臭化チオトロピウムの調製方法
【課題】臭化チオトロピウムの調製のための改善された方法の提供。
【解決手段】下記経路での合成方法。
【解決手段】下記経路での合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2006年6月10日に出願された米国仮特許出願第60/830,231号；2006年8月3日に出願された米国仮特許出願第60/835,201号；2006年8月3日に出願された米国仮特許出願第60/835,200号；2006年8月7日に出願された米国仮特許出願第60/836,037号；及び2006年12月19日に出願された米国仮特許出願第11/643,013号の出願日の利益を主張し、これらの開示は引用することにより本明細書中に組み入れられている。
【０００２】
本発明は、臭化チオトロピウムを調製するための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
臭化チオトロピウム、（１，２，４，５，７）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０］ノナンブロミド又は６，７−エポキシ−３−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ，５Ｈ−トロパニウムブロミド、ジ−２−チエニルグリコレートは、以下の化学構造を有する：
【化１】
【０００４】
これは、ムスカリン性受容体に特異性を有する抗コリン薬である。気管支拡張薬として、これは喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における治療的利点を供する。該活性医薬成分は吸入により投与され、そしてSPIRIVA（商標）HandiHaler（商標）として商業的に入手できる。
【０００５】
臭化チオトロピウムは、米国特許第5,610,163号に最初に開示され、これは式ＩＩＩ
【化２】
のＮ−デメチルチオトロピウムを介して合成され、これは、融解中のナトリウム金属又は融解中のナトリウムメトキシドを使用して式Ｉのメチルジ（２ーチエニル）グリコレートと式ＩＩのスコピンの反応により得られた。危険な反応条件のため、該方法は工業規模の調製には適当ではない。その後、四級化剤として臭化メチルを使用してアセトニトリル及び塩化メチレンの混合物中でＮ−デメチル−チオトロピウムの四級化が行われる。該方法は、以下のスキームにおいて説明される：
【化３】
【０００６】
その後、該生成物をアセトンとメタノールの混合物から結晶化した。
【０００７】
また先行技術に記載されるものとして、スコピンＨＣｌの調製があり、これはGB1469781に最初に開示され、これは、水素化ホウ素ナトリウムを使用するスコポラミドの還元、続いてＨＣｌの該反応混合物への添加により調製され、方法は以下のスキームにより説明される：
【化４】
該スコピンの塩は、スコピン塩基の前駆体として使用することができるが、所望の生成物から無機塩を除去する過程は報告されていない。
【０００８】
米国特許第6,486,321号及び第6,506,900号は、以下のスキームにより説明されるとおり、更なるエポキシ化工程を導入することによるトロペノール誘導体を介するチオトロピウム及び類似体の合成を開示する。
【化５】
【０００９】
米国特許第6,747,154号は、「当業界において知れられているこれらの方法もまた式１の化合物を調製するために使用することができる」との記載による形式的手法に関する。
【化６】
【００１０】
しかしながら、これらの合成方法は、いくつかの合成工程を含むより複雑な手順である。従って、カップリングがスコピンよりもスコピンメトブロミドを使用する異なる合成手法が開発されたが、該カップリング反応の収率を含む詳細は報告されていない。
【化７】
【００１１】
米国特許公報第2006/0047120号は、in situ において得られる、スコピンメトブロミドとトリエチルシリル−保護ナトリウムジチエニルグリコレートをカップリングする更に他の手法を記載する。
【化８】
【００１２】
該手法を供するこの出願は、臭化チオトロピウムについての先行技術合成法を改善するために開発された。
【００１３】
従って、臭化チオトロピウムを調製するための改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
ある態様において、本発明は、約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する、式ＩＩ−ｓ
【化９】
のスコピン塩であって；
式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ4、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ4、ＭｅＳＯ3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はアミドスルホン酸である塩を包含する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を式ＩＶ
【化１０】
の臭化チオトロピウムに変換するための方法を包含する。
【００１６】
さらに他の態様において、本発明は、式ＩＩＩ
【化１１】
のＮ−デメチル−チオトロピウムの調製方法であって、
式Ｉ
【化１２】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩
【化１３】
を混合し、混合物を得て、そして該混合物を加熱する工程を含んで成る方法を包含する。
【００１７】
ある態様において、本発明は、臭化チオトロピウムの調製方法であって、ａ）式Ｉ
【化１４】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合し、混合物を得る工程；ｂ）式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを供する混合物を加熱する工程；ｃ）式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを回収する工程；ｄ）臭化メチル（ＭｅＢｒ）を伴う式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウム及び有機溶媒を混合し、臭化チオトロピウムを産生する工程、を含んで成る方法を包含する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、本発明の方法により式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを調製すること、そしてさらにこれを臭化チオトロピウムに変換することによる臭化チオトロピウムを調製するための方法を包含する。
【００１９】
本明細書に使用される「室温」の用語は、約２０℃〜約２６℃の範囲の温度を意味する。
【００２０】
本願は、臭化チオトロピウムの合成、特に式ＩＩ−ｓのスコピンハロゲン化水素からの合成、よりさらに具体的には、得られたスコピンＨＣｌが高レベルの６０重量％以上の無機塩を含有するGB'081に開示される方法と比較して低レベルの塩を含有する以下の式
【化１５】
のスコピンＨＢｒからの合成に対する新規な手法を開示する。これらの塩は水に不溶性であり、従って、単純な洗浄操作により除去することができない。
【００２１】
典型的には、低レベルの塩を含有するスコピンハロゲン化水素は、４０重量％以下の塩を伴うスコピン塩に関する。典型的には、該塩含有量の測定は、実施例１に例示されるように、硫酸灰により行われる。
【００２２】
さらに、本願の発明者は、スコピン塩の純度が、臭化チオトロピウムの合成における重要な中間体である、式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムの純度及び収率に影響することを発見した。
【化１６】
【００２３】
例えば、本発明を制限することなく、純粋なスコピン塩は、更に説明されるとおり、より高い収率及び純度に導く。
【００２４】
本発明は、約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する、式ＩＩ−ｓ
【化１７】
のスコピン塩であって；
式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ4、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ4、ＭｅＳＯ3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はアミドスルホン酸である塩を包含する。
【００２５】
好ましくは、式ＩＩ-ｓのスコピン塩は、約０．５重量％〜約２０重量％の塩、より好ましくは約０．５重量％〜約１５重量％の塩、さらにより好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の塩、そして最も好ましくは約０．５重量％〜約１重量％の塩を含有する。上述に記載されたように、該塩の含有量は、硫酸灰により測定することができる。
【００２６】
好ましくは、該スコピン塩は、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＨ3ＣＯＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＭｅＳＯ3Ｈ、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸及びアミドスルホン酸から成る群から選択される。より好ましくは該塩はＨＢｒである。
【００２７】
式ＩＩ−ｓの上記スコピン塩は、酸の添加前の反応混合物の濾過により得られる。該方法は：ａ）スコピン塩基及び不溶性無機塩、例えば、ホウ酸塩を含有する反応混合物から固形物を濾過し、濾液を産生する工程；ｂ）該固形物を極性有機溶媒で洗浄する工程；ｃ）水を該濾液に添加し、不溶性塩を沈殿させる工程；ｄ）該濾液を濾過し、いずれかの沈殿した塩を除去する工程；ｅ）該無機塩を極性有機溶媒で洗浄する工程；及びｆ）酸及び極性有機溶媒を該濾液に添加し、式ＩＩ−ｓのスコピン塩を得る工程、を含んで成る。
【００２８】
上記方法における水の添加は、残っている不溶性塩が沈殿することをもたらす。好ましくは水の添加後、該濾液は、約０．５時間〜約２時間、より好ましくは約１〜約１．５時間撹拌される。
【００２９】
典型的には、水の添加は、沈殿物形成、及びこれにより懸濁液をもたらす。該懸濁液は真空下において濃縮され、水を除去し、これにより収率が増大する。好ましくは該懸濁液は５５℃以下の温度、より好ましくは約２５℃〜約５５℃、最も好ましくは約３０℃〜約３５℃の温度で濃縮される。
【００３０】
懸濁液を濃縮した後、これを濾過し、そして極性有機溶媒で２回洗浄する。好ましくは該極性有機溶媒は、Ｃ1-6アルコール、Ｃ4-8エーテル、Ｃ3-10ケトン、Ｃ2-4ニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される。好ましくはＣ1-6アルコールはＣ1-4アルコール、より好ましくはＣ1-3アルコールである。好ましくはＣ1-3アルコールはメタノール、エタノール又はイソプロパノールである。さらに、無水エタノールを使用することができる。好ましくはＣ4-8エーテルはＣ4-6エーテル、より好ましくはＣ4-5エーテルである。好ましいＣ4-5エーテルはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのいずれかである。好ましくはＣ3-10ケトンはＣ2-3ケトンである。好ましくはＣ2-3ケトンはアセトンである。好ましいＣ2-4ニトリルはＣ1-2ニトリルである。好ましくはＣ1-2ニトリルはアセトニトリルである。最も好ましくは該溶媒はエタノールである。
【００３１】
好ましくは上記酸はＨＢｒである。
【００３２】
その後、得られた式ＩＩ−ｓのスコピン塩は、式ＩＶの臭化チオトロピウムに変換される。該変換は以下に示される。
【００３３】
該新規な手法はまた、臭化チオトロピウムの調製方法であって：ａ）式Ｉ
【化１８】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合する工程；ｂ）式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを供する混合物を加熱する工程；ｃ）式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを回収する工程；ｄ）臭化メチル（ＭｅＢｒ）を伴う式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウム及び有機溶媒を混合する工程、を含んで成る方法を含む。
【００３４】
該方法は、以下のスキームにより説明される：
【化１９】
式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ4、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ4、ＭｅＳＯ3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はアミドスルホン酸である。
【００３５】
式Ｉのグリコレートは、以下の式
【化２０】
の２−ブロモ−チオフェン、Ｍｇ、及びエーテル溶媒を混合する工程；以下の式
【化２１】
のジメチルオキサレートと混合し、クエンチする工程により調製することができる。
【００３６】
２−ブロモ−チオフェン、Ｍｇ、及びエーテル溶媒の混合は、例えば、Nyberg, K. Acta Chemica Scandinavia, 24, 1970, 1590-1596に開示される方法に従い調製することができるグリニャール試薬を供する。
【００３７】
式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートは、エタノールとヘプタン、無水エタノールとヘプタン、イソプロパノールとヘプタン、及びトルエンとヘプタンの混合物からの結晶化により精製することができる。
【００３８】
式ＩＩＩ
【化２２】
のＮ−デメチル−チオトロピウムは、危険ではなく、工業規模調製に適当であり、かつ十分な収率を供する条件下において調製される。さらに、スコピン塩基の代わりのスコピン塩の使用、及び式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムの調製における穏やかな条件の適用は、以下のスキームにおいて示されるような、スコピンの塩基性媒体において生じる副生成物であるスコポリンへの変換を有意に減少する：
【化２３】
【００３９】
式ＩＩＩ
【化２４】
のＮ−デメチル−チオトロピウムの調製は、式Ｉ
【化２５】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合し、混合物を得る工程、そして該混合物を加熱する工程を含んで成る。
