混合される。
【０２７４】
いくつかの応用について、上述された技術は、上で挙げられた論文、特許および／若しくは特許出願の１件若しくはそれ以上に記述される技術とともに実施される。限定ではなく例示の目的で、ピストンもしくはばねを含んでなる本発明の態様は、これらの特許若しくは特許出願の１件若しくはそれ以上に記述されるばね解放技術を使用しうる。
本特許の寿命の間に多くの関連する薬物が開発されるであろうと予測され、そして薬物という用語の範囲は、全部のこうした新技術を演繹的に包含することを意図している。
本明細書で使用されるところの「約」という用語は±１０％を指す。
【０２７５】
本発明の態様の上の記述において、多様な経口投薬形態物、例えばカプセル剤および錠剤が記述されている。請求の範囲において、「カプセル」という語は、一般に経口投薬形態物、すなわち、例えば薬物送達系３０に関して図３〜２０に示されるところの、若しくはカプセル１０２に関して図２１〜３０に示されるところのカプセル剤、錠剤および類似の形態物を含んでなるものを指すことが理解されるべきである。
【０２７６】
本特許出願および請求の範囲の情況で使用されるところの「薬物」という語は、疾患若しくは他の異常な状態の診断、処置、治癒、緩和若しくは予防における補助として、または健康状態を改善するために投与しうるいかなる天然若しくは合成の化学物質も意味している。
【０２７７】
明快さのために個別の態様の情況で記述される本発明のある種の特徴は、単一の態様に組合せてもまた提供しうることが認識される。逆に、簡潔さのために単一の態様の情況で記述される本発明の多様な特徴は、別個に若しくはいずれかの適する小結合でもまた提供しうる。
【０２７８】
必要に応じて、本特許出願に記述される技術は、２００４年１月２９日出願の双方とも「Ａｃｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｉｔｎａｌ ｔｒａｃｔ（胃腸管内における活性薬物の送達）」と題されかつ本特許出願の譲受人に譲渡された通常の米国特許出願およびＰＣＴ特許出願（引用により本明細書に組み込まれる）に記述される技術とともに実施しうる。
【０２７９】
本発明をその特定の態様とともに記述したが、多くの変更、改変および変形が当業者に明らかであろうことは明白である。従って、付随する請求の範囲の技術思想および広い範囲内にある全部のこうした変更、改変および変形を包含することが意図されている。本明細で上げられる全部の刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許若しくは特許出願が引用により本明細書に組み込まれることが明確にかつ個々に示される場合と同一の程度まで、本明細への引用によりそっくりそのまま本明細書に組込まれる。加えて、本出願のいかなる参考文献の引用若しくは同定も、こうした参考文献が従来技術として本発明に利用可能である承認として解釈されるべきでない。
【０２８０】
図面の簡単な説明
本発明は、例としてのみ付随する図面に言及して本明細書に記述される。今や詳細な図面を特別に参照して、示される特定のものが本発明の態様の例としておよび具体的に説明する論考の目的のためにすぎず、かつ、本発明の原理および概念的局面の最も有用かつ容易に理解される記述であると考えられるものを提供するために提示されることが強調される。この点に関して、本発明の基礎的な理解に必要であるよりも詳細に本発明の構造的詳細を示すための努力はなされておらず、図面に添えられた記述は、本発明のいくつかの形態が実務においてどのように例示されうるかを当業者に明らかにする。
【図面の簡単な説明】
【０２８１】
【図１】図１は腸壁の図解である。
【図２】図２は、本発明のいくつかの態様による、電気的に補助される薬物送達のための装置の図解である。
【図３Ａ−Ｂ】図３Ａおよび３Ｂは、本発明の態様による、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図４】図４は、本発明の一態様による、複数の電極を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図５】図５は、本発明の一態様による、複数の電極を有する、別の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図６Ａ】本発明の態様による、自己膨張可能部分を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図６Ｂ】本発明の態様による、自己膨張可能部分を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図７】図７は、本発明の一態様による、複数の電極を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図８】図８は、本発明の一態様による、複数の電極および自己膨張可能部分を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図９】図９は、本発明の一態様による、複数の電極および自己膨張可能部分を有する、別の摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１０】図１０は、本発明の一態様による、胃腸管中にある場合の複数の電極および自己膨張可能部分を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１１Ａ−Ｂ】本発明の態様による、薬物分配空洞が自己膨張可能部分として形成されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１１Ｃ】本発明の態様による、薬物分配空洞が自己膨張可能部分として形成されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１１Ｄ】本発明の態様による、薬物分配空洞が自己膨張可能部分として形成されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１２】図１２は、本発明の一態様による、生物分解性の栓を伴う薬物空洞を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１３】図１３は、本発明の一態様による、薬物が系とともに一体化された、摂取可能な錠剤に圧縮されている摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１４Ａ−Ｂ】図１４Ａおよび１４Ｂは、本発明の態様による、胃腸管中で浸透圧ポンプを形成するように適合されている摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１５】図１５は、本発明の一態様による、ｐＨに依存して制御される薬物放出を有する摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１６】図１６は、本発明の一態様による、電子的に起動され、ｐＨに依存して制御される薬物放出を有する、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１７】図１７は、本発明の一態様による、ソノフォレーシスに適合されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１８】図１８は、本発明の一態様による、焼灼に適合されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図１９】図１９は、本発明の一態様による、遠隔測定通信に適合されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図２０】図２０は、本発明の一態様による、身体とガルバニ電池を作成するように適合されている、摂取可能な電気的に補助される薬物送達系の図解である。
【図２１】図２１は、本発明の一態様による、摂取可能な電気的に補助される薬物送達促進系の図解である。
【図２２】図２２は、本発明の一態様による、別の摂取可能な電気的に補助される薬物送達促進系の図解である。
【図２３】図２３は、本発明の一態様による結合機構の図解である。
【図２４】図２４は、本発明の一態様で測定されるｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図２５】図２５は、本発明の一態様による閉鎖ループ有効成分送達系の図解である。
【図２６】図２６は、本発明の一態様による実験的拡散チャンバーの断面図である。
【図２７】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図２８】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図２９】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３０】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３１】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３２】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３３】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３４】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３５】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３６】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【図３７】本発明のそれぞれの態様で生成されたｉｎ ｖｉｔｒｏ実験の結果を示すグラフである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
摂取可能なカプセルを含んでなる、薬物投与のための装置であって、
カプセルにより貯蔵される薬物と、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、前記装置。
【請求項２】
パルスが単相矩形パルスを包含し、かつ、制御部が、一連の単相矩形パルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
第一および第二の電極がステンレス鋼を含んでなる、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
環境感受性の機構が、ＧＩ管中でカプセルが移動する距離の指標を検知するように適合されているセンサーを含んでなり、また、
環境感受性の機構が、距離に応答した状態の変化を受けるように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
環境感受性の機構が、ＧＩ管を画像化するように適合されているカメラを含んでなり、また、制御部が、カメラにより取得される画像に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
カプセルの配置が、カプセル周辺の温度を包含し、環境感受性の機構が温度センサーを含んでなり、また、制御部が、温度センサーにより検知される温度に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
カプセルの配置が、カプセル周辺のｐＨを包含し、環境感受性の機構がｐＨセンサーを含んでなり、また、制御部が、ｐＨセンサーにより検知されるｐＨに応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
環境感受性の機構が、ＧＩ管の特徴を検知するように適合されているセンサーを含んでなり、また、制御部が、検知される特徴に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
制御部が、
一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動し、かつ
第一および第二の電極の間のイオントフォレーシス電流を駆動するように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
制御部が、ＧＩ管内のカプセルの配置に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用して一連のパルスを設定するように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
