薬理学的活性剤の経口的送達のための医薬組成物
【課題】カルシトニンなどのペプチドを送達するための経口的組成物のバイオアビリティーを増強する方法の提供。
【解決手段】カルシトニンとクロスポビドンもしくはポビドンと送達剤としてＮ−(５−クロロサリシロイル)−８−アミノカプリル酸(５−ＣＮＡＣ)を含有する錠剤などの固体医薬組成物。
【効果】クロスポビドンを５−ＣＮＡＣと組合せて使用すると、５−ＣＮＡＣを他の賦形剤と組合せで用いて作製される錠剤と比べて、早い崩壊を引き起こすことを示し、固体製剤からのカルシトニンの放出の改善を示す。カルシトニンの顕著に改善されたバイオアベイラビリティー、良好な崩壊速度および優れた安定性を有する。
【解決手段】カルシトニンとクロスポビドンもしくはポビドンと送達剤としてＮ−(５−クロロサリシロイル)−８−アミノカプリル酸(５−ＣＮＡＣ)を含有する錠剤などの固体医薬組成物。
【効果】クロスポビドンを５−ＣＮＡＣと組合せて使用すると、５−ＣＮＡＣを他の賦形剤と組合せで用いて作製される錠剤と比べて、早い崩壊を引き起こすことを示し、固体製剤からのカルシトニンの放出の改善を示す。カルシトニンの顕著に改善されたバイオアベイラビリティー、良好な崩壊速度および優れた安定性を有する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、薬理学的活性剤を送達するための経口的組成物に、経口的に投与される薬理学的活性剤のバイオアベイラビリティーを増強する方法に、ならびに本発明にしたがって薬理学的活性剤を経口的に投与することにより、哺乳動物、特にヒト、において疾患を処置するおよび／もしくは予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の説明
一般的に、薬理学的活性剤の経口的送達は、それが簡便で、比較的容易でかつ通常無痛であるために、よく選択される送達経路であって、他の送達方式に比べてより高い患者のコンプライアンスをもたらす。しかしながら、胃腸管において変化するｐＨ、強力な消化酵素、および活性剤不透過性の胃腸管膜のような生物学的、化学的および物理的な障壁が、いくつかの薬理学的活性剤の哺乳動物への経口的送達を多難にし、例えば、哺乳動物では甲状腺の傍濾胞細胞によりならびに鳥類および魚の鰓後腺により分泌される長鎖ポリペプチドホルモンであるところのカルシトニンの経口的送達は、少なくとも部分的には、胃腸管におけるカルシトニンの不十分な安定性ならびにカルシトニンが腸管壁を通って血流中へ容易に輸送されることができないことにより困難であることが立証されている。
【０００３】
米国特許第５,７７３,６４７号および第５,８６６,５３６号は、ヘパリンやカルシトニンのような活性剤と、Ｎ−(５−クロロサリシロイル)−８−アミノカプリル酸(５−ＣＮＡＣ)、Ｎ−(１０−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノデカン酸(ＳＮＡＤ)、およびＮ−(８−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸(ＳＮＡＣ)のような修飾されたアミノ酸との、経口送達のための組成物を記載している。加えて、ＷＯ ００／０５９８６３は、カルシトニン、シクロスポリンおよびヘパリンのような活性剤の経口的送達のために特に有効なものとして、式Ｉ、
【化１】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は置換もしくは未置換のＣ２〜Ｃ１６アルキレン、置換もしくは未置換のＣ２〜Ｃ１６アルケニレン、置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル(アリーレン)、または置換もしくは未置換のアリール(Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン)であり；そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、酸素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。〕
