薬剤を含有する生体吸収性ポリマーステント及びその製造方法
【課題】薬剤を含有する生体吸収性ポリマーを溶融成形した成形体から構成される、薬剤徐放性、生体吸収性および形態保持性に優れたステントを提供する。
【解決手段】生体吸収性ポリマーを溶融成形して得られる成形体からなるステントにおいて、前記生体吸収性ポリマーは、融点が９０℃以上の結晶性ポリマーであり、前記生体吸収性ポリマーと分解温度が１００℃以上の薬剤とを含有する組成物から溶融成形されてなることを特徴とするステントおよび該ステントの製造方法。
生体吸収性ポリマーとして、Ｌ体９０％以上、Ｄ体１０％以下のポリ乳酸が好ましく、薬剤としては、アルガトロバンが好ましい。
【解決手段】生体吸収性ポリマーを溶融成形して得られる成形体からなるステントにおいて、前記生体吸収性ポリマーは、融点が９０℃以上の結晶性ポリマーであり、前記生体吸収性ポリマーと分解温度が１００℃以上の薬剤とを含有する組成物から溶融成形されてなることを特徴とするステントおよび該ステントの製造方法。
生体吸収性ポリマーとして、Ｌ体９０％以上、Ｄ体１０％以下のポリ乳酸が好ましく、薬剤としては、アルガトロバンが好ましい。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道等の生体管腔内に生じた狭窄部、もしくは閉塞部、とくに心臓冠動脈の狭窄改善に有効な、薬剤を含有する生体吸収性ポリマー製チューブから構成されるステントおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ステントは、金属製チューブをレーザー加工することにより所定の網目パターンを形成することにより製造され、場合によっては、さらにステント上に薬剤を含有するポリマーのコートが行われていた。このステントが生体内に留置されて、治療に用いられているが、金属製ステントは、一旦生体内に留置されると半永久的に留置部位にとどまるため、再治療の障害となったり、異物反応を生じるおそれがあったりして、生体内に半永久的に留置させるのは適当ではない場合もあるとの問題が指摘されるようになってきた。上記のことから、最近、生分解性ポリマーを溶融紡糸して得られた生体吸収性ポリマー繊維から、所定形状のステントを得ようとする試みがなされてきている（特許文献１）。
特許文献１においては、ポリ乳酸などの高融点の生体吸収性ポリマー繊維から管状体を形成してから、薬剤を含有するポリ−ε−カプロラクトンなどの低融点の生体吸収性ポリマーを該管状体にコートしたり（実施例５）、または高融点の生体吸収性ポリマー繊維と、薬剤を含有する低融点の生体吸収性ポリマー繊維との双糸で管状体を構成したり（実施例２）、または高融点の生体吸収性ポリマー繊維で管状体を構成し、薬剤含有低融点生体吸収性ポリマー繊維を管状体のまわりに絡ませたりしている(実施例４)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ９６／１１７２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に開示されている生体吸収性ポリマー繊維から管状体を構成するためには、モノフィラメントまたはマルチフィラメントを互いに絡めながら管状体を形成しなければならず、そのため、生体吸収性ポリマー繊維から、所定の網目パターンを形成するとともに、安定した形態保持性を有する管状体を形成することが容易ではないという問題がある。
そこで、本発明者は、生体吸収性ポリマーに薬剤を含有させて、薬剤含有生体吸収性ポリマーから、繊維を形成するのではなく、チューブ状物を成形し、成形後チューブ状物に網目パターンを形成することによりステントを製造することができれば、効率的なプロセスのもとで、薬剤含有生体吸収性ポリマーステントが得られ、従来技術が有する欠点を克服したステントを提供できると考えた。
【０００５】
したがって、本発明第１の課題は、薬剤を含有した生体吸収性ポリマーをチューブ状に成形し、成形したチューブにレーザー加工を施して、所定の網目パターンを形成することにより、生体内に留置されて、適度な薬剤徐放性を有するとともに、適度の生体吸収性を備え、かつ、形態保持性を有するステントを提供することである。
また、本発明第２の課題は、上記のステントの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の第１の課題は、生体吸収性ポリマー（Ａ）をチューブ状に溶融成形した成形体からなるステントにおいて、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、融点が９０℃以上の結晶性ポリマーであり、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）と分解温度が１００℃以上の薬剤（Ｘ）とを含有する組成物を溶融成形してなることを特徴とするステントを提供することにより解決される。
【０００７】
上記のステントにおいて、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、融点が１１０℃以上であり、かつ、前記薬剤（Ｘ）の分解温度が１２０℃以上であることが好ましい。
また、上記のステントにおいて、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、ガラス転移温度が４０℃以上の結晶性ポリマーであることが好ましい。
さらにまた、上記のステントにおいて、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）がポリ乳酸であり、前記ポリ乳酸において、Ｌ体とＤ体の比率（Ｄ／Ｌ比）が、１０／９０〜０／１００（質量比）であることが好ましい。
【０００８】
上記のステントにおいて、前記薬剤（Ｘ）はアルガトロバンであることが好ましく、前記薬剤（Ｘ）は、粒径３０μｍ以下の粒子にして生体吸収性ポリマー（Ａ）に混合されていることが好ましい。また、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）１００重量部に対して前記薬剤（Ｘ）が１００ｐｐｍ〜３０重量部の範囲で含有されていることが好ましい。
上記のステントにおいて、前記成形体は、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）が海で、前記薬剤（Ｘ）が島である海島構造を有することが好ましい。
【０００９】
上記のステントにおいて、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層が形成された複層構造を有することが好ましい。前記生体吸収性ポリマー（Ｂ）と生体吸収性ポリマー（Ａ）とは、また、前記薬剤（Ｙ）と前記薬剤（Ｘ）とは、それぞれ同一でもよく、または異なっていてもよい。
【００１０】
上記第２の課題は、生体吸収性ポリマー（Ａ）をチューブ状に溶融成形し、得られたチューブ状の成形体に所定のパターンを形成するように加工を行うステントの製造方法において、
融点が９０℃以上の結晶性ポリマーである生体吸収性ポリマー（Ａ）に、分解温度が１００℃以上の薬剤（Ｘ）を混合して、チューブ状に溶融成形することを特徴とするステントの製造方法を提供することにより解決される。
【００１１】
上記のステントの製造方法において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層を共押出により形成して複層構造とすることが好ましい。
また、上記のステントの製造方法において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層をコーティングにより形成して複層構造とすることが好ましい。