制御部が、薬物の特性に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用して一連のパルスを設定するように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の中央部分を含んでなり、該中央部分の形状がＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の中央部分を含んでなり、該中央部分が、該中央部分をＧＩ管の上皮層と接触させてそれによりＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである直径を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の自己膨脹可能な中央部分を含んでなり、該中央部分が、ＧＩ管中にあることに応答して、該中央部分をＧＩ管の上皮層と接触させてそれによりＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである直径を有するように膨脹するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の中央部分を含んでなり、該中央部分の外表面が疎水性素材を含んでなる、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の中央部分を含んでなり、該中央部分の外表面が親油性素材を含んでなる、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
環境感受性の機構が本質的に完全に生物分解性である、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
第一および第二の電極ならびに制御部が本質的に完全に生物分解性である、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
カプセルのかさの最低８０％が生物分解性である、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２０】
カプセルのかさの最低９５％が生物分解性である、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
本質的にカプセル全体が生物分解性である、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
環境感受性の機構がカプセルの表面上にコーティングを含んでなる、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２３】
コーティングがｐＨ感受性のコーティングを含んでなる、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２５】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２７】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２９】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項３１】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
薬物を貯蔵するよう適合されている摂取可能なカプセルを含んでなる、薬物の投与のための装置であって、該カプセルが、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるよう適合されている環境感受性の機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、上記装置。
【請求項３３】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項３６】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項３８】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項４０】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
丸剤に含有される薬物の投与を助長するための装置であって、該装置が、薬物を含有若しくは一体化した装置中で薬物と集成されるように適合されていない摂取可能なハウジングを含んでなり、該ハウジングが、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのその配置に応答してその状態を変えるように適合されている摂取可能な環境感受性の機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、上記装置。
【請求項４２】
請求項４に記載の装置であって、
環境感受性の機構が、ＧＩ管中でハウジングが移動する距離の指標を検知するように適合されているセンサーを含んでなり、また、
環境感受性の機構が、距離に応答した状態の変化を受けるように適合されている、上記装置。
【請求項４３】
環境感受性の機構が、ＧＩ管を画像化するように適合されているカメラを含んでなり、また、制御部が、カメラにより取得される画像に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４４】
環境感受性の機構の配置が、該環境感受性の機構の周辺の温度を包含し、該環境感受性の機構が温度センサーを含んでなり、また、制御部が、温度センサーにより検知される温度に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４５】
環境感受性の機構の配置が、該環境感受性の機構の周辺のｐＨを包含し、該環境感受性の機構がｐＨセンサーを含んでなり、また、制御部が、ｐＨセンサーにより検知されるｐＨに応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４６】
環境感受性の機構が、ＧＩ管の特徴を検知するように適合されているセンサーを含んでなり、また、制御部が、検知される特徴に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４７】
環境感受性の機構が、一般に薬物の丸剤からの薬物の放出の期待された時間に状態の変化を受けるように適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４８】
環境感受性の機構がハウジングの表面上にコーティングを含んでなる、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項４９】
コーティングがｐＨ感受性のコーティングを含んでなる、請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項５１】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５０に記載の装置。
【請求項５２】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項５３】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５２に記載の装置。
【請求項５４】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項５５】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項５７】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
薬物の丸剤とともに使用するための装置であって、該装置が、
薬物の丸剤を装置に結合するように適合されている結合機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の丸剤に含有されている薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、上記装置。
【請求項５９】
薬物の丸剤が商業的に入手可能な薬物の丸剤を包含し、かつ、結合機構が、該商業的に入手可能な薬物の丸剤を装置に結合するように適合されている、請求項５８に記載の装置。
【請求項６０】
結合機構が接着剤を含んでなる、請求項５８に記載の装置。
【請求項６１】
結合機構が電極の少なくとも一方を含んでなる、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項６２】
電極の少なくとも一方が、薬物の丸剤が装置に一旦結合されれば該薬物の丸剤の一部分を取り囲むように構成されている、請求項６１に記載の装置。
【請求項６３】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項６４】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項６３に記載の装置。
【請求項６５】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項６６】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項６５に記載の装置。
【請求項６７】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項６８】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項６７に記載の装置。
【請求項６９】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項７０】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項６９に記載の装置。
【請求項７１】
被験体への薬物の投与を助長するための装置であって、該装置が、
以下を含んでなるセンサー装置：
被験体の血液循環中の物質の濃度の指標を検出するように適合されているセンサー；および
該指標を無線で送信するように適合されている無線送信機；ならびに
以下を含んでなる摂取可能なカプセル：
該指標を受信するように適合されている無線受信機；
第一および第二の電極；ならびに
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を含んでなる、上記装置。
【請求項７２】
物質が薬物を包含し、かつ、センサーが、血液循環中の薬物の濃度の指標を検出するように適合されている、請求項７１に記載の装置。
【請求項７３】
請求項７１に記載の装置であって、
物質が較正物質を包含し、
センサーが、血液循環中の較正物質の濃度の指標を検出するように適合されており、かつ、
制御部が、受信した指標に応答可能なようにＧＩ管の上皮層を通る較正物質および薬物の通過を助長するように適合されている、上記装置。
【請求項７４】
センサーが非侵襲的外部センサーを含んでなる、請求項７１に記載の装置。
【請求項７５】
センサーが侵襲的センサーを含んでなる、請求項７１に記載の装置。
【請求項７６】
摂取可能なカプセルが薬物を貯蔵するように適合されている、請求項７１に記載の装置。
【請求項７７】
摂取可能なカプセルが、薬物を含有若しくは一体化した装置中で薬物と集成されるように適合されていない、請求項７１に記載の装置。
【請求項７８】
薬物が薬物の丸剤に含有され、かつ、摂取可能なカプセルが、薬物の丸剤を摂取可能なカプセルに結合するように適合されている結合機構を含んでなる、請求項７１に記載の装置。
【請求項７９】
請求項７１に記載の装置であって、
摂取可能なカプセルが、ＧＩ管内でのカプセルの配置に応答可能なようにその状態を変えるよう適合されている環境感受性の機構を含んでなり、かつ、
該制御部が、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、上皮層を通る薬物の通過を助長するように適合されている、上記装置。
【請求項８０】
請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置であって、
指標が、それぞれ第一および第二の時間に検知されるそれぞれ第一および第二の指標を包含し、
無線送信機が、第一の時間後に第一の指標を送信し、かつ、第二の時間後に第二の指標を送信するように適合されており、かつ、
制御部が、第一および第二の指標に応答して第一および第二の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、上記装置。
【請求項８１】
センサー装置が、第一および第二の時間の間に最低１０分の間隔を空けるように適合されている、請求項８０に記載の装置。
【請求項８２】
制御部が、指標の最低１個に応答して一連のパルスの最低１個のパラメータを調節するように適合されている、請求項８０に記載の装置。
【請求項８３】
請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置であって、
摂取可能なカプセルがカプセル無線送信機を含んでなり、
センサー装置がセンサー装置無線受信機を含んでなり、かつ、