の二ナトリウム塩、ならびにその水和物および溶媒和物を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、薬理学的活性剤、例えばカルシトニンのようなペプチド、のさらにより高い経口的バイオアベイラビリティーを提供する医薬組成物を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
したがって、本発明は、まさに驚異的なことに、活性剤、特にペプチド、の経口的バイオアベイラビリティーを大きく増強させるところの医薬組成物に向けられる。特異的には、本発明は、
１．薬理学的活性剤の治療的に有効な量；
２．クロスポビドンもしくはポビドン；および
３．該薬理学的活性剤のための送達剤
を含む、薬理学的活性剤の経口送達に好適な固体医薬組成物を提供する。
【０００６】
もう一つの実施態様においては、本発明は、
１．カルシトニンの治療的に有効な量；および
２．クロスポビドンもしくはポビドン；
を含む、カルシトニンの経口的送達に好適な固体医薬組成物を提供する。
【０００７】
さらなる実施態様において、本発明は、薬理学的活性剤のバイオアベイラビリティーを増強するための方法であって、本発明にしたがう医薬組成物の有効な量を、該薬理学的活性剤を必要とする対象に投与することを含む、方法に向けられる。
【０００８】
なおさらなる実施態様においては、本発明は、骨関連疾患およびカルシウム異常を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、薬理学的活性剤がカルシトニンである、本発明にしたがう組成物の治療的に有効な量を投与することを含む、方法に向けられる。
【０００９】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明から明白になるであろう。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明における使用に好適な薬理学的活性剤は、治療的ならびに予防的な薬剤の両方を含み、そしてそれ自体は胃腸管粘膜を通過しない、または少量の投与量のみが通過し、そして／もしくは胃腸管における酸および酵素によって開裂を受けやすい、薬剤に特に向けられる。薬理学的活性剤としては、タンパク質；ポリペプチド；ホルモン；ムコ多糖類の混合物を含む多糖類；炭水化物；脂質；およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
薬理学的活性剤の特異的な例としては、合成的、天然的、もしくは組換え型の供給源を含む以下のもの：ヒト成長ホルモン(ｈＧＨ)、組換え型ヒト成長ホルモン(ｒｈＧＨ)、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出ホルモン；α、βおよびγ−インターフェロンを含むインターフェロン；インターロイキン−１；インターロイキン−２；所望によりナトリウム、亜鉛、カルシウムおよびアンモニウムを含む対イオンを有する、ブタ、ウシ、ヒトおよびヒト組換え型を含むインスリン；ＩＧＦ−１を含むインスリン様成長因子；非分取ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低、極低および超低分子量ヘパリンを含むヘパリン；サケ、ブタ、ウナギ、ニワトリおよびヒトに含まれるカルシトニン；エリスロポエチン；心房性ナトリウム利尿因子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；プロテアーゼ阻害剤；副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン；オキシトシン；黄体ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン；シクロスポリン；バソプレッシン；クロモリンナトリウム(クロモグリク酸ナトリウムもしくは二ナトリウム)；バンコマイシン；デスフェリオキサミン(ＤＦＯ)；その断片を含む副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)；抗真菌剤を含む抗菌剤；ビタミン；これらの化合物の類縁体、断片、模倣体もしくはこれらの化合物のポリエチレングリコール(ＰＥＧ)−修飾誘導体；またはそのいかなる組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
