芳香族アミノ化合物の製造方法
【課題】 本発明は、医薬、農薬中間体として有用な芳香族アミノ化合物を高収率かつ、工業的に有利に製造する方法を提供することである。
【解決手段】式（１）で表されるアニリン誘導体と式（２）で表されるアクリル酸誘導体と無水塩化アルミニウムとを溶媒の存在または不存在下に反応させることにより、式（３）で表される芳香族アミノ化合物が、工業的な規模で、高収率かつ工業的有利に製造できる
【化１】
（式中、Ｒ1 はカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基及びアシル基を表し、Ｒ2は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
【解決手段】式（１）で表されるアニリン誘導体と式（２）で表されるアクリル酸誘導体と無水塩化アルミニウムとを溶媒の存在または不存在下に反応させることにより、式（３）で表される芳香族アミノ化合物が、工業的な規模で、高収率かつ工業的有利に製造できる
【化１】
（式中、Ｒ1 はカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基及びアシル基を表し、Ｒ2は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬中間体として有用な芳香族アミノ化合物の製造方法の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬、農薬中間体として有用な式（３）
（式中、Ｒ1 はカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基及びアシル基を表し、Ｒ2は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）で表される芳香族アミノ化合物の製造方法については、例えば，（Ａ）Ｒ1が水素であるアニリンとＲ2がメチル基であるアクリル酸メチルに少量の酢酸を加え、還流条件下で８時間反応させるという方法（特許文献１）や（Ｂ）アニリンとアクリル酸メチル、トリエチルアミンをオートクレーブ中１１０〜１２０℃で５時間加圧反応させる方法（特許文献２）および（Ｃ）Ｒ1がメトキシカルボニル基であるアントラニル酸メチルとアクリル酸メチルを塩化スズ存在下、還流条件下で４２時間反応させるという方法（非特許文献１）が報告されている。
【０００３】
しかし、上記（Ａ）〜（Ｃ）の方法を本発明における式（１）で示される化合物から式(３)で示される化合物を工業的に製造する方法として適用しようとした場合、反応時間が長い、収率が低い、加圧下での反応を必要とするといった問題点があるため、工業的に有利に製造する方法の開発が求められていた。
【０００４】
【特許文献１】米国公開特許２００４年１１６３５３号公報
【０００５】
【特許文献２】特公昭４９−１４７３９号公報
【０００６】
【非特許文献１】ＪＣＳ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１,１９７２,１８０３−１８０８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬、農薬中間体として有用な特定の構造を有する芳香族アミノ化合物を高収率で、かつ工業的有利に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究検討の結果、
式（１）
（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表す。）で示されるアニリン誘導体と
式（２）
（式中、Ｒ2は、前記と同じ意味を表す。）で示されるアクリル酸誘導体と無水塩化アルミニウムとを溶媒の存在または不存在下に反応させることにより、式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を表す。）で示される芳香族アミノ化合物が、工業的な規模で、高収率かつ工業的有利に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明における式（１）及び（３）で示されるアニリン誘導体及び芳香族アミノ化合物の置換基Ｒ１ の具体例としては、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、２−エチルカルボニル基、３−プロピルカルボニル基、４−ブチルカルボニル基、５−ペンチルカルボニル基、６−ヘキシルカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝鎖状アルキルカルボニル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００１０】
また、式（２）及び（３）において、Ｒ2 で示されるアクリル酸誘導体及び芳香族アミノ化合物の置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１１】
本発明において用いられる無水塩化アルミニウムの使用量は、通常、式（１）で表されるアニリン誘導体１．０モルに対し０．０１モル〜０．２モル、好ましくは０．０２〜０．１０モル、さらに好ましくは０．０５〜０．０８モルである。
【００１２】
本発明において用いられる式（２）で表されるアクリル酸誘導体の使用量としては、通常、式（１）で表されるアニリン誘導体１.００モルに対し０．９０モル〜２．００モル、好ましくは１．００モル〜１．３０モルである。
【００１３】
本発明において必要に応じて用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類が挙げられ、その中でもヘプタン、トルエン、クロロベンゼンが好ましく、さらにはトルエンがより好ましく、その使用量は、一般式（１）で表わされるアニリン誘導体に対して通常、０.１〜５重量倍、好ましくは０.５〜３重量倍である。
【００１４】
本発明の製造方法における反応温度は、通常、４０〜１２０℃であり、好ましくは５５〜７０℃である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法によれば、目的とする芳香族アミノ化合物を高収率で、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に本発明の方法を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００１７】
１００ｍｌの硝子製反応容器に、アントラニル酸メチル５．００ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム０．２５ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル２．８５ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら昇温し、昇温後１０７−１０８℃にて８時間攪拌した。冷却後トルエン３０．０ｇ、水３０．０ｇを加え水洗後水層を除去した。再度、水３０．０ｇ加え水洗、水層除去後、トルエン層を減圧濃縮し、ＬＣ純度８５.４％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステルを７．３８ｇ（収率９４．０％）を得た。