摂取可能なカプセルが、カプセル無線送信機およびセンサー装置無線受信機を介してカプセルの特性をセンサー装置に無線で通知するように適合されている、上記装置。
【請求項８４】
特性が、カプセルの位置、制御部の状態、ＧＩ管のｐＨレベル、およびＧＩ管の温度よりなる一覧から選択され、かつ、カプセルが、選択された特性をセンサーに無線で通知するように適合されている、請求項８３に記載の装置。
【請求項８５】
物質が、その血中濃度が薬物の血中濃度により影響される化学物質を包含し、かつ、センサーが、血液循環中の該化学物質の濃度の指標を検出するように適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項８６】
化学物質が、ブドウ糖、成長ホルモンおよびヘモグロビン結合酸素よりなる一覧から選択され、かつ、センサーが、血液循環中の選択された化学物質の濃度の指標を検出するように適合されている、請求項８５に記載の装置。
【請求項８７】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項８８】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項８７に記載の装置。
【請求項８９】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項９０】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項８９に記載の装置。
【請求項９１】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項９２】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９１に記載の装置。
【請求項９３】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項９４】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９３に記載の装置。
【請求項９５】
被験体への薬物の投与を助長するための装置であって、該装置が、
以下を含んでなるセンサー装置：
被験体の生理学的パラメータの指標を検出するように適合されているセンサー；および
該指標を無線で送信するように適合されている無線送信機；ならびに
以下を含んでなる摂取可能なカプセル：
該指標を受信するように適合されている無線受信機；
第一および第二の電極；ならびに
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を含んでなる、上記装置。
【請求項９６】
指標が、被験体の血圧の指標を包含し、かつ、センサーが、血圧の指標を検知するように適合されている、請求項９５記載の装置。
【請求項９７】
指標が、被験体の心に関係するパラメータの指標を包含し、かつ、センサーが、該心に関係するパラメータの指標を検知するように適合されている、請求項９５に記載の装置。
【請求項９８】
指標が、被験体の活動のレベルの指標を包含し、かつ、センサーが、該活動のレベルの指標を検知するように適合されている、請求項９５に記載の装置。
【請求項９９】
指標が、被験体の体温の指標を包含し、かつ、センサーが、体温の指標を検知するように適合されている、請求項９５に記載の装置。
【請求項１００】
指標が、被験体の概日周期の指標を包含し、かつ、センサーが、概日周期の指標を検知するように適合されているクロック回路を含んでなる、請求項９５に記載の装置。
【請求項１０１】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項９５〜１００のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１０２】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０１に記載の装置。
【請求項１０３】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９５〜１００のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１０４】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０３に記載の装置。
【請求項１０５】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９５〜１００のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１０６】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０５に記載の装置。
【請求項１０７】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９５〜１００のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１０８】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０７に記載の装置。
【請求項１０９】
被験体への薬物の投与を助長するための装置であって、該装置が、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、前記装置。
【請求項１１０】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１１】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１１０に記載の装置。
【請求項１１２】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０９〜１１１のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１１３】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１１２に記載の装置。
【請求項１１４】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０９〜１１１のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１１５】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１１４に記載の装置。
【請求項１１６】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０９〜１１１のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１１７】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１１６に記載の装置。
【請求項１１８】
薬物の投与方法であって、
薬物を包含する摂取可能なカプセルを被験体に投与し、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの配置を検出し、
配置の検出に応答して、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、前記方法。
【請求項１１９】
パルスが単相矩形パルスを包含し、かつ、一連のパルスの適用が、一連の単相矩形パルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
請求項１１８に記載の方法であって、
カプセルの配置の検出が、ＧＩ管中でカプセルが移動する距離の指標の検知を含み、かつ、
薬物の通過の助長が、該距離に応答した通過の助長を含む、前記方法。
【請求項１２１】
カプセルの配置の検出が、ＧＩ管の画像化を含んでなり、かつ、一連のパルスの適用が、取得された画像に応答しての一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
カプセルの配置が、カプセル周辺の温度を包含し、カプセルの配置の検出が温度の検知を含んでなり、かつ、一連のパルスの適用が、検知された温度に応答しての一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２３】
カプセルの配置が、カプセル周辺のｐＨを含んでなり、カプセルの配置の検出がｐＨの検知を含んでなり、かつ、一連のパルスの適用が、検知されたｐＨに応答しての一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２４】
カプセルの配置の検出が、ＧＩ管の特徴の検知を含んでなり、かつ、一連のパルスの適用が、検知された特徴に応答しての一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２５】
薬物の通過の助長が、一連のパルスの適用およびイオントフォレーシス電流の適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２６】
一連のパルスの適用が、ＧＩ管内のカプセルの配置に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用しての一連のパルスの設定を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２７】
一連のパルスの適用が、薬物の特性に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用しての一連のパルスの設定を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２８】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２９】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３１】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３３】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３５】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
丸剤に含有されている薬物の投与方法であって、
丸剤を被験体に経口投与し、
薬物を包含しない摂取可能なカプセルを被験体に経口投与し、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの標的位置を検出し、
標的位置の検出に応答して、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、前記方法。
【請求項１３７】
カプセルの標的位置の検出が、ＧＩ管中でハウジングが移動する距離の指標の検知を含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
カプセルの標的位置の検出が、ＧＩ管の画像化、および取得した画像に応答しての標的位置の検出を含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
標的位置の検出がＧＩ管の特徴の検知を含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１４０】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４１】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４３】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４５】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４７】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
薬物の投与方法であって、
薬物を含有する薬物の丸剤を摂取可能なカプセルに結合し、
カプセルを被験体に投与し、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの標的位置を検出し、
標的位置の検出に応答して、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、上記方法。
【請求項１４９】
薬物の丸剤が商業的に入手可能な薬物の丸剤を包含し、かつ、結合が、該商業的に入手可能な薬物の丸剤の摂取可能なカプセルへの結合を含んでなる、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
結合が、接着剤を使用しての薬物の丸剤の摂取可能なカプセルへの結合を含んでなる、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５１】