好ましい薬理学的活性剤は、薬理的活性ペプチド、特にカルシトニンである。公知のクラスの薬理学的活性剤であるカルシトニンは、多様な医薬用途を有しそして例えば、ページェット病、高カルシウム血症および閉経後骨粗鬆症の処置に普通に使用される。サケ、ブタおよびウナギのカルシトニンを含む種々のカルシトニンが、市販にて入手可能であり、例えばページェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症および骨粗鬆症の処置に普通に使用される。カルシトニンは、天然的、合成的もしくは組換え型のその供給源、ならびに１,７−Ａｓｕ−ウナギカルシトニンのようなカルシトニン誘導体を含む、いずれのカルシトニンであってもよい。組成物は、単一のカルシトニンまたは二つもしくはそれ以上のカルシトニンのいかなる組合せをも含み得る。好ましいカルシトニンは、合成的なサケカルシトニンである。
カルシトニンは、市販にて入手可能であるかもしくは公知の方法により合成さされ得る。
【００１３】
一般的に、薬理学的活性剤の量は、意図する目的を達成するための有効な量、例えば治療的有効量、である。しかしながら、その量は、複数の組成物が投与されるようなときには、有効量よりも少量であり得る、即ち、全有効量は、累積投与量単位において投与され得る。また、組成物が徐放性の薬理学的活性剤を提供するときには、活性剤の量は有効量よりも多量であり得る。使用される活性剤の全量は、当業者に公知な方法によって決定され得る。しかしながら、この組成物は、従来の組成物よりも効果的に活性剤を送達し得るので、従来の単位剤型もしくは送達システムにおいて用いられるものより少量の活性剤を、同じ血中レベルおよび／もしくは治療効果をなお達成しつつ、対象に投与することができる。
【００１４】
薬理学的活性剤がサケカルシトニンであるときは、勿論、適切な投与量は、例えば宿主ならびに処置される異常の性質および重症度に依存して変動するであろう。しかしながら、一般に、満足な結果は、約０.５μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ動物体重、好ましくは１μｇ／ｋｇ〜約６μｇ／ｋｇ体重、の一日用量にて全身性で得られるであろう。
【００１５】
一般的には、薬理学的活性剤は、全医薬組成物の合計重量に対して０.０５〜７０重量パーセント、好ましくは０.０１〜５０重量パーセントの量、より好ましくは全医薬組成物の合計重量と比べて０.３〜３０重量パーセントの量で含まれる。
【００１６】
クロスポビドンはいかなるクロスポビドンであってもよい。クロスポビドンは、１,０００,０００もしくはそれ以上の分子量を有し、１−エテニル−２−ピロリジノンとも呼ばれる、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンの合成的な架橋ホモポリマーである。市販で入手可能なクロスポビドンとしては、ＩＳＰから入手可能なPolyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10、BASF Corporationから入手可能なKollidon CLが挙げられる。好ましいクロスポビドンは、Polyplasdone XLである。
【００１７】
ポビドンは、一般に２,５００〜３,０００,０００の分子量を有する線状１−ビニル−２−ピロリジノン基からなる合成ポリマーである。市販にて入手可能なポビドンとしては、BASF Corporationから入手可能なKollidon K-30、Koliidon K-90FならびにＩＳＰから入手可能なPlasdone K-30およびPlasdone K-29/32が挙げられる。
上述のように、クロスポビドンおよびポビドンは市販にて入手可能である。これに代えて、それらは公知の方法により合成され得る。
【００１８】
一般的に、クロスポビドン、ポビドンもしくはそれらの組合せは、組成物中に、全医薬組成物の合計重量と比べて０.５〜５０重量パーセントの量、好ましくは２〜２５パーセントの量、より好ましくは医薬組成物の合計重量と比べて５〜２０重量パーセントの量で存在する。