なお、前記生体吸収性ポリマー（Ｂ）と前記生体吸収性ポリマー（Ａ）とは、また、前記薬剤（Ｙ）と前記薬剤（Ｘ）とは、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により得られるステントは、ステント本体内に薬剤を含有しているため、生体内で薬剤を徐放することができるので、長期にわたって治療効果を発揮することができる。そして、薬剤が放出されつつ、ステント本体を構成する生体吸収性ポリマーが生体内で徐々に消失するため、消失後は生体に与える弊害がない。
【００１３】
さらに、本発明において、ステント本体を構成する生体吸収性ポリマーとして、融点が９０℃以上の結晶性ポリマーを用いるので、そうでない生体吸収性ポリマーから形成されたステントに比べて、形態保持性に優れているため、生体内に留置されて長期の使用に耐えることができる。生体吸収性ポリマーの融点が９０℃以下の方が薬剤を混合してチューブ状に成形しやすい点があるものの、融点が９０℃以下、特に６０℃以下の生体吸収性ポリマーは、機械的強度（ヤング率）が低く、生体内において形態保持性が不十分な場合があることから、ステント本体を形成するポリマーとしては用いられない。
【００１４】
ステント本体を形成する生体吸収性ポリマーに含有される薬剤としては、分解温度が１００℃以上の耐熱性のある薬剤を用いることにより、薬剤を混合した、融点が９０℃以上の結晶性ポリマー組成物から溶融成形によりステントを製造することができる。なかでも、耐熱性のある薬剤として、内皮細胞の増殖を阻害することなく、血管内膜肥厚抑制効果を有するアルガトロバンが好ましく用いられる。かかる薬剤は、生体吸収性ポリマーに混合されるに際し、３０μｍ以下の微粉末にして混合することにより、生体吸収性ポリマー中に均一に分布し、ステント全体にわたって均一な徐放性と構造体としての力学的強度を実現することができる。
【００１５】
本発明に係るステントの製造方法によれば、生体吸収性ポリマーと薬剤とを含有する組成物を加熱溶融することにより所定径のチューブが成形され、このチューブをレーザー加工することにより所定の網目パターンを有するステントを製造することができるから、製造工程がシンプルであり、生体吸収性ポリマーから容易にステントを製造することができる。金属製チューブからのステント形成と同様の手法が適用されて種々の仕様のステントを形成できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明に係るステントの形状の１例を示す平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
(ステント)
本発明のステントは、血管や気管、消化器管、尿管、卵管、胆管等種々の生体管路に適用し、生体管路に挿入して留置するのに用いることのできるものである。好ましくは、血管やリンパ管等の脈管、より好ましくは冠動脈等の血管に挿入されるのに適している。
ステントとしては、自己拡張型及びバルーン拡張型のいずれであってもよいが、好ましくは、バルーン拡張型である。ここで、自己拡張型ステントとは、チューブ等の保持体内に収容されることにより縮径された状態で体内に挿入され、装着部位にて保持体が引き抜かれた際に、自己の復元力により拡径されることで生体管路の内腔を確保する形態のものをいう。一方、バルーン拡張型ステントとは、バルーン外面に縮径された状態でマウントされたのちバルーンとともに体内に挿入され、装着部位にてバルーンの膨張に伴い拡径されたのちバルーンから独立させることで生体管路の内腔を確保する形態のものをいう。
本発明において、ステントは、下記に述べるように生体吸収性ポリマーを溶融成形によりチューブ状に成形し、得られたチューブをレーザー加工により、所定の網目パターンを形成することにより得ることが出来る。
【００１８】
このようにして得られたステントは単層構造であるが、さらに、本発明においては、上記のチューブ状に成形された成形物を主体層とし、該チューブの成形時に共押出しにより、該チューブの片面または両面に、内側層および／または外側層を形成して複層構造にしてもよく、また、上記のチューブ状に成形された成形物を主体層とし、該チューブの片面または両面に、コーティングにより、内側層および／または外側層を形成して複層構造にしてもよい。
【００１９】
（生体吸収性ポリマー）
本発明においてステント本体（主体層）を形成するために用いられる生体吸収性ポリマーは、熱溶融可能な生体吸収性ポリマーであることを要する。
本明細書において、生体吸収性とは、生分解性、生体内分解性および/または生体内吸収性を意味しており、通常、生体吸収性ポリマーは、好ましくは３年以内に、より好ましくは２年以内に、生体内において分解または溶解し、生体に吸収される。
本発明において主体層形成のために用いられる生体吸収性ポリマーは、融点が９０℃以上（好ましくは、１１０℃以上）の結晶性ポリマーである。ステントが生体内での使用される環境、すなわち、生体管路壁を支持しているステントは、体温・湿潤下において管壁から常時、半径方向の収縮圧力と、長軸方向の伸縮力を受けていることを考慮して、ステントとしての形態保持性の点から、生体吸収性ポリマーは、結晶性ポリマーである必要がある。
本発明において、ポリマーの結晶性とは、例えば、示差走査型熱量計（ＤＳＣ）などの熱分析法において、融解熱を示すものをいう。
【００２０】
本発明において主体層を形成するために用いられる生体吸収性ポリマーとしては、融点が９０℃以上の生体吸収性のポリマーであれば特に限定されることなく、いずれの生体吸収性ポリマーであってもよいが、バルーン拡張型のステントの場合、好ましくは、ガラス転移温度が４０℃以上、さらに好ましくは、５０℃以上のポリマーである。
【００２１】
本発明において用いられる、融点が９０℃以上、かつ、ガラス転移温度が４０℃以上の結晶性ポリマーとしては、ポリ（Ｌ−乳酸）およびポリ（Ｄ−乳酸）（ともに、融点：１７０〜１９０℃、ガラス転移温度：５０〜６５℃）；ポリ（ＤＬ−乳酸）（Ｄ／Ｌ：７／９３）（融点：１５３℃、ガラス転移温度：６４℃）など、Ｌ体とＤ体の比率（Ｄ／Ｌ比）が、質量比で１０／９０〜０／１００および９０／１０〜１００／０の範囲内にあるポリ乳酸；ポリ（乳酸（Ｌ）−グリコール酸（Ｇ））共重合体（Ｌ／Ｇ：８５／１５）（融点：１４０〜１５０℃、ガラス転移温度：５５℃）やポリ（乳酸（Ｌ）―グリコール酸（Ｇ））共重合体（Ｌ／Ｇ：１０／９０）（融点：２０２〜２１０℃、ガラス転移温度：４２℃）など、乳酸（Ｌ）とグリコール酸（Ｇ）の共重合比が、質量比で、Ｌ／Ｇ＝８０〜１００／２０〜０または２０〜０／８０〜１００の範囲内にあるポリ（乳酸―グリコール酸）の共重合体などが挙げられる。
【００２２】
融点が９０℃以上で、ガラス転移温度が４０℃以下の結晶性の生体吸収性ポリマーとしては、ポリグリコール酸（融点：２３０℃、ガラス転移温度：３６℃）、ポリ（乳酸（Ｌ）−ε−カプロラクトン（Ｃ））共重合体（Ｌ／Ｃ：７０／３０）（融点：１０５〜１１５℃、ガラス転移温度：２０℃）、ポリヒドロキシブチレート(融点；１８０℃、ガラス転移温度：４〜４０℃)、ポリ（乳酸―ε−カプロラクトン）（融点：６０℃、ガラス転移温度：−６０℃）、ポリジオキサノン(融点：１０６℃、ガラス転移温度：−１０〜０℃)、ポリ（グルコール酸（Ｇ）−トリメチレンカーボナート（Ｔ））（Ｇ／Ｔ：９／１）（融点：１９０℃、ガラス転移温度：２０℃以下）、ポリブチレンサクシネート(融点：１１０℃、ガラス転移温度：−４０℃)、ポリエチレンサクシネート(融点：１００℃、ガラス転移温度：−１１℃)などが挙げられ、これらの生体吸収性ポリマーも本発明において用いられる。
【００２３】
融点が９０℃未満の生体吸収性ポリマーについては、力学的強度不足のため体温以下の温度領域において無加重下および／または血管を支持する程度の加重下で塑性変形する可能性を有しているので好ましくない。融点が９０℃未満のポリマーとして、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（ＤＬ乳酸―ε−カプロラクトン）などが挙げられる。これらのポリマーは、本発明において、ステントの主体層を形成するためのポリマーとして用いることはできないが、後述するように、共押出しまたはコーティングにより内側層または外側層を形成するための生体吸収性ポリマーとして用いることは可能である。