【実施例２】
【００１８】
１０００ｍｌの硝子製反応容器に、アントラニル酸メチル１５０．０ｇ（９９２ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム７．５４ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌しながら昇温した。５２℃に達した後、アクリル酸メチル１０６．７９ｇ（１２４０ｍｍｏｌ）を５２〜６２℃の範囲で０．５時間で滴下した後、６０〜６７℃で５時間攪拌した。そこで無水塩化アルミニウム１．５９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）をさらに加え、６０−６２℃で４．５時間攪拌した（合計反応時間９．５時間）。冷却後、実施例１と同様の方法で後処理を行い、ＬＣ純度８８.３％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステルを２２１．９２ｇ（収率９４．３％）を得た。
【００１９】
（比較例１）
２５ｍｌの硝子製反応容器にアントラニル酸メチル１．６６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル１．０３ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、酢酸０．１０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら昇温した。１１０℃にて８時間攪拌したが、目的物の生成率は５．８％であった。
【００２０】
（比較例２）
１００ｍｌの硝子製反応容器に、アントラニル酸メチル２５．００ｇ（１６５ｍｍｏｌ）、四塩化スズ２．５０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）、のアクリル酸メチル１４．２ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら昇温した。１０１−１１３℃にて１８時間攪拌した後、さらにアクリル酸メチルを４．７０ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）加え１０６℃―１０７℃で６時間攪拌した。さらに四塩化スズを２．５０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）加えた後、１０７−１０８℃で１９時間攪拌した。（合計反応時間４３時間）冷却後、実施例１と同様の方法で後処理を行い、ＬＣ純度７２.５％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステルを２９．５６ｇ（収率７５．３％）で得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬中間体として有用な芳香族アミノ化合物の製造方法の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬、農薬中間体として有用な式（３）
（式中、Ｒ1 はカルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基及びアシル基を表し、Ｒ2は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）で表される芳香族アミノ化合物の製造方法については、例えば，（Ａ）Ｒ1が水素であるアニリンとＲ2がメチル基であるアクリル酸メチルに少量の酢酸を加え、還流条件下で８時間反応させるという方法（特許文献１）や（Ｂ）アニリンとアクリル酸メチル、トリエチルアミンをオートクレーブ中１１０〜１２０℃で５時間加圧反応させる方法（特許文献２）および（Ｃ）Ｒ1がメトキシカルボニル基であるアントラニル酸メチルとアクリル酸メチルを塩化スズ存在下、還流条件下で４２時間反応させるという方法（非特許文献１）が報告されている。
【０００３】
しかし、上記（Ａ）〜（Ｃ）の方法を本発明における式（１）で示される化合物から式(３)で示される化合物を工業的に製造する方法として適用しようとした場合、反応時間が長い、収率が低い、加圧下での反応を必要とするといった問題点があるため、工業的に有利に製造する方法の開発が求められていた。
【０００４】
【特許文献１】米国公開特許２００４年１１６３５３号公報
【０００５】
【特許文献２】特公昭４９−１４７３９号公報
【０００６】
【非特許文献１】ＪＣＳ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１,１９７２,１８０３−１８０８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬、農薬中間体として有用な特定の構造を有する芳香族アミノ化合物を高収率で、かつ工業的有利に製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究検討の結果、
式（１）
（式中、Ｒ1 は前記と同じ意味を表す。）で示されるアニリン誘導体と
式（２）
（式中、Ｒ2は、前記と同じ意味を表す。）で示されるアクリル酸誘導体と無水塩化アルミニウムとを溶媒の存在または不存在下に反応させることにより、式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を表す。）で示される芳香族アミノ化合物が、工業的な規模で、高収率かつ工業的有利に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明における式（１）及び（３）で示されるアニリン誘導体及び芳香族アミノ化合物の置換基Ｒ１ の具体例としては、カルボキシル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、２−エチルカルボニル基、３−プロピルカルボニル基、４−ブチルカルボニル基、５−ペンチルカルボニル基、６−ヘキシルカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝鎖状アルキルカルボニル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
【００１０】
また、式（２）及び（３）において、Ｒ2 で示されるアクリル酸誘導体及び芳香族アミノ化合物の置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基等が挙げられる。
【００１１】
本発明において用いられる無水塩化アルミニウムの使用量は、通常、式（１）で表されるアニリン誘導体１．０モルに対し０．０１モル〜０．２モル、好ましくは０．０２〜０．１０モル、さらに好ましくは０．０５〜０．０８モルである。
【００１２】
本発明において用いられる式（２）で表されるアクリル酸誘導体の使用量としては、通常、式（１）で表されるアニリン誘導体１.００モルに対し０．９０モル〜２．００モル、好ましくは１．００モル〜１．３０モルである。
【００１３】