【００１９】
本発明における有用な送達剤は、特定の薬理学的活性剤の送達に有用ないかなる試剤でもよい。好適な送達剤は、前述の米国特許第５,８６６,５３６号に開示される１２３個の修飾アミノ酸のいずれか一つ、もしくは米国特許第５,７７３,６４７号に開示される１９３個の修飾アミノ酸のいずれか一つまたはそれらのいずれかの組合せである。前述の米国特許第５,７７３,６４７号および第５,８６６,５３６号の内容は、全体的な出典明示により本明細書の一部とする。加えて、送達剤は、前述の修飾アミノ酸のいずれかの二ナトリウム塩ならびにそのエタノール溶媒和物および水和物であり得る。好適な化合物としては、式Ｉ
【化２】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は置換もしくは未置換のＣ２〜Ｃ１６アルキレン、置換もしくは未置換のＣ２〜Ｃ１６アルケニレン、置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル(アリーレン)、または置換もしくは未置換のアリール(Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン)であり；そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、酸素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。〕
で示される化合物、ならびにそれらの水和物およびアルコール溶媒和物が挙げられる。式Ｉの化合物ならびにそれらの二ナトリウム塩およびアルコール溶媒和物と水和物は、それらを作製する方法とともに、ＷＯ ００／０５９８６３に記載されている。
【００２０】
二ナトリウム塩は、エタノール溶媒和物を当分野において既知の方法により蒸発もしくは乾燥して、無水二ナトリウム塩を形成することにより、エタノール溶媒和物から作製され得る。一般的に、乾燥は、約８０〜約１２０℃、好ましくは約８５〜約９０℃での温度で、そして最も好ましくは約８５℃で行われる。一般的に、乾燥工程は、２６”Ｈｇもしくはそれ以上の圧力で実施される。一般的に、無水二ナトリウム塩は、無水二ナトリウム塩の１００％全重量を基準にして、約５重量％未満のエタノール、そして好ましくは約２重量％未満のエタノールを含有する。
【００２１】
また、水中で送達剤のスラリーを作製し、２モル当量の水酸化ナトリウム水溶液、ナトリウムアルコキシド等を加えることにより、送達剤の二ナトリウム塩を作製することができる。好適なナトリウムアルコキシドには、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
二ナトリウム塩を作製するなおさらなる方法は、送達剤を１モル当量の水酸化ナトリウムと反応させて、二ナトリウム塩を生成させることである。
【００２２】
二ナトリウム塩を、二ナトリウム塩を含有する溶液を真空蒸留により濃密なペーストに濃縮することにより、固体として単離することができる。このペーストを真空乾燥機で乾燥し、送達剤の二ナトリウム塩を固体として取得してもよい。また、二ナトリウム塩の水溶液をスプレー乾燥することにより、固体を単離することができる。
送達剤を、技術上公知の方法、例えば、上述のように、米国特許第５,７７３,６４７号および第５,８６６,５３６号に記載されている方法、によって作製してもよい。
【００２３】
前述のＷＯ ００／０５９８６３に記載されているようなエタノール溶媒和物としては、エタノール溶媒の分子もしくはイオンと送達剤の二ナトリウム塩の分子もしくはイオンとの分子もしくはイオン複合体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、エタノール溶媒和物は、送達剤の二ナトリウム塩のそれぞれの分子に対して約一個のエタノール分子もしくはイオンを含有する。
【００２４】