【００４０】
まず、式ＩＩ−ｓのスコピン塩を極性有機溶媒中に懸濁させる。好ましくは該塩はＨＢｒ塩である。該極性有機溶媒は、アミド、スルホキシド、スルホン、芳香族炭化水素、ニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される。好ましくは極性有機溶媒は、Ｃ1−Ｃ4アミド、Ｃ2−Ｃ4スルホキシド、Ｃ2−Ｃ4スルホン、Ｃ7−Ｃ8芳香族炭化水素、及びＣ2−Ｃ4ニトリルから成る群から選択される。好ましいＣ1−Ｃ4アミドはジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又はジメチルアセトアミドである。好ましいＣ2−Ｃ4スルホキシドはジメチルスルホキシドである。好ましくはＣ2−Ｃ4スルホンはスルホランである。好ましくはＣ2−Ｃ4ニトリルはアセトニトリルである。好ましくはＣ7−Ｃ8芳香族炭化水素はトルエンである。より好ましくは、該極性有機溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００４１】
その後、弱無機塩基を新たな懸濁液を供する該懸濁液に添加する。典型的には、スコピンの遊離塩基を得るために、無水弱無機塩基、すなわち＜０．５重量％の水を有するものがこのような反応に使用される。好ましくは該弱無機塩基は、約８〜約１２、さらにより好ましくは約９〜約１０のｐＫａを有する。好ましくは該弱無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕｔＯＫ、及びｔ−ＢｕｔＯＬｉから成る群から選択される。より好ましくは該弱無機塩基はＫ2ＣＯ3である。
【００４２】
該塩基の添加後、式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）グリコレート及び該弱無機塩基の他の一部の混合物を、該新たな懸濁液に添加し、混合物を供する。
【００４３】
式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）グリコレートは、固体又は溶液として添加することができる。好ましくは式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）グリコレートは、極性有機溶媒中の溶液として存在する。
【００４４】
好ましくは該弱無機塩基は、式ＩＩ−ｓのスコピン塩のモル等量あたり約０．４５〜約２．５、より好ましくは約２〜約２．５モル等量の量における混合物中に存在する。該弱無機塩基は、スコピンの分解を防ぎ、かつ好ましい反応条件を供するために２つの部分において添加される。
【００４５】
好ましくは、該弱無機塩基と式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）グリコレートの混合物は、約２５℃〜約６５℃、より好ましくは約６０℃〜約６５℃の温度において添加される。
【００４６】
典型的には、上記混合物は、式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを供するために加熱される。好ましくは該混合物は７０℃以下、より好ましくは約２５℃〜約６５℃、そして最も好ましくは約６３℃〜約６５℃の温度において加熱される。好ましくは加熱は約１７〜約２４時間、より好ましくは約１８〜約２０時間行われる。
【００４７】
好ましくは、加熱は減圧下において行われる。通常「減圧」の用語は、約７０〜約１００ミリバールの気圧を意味する。
【００４８】
通常、このような反応は不活性条件下、例えば、窒素雰囲気下で行われる。不活性条件は、第二の入口を介して反応中の不活性ガス、例えば、窒素及び／又はアルゴンの通気により供される。好ましくは、約１．８〜約２．６Ｌ／分、より好ましくは約２．０〜約２．４Ｌ／分、そしてよりさらに好ましくは約２．２〜約２．４Ｌ／分の速度において窒素が通気される。
【００４９】
第二入口からの窒素の通気による減圧下における加熱は、メタノールの蒸発を助け、これは反応中に形成され、従って反応を生成物の形成にシフトする。
【００５０】
式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムは、混合物を冷却し；酸を冷却した混合物に点ある態様において、して、有機相と水相を含んで成る２相系を供し；該水相を有機溶媒で抽出し；塩基を該水相に添加して式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを沈殿させ；沈殿した式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを濾過し；該Ｎ−デメチル−チオトロピウムを洗浄し、そして乾燥させることにより回収することができる。好ましくは該酸はＨＢｒである。
【００５１】
好ましくは、加熱した混合物は約１０℃〜約−１０℃、好ましくは約５℃〜約０℃に冷却される。
【００５２】
好ましくは、酸の添加は、約２〜約３．５のｐＨを供する。好ましくは該有機溶媒はトルエンである。
【００５３】
好ましくは、該弱無機塩基は、約０℃〜約５℃の温度において添加される。好ましくは、該弱無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕｔＯＫ、及びｔ−ＢｕｔＯＬｉから成る群から選択される。該弱無機塩基はＫ2ＣＯ3である。
【００５４】
好ましくは、約７のｐＨを得るために該沈殿物は水で洗浄する。
【００５５】
任意的に、スコピン塩の代わりにスコピン塩基を使用することができる。スコピン塩基が使用される場合、典型的には、より少量の弱無機塩基が必要とされる。好ましくはスコピン塩基のモル等量あたり約１〜約１．５モル等量の弱無機塩基を使用することができる。
【００５６】
得られた式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムをその後臭化チオトロピウムに変換することができる。該変換は、例えば、米国特許第5,610,163号に開示される方法により、あるいは以下に記載される本発明の方法により行うことができる。
【００５７】
式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムの臭化チオトロピウムへの変換は、有機溶媒中での式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムと臭化メチルとの反応により行うことができる。
【００５８】
まず、式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウム及び有機溶媒を混合し、懸濁液を得る。好ましくは該有機溶媒は、Ｃ2-4ニトリル、Ｃ4-8直状若しくは環状エーテル、Ｃ2-4ニトリルとＣ4-8直状若しくは環状エーテルの混合物、Ｃ7-8芳香族炭化水素とＣ2-4ニトリルの混合物、及びＣ2-4ニトリルとＣ3-10ケトンの混合物から成る群から選択される。好ましくは、該Ｃ2-4ニトリルはアセトニトリルである。好ましいＣ4-8直状若しくは環状エーテルはテトラヒドロフランである。好ましくは、Ｃ2-4ニトリルとＣ4-8直状若しくは環状エーテルの混合物は、アセトニトリルとテトラヒドロフランのものである。好ましいＣ7-8芳香族炭化水素とＣ2-4ニトリルの混合物は、トルエンとアセトニトリルのものである。好ましくは、Ｃ2-4ニトリルとＣ3-10ケトンの混合物は、アセトンとアセトニトリルのものである。最も好ましくは、該溶媒はアセトニトリルである。
【００５９】
その後、臭化メチルを該懸濁液に添加し、混合物を供する。臭化メチルはガス又は溶液として使用することができる。好ましくは臭化メチルは溶液として使用され、この場合、溶媒は上述の有機溶媒である。
【００６０】
該混合物は約２０℃〜約４０℃の温度において維持される。好ましくは、該混合物は約２０℃〜約２５℃の温度において維持される。
【００６１】
典型的には、該混合物は、臭化チオトロピウムの形成を許容するように維持される。好ましくは該混合物は約１２〜約６４時間、より好ましくは１８〜約２２時間維持される。
【００６２】
それから、臭化チオトロピウムは、当業界に知られているいずれかの方法、例えば、濾過及び乾燥により回収することができる。臭化チオトロピウムはそれから、エタノールからの結晶化により精製することができる。好ましくは、粗臭化チオトロピウムはエタノール中に溶解される。より好ましくは、該エタノールは無水エタノールである。好ましくは該溶解は、約７５〜約７８℃の温度に加熱することにより行われる。典型的には、溶解後、該溶液は、臭化チオトロピウムの沈殿を誘発するために、約２２〜約２５℃の温度に冷却される。好ましくは冷却は、約６〜約８時間にわたり行われる。
【００６３】
該沈殿物は、濾過、無水エタノールでの洗浄、及び乾燥により懸濁液から回収される。
【００６４】
本発明は、一定の好ましい態様により説明されるが、他の態様もまた、本明細書の記載から当業者に明らかとなるだろう。本発明は、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する以下の実施例に対する参照により更に明らかとされる。当業者にとって、物質及び方法の両方に対する多くの改変が、本発明の範囲から離れることなく実施できることは明らかであろう。
【実施例】
【００６５】
スコピンＨＢｒ中の塩のレベルを測定するための硫酸灰化法：
【００６６】
１ｇ（正確に秤量した）のスコピンＨＢｒを白金坩堝中においた。硫酸９６％を添加し、それから恒量に達するまで６００℃のオーブン中においた。中に有機残渣を伴う坩堝を秤量し、原料中に存在する無機塩のパーセントを得た。
【００６７】
実施例１：比較実験：ＧＢ’７８１に従うスコピン塩酸塩の調製
【００６８】
１０．０ｇ（２２．８４ｍｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、１００ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、そして約０℃に冷却した。その後臭化水素酸ナトリウム（４．０ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）を添加し、一方最大３０℃における温度に維持した。その後、４．８ｍＬの水を反応混合物に添加した。３．５時間後、該反応を完了し、そして５０ｍＬのジエチルエーテルを添加した。その後、該反応物を０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル中の２Ｍの塩酸で約２のｐＨに酸性化した。該懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後ＧｏｃｈＰ３で濾過した。白色の固形物を真空下において４５℃で４時間乾燥させ、硫酸灰化法により７９％の塩を含有する９ｇの生成物を産生した。
【００６９】
実施例２：メチルジ−（２−チエニル）グリコレートの調製
【００７０】
１０５０ｍＬのテトラヒドロフランを２Ｌの丸底フラスコ中に充填した。２２．６ｇ（０．９３ｍｏｌ）のマグネシウムターニング（magnesium turning）を添加し、そして該混合物を３５℃に保ち、一方触媒性ブロモエタン（２００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を充填した。１５０ｇ（０．９２ｍｏｌ）の２−ブロモチオフェンを滴下し、約１５％（１３ｍｌ）の試薬を添加後、発熱を観察した。温度を最大５０〜５５℃に維持し、そして残っている２−ブロモチオフェンを添加した。添加の終了時に、該反応混合物を６５℃で１．５時間〜２時間加熱し、その後２５℃に冷却した。
【００７１】
このように形成したグリニャール溶液を、約２時間〜３時間において、３００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解したジメチルオキサレート（５４．３ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液中に滴下し、一方冷却浴を介して最大５〜１０℃における温度に維持した。
【００７２】
該溶液を撹拌しながら５〜１０℃で０．５時間〜１．０時間保ち、その後飽和塩化アンモニウム（６５０ｇの固形塩化アンモニウムと２０００ｍＬの水の１４００ｍＬの混合物）を０℃で添加し、その間温度をモニターした（最大１５〜２０℃）。その後、１５０ｍＬの水及び６２５ｍＬのトルエンを添加した。分離した有機相を水（９００ｍＬ）で、その後鹹水（９００ｍＬ）で洗浄した。
【００７３】
該有機相に、７．５ｇの木炭を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱し、そして該温度で１時間撹拌した。
【００７４】
その後、該混合物をデカライト・パッド（decalite pad)で濾過し、そしてトルエンで３回洗浄した（３×１５０ｍＬ）。
【００７５】
該溶液を真空下（約３０ｍｍＨｇ）において５０〜５５℃で２７０ｍＬに濃縮し、６５℃に加熱し、その後２．５時間にわたり７２０ｍＬのｎ−ヘプタンを滴下した。
【００７６】
該溶液を６５℃で１時間撹拌し、その後３時間で２５℃に冷却した（約１℃／５分）。その後これを該温度において少なくとも８時間撹拌し、ＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして１５０ｍＬのｎ−ヘプタンで１回洗浄した。
【００７７】
得られたクリーム状の固形物を真空下において４５℃で７時間乾燥させ、７３．６ｇ（６３％全収率、ＨＰＬＣ純度９９．８面積％）を産生した。
【００７８】
実施例３：エタノール９６％／ｎ−ヘプタンにおけるメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートの結晶化
【００７９】
粗メチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（２．０ｇ）をエタノール９６％（８．０ｍｌ）中に４５℃で溶解させた。１６．０ｍＬのｎ−ヘプタンをその後４５℃で２０分間滴下した。該溶液を４５℃で１時間維持し、その後これを０℃で１時間冷却し、そして該温度でさらに１時間維持した。固形物を焼結ガラス漏斗において濾過し、そしてこれをｎ−ヘプタン（２ｍＬ）で１回洗浄した。真空下において５０℃で６時間乾燥させ、１．４ｇのメチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（７０％）を産生した。
【００８０】
実施例４：無水エタノール／ｎ−ヘプタンにおけるメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートの結晶化
【００８１】