一連のパルスの適用が、最低２個の電極の間での電流の駆動を含んでなり、かつ、結合が、電極の少なくとも一方を使用しての薬物の丸剤の摂取可能なカプセルへの結合を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５２】
電極の少なくとも一方を使用する結合が、薬物の丸剤の一部分の周囲での電極の少なくとも一方の配置を含んでなる、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５４】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５６】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５８】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６０】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
被験体への薬物の投与の助長方法であって、該方法が、
摂取可能なカプセルを被験体に投与し、
被験体の血液循環中の物質の濃度の指標を検出し、
該指標を無線で送信し、
摂取可能なカプセルで該指標を受信し、
受信した指標に応答可能なように、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、前記方法。
【請求項１６２】
物質が薬物を包含し、かつ、物質の濃度の指標の検出が、血液循環中の薬物の濃度の指標の検出を含んでなる、請求項１６１に記載の装置。
【請求項１６３】
請求項１６１に記載の装置であって、
物質が較正物質を包含し、
物質の濃度の指標の検出が、血液循環中の較正物質の濃度の指標の検出を含んでなり、かつ、
薬物の通過の助長が、受信した指標に応答可能なようなＧＩ管の上皮層を通る較正物質および薬物の通過の助長を含んでなる、前記方法。
【請求項１６４】
指標の検出が、該指標の非侵襲的検出を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６５】
指標の検出が、該指標の侵襲的検出を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６６】
摂取可能なカプセルが薬物を包含し、かつ、該摂取可能なカプセルの投与が、薬物を包含する該摂取可能なカプセルの投与を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６７】
摂取可能なカプセルの投与が、薬物を含有せずかつ一体化した装置中で薬物と集成されない摂取可能なカプセルの投与を含んでなる、請求項１６１に記載の装置。
【請求項１６８】
薬物が薬物の丸剤に含有され、かつ、摂取可能なカプセルの投与が、薬物の丸剤の摂取可能なカプセルへの結合を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６９】
ＧＩ管内の摂取可能なカプセルの配置を検出することを含んでなり、薬物の通過の助長が該配置の検出に応答しての通過の助長を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７０】
請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法であって、
指標がそれぞれ第一および第二の指標を包含し、
指標の検出が、それぞれ第一および第二の時間での第一および第二の指標の検出を含んでなり、
指標の送信が、第一の時間後の第一の指標の無線送信、および、第二の時間後の第二の指標の無線送信を含んでなり、かつ、
一連のパルスの適用が、第一および第二の指標に応答しての第一および第二の一連のパルスの適用を含んでなる、前記方法。
【請求項１７１】
一連のパルスの適用が、少なくとも１つの指標に応答しての一連のパルスのうち少なくとも１つを調節することを含んでなる、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
それぞれ第一および第二の時間での第一および第二の指標の検出が、第一および第二の時間の間に最低１０分の間隔を空けることを含んでなる、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
カプセルの特性をカプセルにより無線送信することを含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７４】
特性が、カプセルの位置、カプセルの状態、ＧＩ管のｐＨ、およびＧＩ管の温度よりなる一覧から選択され、かつ、特性の無線送信が、選択された特性のカプセルによる無線送信を含んでなる、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
物質が、その血中濃度が薬物の血中濃度により影響される化学物質を包含し、かつ、物質の濃度の指標の検出が、血液循環中の該化学物質の濃度の指標の検出を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載に記載の方法。
【請求項１７６】
化学物質が、ブドウ糖、成長ホルモンおよびヘモグロビン結合酸素より鳴る一覧から選択され、かつ、化学物質の濃度の指標の検出が、血液循環中の選択された化学物質の濃度の指標の検出を含んでなる、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７８】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８０】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８２】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８４】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
被験体への薬物の投与の助長方法であって、該方法が、
摂取可能なカプセルを被験体に投与し、
被験体の生理学的パラメータの指標を検出し、
該指標を無線で送信し、
摂取可能なカプセルで該指標を受信し、
受信した指標に応答可能なように、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、前記方法。
【請求項１８６】
指標が、被験体の血圧の指標を包含し、かつ、指標の検出が、血圧の指標の検出を含んでなる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
指標が、被験体の心に関係するパラメータの指標を包含し、かつ、指標の検出が、該心に関係するパラメータの指標の検出を含んでなる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８８】
指標が、被験体の活動のレベルの指標を包含し、かつ、指標の検出が、活動のレベルの指標の検出を含んでなる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８９】
指標が、被験体の概日周期の指標を包含し、かつ、指標の検出が、概日周期の指標の検出を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９０】
薬物が抗血栓薬を包含し、かつ、薬物の通過の助長が、上皮層を通る抗血栓薬の通過の助長を含んでなる、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
指標が、被験体の体温の指標を包含し、かつ、指標の検出が、体温の指標の検出を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９２】
薬物が抗生物質を包含し、かつ、薬物の通過の助長が、上皮層を通る抗生物質の通過の助長を含んでなる、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９４】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９６】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９８】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２００】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
薬物の投与方法であって、
被験体の胃腸（ＧＩ）管に薬物を投与し、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長する、前記方法。
【請求項２０２】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１〜２０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０５】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１〜２０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０７】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１〜２０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０９】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
摂取可能なカプセルを含んでなる、薬物投与のための装置であって、
カプセルにより貯蔵される薬物と、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層の薬物に対する一酸化窒素（ＮＯ）媒介性の浸透性を高めるよう適合されている制御部と、を含んでなる、前記装置。
【請求項２１１】
薬物の投与方法であって、
薬物を包含する摂取可能なカプセルを被験体に投与し、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの配置を検出し、
配置の検出に応答して、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスをカプセルによりＧＩ管に適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物に対する一酸化窒素（ＮＯ）媒介性の浸透性を高める、前記方法。
【請求項２１２】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項２１３】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１２に記載の装置。
【請求項２１４】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項２１５】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１４に記載の装置。
【請求項２１６】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項２１７】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１６に記載の装置。
【請求項２１８】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５８に記載の装置。
【請求項２１９】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１８に記載の装置。
【請求項２２０】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項７１に記載の装置。
【請求項２２１】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２２０に記載の装置。
【請求項２２２】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９５に記載の装置。
【請求項２２３】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２２２に記載の装置。
【請求項２２４】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０９に記載の装置。
【請求項２２５】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２２４に記載の装置。
【請求項２２６】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項２２７】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項２２９】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８に記載の方法。