送達剤の二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物は、送達剤をエタノールに溶解することにより作製され得る。典型的には、送達剤のそれぞれ１グラムを、約１〜約５０ｍＬのエタノールおよび、一般的には約２〜約１０ｍＬのエタノールに溶解する。次いで、送達剤／エタノール溶液を送達剤に対して１モル過剰の一ナトリウム含有塩のようなナトリウム含有塩と反応させると、即ち送達剤のそれぞれの分子に対して２モル以上のナトリウム陽イオンがあると、該エタノール溶媒和物が生成する。好適な一ナトリウム塩としては、水酸化ナトリウム；ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドのようなナトリウムアルコキシド；ならびに前述の事項のいずれかの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、少なくとも約二モル当量の一ナトリウム含有塩が、エタノール溶液に加えられる、即ち送達剤の１モルに対して少なくとも約２モルのナトリウム陽イオンがある。一般的には、反応は、混合液の還流温度でもしくはそれ以下で、例えば環境温度で、実施される。次いで、得られたスラリーを常圧蒸留で濃縮し、濃縮されたスラリーを冷却しそして固体をろ過するような、技術上公知な方法により、エタノール溶媒和物を回収する。
【００２５】
送達剤の二ナトリウム塩の水和物は、エタノール溶媒和物を、上記のように、乾燥させて無水二ナトリウム塩を形成し、そして無水二ナトリウム塩を水和させることにより作製され得る。好ましくは、二ナトリウム塩の一水和物を形成する。無水二ナトリウム塩は非常に吸湿性であるので、水和物は大気湿気へ曝されると形成する。一般的には、水和工程は、約環境温度〜約５０℃の温度で、好ましくは環境温度〜約３０℃で、かつ少なくとも５０％の相対湿度を有する環境にて実施される。これに代えて、無水二ナトリウム塩を水蒸気により水和してもよい。
【００２６】
好ましい送達剤は、Ｎ−(５−クロロサリシロイル)−８−アミノカプリル酸(５−ＣＮＡＣ)、Ｎ−(１０−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸(ＳＮＡＤ)、Ｎ−(８−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸(ＳＮＡＣ)ならびにそれらの一ナトリウムおよび二ナトリウム塩、それらのナトリウム塩のエタノール溶媒和物およびそれらのナトリウム塩の一水和物、ならびにそれらの任意の組合せである。最も好ましい送達剤は、５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩およびその一水和物である。
【００２７】
典型的には、本発明の医薬組成物は、一つもしくはそれ以上の送達剤の送達有効量、即ち所望の効果のために活性剤を送達するに十分な量、を含有する。一般的に、送達剤は、２.５〜９９.４重量％、より好ましくは２５〜５０重量％の量で存在する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、ソフト−ゲルカプセルを含むカプセル剤、錠剤、カプレットもしくは他の固形経口剤型、例えば坐剤、として提供され得、これらはすべて、当分野において周知の方法によって作製することができる。
これに加えて、組成物は慣習的に用いられる量で添加物を含んでもよいが、添加物としては、ｐＨ調整剤、保存剤、着香剤、着味剤、芳香剤、湿潤剤、張度剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、流動補助剤、圧縮補助剤、可溶化剤、賦形剤、微結晶セルロース、例えばFMC Corporationによって提供されるAvicel PH 102のような希釈剤、もしくはそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。他の添加物としては、リン酸緩衝液塩、クエン酸、グリコールおよび他の分散剤が挙げられ得る。
【００２９】
組成物はまた、アクチノニンもしくはエピアクチノニンおよびその誘導体；アプロチニン、トラシロール(Trasylol)およびBowman-Birk阻害剤のような酵素阻害剤の一つもしくはそれ以上を含んでもよい。
さらに、輸送阻害剤、即ちケトプロフィンのようなρ−糖タンパク質が、本発明の組成物中に存在してもよい。
【００３０】
好ましくは、本発明の固体医薬組成物は、Avicelのような希釈剤およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含む。