粗メチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（１０．０ｇ）を無水エタノール（３０．０ｍｌ）中に５５℃で溶解させた。８０．０ｍＬのｎ−ヘプタンをその後５５℃で３０分間滴下した。該溶液を５５℃で１時間維持し、その後これを室温に３時間冷却し、そして該温度でさらに６時間維持した。固形物を焼結ガラス漏斗において濾過し、そしてこれをｎ−ヘプタン（１０．０ｍＬ）で１回洗浄した。真空下において５０℃で１８時間乾燥させ、８．０ｇのメチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（８０％）を産生した。
【００８２】
実施例５：イソプロパノール／ｎ−ヘプタンにおけるメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートの結晶化
【００８３】
粗メチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（５．０ｇ）をイソプロパノール（２０．０ｍｌ）中に６０℃で溶解させた。４０．０ｍＬのｎ−ヘプタンをその後６０℃で３０分間滴下した。該溶液を４５℃で１時間維持し、その後これを０℃に１時間冷却し、そして該温度でさらに１時間維持した。固形物を焼結ガラス漏斗において濾過し、そしてこれをｎ−ヘプタン（５．０ｍＬ）で１回洗浄した。真空下において５０℃で１２時間乾燥させ、３．６ｇのメチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（７２％）を産生した。
【００８４】
実施例６：トルエン／ｎ−ヘプタンにおけるメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートの結晶化
【００８５】
粗メチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（２５０．０ｇ）をトルエン（５００．０ｍＬ）中に５５℃で溶解させた。１７５０ｍＬのｎ−ヘプタンをその後５５℃で２．５時間滴下した。該溶液を５５℃で１時間維持し、その後これを室温に１６時間冷却し、その後０℃に冷却し、該温度でさらに２時間維持した。固形物を焼結ガラス漏斗において濾過し、そしてこれをｎ−ヘプタンで２回（２×１５０ｍＬ）洗浄した。真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、１８４．１ｇのメチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（７３．６％）を産生した。
【００８６】
実施例７：エタノール９６％におけるスコピン臭化水素酸塩の調製
【００８７】
１００ｇ（０．２２８ｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、１０００ｍＬのエタノール９６％中に懸濁し、そして０℃に冷却した。その後よくすり潰した水素化ホウ素ナトリウム（３０．２３ｇ、０．８０ｍｏｌ）を添加し、その間最大２５〜３０℃の温度に維持し、ガスの発生を確認した。
【００８８】
該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、デカライト・パッドにおいて濾過し、そして１００ｍＬのエタノール９６％で２回洗浄した。水（１９ｍＬ）を濾過溶液に添加し、これを１．５時間撹拌し、そして得られた白色懸濁液を真空下（約３０ｍｍＨｇ）において最大５５℃で濃縮し、３００ｍＬの残渣を得た。室温で３０分後、該残渣をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして５０ｍＬのエタノール９６％で２回洗浄した。
【００８９】
その後、該溶液を０℃に冷却し、そして３０ｍＬの臭化水素酸４８％でｐＨ１に酸性化した。７００ｍＬのテトラヒドロフランを３時間にわたり０℃で反応混合物中に滴下し、そしてこれを０℃で５時間維持した。その後、白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、１００ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、３３．２ｇを産生した（６４％の収率、硫酸灰０．７％）。
【００９０】
実施例８：ＨＢｒ４８％における沈殿を伴う無水エタノールにおけるスコピン臭化水素酸塩の調製
【００９１】
５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、５０ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、そして０℃に冷却した。その後よくすり潰した水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を添加し、その間最大３０℃の温度に維持した。
【００９２】
その後、４．０ｍｌの水を反応混合物中に添加し、それから３０分後、該懸濁液をデカライト・パッドで濾過し、そして３０ｍＬの無水エタノールで洗浄した。
【００９３】
得られた溶液を真空下において４０℃で残渣１５ｍＬに濃縮し、室温で２時間後、ＧｏｃｈＰ３で濾過し、４ｍＬの無水エタノールで洗浄した。
【００９４】
その後、溶液を０℃に冷却し、そして水中の臭化水素酸４８％で、ｐＨ１となるように酸性化した。
【００９５】
その後、１５ｍＬのテトラヒドロフランを０℃で反応混合物中に滴下し、そしてこれを０℃で２時間、その後室温で２日間維持した。白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、１．４ｇ（５２％）を得た。他方の４０ｍＬのＴＨＦ（「テトラヒドロフラン」）を母液に０℃で添加し、さらに０．７２％の塩を含有する７００ｍｇの生成物を得た。
【００９６】
実施例９：ＨＢｒ４８％における沈殿を伴う無水エタノール（５ｖｏｌ）におけるスコピン臭化水素酸塩の調製
【００９７】
１０．０ｇ（２２．８４ｍｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、５０ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、そして０℃に冷却した。その後よくすり潰した水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その間最大３０℃の温度に維持した。
【００９８】
その後、４．８ｍｌの水を反応混合物中に添加し、それから３０分後、該懸濁液をデカライト・パッドで濾過し、そして１０ｍＬの無水エタノールで洗浄した。
【００９９】
その後、該溶液を０℃に冷却し、そして水中の臭化水素酸４８％で、ｐＨ１となるように酸性化した。
【０１００】
１００ｍＬのテトラヒドロフランを０℃で反応混合物中に滴下し、そしてこれを０℃で８時間維持した。
【０１０１】
白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、０．６５％の塩を含有する１２．８ｇ（５２％）を得た。
【０１０２】
実施例１０：ＨＢｒ４８％における沈殿を伴うエタノールにおけるスコピン臭化水素酸塩の調製
【０１０３】
１００ｇ（０．２２ｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、１０００ｍＬのエタノール９６％中に懸濁し、そして０℃に冷却した。その後よくすり潰した水素化ホウ素ナトリウム（３０．２３ｇ、０．８０ｍｏｌ）を添加し、その間最大２５〜３０℃の温度に維持し、ガスの発生を確認した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、デカライト・パッドで濾過し、そして１００ｍＬのエタノール９６％で洗浄した。１９ｍＬの水を濾過溶液に添加し、そしてこれを１．５時間撹拌した。得られた白色懸濁液を真空下（約３０ｍｍＨｇ）において、最大５５℃で残渣３００ｍＬに濃縮し、室温で３０分後、ＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして５０ｍＬのエタノール９６％で２回洗浄した。その後、該溶液を０℃に冷却し、そして３０ｍＬの臭化水素酸４８％で、ｐＨ１となるように酸性化した。１０００ｍＬのテトラヒドロフランを０℃で３時間にわたり反応混合物中に滴下し、そして０℃で４〜５時間維持した。その後、白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、１００ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、４５．９ｇ（８５．６％の収率、硫酸灰１２．７％）を産生した。
【０１０４】
実施例１１：Ｎ−デメチル−チオトロピウムの調製
１５ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のスコピン臭化水素酸塩を、１６５ｍＬのジメチルホルムアミド中に２５℃で懸濁し、その後１７．６ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約６０分間撹拌した。１６．２ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートを３０ｍＬのジメチルホルムアミド中に、４．４ｇ（０．０３２ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムと共に溶解し、そしてこれらを該反応混合物に約６０〜６５℃において添加した。該懸濁液を、真空下（７０〜１００ｍｂａｒ）で、窒素ストリッピング（２．２〜２．４Ｌ／分）下で１８時間、６５℃に加熱した。該反応の最後に、希ＤＭＦ（「ジメチルホルムアミド」）を、該反応混合物に再導入し、そしてさらに総量１５容量（２２５ｍＬ）について２容量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして約１６８ｍＬの２ＭのＨＢｒでｐＨ３に酸性化した（添加中の温度は２０℃以下）。得られた溶液を８５ｍＬのトルエンで２回抽出し、その後、あわせた水相を０〜５℃に冷却し、そして８．５ｇの固形の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化した。０℃で１時間後、固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてｐＨ７となるように６０ｍＬの水で５回洗浄した。該固形物を真空下において４５℃で１６時間乾燥させ、１６．５ｇ（６９％の収率、９８．３％のＨＰＬＣ純度）を産生した。
【０１０５】
実施例１２：高パーセントの塩を含有するスコピンを伴うＮ−デメチル−チオトロピウムの調製
【０１０６】
６９％の無機塩を含有する３．０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）のスコピン臭化水素酸塩を２７ｍＬのジメチルホルムアミド中に室温で懸濁し、その後３．４ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約６０分間撹拌した。３．１ｇ（０．０１２ｍｏｌ）のメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートを、０．８５ｇ（０．００６ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムと共に９ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、これらを該反応混合物に約６０〜６５℃で添加した。該懸濁液を、真空下（７０〜１００ｍｂａｒ）で、窒素ストリッピング（２．２〜２．４Ｌ／分）下で１８時間、６５℃に加熱した。該反応の最後に、希ＤＭＦを、該反応混合物に再添加し、そしてさらに総量１５容量（４５ｍＬ）について２容量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして３３ｍＬの２ＭのＨＢｒでｐＨ３に酸性化した（添加中の温度は２０℃以下）。得られた溶液を１５ｍＬのトルエンで２回抽出し、その後、あわせた水相を０〜５℃に冷却し、そして７．１ｇの固形の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化した。０℃で１時間後、固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてｐＨ７となるように３０ｍＬの水で５回洗浄した。該固形物を真空下において４５℃で１６時間乾燥させ、１．８ｇ（３７．５％の収率、７０％のＨＰＬＣ純度）を産生した。
【０１０７】
実施例１３：スコピン塩基及び弱無機塩基からのＮ−デメチル−チオトロピウムの調製
【０１０８】
５．４５ｇ（０．０２３ｍｏｌ）のスコピン臭化水素酸塩を３０ｍＬのＤＣＭに懸濁し、その後５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後ＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてアセトニトリルで数回洗浄した（約１０ｍｌのアセトニトリルを使用）。濾過した溶液の蒸発後、２．７８ｇのスコピン塩基が得られた（７７．５％の収率）。３．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）のスコピン塩基を室温で２７ｍＬのジメチルホルムアミドに懸濁し、その後２．７ｇ（０．０２ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約６０分間添加した。４．９ｇ（０．０２ｍｏｌ）のメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートを、１．３３ｇ（０．００９６ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムと共に９ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、これらを該反応混合物に約６０〜６５℃で添加した。該懸濁液を、真空下（７０〜１００ｍｂａｒ）で、窒素ストリッピング（２．２〜２．４Ｌ／分）下で１８時間、６５℃に加熱した。該反応の最後に、希ＤＭＦを、該反応混合物に再添加し、そしてさらに総量１５容量（４５ｍＬ）について２容量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして３３ｍＬの２ＭのＨＢｒでｐＨ３に酸性化した（添加中の温度は２０℃以下）。得られた溶液を１５ｍＬのトルエンで２回抽出し、その後、あわせた水相を０〜５℃に冷却し、そして７．１ｇの固形の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化した。０℃で１時間後、固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてｐＨ７となるように３０ｍＬの水で５回洗浄した。該固形物を真空下において４５℃で１６時間乾燥させ、５．１ｇ（６９．５％の収率、９８．５％のＨＰＬＣ純度）を産生した。