【００２４】
上記のように、ポリ乳酸のＬ体、Ｄ体の混合比率（Ｄ／Ｌ比）は、質量比で、１０／９０〜０／１００または９０／１０〜１００／０であることが好ましく、L体にＤ体が、１０質量％以上あるいはＤ体にL体が１０質量％以上混合すると、ポリ乳酸は、非晶性となり、形態保持性が十分でなくなるので、本発明においては用いられない。
また、ポリ（ＤＬ−乳酸）（Ｄ／Ｌ：５０／５０）、ポリ（乳酸（Ｌ）―グリコール酸（Ｇ））共重合体（Ｌ／Ｇ：５０／５０）などは、非晶性であるので、本発明では用いられない。
【００２５】
（薬剤）
本発明において、主体層を形成する生体吸収性ポリマーに混合されて用いられる薬剤としては、ポリマーが熱溶融されることから、分解温度が１００℃以上（好ましくは、１２０℃以上）の薬剤であることが必要であり、その代表例は、特開２０１０−２６４２５３号公報に開示されている、内皮細胞の増殖を阻害することなく、血管内膜肥厚抑制効果を有するアルガトロバン[（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ2−（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸水和物]（分解温度：１８０〜２２０℃）である。
【００２６】
上記の薬剤以外にも、本発明で用いられる薬剤として、プロテアーゼ阻害効果を有するザイメガトラン、メガトラン、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレートメタスルホン酸塩、メシル酸ガベキサート［エチル−４−（６−グアニジノヘキサノイロキシ）ベンゾエートメタンスルホネート］、メシル酸ナファモスタット（６−アミジノ−２−ナフチルｐ−グアニジノベンゾエートジメタンスルホネート）、ジピリダモール（２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン］、トラピジル（７−ジエチルアミノ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）などが、耐熱性が高く、ポリマーに配合する薬剤として挙げることができる。
さらに、分解温度が１００℃以上である抗ガン剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＴ１受容体拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤などがポリマーに配合する薬剤として挙げることができる。これらの薬剤は、ポリマーによって惹起される、ポリマーと接触する生体組織における炎症またはおよび細胞増殖反応を抑制し、再狭窄を抑制する。
【００２７】
薬剤含有量としては、１００ｐｐｍ〜３０重量％の範囲内において、薬剤の種類、治療効果などを勘案して適宜選択される。
薬剤の混合量が１００ｐｐｍ未満では、治療効果が期待しにくく、また、薬剤の含有量が３０重量％を越えると、薬剤の放出量が大きくなりすぎ、また、ポリマー成形物の力学的特性に悪影響を与えるおそれがある。好ましくは、１〜２０重量％の範囲である。
【００２８】
薬剤粒子の粒径としては、３０μｍ未満であることが好ましく、これより粒径が大きいと、ポリマーとの均一混合が難しくなり、また、生体内での放出性の均一性が保ちにくくなる。このため、薬剤を上記の粒子径以下になるように、ポリマーとの混合前に微粉化することが好ましい。微粉化法としては、ボールミル、縦型ジェットミル、遊星ボールミル、振動ミルなどによる機械的な粉砕法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、再結晶法などが例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
（生体吸収性ポリマーと薬剤との混合）
生体吸収性ポリマーのペレットは、通常、円の直径が１〜６ｍｍ、長さ１〜６ｍｍの円柱状または１〜６ｍｍの球状で得られるが、必要に応じて粉砕し、これを微粉化した薬剤と混合機で混合して、押出機などの成形機に供給される。
混合に用いられる混合機としては、バンバリーミキサー、スーパーミキサーなどの混合機が例示されるがこれに限定されない。また、ポリマーペレットと薬剤とをそれぞれ押出機に定量供給を行い、押出機中において混合してもよい。あるいは、一旦ポリマーと薬剤を混合して成形したペレット（マスターバッチ）を、ポリマーペレットと混合機で混合して、押出し成形することにより、ポリマー中の薬剤の分散性をさらに向上させてもよい。
【００３０】
（溶融成形）
生体吸収性ポリマーと薬剤を混合された混合物は、成形機に供給されて加熱溶融されて、所定形状のチューブ状に成形することができる。成形温度としては、生体吸収性ポリマーの溶融温度以上、かつ、薬剤の分解温度以下で選択することが好ましい。
溶融成形方法としては、通常の押出成形、射出成形などの成形法が用いられ、チューブ状に成形される。押出機としては、単軸、二軸の押出機などを用いることができる。溶融状態にあるポリマーと薬剤の混合物をダイから押し出してチューブ状に溶融成形される。
チューブの外径は、ステントの用途によって大きく異なるが、冠動脈ステント用としては、０．５〜２．０ｍｍの範囲内にあることが好ましい。チューブの肉厚としては、０．０５〜０．３ｍｍの範囲内にあることが好ましい。
生体吸収性ポリマーと薬剤との溶融後の混合状態は、生体吸収性ポリマーが海構造となり、この海構造の中に、薬剤が島状となって分散していることが好ましく、薬剤の不均一な分布、または薬剤の凝集が起こることは、徐放性の妨げとなるので好ましくない。
【００３１】
（共押出し）
本発明に係るステントは、上記のように、融点９０℃以上の結晶性の生体吸収性ポリマーと分解温度１００℃以上の薬剤とからなる組成物をチューブ状に溶融成形することにより得られるが、チューブ状成形体は単層構造だけでなく、上記単層を主体層として、その外面または内面または両面に補助的な外側層および／または内側層を形成した複層構造にしてもよい。この場合、ダイとして、多層ダイを用いることにより共押出を行うことにより複層構造を得ることができる。
補助的な層は、生体吸収性ポリマーと薬剤とから構成されるが、補助的な層であるから、生体吸収性ポリマーとしては、上記のような融点が９０℃以上の生体吸収性ポリマーだけでなく、融点が９０℃以下のポリマー、例えば、ポリカプロラクトンなどを用いてもよい。また、薬剤としては、生体吸収性ポリマーとして融点が９０℃以下のポリマーが用いられた場合には、上記のような分解温度が１００℃以上の薬剤だけでなく、分解温度が１００℃よりも低い薬剤を用いてもよい。
このような複層構造の場合には、薬剤の含有量は、主体層よりも外面または内面に多く含ませてもよい。
【００３２】
（コーティング）
また、本発明に係るステントは、主体層の内面、外面または両面に、生体吸収性ポリマーと薬剤とからなる組成物を溶解した溶液をスプレーなどによりコーティングして、補助的な内側層および／または外側層を形成してもよい。コーティングにより補助的な層を形成する場合には、用いられる生体吸収性ポリマーとしては融点が９０℃以上の結晶性のポリマーである必要はなく、融点が９０℃未満の生体吸収性ポリマーを含む生体吸収性ポリマーの中から、適宜選択することができる。また、薬剤としても、分解温度が１００℃以上の薬剤だけでなく、分解温度に係わりなく薬剤を選択して用いることが出来る。
【００３３】
（パターン形成）