【請求項２３１】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項２３３】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項２３５】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２３７】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２３８】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１０に記載の装置。
【請求項２３９】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２３８に記載の装置。
【請求項２４０】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２４１】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流での一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２４０に記載の方法。
【請求項１】
摂取可能なカプセルを含んでなる、薬物投与のための装置であって、
カプセルにより貯蔵される薬物と、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、前記装置。
【請求項２】
パルスが単相矩形パルスを包含し、かつ、制御部が、一連の単相矩形パルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
第一および第二の電極がステンレス鋼を含んでなる、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
環境感受性の機構が、ＧＩ管中でカプセルが移動する距離の指標を検知するように適合されているセンサーを含んでなり、また、
環境感受性の機構が、距離に応答した状態の変化を受けるように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
環境感受性の機構が、ＧＩ管を画像化するように適合されているカメラを含んでなり、また、制御部が、カメラにより取得される画像に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
カプセルの配置が、カプセル周辺の温度を包含し、環境感受性の機構が温度センサーを含んでなり、また、制御部が、温度センサーにより検知される温度に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
カプセルの配置が、カプセル周辺のｐＨを包含し、環境感受性の機構がｐＨセンサーを含んでなり、また、制御部が、ｐＨセンサーにより検知されるｐＨに応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項８】
環境感受性の機構が、ＧＩ管の特徴を検知するように適合されているセンサーを含んでなり、また、制御部が、検知される特徴に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
制御部が、
一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動し、かつ
第一および第二の電極の間のイオントフォレーシス電流を駆動するように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
制御部が、ＧＩ管内のカプセルの配置に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用して一連のパルスを設定するように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
制御部が、薬物の特性に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用して一連のパルスを設定するように適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の中央部分を含んでなり、該中央部分の形状がＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の中央部分を含んでなり、該中央部分が、該中央部分をＧＩ管の上皮層と接触させてそれによりＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである直径を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の自己膨脹可能な中央部分を含んでなり、該中央部分が、ＧＩ管中にあることに応答して、該中央部分をＧＩ管の上皮層と接触させてそれによりＧＩ管の管腔内の電流を低下させるようである直径を有するように膨脹するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の中央部分を含んでなり、該中央部分の外表面が疎水性素材を含んでなる、請求項１に記載の装置。
【請求項１６】
カプセルが、第一および第二の電極の中間の中央部分を含んでなり、該中央部分の外表面が親油性素材を含んでなる、請求項１に記載の装置。
【請求項１７】
環境感受性の機構が本質的に完全に生物分解性である、請求項１に記載の装置。
【請求項１８】
第一および第二の電極ならびに制御部が本質的に完全に生物分解性である、請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
カプセルのかさの最低８０％が生物分解性である、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２０】
カプセルのかさの最低９５％が生物分解性である、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
本質的にカプセル全体が生物分解性である、請求項２０に記載の装置。
【請求項２２】
環境感受性の機構がカプセルの表面上にコーティングを含んでなる、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２３】
コーティングがｐＨ感受性のコーティングを含んでなる、請求項２２に記載の装置。
【請求項２４】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２５】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２７】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２６に記載の装置。
【請求項２８】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項２９】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１〜１８のいずれか１つに記載の装置。
【請求項３１】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３０に記載の装置。
【請求項３２】
薬物を貯蔵するよう適合されている摂取可能なカプセルを含んでなる、薬物の投与のための装置であって、該カプセルが、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるよう適合されている環境感受性の機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、上記装置。
【請求項３３】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項３６】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項３８】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３７に記載の装置。
【請求項３９】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項４０】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３９に記載の装置。
【請求項４１】
丸剤に含有される薬物の投与を助長するための装置であって、該装置が、薬物を含有若しくは一体化した装置中で薬物と集成されるように適合されていない摂取可能なハウジングを含んでなり、該ハウジングが、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのその配置に応答してその状態を変えるように適合されている摂取可能な環境感受性の機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、上記装置。
【請求項４２】
請求項４に記載の装置であって、
環境感受性の機構が、ＧＩ管中でハウジングが移動する距離の指標を検知するように適合されているセンサーを含んでなり、また、
環境感受性の機構が、距離に応答した状態の変化を受けるように適合されている、上記装置。
【請求項４３】
環境感受性の機構が、ＧＩ管を画像化するように適合されているカメラを含んでなり、また、制御部が、カメラにより取得される画像に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４４】
環境感受性の機構の配置が、該環境感受性の機構の周辺の温度を包含し、該環境感受性の機構が温度センサーを含んでなり、また、制御部が、温度センサーにより検知される温度に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４５】
環境感受性の機構の配置が、該環境感受性の機構の周辺のｐＨを包含し、該環境感受性の機構がｐＨセンサーを含んでなり、また、制御部が、ｐＨセンサーにより検知されるｐＨに応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４６】
環境感受性の機構が、ＧＩ管の特徴を検知するように適合されているセンサーを含んでなり、また、制御部が、検知される特徴に応答して一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４７】
環境感受性の機構が、一般に薬物の丸剤からの薬物の放出の期待された時間に状態の変化を受けるように適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項４８】
環境感受性の機構がハウジングの表面上にコーティングを含んでなる、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項４９】
コーティングがｐＨ感受性のコーティングを含んでなる、請求項４８に記載の装置。
【請求項５０】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項５１】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５０に記載の装置。
【請求項５２】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項５３】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５２に記載の装置。
【請求項５４】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項５５】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５４に記載の装置。
【請求項５６】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１〜４７のいずれか１つに記載の装置。
【請求項５７】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
薬物の丸剤とともに使用するための装置であって、該装置が、
薬物の丸剤を装置に結合するように適合されている結合機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の丸剤に含有されている薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、上記装置。
【請求項５９】
薬物の丸剤が商業的に入手可能な薬物の丸剤を包含し、かつ、結合機構が、該商業的に入手可能な薬物の丸剤を装置に結合するように適合されている、請求項５８に記載の装置。
【請求項６０】
結合機構が接着剤を含んでなる、請求項５８に記載の装置。
【請求項６１】