【０１０９】
実施例１４：臭化チオトロピウムの調製
【０１１０】
０．５ｇのＮ−デメチルチオトロピウム（１．３３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ3ＣＮと共に、窒素下においてフラスコ中で懸濁した。ＣＨ3ＣＮ（０．００２６６ｍｏｌ）中の０．５２５ｇのＣＨ3Ｂｒ４８％ｗ／ｗ溶液を入れ、そして該懸濁液を２２℃で２０時間撹拌した。該生成物を濾過し、そして１ｍＬのＣＨ3ＣＮで洗浄した。３７５ｍｇのチオトロピウムを得た（ＨＰＬＣ純度９２．２１％、出発物質７．６８％）。
【０１１１】
実施例１５：臭化チオトロピウムの調製
【０１１２】
０．５２ｇのＮ−デメチルチオトロピウム（１．３９ｍｍｏｌ）を、５．２３ｇのＣＨ3ＣＮと共に、窒素下においてフラスコ中で懸濁した。ＣＨ3ＣＮ（０．００７１ｍｏｌ）中の１．３５ｇのＣＨ3Ｂｒ５０％ｗ／ｗ溶液を入れ、そして該懸濁液を２２℃で１２時間撹拌した。該生成物を濾過し、そして１ｍＬのＣＨ3ＣＮで洗浄した。５７２ｍｇの湿ったチオトロピウムを得た（ＨＰＬＣ純度９９．８９％、出発物質０．０７％）。
【０１１３】
実施例１６：臭化チオトロピウムの調製
【０１１４】
４．９６ｇのＮ−デメチルチオトロピウム（１３．２ｍｍｏｌ）を、４９．６ｍＬのＣＨ3ＣＮと共に、窒素下においてフラスコ中に入れた。懸濁液が得られた。の１２．６１ｇのＣＨ3Ｂｒ５０％ｗ／ｗ−ＣＨ3ＣＮ溶液−（０．０６６ｍｏｌ）を入れた。該懸濁液を２２℃で６４時間撹拌した。該生成物を濾過し、そして２ｍＬのＣＨ3ＣＮで洗浄した。６．９３ｇの湿ったチオトロピウムが得られ、そして真空下において４５℃で２２時間乾燥させた（残留圧力４ｍｂａｒ）。５．９ｇの乾燥生成物（純度９９．８％、出発物質０．１０７％）が得られた。
【０１１５】
実施例１７：臭化チオトロピウムの結晶化
【０１１６】
粗臭化チオトロピウム（１．００ｇ）を無水エタノール（６５ｍＬ）中に７８℃で溶解させた。該溶液を７８℃に約３０分間加熱し、その後２２℃で少なくとも６時間冷却した。得られた懸濁液を２２℃で少なくとも３時間維持し、その後焼結ガラスロートにおいて濾過し、そして固形物を無水エタノールで２回洗浄した（２×１．０ｍＬ）。該固形物を、Ｎ2流下において２２℃で３０分間、その後減圧下（１７ｍｂａｒ）において６０℃で９時間乾燥させた。０．６６ｇの臭化チオトロピウムが得られた。
【０１１７】
実施例１８：臭化チオトロピウムエタノレートからの臭化チオトロピウム一水和物の調製
【０１１８】
実施例１６由来の１３．４５ｇの乾燥臭化チオトロピウムを８０．７ｍＬの水中に懸濁し、そして該懸濁液を室温で４時間撹拌した。これを濾過した後、１０ｍＬの水での洗浄を行った。該生成物を真空下かつ窒素下において室温で１５分間濾過した。１１．６６ｇの一水和物が得られた。試料における水の含量は４．３％であった（ＴＧＡ分析）。
【０１１９】
実施例１９：米国特許第5,610,163号に従うＮ−デメチルチオトロピウムからの臭化チオトロピウムの比較調製
【０１２０】
１０．０ｇ（０．０２６５ｍｏｌ）のスコピンジ−（２−チエニル）グリコレートを、２０ｍＬの無水塩化メチレン及び３０ｍＬの無水アセトニトリルを含んで成る混合物中に溶解させ、そして１２．８ｇ（０．１３２５ｍｏｌ）の臭化メチル（無水アセトニトリル中５０％強度溶液として）で処理し、そして該反応混合物を、固く密封した反応容器中、室温で２４時間おいた。この間において結晶が沈殿した。これらを溶液から濾過により除き、塩化メチレンを使用して洗浄し、そして３５℃−減圧下で乾燥させた。減圧下における１１１℃での乾燥後、白色結晶が（メタノール／アセトンから）得られた。融点２１７．８℃（分解）。
【０１２１】
実施例２０：ＨＣｌ３７％において沈殿を伴う無水エタノール（５ｖｏｌ）中のスコピン塩酸塩の調製
【０１２２】
１０．０ｇ（２２．８４ｍｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸塩三水和物を５０ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その間最大３０℃の温度に維持した。
【０１２３】
その後４．８ｍＬの水を反応混合物に添加し、３０分後、懸濁液をデカライト・パッドで濾過し、そして１０ｍＬの無水エタノールで洗浄した。
【０１２４】
その後、該溶液を０℃に冷却し、そしてｐＨ１とするために水中の塩酸３７％で酸性化した。
【０１２５】
１００ｍＬのテトラヒドロフランを該反応溶液に０℃で添加し、そしてこれを０℃で８時間維持した。
【０１２６】
白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、１２．８ｇ（５２％）を産生した。
【０１２７】
実施例２１：Ｎ−デメチル−チオトロピウムの調製
【０１２８】
１３．２ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のスコピン塩酸塩を、１６５ｍＬのジメチルホルムアミド中に２５℃で懸濁し、その後１７．６ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約６０分間撹拌した。１６．２ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のメチルジ−（２−チエニル）グリコレートを、４．４ｇ（０．０３２ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムと共に３０ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、これらを約６０〜６５℃において反応混合物に添加した。該懸濁液を、真空下（７０〜１００ｍｂａｒ）で、窒素ストリッピング（２．２〜２．４Ｌ／分）下で１８時間、６５℃に加熱した。
【０１２９】
該反応の最後に、希ＤＭＦを、該反応混合物に再導入し、そしてさらに総量１５容量（２２５ｍＬ）について２容量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして１６８ｍＬの２ＭのＨＢｒでｐＨ３に酸性化した（添加中の温度は２０℃以下）。得られた溶液を８５ｍＬのトルエンで２回抽出し、その後、あわせた水相を０〜５℃に冷却し、そして８．５ｇの固形の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化した。０℃で１時間後、固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてｐＨ７となるように６０ｍＬの水で５回洗浄した。該固形物を真空下において４５℃で１６時間乾燥させ、１６．５ｇ（６９％の収率、９８．３％のＨＰＬＣ純度）を産生した。
【技術分野】
【０００１】
本願は、2006年6月10日に出願された米国仮特許出願第60/830,231号；2006年8月3日に出願された米国仮特許出願第60/835,201号；2006年8月3日に出願された米国仮特許出願第60/835,200号；2006年8月7日に出願された米国仮特許出願第60/836,037号；及び2006年12月19日に出願された米国仮特許出願第11/643,013号の出願日の利益を主張し、これらの開示は引用することにより本明細書中に組み入れられている。
【０００２】
本発明は、臭化チオトロピウムを調製するための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
臭化チオトロピウム、（１，２，４，５，７）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０］ノナンブロミド又は６，７−エポキシ−３−ヒドロキシ−８−メチル−１Ｈ，５Ｈ−トロパニウムブロミド、ジ−２−チエニルグリコレートは、以下の化学構造を有する：
【化１】
【０００４】
これは、ムスカリン性受容体に特異性を有する抗コリン薬である。気管支拡張薬として、これは喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における治療的利点を供する。該活性医薬成分は吸入により投与され、そしてSPIRIVA（商標）HandiHaler（商標）として商業的に入手できる。
【０００５】
臭化チオトロピウムは、米国特許第5,610,163号に最初に開示され、これは式ＩＩＩ
【化２】
のＮ−デメチルチオトロピウムを介して合成され、これは、融解中のナトリウム金属又は融解中のナトリウムメトキシドを使用して式Ｉのメチルジ（２ーチエニル）グリコレートと式ＩＩのスコピンの反応により得られた。危険な反応条件のため、該方法は工業規模の調製には適当ではない。その後、四級化剤として臭化メチルを使用してアセトニトリル及び塩化メチレンの混合物中でＮ−デメチル−チオトロピウムの四級化が行われる。該方法は、以下のスキームにおいて説明される：
【化３】
【０００６】
その後、該生成物をアセトンとメタノールの混合物から結晶化した。
【０００７】
また先行技術に記載されるものとして、スコピンＨＣｌの調製があり、これはGB1469781に最初に開示され、これは、水素化ホウ素ナトリウムを使用するスコポラミドの還元、続いてＨＣｌの該反応混合物への添加により調製され、方法は以下のスキームにより説明される：
【化４】
該スコピンの塩は、スコピン塩基の前駆体として使用することができるが、所望の生成物から無機塩を除去する過程は報告されていない。
【０００８】
米国特許第6,486,321号及び第6,506,900号は、以下のスキームにより説明されるとおり、更なるエポキシ化工程を導入することによるトロペノール誘導体を介するチオトロピウム及び類似体の合成を開示する。
【化５】
【０００９】
米国特許第6,747,154号は、「当業界において知れられているこれらの方法もまた式１の化合物を調製するために使用することができる」との記載による形式的手法に関する。
【化６】
【００１０】
しかしながら、これらの合成方法は、いくつかの合成工程を含むより複雑な手順である。従って、カップリングがスコピンよりもスコピンメトブロミドを使用する異なる合成手法が開発されたが、該カップリング反応の収率を含む詳細は報告されていない。
【化７】
【００１１】
米国特許公報第2006/0047120号は、in situ において得られる、スコピンメトブロミドとトリエチルシリル−保護ナトリウムジチエニルグリコレートをカップリングする更に他の手法を記載する。
【化８】
【００１２】
該手法を供するこの出願は、臭化チオトロピウムについての先行技術合成法を改善するために開発された。
【００１３】
従って、臭化チオトロピウムを調製するための改善された方法が必要である。
【発明の概要】
【００１４】
発明の概要
ある態様において、本発明は、約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する、式ＩＩ−ｓ
【化９】
のスコピン塩であって；
式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ4、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ4、ＭｅＳＯ3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はアミドスルホン酸である塩を包含する。
【００１５】
他の態様において、本発明は、約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を式ＩＶ
【化１０】
の臭化チオトロピウムに変換するための方法を包含する。
【００１６】
さらに他の態様において、本発明は、式ＩＩＩ
【化１１】
のＮ−デメチル−チオトロピウムの調製方法であって、
式Ｉ
【化１２】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩
【化１３】
を混合し、混合物を得て、そして該混合物を加熱する工程を含んで成る方法を包含する。
【００１７】
ある態様において、本発明は、臭化チオトロピウムの調製方法であって、ａ）式Ｉ
【化１４】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合し、混合物を得る工程；ｂ）式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを供する混合物を加熱する工程；ｃ）式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを回収する工程；ｄ）臭化メチル（ＭｅＢｒ）を伴う式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウム及び有機溶媒を混合し、臭化チオトロピウムを産生する工程、を含んで成る方法を包含する。
【００１８】
他の態様において、本発明は、本発明の方法により式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを調製すること、そしてさらにこれを臭化チオトロピウムに変換することによる臭化チオトロピウムを調製するための方法を包含する。
【００１９】
本明細書に使用される「室温」の用語は、約２０℃〜約２６℃の範囲の温度を意味する。
【００２０】
本願は、臭化チオトロピウムの合成、特に式ＩＩ−ｓのスコピンハロゲン化水素からの合成、よりさらに具体的には、得られたスコピンＨＣｌが高レベルの６０重量％以上の無機塩を含有するGB'081に開示される方法と比較して低レベルの塩を含有する以下の式
【化１５】
のスコピンＨＢｒからの合成に対する新規な手法を開示する。これらの塩は水に不溶性であり、従って、単純な洗浄操作により除去することができない。
【００２１】
典型的には、低レベルの塩を含有するスコピンハロゲン化水素は、４０重量％以下の塩を伴うスコピン塩に関する。典型的には、該塩含有量の測定は、実施例１に例示されるように、硫酸灰により行われる。
【００２２】
さらに、本願の発明者は、スコピン塩の純度が、臭化チオトロピウムの合成における重要な中間体である、式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムの純度及び収率に影響することを発見した。
【化１６】
【００２３】
例えば、本発明を制限することなく、純粋なスコピン塩は、更に説明されるとおり、より高い収率及び純度に導く。
【００２４】
本発明は、約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する、式ＩＩ−ｓ
【化１７】
のスコピン塩であって；
式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ4、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ4、ＭｅＳＯ3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はアミドスルホン酸である塩を包含する。