本発明の固体医薬組成物を、従来の方法により、例えば単一の活性剤もしくは複数の活性剤、送達剤、クロスポビドンもしくはポビドンおよび他の成分の混合物を混合し、練合し、そしてカプセルへ充てんし、またはカプセルへ充てんする代わりに錠剤を得るために、成形し、ひき続きさらに打錠もしくは圧縮成形をすることによって、作製することができる。加えて、固体分散剤を公知の方法により形成し、引き続いてさらなる加工をして、錠剤もしくはカプセルを形成してもよい。
【００３１】
好ましくは、本発明の医薬組成物中の成分は、固体剤型の全体にわたって均質に即ち均一に混合される。
本発明の組成物を投与して、げっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、特にヒトのような哺乳動物を非限定的に含む、それを必要とする任意の動物に活性剤を送達し得る。
【００３２】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために役立つ。
【実施例１】
【００３３】
実施例１
錠剤は、本発明(実施例Ａ)ならびにクロスポビドンの代わりにAc-Di-Sol (Ac-Di-Solは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである)を使用するところの比較実施例ＢおよびＣ、ならびに５−ＣＮＡＣおよびサケカルシトニンを含む共凍結乾燥されたカプセルであるところの比較実施例Ｄにしたがって作成された。
【００３４】
特異的には、錠剤は以下のように調製される。
実施例Ａの製剤
４０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたサケカルシトニン０.５０２ｇ、３５メッシュ篩いを通して前−篩い分けされた５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩１２０ｇおよびPolyplasdone XL(クロスポビドン、ＮＦ)２０ｇを５００ｍＬ広口瓶中で混ぜ合わせて、Turbulaミキサーを用いて４６ＲＰＭの速度で２分間混合する。３５メッシュ篩いを通して前−篩い分けされた追加的な５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩１２５.４ｇおよびAvicel PH 102の３２.５ｇを広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で８分間混合する。Avicelのさらに３２.５ｇを広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で５分間混合する。ステアリン酸マグネシウム４.０ｇを３５メッシュ篩いを用いて広口瓶内に篩い落とし、４６ＲＰＭの速度で１分間混合する。Manesty B3B錠剤成形機を用いて、最終混合物を錠剤に打錠する。錠剤重量は、凡そ４００ｍｇである。
【００３５】
比較実施例Ｂ
５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩１４ｇおよびCabOSilの０.５６ｇを混ぜ合わせ、４０メッシュ篩いを通して篩い分けする。５−ＣＮＡＣ二ナトリウム／CabOSi混合物０.３ｇ、４０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたサケカルシトニン０.０２８ｇ、３０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたAc-Di-Sol０.５６ｇを１クォートＶ−混合機シェルの中で混ぜ合わせる。混合物を２分間混合する。５−ＣＮＡＣ二ナトリウム／CabOSil混合物凡そ１４.３ｇを、Ｖ−混合機シェルに幾何学的に加え、それぞれの添加(凡そ０.８、１.７、３.２および８.６ｇを逐次的に加える)後２分間混合する。４０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたAvicel PH 102の１２.４３ｇおよびステアリン酸マグネシウム０.４２ｇをＶ−混合機シェルに加え、５分間混合する。次いで、最終混合物を、４０メッシュ篩いを通して篩い分けし、例えばManesty F3成形機を用いて、錠剤に打錠する。錠剤重量は凡そ４００ｍｇである。