結合機構が電極の少なくとも一方を含んでなる、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項６２】
電極の少なくとも一方が、薬物の丸剤が装置に一旦結合されれば該薬物の丸剤の一部分を取り囲むように構成されている、請求項６１に記載の装置。
【請求項６３】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項６４】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項６３に記載の装置。
【請求項６５】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項６６】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項６５に記載の装置。
【請求項６７】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項６８】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項６７に記載の装置。
【請求項６９】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５８〜６０のいずれか１つに記載の装置。
【請求項７０】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項６９に記載の装置。
【請求項７１】
被験体への薬物の投与を助長するための装置であって、該装置が、
以下を含んでなるセンサー装置：
被験体の血液循環中の物質の濃度の指標を検出するように適合されているセンサー；および
該指標を無線で送信するように適合されている無線送信機；ならびに
以下を含んでなる摂取可能なカプセル：
該指標を受信するように適合されている無線受信機；
第一および第二の電極；ならびに
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を含んでなる、上記装置。
【請求項７２】
物質が薬物を包含し、かつ、センサーが、血液循環中の薬物の濃度の指標を検出するように適合されている、請求項７１に記載の装置。
【請求項７３】
請求項７１に記載の装置であって、
物質が較正物質を包含し、
センサーが、血液循環中の較正物質の濃度の指標を検出するように適合されており、かつ、
制御部が、受信した指標に応答可能なようにＧＩ管の上皮層を通る較正物質および薬物の通過を助長するように適合されている、上記装置。
【請求項７４】
センサーが非侵襲的外部センサーを含んでなる、請求項７１に記載の装置。
【請求項７５】
センサーが侵襲的センサーを含んでなる、請求項７１に記載の装置。
【請求項７６】
摂取可能なカプセルが薬物を貯蔵するように適合されている、請求項７１に記載の装置。
【請求項７７】
摂取可能なカプセルが、薬物を含有若しくは一体化した装置中で薬物と集成されるように適合されていない、請求項７１に記載の装置。
【請求項７８】
薬物が薬物の丸剤に含有され、かつ、摂取可能なカプセルが、薬物の丸剤を摂取可能なカプセルに結合するように適合されている結合機構を含んでなる、請求項７１に記載の装置。
【請求項７９】
請求項７１に記載の装置であって、
摂取可能なカプセルが、ＧＩ管内でのカプセルの配置に応答可能なようにその状態を変えるよう適合されている環境感受性の機構を含んでなり、かつ、
該制御部が、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、上皮層を通る薬物の通過を助長するように適合されている、上記装置。
【請求項８０】
請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置であって、
指標が、それぞれ第一および第二の時間に検知されるそれぞれ第一および第二の指標を包含し、
無線送信機が、第一の時間後に第一の指標を送信し、かつ、第二の時間後に第二の指標を送信するように適合されており、かつ、
制御部が、第一および第二の指標に応答して第一および第二の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、上記装置。
【請求項８１】
センサー装置が、第一および第二の時間の間に最低１０分の間隔を空けるように適合されている、請求項８０に記載の装置。
【請求項８２】
制御部が、指標の最低１個に応答して一連のパルスの最低１個のパラメータを調節するように適合されている、請求項８０に記載の装置。
【請求項８３】
請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置であって、
摂取可能なカプセルがカプセル無線送信機を含んでなり、
センサー装置がセンサー装置無線受信機を含んでなり、かつ、
摂取可能なカプセルが、カプセル無線送信機およびセンサー装置無線受信機を介してカプセルの特性をセンサー装置に無線で通知するように適合されている、上記装置。
【請求項８４】
特性が、カプセルの位置、制御部の状態、ＧＩ管のｐＨレベル、およびＧＩ管の温度よりなる一覧から選択され、かつ、カプセルが、選択された特性をセンサーに無線で通知するように適合されている、請求項８３に記載の装置。
【請求項８５】
物質が、その血中濃度が薬物の血中濃度により影響される化学物質を包含し、かつ、センサーが、血液循環中の該化学物質の濃度の指標を検出するように適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項８６】
化学物質が、ブドウ糖、成長ホルモンおよびヘモグロビン結合酸素よりなる一覧から選択され、かつ、センサーが、血液循環中の選択された化学物質の濃度の指標を検出するように適合されている、請求項８５に記載の装置。
【請求項８７】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項８８】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項８７に記載の装置。
【請求項８９】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項９０】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項８９に記載の装置。
【請求項９１】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項９２】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９１に記載の装置。
【請求項９３】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項７１〜７９のいずれか１つに記載の装置。
【請求項９４】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９３に記載の装置。
【請求項９５】
被験体への薬物の投与を助長するための装置であって、該装置が、
以下を含んでなるセンサー装置：
被験体の生理学的パラメータの指標を検出するように適合されているセンサー；および
該指標を無線で送信するように適合されている無線送信機；ならびに
以下を含んでなる摂取可能なカプセル：
該指標を受信するように適合されている無線受信機；
第一および第二の電極；ならびに
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部、を含んでなる、上記装置。
【請求項９６】
指標が、被験体の血圧の指標を包含し、かつ、センサーが、血圧の指標を検知するように適合されている、請求項９５記載の装置。
【請求項９７】
指標が、被験体の心に関係するパラメータの指標を包含し、かつ、センサーが、該心に関係するパラメータの指標を検知するように適合されている、請求項９５に記載の装置。
【請求項９８】
指標が、被験体の活動のレベルの指標を包含し、かつ、センサーが、該活動のレベルの指標を検知するように適合されている、請求項９５に記載の装置。
【請求項９９】
指標が、被験体の体温の指標を包含し、かつ、センサーが、体温の指標を検知するように適合されている、請求項９５に記載の装置。
【請求項１００】
指標が、被験体の概日周期の指標を包含し、かつ、センサーが、概日周期の指標を検知するように適合されているクロック回路を含んでなる、請求項９５に記載の装置。
【請求項１０１】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項９５〜１００のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１０２】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０１に記載の装置。
【請求項１０３】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９５〜１００のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１０４】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０３に記載の装置。
【請求項１０５】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９５〜１００のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１０６】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０５に記載の装置。
【請求項１０７】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９５〜１００のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１０８】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０７に記載の装置。
【請求項１０９】
被験体への薬物の投与を助長するための装置であって、該装置が、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過を助長するよう適合されている制御部と、を含んでなる、前記装置。
【請求項１１０】
制御部が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスを適用するように適合されている、請求項１０９に記載の装置。
【請求項１１１】
制御部が、約３ｍＡの電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１１０に記載の装置。
【請求項１１２】
制御部が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０９〜１１１のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１１３】
制御部が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１１２に記載の装置。
【請求項１１４】
制御部が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０９〜１１１のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１１５】
制御部が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１１４に記載の装置。
【請求項１１６】
制御部が、約１と約３６０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０９〜１１１のいずれか１つに記載の装置。
【請求項１１７】
制御部が、約６０と約２４０分の間に一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１１６に記載の装置。
【請求項１１８】
薬物の投与方法であって、
薬物を包含する摂取可能なカプセルを被験体に投与し、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの配置を検出し、
配置の検出に応答して、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、前記方法。
【請求項１１９】
パルスが単相矩形パルスを包含し、かつ、一連のパルスの適用が、一連の単相矩形パルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２０】
請求項１１８に記載の方法であって、
カプセルの配置の検出が、ＧＩ管中でカプセルが移動する距離の指標の検知を含み、かつ、
薬物の通過の助長が、該距離に応答した通過の助長を含む、前記方法。
【請求項１２１】