【００２５】
好ましくは、式ＩＩ-ｓのスコピン塩は、約０．５重量％〜約２０重量％の塩、より好ましくは約０．５重量％〜約１５重量％の塩、さらにより好ましくは約０．５重量％〜約５重量％の塩、そして最も好ましくは約０．５重量％〜約１重量％の塩を含有する。上述に記載されたように、該塩の含有量は、硫酸灰により測定することができる。
【００２６】
好ましくは、該スコピン塩は、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＨ3ＣＯＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＭｅＳＯ3Ｈ、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸及びアミドスルホン酸から成る群から選択される。より好ましくは該塩はＨＢｒである。
【００２７】
式ＩＩ−ｓの上記スコピン塩は、酸の添加前の反応混合物の濾過により得られる。該方法は：ａ）スコピン塩基及び不溶性無機塩、例えば、ホウ酸塩を含有する反応混合物から固形物を濾過し、濾液を産生する工程；ｂ）該固形物を極性有機溶媒で洗浄する工程；ｃ）水を該濾液に添加し、不溶性塩を沈殿させる工程；ｄ）該濾液を濾過し、いずれかの沈殿した塩を除去する工程；ｅ）該無機塩を極性有機溶媒で洗浄する工程；及びｆ）酸及び極性有機溶媒を該濾液に添加し、式ＩＩ−ｓのスコピン塩を得る工程、を含んで成る。
【００２８】
上記方法における水の添加は、残っている不溶性塩が沈殿することをもたらす。好ましくは水の添加後、該濾液は、約０．５時間〜約２時間、より好ましくは約１〜約１．５時間撹拌される。
【００２９】
典型的には、水の添加は、沈殿物形成、及びこれにより懸濁液をもたらす。該懸濁液は真空下において濃縮され、水を除去し、これにより収率が増大する。好ましくは該懸濁液は５５℃以下の温度、より好ましくは約２５℃〜約５５℃、最も好ましくは約３０℃〜約３５℃の温度で濃縮される。
【００３０】
懸濁液を濃縮した後、これを濾過し、そして極性有機溶媒で２回洗浄する。好ましくは該極性有機溶媒は、Ｃ1-6アルコール、Ｃ4-8エーテル、Ｃ3-10ケトン、Ｃ2-4ニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される。好ましくはＣ1-6アルコールはＣ1-4アルコール、より好ましくはＣ1-3アルコールである。好ましくはＣ1-3アルコールはメタノール、エタノール又はイソプロパノールである。さらに、無水エタノールを使用することができる。好ましくはＣ4-8エーテルはＣ4-6エーテル、より好ましくはＣ4-5エーテルである。好ましいＣ4-5エーテルはテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのいずれかである。好ましくはＣ3-10ケトンはＣ2-3ケトンである。好ましくはＣ2-3ケトンはアセトンである。好ましいＣ2-4ニトリルはＣ1-2ニトリルである。好ましくはＣ1-2ニトリルはアセトニトリルである。最も好ましくは該溶媒はエタノールである。
【００３１】
好ましくは上記酸はＨＢｒである。
【００３２】
その後、得られた式ＩＩ−ｓのスコピン塩は、式ＩＶの臭化チオトロピウムに変換される。該変換は以下に示される。
【００３３】
該新規な手法はまた、臭化チオトロピウムの調製方法であって：ａ）式Ｉ
【化１８】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合する工程；ｂ）式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを供する混合物を加熱する工程；ｃ）式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを回収する工程；ｄ）臭化メチル（ＭｅＢｒ）を伴う式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウム及び有機溶媒を混合する工程、を含んで成る方法を含む。
【００３４】
該方法は、以下のスキームにより説明される：
【化１９】
式中Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ4、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ4、ＭｅＳＯ3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はアミドスルホン酸である。
【００３５】
式Ｉのグリコレートは、以下の式
【化２０】
の２−ブロモ−チオフェン、Ｍｇ、及びエーテル溶媒を混合する工程；以下の式
【化２１】
のジメチルオキサレートと混合し、クエンチする工程により調製することができる。
【００３６】
２−ブロモ−チオフェン、Ｍｇ、及びエーテル溶媒の混合は、例えば、Nyberg, K. Acta Chemica Scandinavia, 24, 1970, 1590-1596に開示される方法に従い調製することができるグリニャール試薬を供する。
【００３７】
式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートは、エタノールとヘプタン、無水エタノールとヘプタン、イソプロパノールとヘプタン、及びトルエンとヘプタンの混合物からの結晶化により精製することができる。
【００３８】
式ＩＩＩ
【化２２】
のＮ−デメチル−チオトロピウムは、危険ではなく、工業規模調製に適当であり、かつ十分な収率を供する条件下において調製される。さらに、スコピン塩基の代わりのスコピン塩の使用、及び式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムの調製における穏やかな条件の適用は、以下のスキームにおいて示されるような、スコピンの塩基性媒体において生じる副生成物であるスコポリンへの変換を有意に減少する：
【化２３】
【００３９】
式ＩＩＩ
【化２４】
のＮ−デメチル−チオトロピウムの調製は、式Ｉ
【化２５】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合し、混合物を得る工程、そして該混合物を加熱する工程を含んで成る。
【００４０】
まず、式ＩＩ−ｓのスコピン塩を極性有機溶媒中に懸濁させる。好ましくは該塩はＨＢｒ塩である。該極性有機溶媒は、アミド、スルホキシド、スルホン、芳香族炭化水素、ニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される。好ましくは極性有機溶媒は、Ｃ1−Ｃ4アミド、Ｃ2−Ｃ4スルホキシド、Ｃ2−Ｃ4スルホン、Ｃ7−Ｃ8芳香族炭化水素、及びＣ2−Ｃ4ニトリルから成る群から選択される。好ましいＣ1−Ｃ4アミドはジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又はジメチルアセトアミドである。好ましいＣ2−Ｃ4スルホキシドはジメチルスルホキシドである。好ましくはＣ2−Ｃ4スルホンはスルホランである。好ましくはＣ2−Ｃ4ニトリルはアセトニトリルである。好ましくはＣ7−Ｃ8芳香族炭化水素はトルエンである。より好ましくは、該極性有機溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００４１】
その後、弱無機塩基を新たな懸濁液を供する該懸濁液に添加する。典型的には、スコピンの遊離塩基を得るために、無水弱無機塩基、すなわち＜０．５重量％の水を有するものがこのような反応に使用される。好ましくは該弱無機塩基は、約８〜約１２、さらにより好ましくは約９〜約１０のｐＫａを有する。好ましくは該弱無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕｔＯＫ、及びｔ−ＢｕｔＯＬｉから成る群から選択される。より好ましくは該弱無機塩基はＫ2ＣＯ3である。
【００４２】
該塩基の添加後、式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）グリコレート及び該弱無機塩基の他の一部の混合物を、該新たな懸濁液に添加し、混合物を供する。
【００４３】
式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）グリコレートは、固体又は溶液として添加することができる。好ましくは式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）グリコレートは、極性有機溶媒中の溶液として存在する。
【００４４】
好ましくは該弱無機塩基は、式ＩＩ−ｓのスコピン塩のモル等量あたり約０．４５〜約２．５、より好ましくは約２〜約２．５モル等量の量における混合物中に存在する。該弱無機塩基は、スコピンの分解を防ぎ、かつ好ましい反応条件を供するために２つの部分において添加される。
【００４５】
好ましくは、該弱無機塩基と式Ｉのメチル−ジ−（２−チエニル）グリコレートの混合物は、約２５℃〜約６５℃、より好ましくは約６０℃〜約６５℃の温度において添加される。
【００４６】
典型的には、上記混合物は、式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを供するために加熱される。好ましくは該混合物は７０℃以下、より好ましくは約２５℃〜約６５℃、そして最も好ましくは約６３℃〜約６５℃の温度において加熱される。好ましくは加熱は約１７〜約２４時間、より好ましくは約１８〜約２０時間行われる。
【００４７】
好ましくは、加熱は減圧下において行われる。通常「減圧」の用語は、約７０〜約１００ミリバールの気圧を意味する。
【００４８】
通常、このような反応は不活性条件下、例えば、窒素雰囲気下で行われる。不活性条件は、第二の入口を介して反応中の不活性ガス、例えば、窒素及び／又はアルゴンの通気により供される。好ましくは、約１．８〜約２．６Ｌ／分、より好ましくは約２．０〜約２．４Ｌ／分、そしてよりさらに好ましくは約２．２〜約２．４Ｌ／分の速度において窒素が通気される。
【００４９】
第二入口からの窒素の通気による減圧下における加熱は、メタノールの蒸発を助け、これは反応中に形成され、従って反応を生成物の形成にシフトする。
【００５０】
式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムは、混合物を冷却し；酸を冷却した混合物に点ある態様において、して、有機相と水相を含んで成る２相系を供し；該水相を有機溶媒で抽出し；塩基を該水相に添加して式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを沈殿させ；沈殿した式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムを濾過し；該Ｎ−デメチル−チオトロピウムを洗浄し、そして乾燥させることにより回収することができる。好ましくは該酸はＨＢｒである。
【００５１】
好ましくは、加熱した混合物は約１０℃〜約−１０℃、好ましくは約５℃〜約０℃に冷却される。
【００５２】
好ましくは、酸の添加は、約２〜約３．５のｐＨを供する。好ましくは該有機溶媒はトルエンである。
【００５３】
好ましくは、該弱無機塩基は、約０℃〜約５℃の温度において添加される。好ましくは、該弱無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕｔＯＫ、及びｔ−ＢｕｔＯＬｉから成る群から選択される。該弱無機塩基はＫ2ＣＯ3である。
【００５４】
好ましくは、約７のｐＨを得るために該沈殿物は水で洗浄する。
【００５５】
任意的に、スコピン塩の代わりにスコピン塩基を使用することができる。スコピン塩基が使用される場合、典型的には、より少量の弱無機塩基が必要とされる。好ましくはスコピン塩基のモル等量あたり約１〜約１．５モル等量の弱無機塩基を使用することができる。
【００５６】
得られた式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムをその後臭化チオトロピウムに変換することができる。該変換は、例えば、米国特許第5,610,163号に開示される方法により、あるいは以下に記載される本発明の方法により行うことができる。
【００５７】
式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムの臭化チオトロピウムへの変換は、有機溶媒中での式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウムと臭化メチルとの反応により行うことができる。
【００５８】
まず、式ＩＩＩのＮ−デメチル−チオトロピウム及び有機溶媒を混合し、懸濁液を得る。好ましくは該有機溶媒は、Ｃ2-4ニトリル、Ｃ4-8直状若しくは環状エーテル、Ｃ2-4ニトリルとＣ4-8直状若しくは環状エーテルの混合物、Ｃ7-8芳香族炭化水素とＣ2-4ニトリルの混合物、及びＣ2-4ニトリルとＣ3-10ケトンの混合物から成る群から選択される。好ましくは、該Ｃ2-4ニトリルはアセトニトリルである。好ましいＣ4-8直状若しくは環状エーテルはテトラヒドロフランである。好ましくは、Ｃ2-4ニトリルとＣ4-8直状若しくは環状エーテルの混合物は、アセトニトリルとテトラヒドロフランのものである。好ましいＣ7-8芳香族炭化水素とＣ2-4ニトリルの混合物は、トルエンとアセトニトリルのものである。好ましくは、Ｃ2-4ニトリルとＣ3-10ケトンの混合物は、アセトンとアセトニトリルのものである。最も好ましくは、該溶媒はアセトニトリルである。
【００５９】
その後、臭化メチルを該懸濁液に添加し、混合物を供する。臭化メチルはガス又は溶液として使用することができる。好ましくは臭化メチルは溶液として使用され、この場合、溶媒は上述の有機溶媒である。
【００６０】
該混合物は約２０℃〜約４０℃の温度において維持される。好ましくは、該混合物は約２０℃〜約２５℃の温度において維持される。
【００６１】
典型的には、該混合物は、臭化チオトロピウムの形成を許容するように維持される。好ましくは該混合物は約１２〜約６４時間、より好ましくは１８〜約２２時間維持される。
【００６２】
それから、臭化チオトロピウムは、当業界に知られているいずれかの方法、例えば、濾過及び乾燥により回収することができる。臭化チオトロピウムはそれから、エタノールからの結晶化により精製することができる。好ましくは、粗臭化チオトロピウムはエタノール中に溶解される。より好ましくは、該エタノールは無水エタノールである。好ましくは該溶解は、約７５〜約７８℃の温度に加熱することにより行われる。典型的には、溶解後、該溶液は、臭化チオトロピウムの沈殿を誘発するために、約２２〜約２５℃の温度に冷却される。好ましくは冷却は、約６〜約８時間にわたり行われる。
【００６３】
該沈殿物は、濾過、無水エタノールでの洗浄、及び乾燥により懸濁液から回収される。
【００６４】