【００３６】
比較実施例Ｃ
４０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたサケカルシトニン０.１２２４ｇ、３５メッシュ篩いを通して前−篩い分けされた５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩３０ｇおよびAc-Di-Solの４ｇを５００ｍＬのPyrex[登録商標]広口瓶中に置き、Turbulaミキサーを用いて４６ＲＰＭの速度で２分間混合する。３５メッシュ篩いを通して前−篩い分けされた追加的な５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩３１.３５ｇおよびAvicel PH 102の１５ｇを広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で８分間混合する。CabOSilの２ｇおよびAvicelの１６.１５ｇを混ぜ合わせ、１８メッシュ篩いを通して篩い分けする。CabOSil／Avicel混合物を広口瓶に加え、そして４６ＲＰＭの速度で５分間混合する。ステアリン酸マグネシウム１.５ｇを３５メッシュ篩いを用いて広口瓶内に篩い落とし、４６ＲＰＭの速度で２分間混合する。Manesty B3B錠剤成形機を用いて、最終混合物を錠剤に打錠する。錠剤重量は凡そ４００ｍｇである。
【００３７】
比較実施例Ｄ
注射用水１８ｋｇおよび水酸化ナトリウム、ＮＦ、０.１６ｋｇを容器に加え、溶解するまで混合する。５−ＣＮＡＣの遊離酸０.８００ｋｇを容器に加え、４００〜６００ＲＰＭで最低１０分間撹拌する。容器のｐＨを、１０Ｎ水酸化ナトリウムを用いて凡そ８.５に調整する。１０Ｎ水酸化ナトリウムのそれぞれの添加後に、容器を最低１０分間撹拌する。１０Ｎ水酸化ナトリウムは、水酸化ナトリウム、ＮＦ、４０ｇを注射用水１００ｍＬに加えて調製される。配合溶液の最終重量を、注射用水(密度１.０１６)の追加により２０.３２０ｋｇに調整する。４００〜６００ＲＰＭで容器を最低３０分間撹拌する。蠕動ポンプ、シリコンチューブおよびDuraPoreの０.４５μｍ ＭＰＨＬ膜カプセルフィルターを用いて、配合溶液を他の容器内へろ過する。
【００３８】
リン酸一ナトリウム一水和物、ＵＳＰ、１３.８ｇを注射用水９００ｇに加え、１.０Ｎリン酸溶液を使用してｐＨ４.０に調整することにより、リン酸緩衝溶液を調製する。リン酸溶液は、リン酸、ＮＦ、０.９６ｇを注射用水２５ｍＬに加えて調製される。注射用水を用いて、リン酸緩衝溶液の最終重量を１００７ｇ(密度１.００７)に調整し、５分間撹拌する。
【００３９】
サケカルシトニン１.６ｇをリン酸緩衝溶液６６０ｇに加えて、緩衝化されたサケカルシトニン溶液を調製する。リン酸緩衝溶液を用いて、溶液の最終重量を最終重量８０６.４ｇ(密度１.００８)に調整し、２５０ＲＰＭもしくはそれ以下の速度で最低５分間混合する。
緩衝化されたサケカルシトニン溶液０.８００ｋｇを、５−ＣＮＡＣ溶液２０ｋｇへ２５０ＲＰＭもしくはそれ以下の速度で一定に撹拌しながら最低５分間で滴下する。
【００４０】
サケカルシトニン／５−ＣＮＡＣ溶液凡そ０.７５Ｌを、最終の溶液深さ０.８〜０.９ｃｍでステンレス鋼凍結乾燥トレイ(３０.５×３０.５ｃｍ)内に充てんする。凡そ２９個のトレイをサケカルシトニン／５−ＣＮＡＣ溶液２１.７５Ｌを充てんする。トレイをEdward凍結乾燥機内に置き、以下の方法にしたがって凍結乾燥する：
１．トレイを装填しそしてReeze乾燥機を密封してから、棚を１℃／分の速度で冷却する。
２．一旦棚温度が−４５℃に到達すると、棚温度を−４５℃で最低１２０分間保持する。
３．コンデンサーを−５０℃もしくはそれ以下に冷却する。
４．チャンバーを真空にし、そして３００ミクロンの真空を保持してから、棚温度を毎分１℃の速度で−３０℃に上昇させる。
５．棚温度を−３０℃で１８０分間保つ。
６．チャンバー内の圧力を２００ミクロンに低下させ、そして２００ミクロンの真空を保持してから、棚温度を毎分１℃の速度で−２０℃に上昇させる。
７．棚温度を−２０℃で２００分間保つ。
８．棚温度を毎分１℃の速度で−１０℃に上昇させる。