カプセルの配置の検出が、ＧＩ管の画像化を含んでなり、かつ、一連のパルスの適用が、取得された画像に応答しての一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２２】
カプセルの配置が、カプセル周辺の温度を包含し、カプセルの配置の検出が温度の検知を含んでなり、かつ、一連のパルスの適用が、検知された温度に応答しての一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２３】
カプセルの配置が、カプセル周辺のｐＨを含んでなり、カプセルの配置の検出がｐＨの検知を含んでなり、かつ、一連のパルスの適用が、検知されたｐＨに応答しての一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２４】
カプセルの配置の検出が、ＧＩ管の特徴の検知を含んでなり、かつ、一連のパルスの適用が、検知された特徴に応答しての一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２５】
薬物の通過の助長が、一連のパルスの適用およびイオントフォレーシス電流の適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２６】
一連のパルスの適用が、ＧＩ管内のカプセルの配置に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用しての一連のパルスの設定を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２７】
一連のパルスの適用が、薬物の特性に少なくとも部分的に応答可能なように選択されたパラメータを使用しての一連のパルスの設定を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項１２８】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１２９】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３１】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３０に記載の方法。
【請求項１３２】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３３】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８〜１２７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１３５】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
丸剤に含有されている薬物の投与方法であって、
丸剤を被験体に経口投与し、
薬物を包含しない摂取可能なカプセルを被験体に経口投与し、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの標的位置を検出し、
標的位置の検出に応答して、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、前記方法。
【請求項１３７】
カプセルの標的位置の検出が、ＧＩ管中でハウジングが移動する距離の指標の検知を含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
カプセルの標的位置の検出が、ＧＩ管の画像化、および取得した画像に応答しての標的位置の検出を含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
標的位置の検出がＧＩ管の特徴の検知を含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１４０】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４１】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４３】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４５】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４４に記載の方法。
【請求項１４６】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６〜１３９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１４７】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４６に記載の方法。
【請求項１４８】
薬物の投与方法であって、
薬物を含有する薬物の丸剤を摂取可能なカプセルに結合し、
カプセルを被験体に投与し、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの標的位置を検出し、
標的位置の検出に応答して、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、上記方法。
【請求項１４９】
薬物の丸剤が商業的に入手可能な薬物の丸剤を包含し、かつ、結合が、該商業的に入手可能な薬物の丸剤の摂取可能なカプセルへの結合を含んでなる、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５０】
結合が、接着剤を使用しての薬物の丸剤の摂取可能なカプセルへの結合を含んでなる、請求項１４８に記載の方法。
【請求項１５１】
一連のパルスの適用が、最低２個の電極の間での電流の駆動を含んでなり、かつ、結合が、電極の少なくとも一方を使用しての薬物の丸剤の摂取可能なカプセルへの結合を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５２】
電極の少なくとも一方を使用する結合が、薬物の丸剤の一部分の周囲での電極の少なくとも一方の配置を含んでなる、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５４】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１５３に記載の方法。
【請求項１５５】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５６】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１５８】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８〜１５０のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１６０】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
被験体への薬物の投与の助長方法であって、該方法が、
摂取可能なカプセルを被験体に投与し、
被験体の血液循環中の物質の濃度の指標を検出し、
該指標を無線で送信し、
摂取可能なカプセルで該指標を受信し、
受信した指標に応答可能なように、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、前記方法。
【請求項１６２】
物質が薬物を包含し、かつ、物質の濃度の指標の検出が、血液循環中の薬物の濃度の指標の検出を含んでなる、請求項１６１に記載の装置。
【請求項１６３】
請求項１６１に記載の装置であって、
物質が較正物質を包含し、
物質の濃度の指標の検出が、血液循環中の較正物質の濃度の指標の検出を含んでなり、かつ、
薬物の通過の助長が、受信した指標に応答可能なようなＧＩ管の上皮層を通る較正物質および薬物の通過の助長を含んでなる、前記方法。
【請求項１６４】
指標の検出が、該指標の非侵襲的検出を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６５】
指標の検出が、該指標の侵襲的検出を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６６】
摂取可能なカプセルが薬物を包含し、かつ、該摂取可能なカプセルの投与が、薬物を包含する該摂取可能なカプセルの投与を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６７】
摂取可能なカプセルの投与が、薬物を含有せずかつ一体化した装置中で薬物と集成されない摂取可能なカプセルの投与を含んでなる、請求項１６１に記載の装置。
【請求項１６８】
薬物が薬物の丸剤に含有され、かつ、摂取可能なカプセルの投与が、薬物の丸剤の摂取可能なカプセルへの結合を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１６９】
ＧＩ管内の摂取可能なカプセルの配置を検出することを含んでなり、薬物の通過の助長が該配置の検出に応答しての通過の助長を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項１７０】
請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法であって、
指標がそれぞれ第一および第二の指標を包含し、
指標の検出が、それぞれ第一および第二の時間での第一および第二の指標の検出を含んでなり、
指標の送信が、第一の時間後の第一の指標の無線送信、および、第二の時間後の第二の指標の無線送信を含んでなり、かつ、
一連のパルスの適用が、第一および第二の指標に応答しての第一および第二の一連のパルスの適用を含んでなる、前記方法。
【請求項１７１】
一連のパルスの適用が、少なくとも１つの指標に応答しての一連のパルスのうち少なくとも１つを調節することを含んでなる、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
それぞれ第一および第二の時間での第一および第二の指標の検出が、第一および第二の時間の間に最低１０分の間隔を空けることを含んでなる、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７３】
カプセルの特性をカプセルにより無線送信することを含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７４】
特性が、カプセルの位置、カプセルの状態、ＧＩ管のｐＨ、およびＧＩ管の温度よりなる一覧から選択され、かつ、特性の無線送信が、選択された特性のカプセルによる無線送信を含んでなる、請求項１７３に記載の方法。
【請求項１７５】
物質が、その血中濃度が薬物の血中濃度により影響される化学物質を包含し、かつ、物質の濃度の指標の検出が、血液循環中の該化学物質の濃度の指標の検出を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載に記載の方法。
【請求項１７６】
化学物質が、ブドウ糖、成長ホルモンおよびヘモグロビン結合酸素より鳴る一覧から選択され、かつ、化学物質の濃度の指標の検出が、血液循環中の選択された化学物質の濃度の指標の検出を含んでなる、請求項１７５に記載の方法。
【請求項１７７】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１７８】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１７７に記載の方法。
【請求項１７９】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８０】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８２】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１〜１６９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１８４】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
被験体への薬物の投与の助長方法であって、該方法が、
摂取可能なカプセルを被験体に投与し、
被験体の生理学的パラメータの指標を検出し、
該指標を無線で送信し、
摂取可能なカプセルで該指標を受信し、
受信した指標に応答可能なように、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、被験体の胃腸（ＧＩ）管の上皮層を通る薬物の通過をカプセルにより助長する、前記方法。
【請求項１８６】
指標が、被験体の血圧の指標を包含し、かつ、指標の検出が、血圧の指標の検出を含んでなる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８７】