本発明は、一定の好ましい態様により説明されるが、他の態様もまた、本明細書の記載から当業者に明らかとなるだろう。本発明は、本発明の組成物の調製及びその使用方法を詳細に記載する以下の実施例に対する参照により更に明らかとされる。当業者にとって、物質及び方法の両方に対する多くの改変が、本発明の範囲から離れることなく実施できることは明らかであろう。
【実施例】
【００６５】
スコピンＨＢｒ中の塩のレベルを測定するための硫酸灰化法：
【００６６】
１ｇ（正確に秤量した）のスコピンＨＢｒを白金坩堝中においた。硫酸９６％を添加し、それから恒量に達するまで６００℃のオーブン中においた。中に有機残渣を伴う坩堝を秤量し、原料中に存在する無機塩のパーセントを得た。
【００６７】
実施例１：比較実験：ＧＢ’７８１に従うスコピン塩酸塩の調製
【００６８】
１０．０ｇ（２２．８４ｍｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、１００ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、そして約０℃に冷却した。その後臭化水素酸ナトリウム（４．０ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）を添加し、一方最大３０℃における温度に維持した。その後、４．８ｍＬの水を反応混合物に添加した。３．５時間後、該反応を完了し、そして５０ｍＬのジエチルエーテルを添加した。その後、該反応物を０℃に冷却し、そしてジエチルエーテル中の２Ｍの塩酸で約２のｐＨに酸性化した。該懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後ＧｏｃｈＰ３で濾過した。白色の固形物を真空下において４５℃で４時間乾燥させ、硫酸灰化法により７９％の塩を含有する９ｇの生成物を産生した。
【００６９】
実施例２：メチルジ−（２−チエニル）グリコレートの調製
【００７０】
１０５０ｍＬのテトラヒドロフランを２Ｌの丸底フラスコ中に充填した。２２．６ｇ（０．９３ｍｏｌ）のマグネシウムターニング（magnesium turning）を添加し、そして該混合物を３５℃に保ち、一方触媒性ブロモエタン（２００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を充填した。１５０ｇ（０．９２ｍｏｌ）の２−ブロモチオフェンを滴下し、約１５％（１３ｍｌ）の試薬を添加後、発熱を観察した。温度を最大５０〜５５℃に維持し、そして残っている２−ブロモチオフェンを添加した。添加の終了時に、該反応混合物を６５℃で１．５時間〜２時間加熱し、その後２５℃に冷却した。
【００７１】
このように形成したグリニャール溶液を、約２時間〜３時間において、３００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解したジメチルオキサレート（５４．３ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液中に滴下し、一方冷却浴を介して最大５〜１０℃における温度に維持した。
【００７２】
該溶液を撹拌しながら５〜１０℃で０．５時間〜１．０時間保ち、その後飽和塩化アンモニウム（６５０ｇの固形塩化アンモニウムと２０００ｍＬの水の１４００ｍＬの混合物）を０℃で添加し、その間温度をモニターした（最大１５〜２０℃）。その後、１５０ｍＬの水及び６２５ｍＬのトルエンを添加した。分離した有機相を水（９００ｍＬ）で、その後鹹水（９００ｍＬ）で洗浄した。
【００７３】
該有機相に、７．５ｇの木炭を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱し、そして該温度で１時間撹拌した。
【００７４】
その後、該混合物をデカライト・パッド（decalite pad)で濾過し、そしてトルエンで３回洗浄した（３×１５０ｍＬ）。
【００７５】
該溶液を真空下（約３０ｍｍＨｇ）において５０〜５５℃で２７０ｍＬに濃縮し、６５℃に加熱し、その後２．５時間にわたり７２０ｍＬのｎ−ヘプタンを滴下した。
【００７６】
該溶液を６５℃で１時間撹拌し、その後３時間で２５℃に冷却した（約１℃／５分）。その後これを該温度において少なくとも８時間撹拌し、ＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして１５０ｍＬのｎ−ヘプタンで１回洗浄した。
【００７７】
得られたクリーム状の固形物を真空下において４５℃で７時間乾燥させ、７３．６ｇ（６３％全収率、ＨＰＬＣ純度９９．８面積％）を産生した。
【００７８】
実施例３：エタノール９６％／ｎ−ヘプタンにおけるメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートの結晶化
【００７９】
粗メチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（２．０ｇ）をエタノール９６％（８．０ｍｌ）中に４５℃で溶解させた。１６．０ｍＬのｎ−ヘプタンをその後４５℃で２０分間滴下した。該溶液を４５℃で１時間維持し、その後これを０℃で１時間冷却し、そして該温度でさらに１時間維持した。固形物を焼結ガラス漏斗において濾過し、そしてこれをｎ−ヘプタン（２ｍＬ）で１回洗浄した。真空下において５０℃で６時間乾燥させ、１．４ｇのメチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（７０％）を産生した。
【００８０】
実施例４：無水エタノール／ｎ−ヘプタンにおけるメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートの結晶化
【００８１】
粗メチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（１０．０ｇ）を無水エタノール（３０．０ｍｌ）中に５５℃で溶解させた。８０．０ｍＬのｎ−ヘプタンをその後５５℃で３０分間滴下した。該溶液を５５℃で１時間維持し、その後これを室温に３時間冷却し、そして該温度でさらに６時間維持した。固形物を焼結ガラス漏斗において濾過し、そしてこれをｎ−ヘプタン（１０．０ｍＬ）で１回洗浄した。真空下において５０℃で１８時間乾燥させ、８．０ｇのメチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（８０％）を産生した。
【００８２】
実施例５：イソプロパノール／ｎ−ヘプタンにおけるメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートの結晶化
【００８３】
粗メチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（５．０ｇ）をイソプロパノール（２０．０ｍｌ）中に６０℃で溶解させた。４０．０ｍＬのｎ−ヘプタンをその後６０℃で３０分間滴下した。該溶液を４５℃で１時間維持し、その後これを０℃に１時間冷却し、そして該温度でさらに１時間維持した。固形物を焼結ガラス漏斗において濾過し、そしてこれをｎ−ヘプタン（５．０ｍＬ）で１回洗浄した。真空下において５０℃で１２時間乾燥させ、３．６ｇのメチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（７２％）を産生した。
【００８４】
実施例６：トルエン／ｎ−ヘプタンにおけるメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートの結晶化
【００８５】
粗メチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（２５０．０ｇ）をトルエン（５００．０ｍＬ）中に５５℃で溶解させた。１７５０ｍＬのｎ−ヘプタンをその後５５℃で２．５時間滴下した。該溶液を５５℃で１時間維持し、その後これを室温に１６時間冷却し、その後０℃に冷却し、該温度でさらに２時間維持した。固形物を焼結ガラス漏斗において濾過し、そしてこれをｎ−ヘプタンで２回（２×１５０ｍＬ）洗浄した。真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、１８４．１ｇのメチルジ−（２−チエニル）−グリコレート（７３．６％）を産生した。
【００８６】
実施例７：エタノール９６％におけるスコピン臭化水素酸塩の調製
【００８７】
１００ｇ（０．２２８ｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、１０００ｍＬのエタノール９６％中に懸濁し、そして０℃に冷却した。その後よくすり潰した水素化ホウ素ナトリウム（３０．２３ｇ、０．８０ｍｏｌ）を添加し、その間最大２５〜３０℃の温度に維持し、ガスの発生を確認した。
【００８８】
該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、デカライト・パッドにおいて濾過し、そして１００ｍＬのエタノール９６％で２回洗浄した。水（１９ｍＬ）を濾過溶液に添加し、これを１．５時間撹拌し、そして得られた白色懸濁液を真空下（約３０ｍｍＨｇ）において最大５５℃で濃縮し、３００ｍＬの残渣を得た。室温で３０分後、該残渣をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして５０ｍＬのエタノール９６％で２回洗浄した。
【００８９】
その後、該溶液を０℃に冷却し、そして３０ｍＬの臭化水素酸４８％でｐＨ１に酸性化した。７００ｍＬのテトラヒドロフランを３時間にわたり０℃で反応混合物中に滴下し、そしてこれを０℃で５時間維持した。その後、白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、１００ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、３３．２ｇを産生した（６４％の収率、硫酸灰０．７％）。
【００９０】
実施例８：ＨＢｒ４８％における沈殿を伴う無水エタノールにおけるスコピン臭化水素酸塩の調製
【００９１】
５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、５０ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、そして０℃に冷却した。その後よくすり潰した水素化ホウ素ナトリウム（１．７３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）を添加し、その間最大３０℃の温度に維持した。
【００９２】
その後、４．０ｍｌの水を反応混合物中に添加し、それから３０分後、該懸濁液をデカライト・パッドで濾過し、そして３０ｍＬの無水エタノールで洗浄した。
【００９３】
得られた溶液を真空下において４０℃で残渣１５ｍＬに濃縮し、室温で２時間後、ＧｏｃｈＰ３で濾過し、４ｍＬの無水エタノールで洗浄した。
【００９４】
その後、溶液を０℃に冷却し、そして水中の臭化水素酸４８％で、ｐＨ１となるように酸性化した。
【００９５】
その後、１５ｍＬのテトラヒドロフランを０℃で反応混合物中に滴下し、そしてこれを０℃で２時間、その後室温で２日間維持した。白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、１．４ｇ（５２％）を得た。他方の４０ｍＬのＴＨＦ（「テトラヒドロフラン」）を母液に０℃で添加し、さらに０．７２％の塩を含有する７００ｍｇの生成物を得た。
【００９６】
実施例９：ＨＢｒ４８％における沈殿を伴う無水エタノール（５ｖｏｌ）におけるスコピン臭化水素酸塩の調製
【００９７】
１０．０ｇ（２２．８４ｍｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、５０ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、そして０℃に冷却した。その後よくすり潰した水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その間最大３０℃の温度に維持した。
【００９８】
その後、４．８ｍｌの水を反応混合物中に添加し、それから３０分後、該懸濁液をデカライト・パッドで濾過し、そして１０ｍＬの無水エタノールで洗浄した。
【００９９】
その後、該溶液を０℃に冷却し、そして水中の臭化水素酸４８％で、ｐＨ１となるように酸性化した。
【０１００】
１００ｍＬのテトラヒドロフランを０℃で反応混合物中に滴下し、そしてこれを０℃で８時間維持した。
【０１０１】
白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、０．６５％の塩を含有する１２．８ｇ（５２％）を得た。
【０１０２】
実施例１０：ＨＢｒ４８％における沈殿を伴うエタノールにおけるスコピン臭化水素酸塩の調製
【０１０３】
１００ｇ（０．２２ｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸三水和物を、１０００ｍＬのエタノール９６％中に懸濁し、そして０℃に冷却した。その後よくすり潰した水素化ホウ素ナトリウム（３０．２３ｇ、０．８０ｍｏｌ）を添加し、その間最大２５〜３０℃の温度に維持し、ガスの発生を確認した。該反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、デカライト・パッドで濾過し、そして１００ｍＬのエタノール９６％で洗浄した。１９ｍＬの水を濾過溶液に添加し、そしてこれを１．５時間撹拌した。得られた白色懸濁液を真空下（約３０ｍｍＨｇ）において、最大５５℃で残渣３００ｍＬに濃縮し、室温で３０分後、ＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして５０ｍＬのエタノール９６％で２回洗浄した。その後、該溶液を０℃に冷却し、そして３０ｍＬの臭化水素酸４８％で、ｐＨ１となるように酸性化した。１０００ｍＬのテトラヒドロフランを０℃で３時間にわたり反応混合物中に滴下し、そして０℃で４〜５時間維持した。その後、白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、１００ｍＬのテトラヒドロフランで洗浄し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、４５．９ｇ（８５．６％の収率、硫酸灰１２．７％）を産生した。
【０１０４】
実施例１１：Ｎ−デメチル−チオトロピウムの調製