溶融成形により得られたチューブの表面を、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パターン通りに切断することによって網目を形成して、ステントを製造することができる。なお、パターンの形状については、金属製ステントに係る日本特許第３６５４６２７号公報、同３６０５３８８号公報に開示されているように、真っすぐな、または比較的真っすぐな形状と、曲線を有する形状とから構成することができる。かかる形状を有することにより、ステントに要求される軸方向の寸法変化を極力抑えながら径方向への拡張を行うことができる。
【実施例】
【００３４】
以下に、実施例及び比較例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【００３５】
＜実施例１＞
ポリ（ＤＬ‐乳酸）（Ｄ／Ｌ＝７／９３）（融点：１５３℃、ガラス転移温度：６４℃）のチップに、アルガトロバン（分解温度：１８０〜２２０℃）（重量平均粒径：２μｍ；最大粒径３０μｍ以下）を、ポリ（ＤＬ−乳酸）に対して２重量％混合した混合物を、押出機に供給して、１７０℃で溶融させながら、外径：１．６ｍｍ、肉厚：０．２ｍｍのチューブを成形した。得られたチューブを、レーザー加工を施して、図１に示す形状を有するステントを製造した。
なお、アルガトロバンについては、ポリマー混合前に、再結晶と分級により、重量平均粒径２μｍ、最大粒径を３０μｍ以下になるように調整した。
生体吸収性ポリマーと薬剤との混合状態は、顕微鏡観察（拡大率５００倍）により、海状のポリマー中に薬剤が均一に島状に分散していることが観察された。
得られたステントをバルーンカテーテル表面にマウントし、バルーンに水を加圧注入して、３６℃の雰囲気下でステントの外径が３．０ｍｍになるまで拡張した。形態保持性を評価するため、その後、バルーンを収縮させてステントから抜き去り、１週間後にステントの外径を測定すると、２．９ｍｍであり、形態保持性が良好であった。
【００３６】
＜実施例２＞
ポリジオキサノン（融点＝１０６℃、ガラス転移温度＜２０℃）にアルガトロバンの粉末を分散して、押出し機に供給してチューブを成形した。このチューブを実施例１と同様にレーザー加工してステントを製造した。このステントを実施例１と同様にして形態保持性を評価したところ、拡張時に３．０ｍｍあった直径は、１週間後に、２．６ｍｍを保持していた。
【００３７】
＜比較例１＞
非晶性のポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（Ｄ／Ｌ＝３５／６５）（融点：無し、ガラス転移温度４７℃）を実施例1と同様にして、アルガトロバンを混合して、押出機に供給して、チューブ状に成形、レーザー加工によりステントを作製した。
得られたステントを、実施例１の方法と同様にして形態保持性を見たところ、拡張時に３．０mmであった外径が、１週間後には２．３ｍｍまで収縮していた。
【００３８】
＜比較例２＞
ポリカプロラクトン（融点：６０℃、ガラス転移温度：−６０℃）にアルガトロバンの粉末を分散して、押出機に供給してチューブ状にしようとしたが、成形中にチューブの形状が経時的に変化し、レーザー加工のできる精度のチューブを得ることができなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明のステントは、生体内に留置されているステントを構成している生体吸収性ポリマーから薬剤が徐々に放出され、ついで、生体吸収性ポリマーが生体内で消失することからポリマー消失後は、ポリマーの存在による為害性がなく、治療に非常に有効なステントが提供される。
したがって、本発明は、ステントとして用いられる生体吸収性ポリマー・チューブを成形する成形物製造分野、成形物からステントを製造する医療器具製造分野、このステントを用いて治療を行う医療業界などにおいて、産業上の利用可能性が高い。
【００４０】
以上の通り、図面を参照しながら本発明の好適な実施形態を説明したが、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、種々の追加、変更または削除が可能であり、そのようなものも本発明の範囲に含まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道等の生体管腔内に生じた狭窄部、もしくは閉塞部、とくに心臓冠動脈の狭窄改善に有効な、薬剤を含有する生体吸収性ポリマー製チューブから構成されるステントおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ステントは、金属製チューブをレーザー加工することにより所定の網目パターンを形成することにより製造され、場合によっては、さらにステント上に薬剤を含有するポリマーのコートが行われていた。このステントが生体内に留置されて、治療に用いられているが、金属製ステントは、一旦生体内に留置されると半永久的に留置部位にとどまるため、再治療の障害となったり、異物反応を生じるおそれがあったりして、生体内に半永久的に留置させるのは適当ではない場合もあるとの問題が指摘されるようになってきた。上記のことから、最近、生分解性ポリマーを溶融紡糸して得られた生体吸収性ポリマー繊維から、所定形状のステントを得ようとする試みがなされてきている（特許文献１）。
特許文献１においては、ポリ乳酸などの高融点の生体吸収性ポリマー繊維から管状体を形成してから、薬剤を含有するポリ−ε−カプロラクトンなどの低融点の生体吸収性ポリマーを該管状体にコートしたり（実施例５）、または高融点の生体吸収性ポリマー繊維と、薬剤を含有する低融点の生体吸収性ポリマー繊維との双糸で管状体を構成したり（実施例２）、または高融点の生体吸収性ポリマー繊維で管状体を構成し、薬剤含有低融点生体吸収性ポリマー繊維を管状体のまわりに絡ませたりしている(実施例４)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ９６／１１７２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に開示されている生体吸収性ポリマー繊維から管状体を構成するためには、モノフィラメントまたはマルチフィラメントを互いに絡めながら管状体を形成しなければならず、そのため、生体吸収性ポリマー繊維から、所定の網目パターンを形成するとともに、安定した形態保持性を有する管状体を形成することが容易ではないという問題がある。
そこで、本発明者は、生体吸収性ポリマーに薬剤を含有させて、薬剤含有生体吸収性ポリマーから、繊維を形成するのではなく、チューブ状物を成形し、成形後チューブ状物に網目パターンを形成することによりステントを製造することができれば、効率的なプロセスのもとで、薬剤含有生体吸収性ポリマーステントが得られ、従来技術が有する欠点を克服したステントを提供できると考えた。
【０００５】
したがって、本発明第１の課題は、薬剤を含有した生体吸収性ポリマーをチューブ状に成形し、成形したチューブにレーザー加工を施して、所定の網目パターンを形成することにより、生体内に留置されて、適度な薬剤徐放性を有するとともに、適度の生体吸収性を備え、かつ、形態保持性を有するステントを提供することである。
また、本発明第２の課題は、上記のステントの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の第１の課題は、生体吸収性ポリマー（Ａ）をチューブ状に溶融成形した成形体からなるステントにおいて、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、融点が９０℃以上の結晶性ポリマーであり、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）と分解温度が１００℃以上の薬剤（Ｘ）とを含有する組成物を溶融成形してなることを特徴とするステントを提供することにより解決される。
【０００７】