本発明において必要に応じて用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類が挙げられ、その中でもヘプタン、トルエン、クロロベンゼンが好ましく、さらにはトルエンがより好ましく、その使用量は、一般式（１）で表わされるアニリン誘導体に対して通常、０.１〜５重量倍、好ましくは０.５〜３重量倍である。
【００１４】
本発明の製造方法における反応温度は、通常、４０〜１２０℃であり、好ましくは５５〜７０℃である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の方法によれば、目的とする芳香族アミノ化合物を高収率で、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下に本発明の方法を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００１７】
１００ｍｌの硝子製反応容器に、アントラニル酸メチル５．００ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム０．２５ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル２．８５ｇ（３３．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら昇温し、昇温後１０７−１０８℃にて８時間攪拌した。冷却後トルエン３０．０ｇ、水３０．０ｇを加え水洗後水層を除去した。再度、水３０．０ｇ加え水洗、水層除去後、トルエン層を減圧濃縮し、ＬＣ純度８５.４％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステルを７．３８ｇ（収率９４．０％）を得た。
【実施例２】
【００１８】
１０００ｍｌの硝子製反応容器に、アントラニル酸メチル１５０．０ｇ（９９２ｍｍｏｌ）、無水塩化アルミニウム７．５４ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）を加え撹拌しながら昇温した。５２℃に達した後、アクリル酸メチル１０６．７９ｇ（１２４０ｍｍｏｌ）を５２〜６２℃の範囲で０．５時間で滴下した後、６０〜６７℃で５時間攪拌した。そこで無水塩化アルミニウム１．５９ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）をさらに加え、６０−６２℃で４．５時間攪拌した（合計反応時間９．５時間）。冷却後、実施例１と同様の方法で後処理を行い、ＬＣ純度８８.３％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステルを２２１．９２ｇ（収率９４．３％）を得た。
【００１９】
（比較例１）
２５ｍｌの硝子製反応容器にアントラニル酸メチル１．６６ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル１．０３ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、酢酸０．１０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながら昇温した。１１０℃にて８時間攪拌したが、目的物の生成率は５．８％であった。
【００２０】
（比較例２）
１００ｍｌの硝子製反応容器に、アントラニル酸メチル２５．００ｇ（１６５ｍｍｏｌ）、四塩化スズ２．５０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）、のアクリル酸メチル１４．２ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら昇温した。１０１−１１３℃にて１８時間攪拌した後、さらにアクリル酸メチルを４．７０ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）加え１０６℃―１０７℃で６時間攪拌した。さらに四塩化スズを２．５０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）加えた後、１０７−１０８℃で１９時間攪拌した。（合計反応時間４３時間）冷却後、実施例１と同様の方法で後処理を行い、ＬＣ純度７２.５％のＮ―（２−カルボキシエチル）―アントラニル酸ジメチルエステルを２９．５６ｇ（収率７５．３％）で得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
（式中、Ｒ1 は、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基及びアシル基を表す。）で示されるアニリン誘導体と式（２）
（Ｒ2は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）で示されるアクリル酸誘導体と無水塩化アルミニウムとを溶媒の存在または不存在下に反応させることを特徴とする、式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を表す。）で示される芳香族アミノ化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）で示される化合物がアントラニル酸エステルであることを特徴とする請求項１記載の芳香族アミノ化合物の製造方法。
【請求項１】
式（１）
（式中、Ｒ1 は、カルボキシル基、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基、シアノ基、ニトロ基及びアシル基を表す。）で示されるアニリン誘導体と式（２）
（Ｒ2は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。）で示されるアクリル酸誘導体と無水塩化アルミニウムとを溶媒の存在または不存在下に反応させることを特徴とする、式（３）
（式中、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を表す。）で示される芳香族アミノ化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）で示される化合物がアントラニル酸エステルであることを特徴とする請求項１記載の芳香族アミノ化合物の製造方法。
【公開番号】特開２００６−５６７８２（Ｐ２００６−５６７８２Ａ）
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−２３６９１６（Ｐ２００４−２３６９１６）
【出願日】平成１６年８月１７日（２００４．８．１７）
【出願人】（０００２１６２４３）田岡化学工業株式会社 (115)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月２日（２００６．３．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年８月１７日（２００４．８．１７）
【出願人】（０００２１６２４３）田岡化学工業株式会社 (115)
【Ｆターム（参考）】
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