１５ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のスコピン臭化水素酸塩を、１６５ｍＬのジメチルホルムアミド中に２５℃で懸濁し、その後１７．６ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約６０分間撹拌した。１６．２ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートを３０ｍＬのジメチルホルムアミド中に、４．４ｇ（０．０３２ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムと共に溶解し、そしてこれらを該反応混合物に約６０〜６５℃において添加した。該懸濁液を、真空下（７０〜１００ｍｂａｒ）で、窒素ストリッピング（２．２〜２．４Ｌ／分）下で１８時間、６５℃に加熱した。該反応の最後に、希ＤＭＦ（「ジメチルホルムアミド」）を、該反応混合物に再導入し、そしてさらに総量１５容量（２２５ｍＬ）について２容量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして約１６８ｍＬの２ＭのＨＢｒでｐＨ３に酸性化した（添加中の温度は２０℃以下）。得られた溶液を８５ｍＬのトルエンで２回抽出し、その後、あわせた水相を０〜５℃に冷却し、そして８．５ｇの固形の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化した。０℃で１時間後、固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてｐＨ７となるように６０ｍＬの水で５回洗浄した。該固形物を真空下において４５℃で１６時間乾燥させ、１６．５ｇ（６９％の収率、９８．３％のＨＰＬＣ純度）を産生した。
【０１０５】
実施例１２：高パーセントの塩を含有するスコピンを伴うＮ−デメチル−チオトロピウムの調製
【０１０６】
６９％の無機塩を含有する３．０ｇ（０．０１２ｍｏｌ）のスコピン臭化水素酸塩を２７ｍＬのジメチルホルムアミド中に室温で懸濁し、その後３．４ｇ（０．０２５ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約６０分間撹拌した。３．１ｇ（０．０１２ｍｏｌ）のメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートを、０．８５ｇ（０．００６ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムと共に９ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、これらを該反応混合物に約６０〜６５℃で添加した。該懸濁液を、真空下（７０〜１００ｍｂａｒ）で、窒素ストリッピング（２．２〜２．４Ｌ／分）下で１８時間、６５℃に加熱した。該反応の最後に、希ＤＭＦを、該反応混合物に再添加し、そしてさらに総量１５容量（４５ｍＬ）について２容量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして３３ｍＬの２ＭのＨＢｒでｐＨ３に酸性化した（添加中の温度は２０℃以下）。得られた溶液を１５ｍＬのトルエンで２回抽出し、その後、あわせた水相を０〜５℃に冷却し、そして７．１ｇの固形の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化した。０℃で１時間後、固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてｐＨ７となるように３０ｍＬの水で５回洗浄した。該固形物を真空下において４５℃で１６時間乾燥させ、１．８ｇ（３７．５％の収率、７０％のＨＰＬＣ純度）を産生した。
【０１０７】
実施例１３：スコピン塩基及び弱無機塩基からのＮ−デメチル−チオトロピウムの調製
【０１０８】
５．４５ｇ（０．０２３ｍｏｌ）のスコピン臭化水素酸塩を３０ｍＬのＤＣＭに懸濁し、その後５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後ＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてアセトニトリルで数回洗浄した（約１０ｍｌのアセトニトリルを使用）。濾過した溶液の蒸発後、２．７８ｇのスコピン塩基が得られた（７７．５％の収率）。３．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）のスコピン塩基を室温で２７ｍＬのジメチルホルムアミドに懸濁し、その後２．７ｇ（０．０２ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約６０分間添加した。４．９ｇ（０．０２ｍｏｌ）のメチルジ−（２−チエニル）−グリコレートを、１．３３ｇ（０．００９６ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムと共に９ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、これらを該反応混合物に約６０〜６５℃で添加した。該懸濁液を、真空下（７０〜１００ｍｂａｒ）で、窒素ストリッピング（２．２〜２．４Ｌ／分）下で１８時間、６５℃に加熱した。該反応の最後に、希ＤＭＦを、該反応混合物に再添加し、そしてさらに総量１５容量（４５ｍＬ）について２容量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして３３ｍＬの２ＭのＨＢｒでｐＨ３に酸性化した（添加中の温度は２０℃以下）。得られた溶液を１５ｍＬのトルエンで２回抽出し、その後、あわせた水相を０〜５℃に冷却し、そして７．１ｇの固形の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化した。０℃で１時間後、固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてｐＨ７となるように３０ｍＬの水で５回洗浄した。該固形物を真空下において４５℃で１６時間乾燥させ、５．１ｇ（６９．５％の収率、９８．５％のＨＰＬＣ純度）を産生した。
【０１０９】
実施例１４：臭化チオトロピウムの調製
【０１１０】
０．５ｇのＮ−デメチルチオトロピウム（１．３３ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ3ＣＮと共に、窒素下においてフラスコ中で懸濁した。ＣＨ3ＣＮ（０．００２６６ｍｏｌ）中の０．５２５ｇのＣＨ3Ｂｒ４８％ｗ／ｗ溶液を入れ、そして該懸濁液を２２℃で２０時間撹拌した。該生成物を濾過し、そして１ｍＬのＣＨ3ＣＮで洗浄した。３７５ｍｇのチオトロピウムを得た（ＨＰＬＣ純度９２．２１％、出発物質７．６８％）。
【０１１１】
実施例１５：臭化チオトロピウムの調製
【０１１２】
０．５２ｇのＮ−デメチルチオトロピウム（１．３９ｍｍｏｌ）を、５．２３ｇのＣＨ3ＣＮと共に、窒素下においてフラスコ中で懸濁した。ＣＨ3ＣＮ（０．００７１ｍｏｌ）中の１．３５ｇのＣＨ3Ｂｒ５０％ｗ／ｗ溶液を入れ、そして該懸濁液を２２℃で１２時間撹拌した。該生成物を濾過し、そして１ｍＬのＣＨ3ＣＮで洗浄した。５７２ｍｇの湿ったチオトロピウムを得た（ＨＰＬＣ純度９９．８９％、出発物質０．０７％）。
【０１１３】
実施例１６：臭化チオトロピウムの調製
【０１１４】
４．９６ｇのＮ−デメチルチオトロピウム（１３．２ｍｍｏｌ）を、４９．６ｍＬのＣＨ3ＣＮと共に、窒素下においてフラスコ中に入れた。懸濁液が得られた。の１２．６１ｇのＣＨ3Ｂｒ５０％ｗ／ｗ−ＣＨ3ＣＮ溶液−（０．０６６ｍｏｌ）を入れた。該懸濁液を２２℃で６４時間撹拌した。該生成物を濾過し、そして２ｍＬのＣＨ3ＣＮで洗浄した。６．９３ｇの湿ったチオトロピウムが得られ、そして真空下において４５℃で２２時間乾燥させた（残留圧力４ｍｂａｒ）。５．９ｇの乾燥生成物（純度９９．８％、出発物質０．１０７％）が得られた。
【０１１５】
実施例１７：臭化チオトロピウムの結晶化
【０１１６】
粗臭化チオトロピウム（１．００ｇ）を無水エタノール（６５ｍＬ）中に７８℃で溶解させた。該溶液を７８℃に約３０分間加熱し、その後２２℃で少なくとも６時間冷却した。得られた懸濁液を２２℃で少なくとも３時間維持し、その後焼結ガラスロートにおいて濾過し、そして固形物を無水エタノールで２回洗浄した（２×１．０ｍＬ）。該固形物を、Ｎ2流下において２２℃で３０分間、その後減圧下（１７ｍｂａｒ）において６０℃で９時間乾燥させた。０．６６ｇの臭化チオトロピウムが得られた。
【０１１７】
実施例１８：臭化チオトロピウムエタノレートからの臭化チオトロピウム一水和物の調製
【０１１８】
実施例１６由来の１３．４５ｇの乾燥臭化チオトロピウムを８０．７ｍＬの水中に懸濁し、そして該懸濁液を室温で４時間撹拌した。これを濾過した後、１０ｍＬの水での洗浄を行った。該生成物を真空下かつ窒素下において室温で１５分間濾過した。１１．６６ｇの一水和物が得られた。試料における水の含量は４．３％であった（ＴＧＡ分析）。
【０１１９】
実施例１９：米国特許第5,610,163号に従うＮ−デメチルチオトロピウムからの臭化チオトロピウムの比較調製
【０１２０】
１０．０ｇ（０．０２６５ｍｏｌ）のスコピンジ−（２−チエニル）グリコレートを、２０ｍＬの無水塩化メチレン及び３０ｍＬの無水アセトニトリルを含んで成る混合物中に溶解させ、そして１２．８ｇ（０．１３２５ｍｏｌ）の臭化メチル（無水アセトニトリル中５０％強度溶液として）で処理し、そして該反応混合物を、固く密封した反応容器中、室温で２４時間おいた。この間において結晶が沈殿した。これらを溶液から濾過により除き、塩化メチレンを使用して洗浄し、そして３５℃−減圧下で乾燥させた。減圧下における１１１℃での乾燥後、白色結晶が（メタノール／アセトンから）得られた。融点２１７．８℃（分解）。
【０１２１】
実施例２０：ＨＣｌ３７％において沈殿を伴う無水エタノール（５ｖｏｌ）中のスコピン塩酸塩の調製
【０１２２】
１０．０ｇ（２２．８４ｍｍｏｌ）のスコポラミン臭化水素酸塩三水和物を５０ｍＬの無水エタノール中に懸濁し、そして０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３．４６ｇ、６８．６ｍｍｏｌ）を添加し、その間最大３０℃の温度に維持した。
【０１２３】
その後４．８ｍＬの水を反応混合物に添加し、３０分後、懸濁液をデカライト・パッドで濾過し、そして１０ｍＬの無水エタノールで洗浄した。
【０１２４】
その後、該溶液を０℃に冷却し、そしてｐＨ１とするために水中の塩酸３７％で酸性化した。
【０１２５】
１００ｍＬのテトラヒドロフランを該反応溶液に０℃で添加し、そしてこれを０℃で８時間維持した。
【０１２６】
白色固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そして真空下において５０℃で１６時間乾燥させ、１２．８ｇ（５２％）を産生した。
【０１２７】
実施例２１：Ｎ−デメチル−チオトロピウムの調製
【０１２８】
１３．２ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のスコピン塩酸塩を、１６５ｍＬのジメチルホルムアミド中に２５℃で懸濁し、その後１７．６ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを添加し、そして該混合物を室温で約６０分間撹拌した。１６．２ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のメチルジ−（２−チエニル）グリコレートを、４．４ｇ（０．０３２ｍｏｌ）の無水炭酸カリウムと共に３０ｍＬのジメチルホルムアミド中に溶解し、これらを約６０〜６５℃において反応混合物に添加した。該懸濁液を、真空下（７０〜１００ｍｂａｒ）で、窒素ストリッピング（２．２〜２．４Ｌ／分）下で１８時間、６５℃に加熱した。
【０１２９】
該反応の最後に、希ＤＭＦを、該反応混合物に再導入し、そしてさらに総量１５容量（２２５ｍＬ）について２容量のＤＭＦを添加した。該反応混合物を０℃に冷却し、そして１６８ｍＬの２ＭのＨＢｒでｐＨ３に酸性化した（添加中の温度は２０℃以下）。得られた溶液を８５ｍＬのトルエンで２回抽出し、その後、あわせた水相を０〜５℃に冷却し、そして８．５ｇの固形の炭酸カリウムでｐＨ９に塩基化した。０℃で１時間後、固形物をＧｏｃｈＰ３で濾過し、そしてｐＨ７となるように６０ｍＬの水で５回洗浄した。該固形物を真空下において４５℃で１６時間乾燥させ、１６．５ｇ（６９％の収率、９８．３％のＨＰＬＣ純度）を産生した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含んで成る、式ＩＩ−ｓ
【化１】
のスコピン塩であって；
式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ4、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ4、ＭｅＳＯ3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びアミドスルホン酸から成る群から選択される、塩。
【請求項２】
前記式中、ＸがＢｒである、請求項１に記載のスコピン塩。
【請求項３】
前記塩含有量が、約０．５重量％〜約２０重量％である、請求項１又は請求項２に記載のスコピン塩。
【請求項４】
前記スコピン塩が、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＨ3ＣＯＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＭｅＳＯ3Ｈ、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸及びアミドスルホン酸のスコピン塩から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のスコピン塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のスコピン塩の調製方法であって：
ａ． 前記スコピン塩を含有する反応混合物を濾過し、濾液を産生する工程、
ｂ． 該濾液に水を添加し、不溶性塩を沈殿させる工程；
ｃ． 該不溶性塩を該濾液から濾過する工程；
ｄ． 酸を該濾液に添加し、前記スコピン塩を沈殿させる工程；そして
ｅ． 該沈殿したスコピン塩を回収する工程、
を含んで成る、方法。
【請求項６】
前記酸がＨＢｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
さらに、前記沈殿したスコピン塩を極性有機溶媒で洗浄する工程を含んで成る、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記極性有機溶媒が、Ｃ1-6アルコール、Ｃ4-8エーテル、Ｃ3-10ケトン、Ｃ2-4ニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
臭化チオトロピウムを調製するための方法であって、請求項５の方法により約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を調製し、そしてこれを臭化チオトロピウムに変換する工程を含んで成る、方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化２】