上記のステントにおいて、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、融点が１１０℃以上であり、かつ、前記薬剤（Ｘ）の分解温度が１２０℃以上であることが好ましい。
また、上記のステントにおいて、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、ガラス転移温度が４０℃以上の結晶性ポリマーであることが好ましい。
さらにまた、上記のステントにおいて、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）がポリ乳酸であり、前記ポリ乳酸において、Ｌ体とＤ体の比率（Ｄ／Ｌ比）が、１０／９０〜０／１００（質量比）であることが好ましい。
【０００８】
上記のステントにおいて、前記薬剤（Ｘ）はアルガトロバンであることが好ましく、前記薬剤（Ｘ）は、粒径３０μｍ以下の粒子にして生体吸収性ポリマー（Ａ）に混合されていることが好ましい。また、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）１００重量部に対して前記薬剤（Ｘ）が１００ｐｐｍ〜３０重量部の範囲で含有されていることが好ましい。
上記のステントにおいて、前記成形体は、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）が海で、前記薬剤（Ｘ）が島である海島構造を有することが好ましい。
【０００９】
上記のステントにおいて、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層が形成された複層構造を有することが好ましい。前記生体吸収性ポリマー（Ｂ）と生体吸収性ポリマー（Ａ）とは、また、前記薬剤（Ｙ）と前記薬剤（Ｘ）とは、それぞれ同一でもよく、または異なっていてもよい。
【００１０】
上記第２の課題は、生体吸収性ポリマー（Ａ）をチューブ状に溶融成形し、得られたチューブ状の成形体に所定のパターンを形成するように加工を行うステントの製造方法において、
融点が９０℃以上の結晶性ポリマーである生体吸収性ポリマー（Ａ）に、分解温度が１００℃以上の薬剤（Ｘ）を混合して、チューブ状に溶融成形することを特徴とするステントの製造方法を提供することにより解決される。
【００１１】
上記のステントの製造方法において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層を共押出により形成して複層構造とすることが好ましい。
また、上記のステントの製造方法において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層をコーティングにより形成して複層構造とすることが好ましい。
なお、前記生体吸収性ポリマー（Ｂ）と前記生体吸収性ポリマー（Ａ）とは、また、前記薬剤（Ｙ）と前記薬剤（Ｘ）とは、それぞれ同じであってもよく、異なっていてもよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により得られるステントは、ステント本体内に薬剤を含有しているため、生体内で薬剤を徐放することができるので、長期にわたって治療効果を発揮することができる。そして、薬剤が放出されつつ、ステント本体を構成する生体吸収性ポリマーが生体内で徐々に消失するため、消失後は生体に与える弊害がない。
【００１３】
さらに、本発明において、ステント本体を構成する生体吸収性ポリマーとして、融点が９０℃以上の結晶性ポリマーを用いるので、そうでない生体吸収性ポリマーから形成されたステントに比べて、形態保持性に優れているため、生体内に留置されて長期の使用に耐えることができる。生体吸収性ポリマーの融点が９０℃以下の方が薬剤を混合してチューブ状に成形しやすい点があるものの、融点が９０℃以下、特に６０℃以下の生体吸収性ポリマーは、機械的強度（ヤング率）が低く、生体内において形態保持性が不十分な場合があることから、ステント本体を形成するポリマーとしては用いられない。
【００１４】
ステント本体を形成する生体吸収性ポリマーに含有される薬剤としては、分解温度が１００℃以上の耐熱性のある薬剤を用いることにより、薬剤を混合した、融点が９０℃以上の結晶性ポリマー組成物から溶融成形によりステントを製造することができる。なかでも、耐熱性のある薬剤として、内皮細胞の増殖を阻害することなく、血管内膜肥厚抑制効果を有するアルガトロバンが好ましく用いられる。かかる薬剤は、生体吸収性ポリマーに混合されるに際し、３０μｍ以下の微粉末にして混合することにより、生体吸収性ポリマー中に均一に分布し、ステント全体にわたって均一な徐放性と構造体としての力学的強度を実現することができる。
【００１５】
本発明に係るステントの製造方法によれば、生体吸収性ポリマーと薬剤とを含有する組成物を加熱溶融することにより所定径のチューブが成形され、このチューブをレーザー加工することにより所定の網目パターンを有するステントを製造することができるから、製造工程がシンプルであり、生体吸収性ポリマーから容易にステントを製造することができる。金属製チューブからのステント形成と同様の手法が適用されて種々の仕様のステントを形成できる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】本発明に係るステントの形状の１例を示す平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
(ステント)
本発明のステントは、血管や気管、消化器管、尿管、卵管、胆管等種々の生体管路に適用し、生体管路に挿入して留置するのに用いることのできるものである。好ましくは、血管やリンパ管等の脈管、より好ましくは冠動脈等の血管に挿入されるのに適している。
ステントとしては、自己拡張型及びバルーン拡張型のいずれであってもよいが、好ましくは、バルーン拡張型である。ここで、自己拡張型ステントとは、チューブ等の保持体内に収容されることにより縮径された状態で体内に挿入され、装着部位にて保持体が引き抜かれた際に、自己の復元力により拡径されることで生体管路の内腔を確保する形態のものをいう。一方、バルーン拡張型ステントとは、バルーン外面に縮径された状態でマウントされたのちバルーンとともに体内に挿入され、装着部位にてバルーンの膨張に伴い拡径されたのちバルーンから独立させることで生体管路の内腔を確保する形態のものをいう。
本発明において、ステントは、下記に述べるように生体吸収性ポリマーを溶融成形によりチューブ状に成形し、得られたチューブをレーザー加工により、所定の網目パターンを形成することにより得ることが出来る。
【００１８】
このようにして得られたステントは単層構造であるが、さらに、本発明においては、上記のチューブ状に成形された成形物を主体層とし、該チューブの成形時に共押出しにより、該チューブの片面または両面に、内側層および／または外側層を形成して複層構造にしてもよく、また、上記のチューブ状に成形された成形物を主体層とし、該チューブの片面または両面に、コーティングにより、内側層および／または外側層を形成して複層構造にしてもよい。
【００１９】
（生体吸収性ポリマー）
本発明においてステント本体（主体層）を形成するために用いられる生体吸収性ポリマーは、熱溶融可能な生体吸収性ポリマーであることを要する。
本明細書において、生体吸収性とは、生分解性、生体内分解性および/または生体内吸収性を意味しており、通常、生体吸収性ポリマーは、好ましくは３年以内に、より好ましくは２年以内に、生体内において分解または溶解し、生体に吸収される。
本発明において主体層形成のために用いられる生体吸収性ポリマーは、融点が９０℃以上（好ましくは、１１０℃以上）の結晶性ポリマーである。ステントが生体内での使用される環境、すなわち、生体管路壁を支持しているステントは、体温・湿潤下において管壁から常時、半径方向の収縮圧力と、長軸方向の伸縮力を受けていることを考慮して、ステントとしての形態保持性の点から、生体吸収性ポリマーは、結晶性ポリマーである必要がある。