指標が、被験体の心に関係するパラメータの指標を包含し、かつ、指標の検出が、該心に関係するパラメータの指標の検出を含んでなる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８８】
指標が、被験体の活動のレベルの指標を包含し、かつ、指標の検出が、活動のレベルの指標の検出を含んでなる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項１８９】
指標が、被験体の概日周期の指標を包含し、かつ、指標の検出が、概日周期の指標の検出を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９０】
薬物が抗血栓薬を包含し、かつ、薬物の通過の助長が、上皮層を通る抗血栓薬の通過の助長を含んでなる、請求項１８９に記載の方法。
【請求項１９１】
指標が、被験体の体温の指標を包含し、かつ、指標の検出が、体温の指標の検出を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９２】
薬物が抗生物質を包含し、かつ、薬物の通過の助長が、上皮層を通る抗生物質の通過の助長を含んでなる、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９４】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１９３に記載の方法。
【請求項１９５】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９６】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１９５に記載の方法。
【請求項１９７】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項１９８】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５〜１８８のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２００】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１９９に記載の方法。
【請求項２０１】
薬物の投与方法であって、
被験体の胃腸（ＧＩ）管に薬物を投与し、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物の通過を助長する、前記方法。
【請求項２０２】
一連のパルスの適用が、約２ｍＡと約４ｍＡの間の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２０３】
一連のパルスの適用が、約３ｍＡの電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０２に記載の方法。
【請求項２０４】
一連のパルスの適用が、約１６Ｈｚと約２０Ｈｚの間の周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１〜２０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０５】
一連のパルスの適用が、約１８Ｈｚの周波数の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０４に記載の方法。
【請求項２０６】
一連のパルスの適用が、約０．５ミリ秒と約１．５ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１〜２０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０７】
一連のパルスの適用が、約１ミリ秒のパルス持続時間をもつ一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
一連のパルスの適用が、約１と約３６０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１〜２０３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２０９】
一連のパルスの適用が、約６０と約２４０分の間の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
摂取可能なカプセルを含んでなる、薬物投与のための装置であって、
カプセルにより貯蔵される薬物と、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内でのカプセルの配置に対し応答可能なようにその状態を変えるように適合されている環境感受性の機構と、
第一および第二の電極と、
約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動することにより、環境感受性の機構の状態の変化に応答して、ＧＩ管の上皮層の薬物に対する一酸化窒素（ＮＯ）媒介性の浸透性を高めるよう適合されている制御部と、を含んでなる、前記装置。
【請求項２１１】
薬物の投与方法であって、
薬物を包含する摂取可能なカプセルを被験体に投与し、
被験体の胃腸（ＧＩ）管内のカプセルの配置を検出し、
配置の検出に応答して、約１０ｍＡ未満の電流、約１２Ｈｚと約２４Ｈｚの間の周波数、および約０．５ミリ秒と約３ミリ秒の間のパルス持続時間をもつ一連のパルスをカプセルによりＧＩ管に適用することにより、ＧＩ管の上皮層を通る薬物に対する一酸化窒素（ＮＯ）媒介性の浸透性を高める、前記方法。
【請求項２１２】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１に記載の装置。
【請求項２１３】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１２に記載の装置。
【請求項２１４】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項３２に記載の装置。
【請求項２１５】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１４に記載の装置。
【請求項２１６】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項４１に記載の装置。
【請求項２１７】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１６に記載の装置。
【請求項２１８】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項５８に記載の装置。
【請求項２１９】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１８に記載の装置。
【請求項２２０】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項７１に記載の装置。
【請求項２２１】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２２０に記載の装置。
【請求項２２２】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項９５に記載の装置。
【請求項２２３】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２２２に記載の装置。
【請求項２２４】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項１０９に記載の装置。
【請求項２２５】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２２４に記載の装置。
【請求項２２６】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１１８に記載の方法。
【請求項２２７】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２２６に記載の方法。
【請求項２２８】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１３６に記載の方法。
【請求項２２９】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２２８に記載の方法。
【請求項２３０】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１４８に記載の方法。
【請求項２３１】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２３０に記載の方法。
【請求項２３２】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１６１に記載の方法。
【請求項２３３】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２３２に記載の方法。
【請求項２３４】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項１８５に記載の方法。
【請求項２３５】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２３４に記載の方法。
【請求項２３６】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２０１に記載の方法。
【請求項２３７】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２３６に記載の方法。
【請求項２３８】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２１０に記載の装置。
【請求項２３９】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、制御部が、約５ｍＡ未満の電流の一連のパルスを適用するように第一および第二の電極を駆動するよう適合されている、請求項２３８に記載の装置。
【請求項２４０】
電流が約７ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約７ｍＡ未満の電流の一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２１１に記載の方法。
【請求項２４１】
電流が約５ｍＡ未満の電流を包含し、かつ、一連のパルスの適用が、約５ｍＡ未満の電流での一連のパルスの適用を含んでなる、請求項２４０に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３Ａ−Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ−Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２】
【図１３】
【図１４Ａ−Ｂ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図２】
【図３Ａ−Ｂ】
【図４】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１Ａ−Ｂ】
【図１１Ｃ】
【図１１Ｄ】
【図１２】
【図１３】
【図１４Ａ−Ｂ】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【公表番号】特表２００７−５３６３７７（Ｐ２００７−５３６３７７Ａ）
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１２７１０（Ｐ２００７−５１２７１０）
【出願日】平成１７年３月１６日（２００５．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００３０１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５０５３
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０６３６８９０３）イー−ピル ファーマ リミティド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１６日（２００５．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００５／０００３０１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１０５０５３
【国際公開日】平成１７年１１月１０日（２００５．１１．１０）
【出願人】（５０６３６８９０３）イー−ピル ファーマ リミティド (3)
【Ｆターム（参考）】
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