のＮ−デメチル−チオトロピウムの調製方法であって、
式Ｉ
【化３】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートと請求項１〜４のいずれか一項に記載のスコピン塩を反応させる工程を含んで成る、方法。
【請求項１２】
前記方法が、式Ｉ
【化４】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合し、混合物を得、そして該混合物を加熱する工程を含んで成る方法。
【請求項１３】
前記混合の前に前記スコピン塩が極性有機溶媒中で懸濁される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記弱無機塩基が、新たな懸濁液を供する前記懸濁液に添加される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記弱有機塩基が無水である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記弱無機塩基が、約８〜約１２のｐＫａを有する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記弱無機塩基が、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕｔＯＫ、及びｔ−ＢｕｔＯＬｉから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記弱無機塩基が、Ｋ2ＣＯ3である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記弱無機塩基の添加後、前記メチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート及び前記弱無機塩基の他の部分を前記新たな懸濁液に添加し、混合物を供する、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記メチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートが、極性有機溶媒中の溶液において添加される、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記極性有機溶媒が、Ｃ1−Ｃ4アミド、Ｃ2−Ｃ4スルホキシド、Ｃ2−Ｃ4スルホン、Ｃ7−Ｃ8芳香族炭化水素、及びＣ2−Ｃ4ニトリルから成る群から選択される、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記極性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記弱無機塩基の量が、前記スコピン塩のモル等量あたり約０．４５〜約２．５モルである、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記弱無機塩基の添加が、約２５℃〜約６５℃の温度で行われる、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記混合物が、約７０℃以下の温度に加熱される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
さらに、前記Ｎ−デメチル−チオトロピウムを回収する工程を含んで成る、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
スコピン塩基が、前記スコピン塩の代わりに使用される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項２８】
スコピン塩基が使用され、かつ該スコピン塩基のモル等量あたり、約１〜１．５モル等量の前記弱無機塩基が使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２９】
臭化チオトロピウムの調製方法であって、以下の工程：
ａ． 請求項１１〜２８のいずれか一項に記載の方法により、Ｎ−デメチル−チオトロピウムを調製する工程；そして
ｂ． 有機溶媒中で該Ｎ−デメチル−チオトロピウムと臭化メチルを反応させ、臭化チオトロピウムを形成する工程、
を含んで成る方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が、Ｃ2-4ニトリル、Ｃ4-8直状若しくは環状エーテル、Ｃ2-4ニトリルとＣ4-8直状若しくは環状エーテルの混合物、Ｃ7-8芳香族炭化水素とＣ2-4ニトリルの混合物、及びＣ2-4ニトリルとＣ3-10ケトンの混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物、トルエンとアセトニトリルの混合物及びアセトンとアセトニトリルの混合物から成る群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＩＩＩのＮ−デメチルチオトロピウム又は臭化チオトロピウムの製造のための方法における、請求項１〜５のいずれか一項に記載のスコピン塩の使用。
【請求項１】
約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含んで成る、式ＩＩ−ｓ
【化１】
のスコピン塩であって；
式中、Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＯ4、ＭｅＣＯＯ、ＰＯ4、ＭｅＳＯ3、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びアミドスルホン酸から成る群から選択される、塩。
【請求項２】
前記式中、ＸがＢｒである、請求項１に記載のスコピン塩。
【請求項３】
前記塩含有量が、約０．５重量％〜約２０重量％である、請求項１又は請求項２に記載のスコピン塩。
【請求項４】
前記スコピン塩が、ＨＢｒ、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＣＨ3ＣＯＯＨ、Ｈ3ＰＯ4、ＭｅＳＯ3Ｈ、酒石酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ホウ酸及びアミドスルホン酸のスコピン塩から成る群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のスコピン塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載のスコピン塩の調製方法であって：
ａ． 前記スコピン塩を含有する反応混合物を濾過し、濾液を産生する工程、
ｂ． 該濾液に水を添加し、不溶性塩を沈殿させる工程；
ｃ． 該不溶性塩を該濾液から濾過する工程；
ｄ． 酸を該濾液に添加し、前記スコピン塩を沈殿させる工程；そして
ｅ． 該沈殿したスコピン塩を回収する工程、
を含んで成る、方法。
【請求項６】
前記酸がＨＢｒである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
さらに、前記沈殿したスコピン塩を極性有機溶媒で洗浄する工程を含んで成る、請求項５又は請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記極性有機溶媒が、Ｃ1-6アルコール、Ｃ4-8エーテル、Ｃ3-10ケトン、Ｃ2-4ニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記極性有機溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、及びこれらの混合物から成る群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
臭化チオトロピウムを調製するための方法であって、請求項５の方法により約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を調製し、そしてこれを臭化チオトロピウムに変換する工程を含んで成る、方法。
【請求項１１】
式ＩＩＩ
【化２】
のＮ−デメチル−チオトロピウムの調製方法であって、
式Ｉ
【化３】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートと請求項１〜４のいずれか一項に記載のスコピン塩を反応させる工程を含んで成る、方法。
【請求項１２】
前記方法が、式Ｉ
【化４】
のメチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート、弱無機塩基、極性有機溶媒、及び約０．５重量％〜約４０重量％の塩を含有する式ＩＩ−ｓのスコピン塩を混合し、混合物を得、そして該混合物を加熱する工程を含んで成る方法。
【請求項１３】
前記混合の前に前記スコピン塩が極性有機溶媒中で懸濁される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記弱無機塩基が、新たな懸濁液を供する前記懸濁液に添加される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記弱有機塩基が無水である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記弱無機塩基が、約８〜約１２のｐＫａを有する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記弱無機塩基が、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ｔ−ＢｕｔＯＫ、及びｔ−ＢｕｔＯＬｉから成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記弱無機塩基が、Ｋ2ＣＯ3である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記弱無機塩基の添加後、前記メチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレート及び前記弱無機塩基の他の部分を前記新たな懸濁液に添加し、混合物を供する、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記メチル−ジ−（２−チエニル）−グリコレートが、極性有機溶媒中の溶液において添加される、請求項１２〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記極性有機溶媒が、Ｃ1−Ｃ4アミド、Ｃ2−Ｃ4スルホキシド、Ｃ2−Ｃ4スルホン、Ｃ7−Ｃ8芳香族炭化水素、及びＣ2−Ｃ4ニトリルから成る群から選択される、請求項１２〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記極性有機溶媒が、ジメチルホルムアミドである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記弱無機塩基の量が、前記スコピン塩のモル等量あたり約０．４５〜約２．５モルである、請求項１２〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記弱無機塩基の添加が、約２５℃〜約６５℃の温度で行われる、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記混合物が、約７０℃以下の温度に加熱される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
さらに、前記Ｎ−デメチル−チオトロピウムを回収する工程を含んで成る、請求項１１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
スコピン塩基が、前記スコピン塩の代わりに使用される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項２８】
スコピン塩基が使用され、かつ該スコピン塩基のモル等量あたり、約１〜１．５モル等量の前記弱無機塩基が使用される、請求項１１に記載の方法。
【請求項２９】
臭化チオトロピウムの調製方法であって、以下の工程：
ａ． 請求項１１〜２８のいずれか一項に記載の方法により、Ｎ−デメチル−チオトロピウムを調製する工程；そして
ｂ． 有機溶媒中で該Ｎ−デメチル−チオトロピウムと臭化メチルを反応させ、臭化チオトロピウムを形成する工程、
を含んで成る方法。
【請求項３０】
前記有機溶媒が、Ｃ2-4ニトリル、Ｃ4-8直状若しくは環状エーテル、Ｃ2-4ニトリルとＣ4-8直状若しくは環状エーテルの混合物、Ｃ7-8芳香族炭化水素とＣ2-4ニトリルの混合物、及びＣ2-4ニトリルとＣ3-10ケトンの混合物から成る群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記有機溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルとテトラヒドロフランの混合物、トルエンとアセトニトリルの混合物及びアセトンとアセトニトリルの混合物から成る群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記有機溶媒が、アセトニトリルである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
式ＩＩＩのＮ−デメチルチオトロピウム又は臭化チオトロピウムの製造のための方法における、請求項１〜５のいずれか一項に記載のスコピン塩の使用。
【公開番号】特開２０１２−１９７２８２（Ｐ２０１２−１９７２８２Ａ）
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１１５７１０（Ｐ２０１２−１１５７１０）
【出願日】平成２４年５月２１日（２０１２．５．２１）
【分割の表示】特願２００７−１８１３８１（Ｐ２００７−１８１３８１）の分割
【原出願日】平成１９年７月１０日（２００７．７．１０）
【出願人】（５０５２１６１１７）シコール インコーポレイティド (35)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１０月１８日（２０１２．１０．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１１５７１０（Ｐ２０１２−１１５７１０）
【出願日】平成２４年５月２１日（２０１２．５．２１）
【分割の表示】特願２００７−１８１３８１（Ｐ２００７−１８１３８１）の分割
【原出願日】平成１９年７月１０日（２００７．７．１０）
【出願人】（５０５２１６１１７）シコール インコーポレイティド (35)
【Ｆターム（参考）】
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