本発明において、ポリマーの結晶性とは、例えば、示差走査型熱量計（ＤＳＣ）などの熱分析法において、融解熱を示すものをいう。
【００２０】
本発明において主体層を形成するために用いられる生体吸収性ポリマーとしては、融点が９０℃以上の生体吸収性のポリマーであれば特に限定されることなく、いずれの生体吸収性ポリマーであってもよいが、バルーン拡張型のステントの場合、好ましくは、ガラス転移温度が４０℃以上、さらに好ましくは、５０℃以上のポリマーである。
【００２１】
本発明において用いられる、融点が９０℃以上、かつ、ガラス転移温度が４０℃以上の結晶性ポリマーとしては、ポリ（Ｌ−乳酸）およびポリ（Ｄ−乳酸）（ともに、融点：１７０〜１９０℃、ガラス転移温度：５０〜６５℃）；ポリ（ＤＬ−乳酸）（Ｄ／Ｌ：７／９３）（融点：１５３℃、ガラス転移温度：６４℃）など、Ｌ体とＤ体の比率（Ｄ／Ｌ比）が、質量比で１０／９０〜０／１００および９０／１０〜１００／０の範囲内にあるポリ乳酸；ポリ（乳酸（Ｌ）−グリコール酸（Ｇ））共重合体（Ｌ／Ｇ：８５／１５）（融点：１４０〜１５０℃、ガラス転移温度：５５℃）やポリ（乳酸（Ｌ）―グリコール酸（Ｇ））共重合体（Ｌ／Ｇ：１０／９０）（融点：２０２〜２１０℃、ガラス転移温度：４２℃）など、乳酸（Ｌ）とグリコール酸（Ｇ）の共重合比が、質量比で、Ｌ／Ｇ＝８０〜１００／２０〜０または２０〜０／８０〜１００の範囲内にあるポリ（乳酸―グリコール酸）の共重合体などが挙げられる。
【００２２】
融点が９０℃以上で、ガラス転移温度が４０℃以下の結晶性の生体吸収性ポリマーとしては、ポリグリコール酸（融点：２３０℃、ガラス転移温度：３６℃）、ポリ（乳酸（Ｌ）−ε−カプロラクトン（Ｃ））共重合体（Ｌ／Ｃ：７０／３０）（融点：１０５〜１１５℃、ガラス転移温度：２０℃）、ポリヒドロキシブチレート(融点；１８０℃、ガラス転移温度：４〜４０℃)、ポリ（乳酸―ε−カプロラクトン）（融点：６０℃、ガラス転移温度：−６０℃）、ポリジオキサノン(融点：１０６℃、ガラス転移温度：−１０〜０℃)、ポリ（グルコール酸（Ｇ）−トリメチレンカーボナート（Ｔ））（Ｇ／Ｔ：９／１）（融点：１９０℃、ガラス転移温度：２０℃以下）、ポリブチレンサクシネート(融点：１１０℃、ガラス転移温度：−４０℃)、ポリエチレンサクシネート(融点：１００℃、ガラス転移温度：−１１℃)などが挙げられ、これらの生体吸収性ポリマーも本発明において用いられる。
【００２３】
融点が９０℃未満の生体吸収性ポリマーについては、力学的強度不足のため体温以下の温度領域において無加重下および／または血管を支持する程度の加重下で塑性変形する可能性を有しているので好ましくない。融点が９０℃未満のポリマーとして、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（ＤＬ乳酸―ε−カプロラクトン）などが挙げられる。これらのポリマーは、本発明において、ステントの主体層を形成するためのポリマーとして用いることはできないが、後述するように、共押出しまたはコーティングにより内側層または外側層を形成するための生体吸収性ポリマーとして用いることは可能である。
【００２４】
上記のように、ポリ乳酸のＬ体、Ｄ体の混合比率（Ｄ／Ｌ比）は、質量比で、１０／９０〜０／１００または９０／１０〜１００／０であることが好ましく、L体にＤ体が、１０質量％以上あるいはＤ体にL体が１０質量％以上混合すると、ポリ乳酸は、非晶性となり、形態保持性が十分でなくなるので、本発明においては用いられない。
また、ポリ（ＤＬ−乳酸）（Ｄ／Ｌ：５０／５０）、ポリ（乳酸（Ｌ）―グリコール酸（Ｇ））共重合体（Ｌ／Ｇ：５０／５０）などは、非晶性であるので、本発明では用いられない。
【００２５】
（薬剤）
本発明において、主体層を形成する生体吸収性ポリマーに混合されて用いられる薬剤としては、ポリマーが熱溶融されることから、分解温度が１００℃以上（好ましくは、１２０℃以上）の薬剤であることが必要であり、その代表例は、特開２０１０−２６４２５３号公報に開示されている、内皮細胞の増殖を阻害することなく、血管内膜肥厚抑制効果を有するアルガトロバン[（２Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−１−［Ｎ2−（ＲＳ）−３−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリンスルホニル）−Ｌ−アルギニル］−２−ピペリジンカルボン酸水和物]（分解温度：１８０〜２２０℃）である。
【００２６】
上記の薬剤以外にも、本発明で用いられる薬剤として、プロテアーゼ阻害効果を有するザイメガトラン、メガトラン、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレートメタスルホン酸塩、メシル酸ガベキサート［エチル−４−（６−グアニジノヘキサノイロキシ）ベンゾエートメタンスルホネート］、メシル酸ナファモスタット（６−アミジノ−２−ナフチルｐ−グアニジノベンゾエートジメタンスルホネート）、ジピリダモール（２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペリジノピリミド（５，４−ｄ）ピリミジン］、トラピジル（７−ジエチルアミノ−５−メチル−ｓ−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン）などが、耐熱性が高く、ポリマーに配合する薬剤として挙げることができる。
さらに、分解温度が１００℃以上である抗ガン剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＡＴ１受容体拮抗剤、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗酸化剤などがポリマーに配合する薬剤として挙げることができる。これらの薬剤は、ポリマーによって惹起される、ポリマーと接触する生体組織における炎症またはおよび細胞増殖反応を抑制し、再狭窄を抑制する。
【００２７】
薬剤含有量としては、１００ｐｐｍ〜３０重量％の範囲内において、薬剤の種類、治療効果などを勘案して適宜選択される。
薬剤の混合量が１００ｐｐｍ未満では、治療効果が期待しにくく、また、薬剤の含有量が３０重量％を越えると、薬剤の放出量が大きくなりすぎ、また、ポリマー成形物の力学的特性に悪影響を与えるおそれがある。好ましくは、１〜２０重量％の範囲である。
【００２８】
薬剤粒子の粒径としては、３０μｍ未満であることが好ましく、これより粒径が大きいと、ポリマーとの均一混合が難しくなり、また、生体内での放出性の均一性が保ちにくくなる。このため、薬剤を上記の粒子径以下になるように、ポリマーとの混合前に微粉化することが好ましい。微粉化法としては、ボールミル、縦型ジェットミル、遊星ボールミル、振動ミルなどによる機械的な粉砕法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、再結晶法などが例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
（生体吸収性ポリマーと薬剤との混合）
生体吸収性ポリマーのペレットは、通常、円の直径が１〜６ｍｍ、長さ１〜６ｍｍの円柱状または１〜６ｍｍの球状で得られるが、必要に応じて粉砕し、これを微粉化した薬剤と混合機で混合して、押出機などの成形機に供給される。
混合に用いられる混合機としては、バンバリーミキサー、スーパーミキサーなどの混合機が例示されるがこれに限定されない。また、ポリマーペレットと薬剤とをそれぞれ押出機に定量供給を行い、押出機中において混合してもよい。あるいは、一旦ポリマーと薬剤を混合して成形したペレット（マスターバッチ）を、ポリマーペレットと混合機で混合して、押出し成形することにより、ポリマー中の薬剤の分散性をさらに向上させてもよい。
【００３０】
（溶融成形）
生体吸収性ポリマーと薬剤を混合された混合物は、成形機に供給されて加熱溶融されて、所定形状のチューブ状に成形することができる。成形温度としては、生体吸収性ポリマーの溶融温度以上、かつ、薬剤の分解温度以下で選択することが好ましい。
溶融成形方法としては、通常の押出成形、射出成形などの成形法が用いられ、チューブ状に成形される。押出機としては、単軸、二軸の押出機などを用いることができる。溶融状態にあるポリマーと薬剤の混合物をダイから押し出してチューブ状に溶融成形される。
チューブの外径は、ステントの用途によって大きく異なるが、冠動脈ステント用としては、０．５〜２．０ｍｍの範囲内にあることが好ましい。チューブの肉厚としては、０．０５〜０．３ｍｍの範囲内にあることが好ましい。
生体吸収性ポリマーと薬剤との溶融後の混合状態は、生体吸収性ポリマーが海構造となり、この海構造の中に、薬剤が島状となって分散していることが好ましく、薬剤の不均一な分布、または薬剤の凝集が起こることは、徐放性の妨げとなるので好ましくない。
【００３１】
（共押出し）
本発明に係るステントは、上記のように、融点９０℃以上の結晶性の生体吸収性ポリマーと分解温度１００℃以上の薬剤とからなる組成物をチューブ状に溶融成形することにより得られるが、チューブ状成形体は単層構造だけでなく、上記単層を主体層として、その外面または内面または両面に補助的な外側層および／または内側層を形成した複層構造にしてもよい。この場合、ダイとして、多層ダイを用いることにより共押出を行うことにより複層構造を得ることができる。
補助的な層は、生体吸収性ポリマーと薬剤とから構成されるが、補助的な層であるから、生体吸収性ポリマーとしては、上記のような融点が９０℃以上の生体吸収性ポリマーだけでなく、融点が９０℃以下のポリマー、例えば、ポリカプロラクトンなどを用いてもよい。また、薬剤としては、生体吸収性ポリマーとして融点が９０℃以下のポリマーが用いられた場合には、上記のような分解温度が１００℃以上の薬剤だけでなく、分解温度が１００℃よりも低い薬剤を用いてもよい。
このような複層構造の場合には、薬剤の含有量は、主体層よりも外面または内面に多く含ませてもよい。
【００３２】
（コーティング）
また、本発明に係るステントは、主体層の内面、外面または両面に、生体吸収性ポリマーと薬剤とからなる組成物を溶解した溶液をスプレーなどによりコーティングして、補助的な内側層および／または外側層を形成してもよい。コーティングにより補助的な層を形成する場合には、用いられる生体吸収性ポリマーとしては融点が９０℃以上の結晶性のポリマーである必要はなく、融点が９０℃未満の生体吸収性ポリマーを含む生体吸収性ポリマーの中から、適宜選択することができる。また、薬剤としても、分解温度が１００℃以上の薬剤だけでなく、分解温度に係わりなく薬剤を選択して用いることが出来る。
【００３３】
（パターン形成）
溶融成形により得られたチューブの表面を、コンピュータに記憶させたパターン情報に基づいたレーザーカット技術により、パターン通りに切断することによって網目を形成して、ステントを製造することができる。なお、パターンの形状については、金属製ステントに係る日本特許第３６５４６２７号公報、同３６０５３８８号公報に開示されているように、真っすぐな、または比較的真っすぐな形状と、曲線を有する形状とから構成することができる。かかる形状を有することにより、ステントに要求される軸方向の寸法変化を極力抑えながら径方向への拡張を行うことができる。
【実施例】
【００３４】
以下に、実施例及び比較例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【００３５】
＜実施例１＞
ポリ（ＤＬ‐乳酸）（Ｄ／Ｌ＝７／９３）（融点：１５３℃、ガラス転移温度：６４℃）のチップに、アルガトロバン（分解温度：１８０〜２２０℃）（重量平均粒径：２μｍ；最大粒径３０μｍ以下）を、ポリ（ＤＬ−乳酸）に対して２重量％混合した混合物を、押出機に供給して、１７０℃で溶融させながら、外径：１．６ｍｍ、肉厚：０．２ｍｍのチューブを成形した。得られたチューブを、レーザー加工を施して、図１に示す形状を有するステントを製造した。
なお、アルガトロバンについては、ポリマー混合前に、再結晶と分級により、重量平均粒径２μｍ、最大粒径を３０μｍ以下になるように調整した。
生体吸収性ポリマーと薬剤との混合状態は、顕微鏡観察（拡大率５００倍）により、海状のポリマー中に薬剤が均一に島状に分散していることが観察された。
得られたステントをバルーンカテーテル表面にマウントし、バルーンに水を加圧注入して、３６℃の雰囲気下でステントの外径が３．０ｍｍになるまで拡張した。形態保持性を評価するため、その後、バルーンを収縮させてステントから抜き去り、１週間後にステントの外径を測定すると、２．９ｍｍであり、形態保持性が良好であった。
【００３６】
＜実施例２＞
ポリジオキサノン（融点＝１０６℃、ガラス転移温度＜２０℃）にアルガトロバンの粉末を分散して、押出し機に供給してチューブを成形した。このチューブを実施例１と同様にレーザー加工してステントを製造した。このステントを実施例１と同様にして形態保持性を評価したところ、拡張時に３．０ｍｍあった直径は、１週間後に、２．６ｍｍを保持していた。
【００３７】
＜比較例１＞
非晶性のポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）（Ｄ／Ｌ＝３５／６５）（融点：無し、ガラス転移温度４７℃）を実施例1と同様にして、アルガトロバンを混合して、押出機に供給して、チューブ状に成形、レーザー加工によりステントを作製した。
得られたステントを、実施例１の方法と同様にして形態保持性を見たところ、拡張時に３．０mmであった外径が、１週間後には２．３ｍｍまで収縮していた。
【００３８】
＜比較例２＞
ポリカプロラクトン（融点：６０℃、ガラス転移温度：−６０℃）にアルガトロバンの粉末を分散して、押出機に供給してチューブ状にしようとしたが、成形中にチューブの形状が経時的に変化し、レーザー加工のできる精度のチューブを得ることができなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明のステントは、生体内に留置されているステントを構成している生体吸収性ポリマーから薬剤が徐々に放出され、ついで、生体吸収性ポリマーが生体内で消失することからポリマー消失後は、ポリマーの存在による為害性がなく、治療に非常に有効なステントが提供される。
したがって、本発明は、ステントとして用いられる生体吸収性ポリマー・チューブを成形する成形物製造分野、成形物からステントを製造する医療器具製造分野、このステントを用いて治療を行う医療業界などにおいて、産業上の利用可能性が高い。
【００４０】
以上の通り、図面を参照しながら本発明の好適な実施形態を説明したが、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、種々の追加、変更または削除が可能であり、そのようなものも本発明の範囲に含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性ポリマー（Ａ）をチューブ状に溶融成形して得られた成形体からなるステントにおいて、
前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、融点が９０℃以上の結晶性ポリマーであり、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）と分解温度が１００℃以上の薬剤（Ｘ）とを含有する組成物を溶融成形してなることを特徴とするステント。
【請求項２】
請求項１において、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）の融点が１１０℃以上であり、かつ前記薬剤（Ｘ）の分解温度が１２０℃以上であるステント。
【請求項３】
請求項１または２において、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、ガラス転移温度が４０℃以上の結晶性ポリマーであるステント。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）がポリ乳酸であり、前記ポリ乳酸において、Ｌ体とＤ体の比率（Ｄ／Ｌ比）が、質量比で１０／９０〜０／１００の範囲内にあるステント。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項において、前記薬剤（Ｘ）はアルガトロバンであるステント。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項において、前記薬剤（Ｘ）は粒径３０μｍ以下の粒子であるステント。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項において、前記成形体は、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）が海で、前記薬剤（Ｂ）が島である海島構造を有するステント。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか1項において、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）１００重量部に対して前記薬剤（Ｘ）が１００ｐｐｍ〜３０重量部の範囲で含有されているステント。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層が形成されてなる複層構造を有するステント。
【請求項１０】
請求項９において、前記生体吸収性ポリマー（Ｂ）と前記生体吸収性ポリマー（Ａ）とは、また、前記薬剤（Ｙ）と前記薬剤（Ａ）とは、それぞれ同一または異なるステント。
【請求項１１】
生体吸収性ポリマーをチューブ状に溶融成形し、得られたチューブ状の成形体に所定のパターンを形成するように加工を行うステントの製造方法において、
融点が９０℃以上の結晶性ポリマーである生体吸収性ポリマー（Ａ）に、分解温度が１００℃以上の薬剤（Ｘ）を混合して、チューブ状に溶融成形することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１２】
請求項１１において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層を共押出により形成して複層構造とするステントの製造方法。
【請求項１３】
請求項１１において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層をコーティングにより形成して複層構造とするステントの製造方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３において、前記生体吸収性ポリマー（Ｂ）と前記生体吸収性ポリマー（Ａ）とは、また、前記薬剤（Ｙ）と前記薬剤（Ｘ）とは、それぞれ同一または異なるステントの製造方法。
【請求項１】
生体吸収性ポリマー（Ａ）をチューブ状に溶融成形して得られた成形体からなるステントにおいて、
前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、融点が９０℃以上の結晶性ポリマーであり、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）と分解温度が１００℃以上の薬剤（Ｘ）とを含有する組成物を溶融成形してなることを特徴とするステント。
【請求項２】
請求項１において、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）の融点が１１０℃以上であり、かつ前記薬剤（Ｘ）の分解温度が１２０℃以上であるステント。
【請求項３】
請求項１または２において、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）は、ガラス転移温度が４０℃以上の結晶性ポリマーであるステント。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）がポリ乳酸であり、前記ポリ乳酸において、Ｌ体とＤ体の比率（Ｄ／Ｌ比）が、質量比で１０／９０〜０／１００の範囲内にあるステント。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項において、前記薬剤（Ｘ）はアルガトロバンであるステント。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項において、前記薬剤（Ｘ）は粒径３０μｍ以下の粒子であるステント。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項において、前記成形体は、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）が海で、前記薬剤（Ｂ）が島である海島構造を有するステント。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか1項において、前記生体吸収性ポリマー（Ａ）１００重量部に対して前記薬剤（Ｘ）が１００ｐｐｍ〜３０重量部の範囲で含有されているステント。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層が形成されてなる複層構造を有するステント。
【請求項１０】
請求項９において、前記生体吸収性ポリマー（Ｂ）と前記生体吸収性ポリマー（Ａ）とは、また、前記薬剤（Ｙ）と前記薬剤（Ａ）とは、それぞれ同一または異なるステント。
【請求項１１】
生体吸収性ポリマーをチューブ状に溶融成形し、得られたチューブ状の成形体に所定のパターンを形成するように加工を行うステントの製造方法において、
融点が９０℃以上の結晶性ポリマーである生体吸収性ポリマー（Ａ）に、分解温度が１００℃以上の薬剤（Ｘ）を混合して、チューブ状に溶融成形することを特徴とするステントの製造方法。
【請求項１２】
請求項１１において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層を共押出により形成して複層構造とするステントの製造方法。
【請求項１３】
請求項１１において、前記チューブの片面または両面に、生体吸収性ポリマー（Ｂ）と薬剤（Ｙ）を含有する層をコーティングにより形成して複層構造とするステントの製造方法。
【請求項１４】
請求項１２または１３において、前記生体吸収性ポリマー（Ｂ）と前記生体吸収性ポリマー（Ａ）とは、また、前記薬剤（Ｙ）と前記薬剤（Ｘ）とは、それぞれ同一または異なるステントの製造方法。
【図１】
【公開番号】特開２０１３−４２９１５（Ｐ２０１３−４２９１５Ａ）
【公開日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１８２４６５（Ｐ２０１１−１８２４６５）
【出願日】平成２３年８月２４日（２０１１．８．２４）
【出願人】（５０４１８０２３９）国立大学法人信州大学 (759)
【出願人】（５０４１８４７２１）株式会社日本ステントテクノロジー (28)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年８月２４日（２０１１．８．２４）
【出願人】（５０４１８０２３９）国立大学法人信州大学 (759)
【出願人】（５０４１８４７２１）株式会社日本ステントテクノロジー (28)
【Ｆターム（参考）】
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