９．棚温度を−１０℃で３６０分間保つ。
１０．棚温度を毎分１℃の速度で０℃に上昇させる。
１１．棚温度を０℃で７２０分間保つ。
１２．チャンバー内の圧力を１００ミクロンに低下させ、そして１００ミクロンの真空を保持してから、棚温度を毎分１℃の速度で＋１０℃に上昇させる。
１３．棚温度を＋１０℃で５４０分間保つ。
１４．棚温度を毎分１℃の速度で＋２５℃に上昇させる。
１５．棚温度を＋２５℃で４４０分間保つ。
１６．真空を解除し、トレイを取り出す。
【００４１】
共凍結乾燥されたサケカルシトニン／５−ＣＮＡＣをトレイから取り除き、ポリエチレン／ホイル袋中で冷蔵保存する。共凍結乾燥品凡そ４００ｍｇを、投与のためカプセル(サイズＡＡ)に充てんする。
【実施例２】
【００４２】
実施例２
霊長類投与
実施例１において作製した錠剤もしくはカプセルを、以下のようにアカゲザルへ投与する：一群４頭から６頭のサルに、実施例１のカプセル１個もしくは錠剤２個のいずれかを以下のようにそれぞれ投与する：
アカゲザルを投与前の一夜絶食させ、試験期間の継続中は完全覚醒にて椅子に拘束する。強制栄養管を経由しカプセルもしくは錠剤を投与し、続いて水１０ｍＬを与える。
【００４３】
投与後０.２５、０.５、０.７５、１、１.５、２、３、４、５および６時間にて、血液試料を採集する。ラジオイムノアッセイにより血漿サケカルシトニンを測定する。それぞれの群のサルからの霊長類血漿サケカルシトニン(ｓＣＴ)の結果を平均し、そして最大平均血漿カルシトニン濃度および曲線下面積(ＡＵＣ)の結果を計算して、表１に報告する。
【表１】
【００４４】
表１のデータから分かるように、サケカルシトニンのＣｍａｘおよびサケカルシトニンのＡＵＣは、クロスポビドンを含有しないところの比較組成物に対してクロスポビドンを含有する本発明にしたがう組成物(実施例Ａ)では、よりはるかに大であり、本発明にしたがう製剤の経口的バイオアベイラビリティーの大幅な増強をもたらす。
【実施例３】
【００４５】
実施例３
加速安定性試験
ｓＣＴ０.０６５ｍｇ、０.４００ｍｇおよび２.５００ｍｇを含有する錠剤を、比較実施例Ｃおよび実施例Ａにしたがい、目標とする力価を得るためにｓＣＴおよびAvicelを調整して、それぞれ作製する。乾燥剤付きＨＤＰＥびんに錠剤を入れてから、誘導密封とキャップをする。安定性試料を２５℃で６０％相対湿度の環境室に置くことにより加速安定性試験を実施する。試料を特定された時点、即ち３、４および６週間で取り出し、ＨＰＬＣでｓＣＴを分析する。結果を表２に示す。
【表２】
【００４６】
両方ともに室温における、４週間後(ｓＣＴ定量で約１０％の低減)の比較実施例Ｃと６週間後(ｓＣＴ定量で約５％の低減)の本発明にしたがう実施例Ａを比較すると、本発明にしたがう製剤は、本発明にしたがって作製された錠剤の安定性の改善をもたらすことを実証する。
【実施例４】
【００４７】
実施例４
６０％５−ＣＮＡＣ二ナトリウム、２９％Avicel、１％ステアリン酸マグネシウムを含有するが、ｓＣＴを除外した、錠剤を、実施例１にしたがい作製することにより、固体製剤の錠剤崩壊を測定した。錠剤崩壊をＵＳＰ崩壊試験＜７０１＞にしたがい測定する一方で、錠剤硬度を、検定されたVector/Schleuniger 6D錠剤硬度試験器を用いて測定した。結果を表３に示す。
【表３】
【００４８】
表３の結果は、Polyplasdone XL(クロスポビドン)を５−ＣＮＡＣと組合せて使用すると、５−ＣＮＡＣを他の賦形剤と組合せで用いて作製される錠剤と比べて、最も早い崩壊を引き起こすことを示し、本発明にしたがう固体製剤からの薬理学的活性剤の放出の改善を示している。
【実施例５】
【００４９】
実施例５
化学的安定性
(表４に示した成分の比率を用いて上の実施例１のおけるものと同様に作製された)錠剤をキャップをした琥珀色瓶中に入れることにより、極限苛酷安定性試験のための試料を作製する。試料を、検定された電気炉中に６０℃で置くことにより、苛酷安定性試験を実施する。特定されるように、開始時および３日もしくは４日後のいずれかにおいて、ＨＰＬＣにより試料のｓＣＴを分析する。結果を表４に示す。
【表４】
【００５０】
表４から分かるように、極限苛酷条件下におけるｓＣＴの化学的安定性は、クロスポビドンなしの比較製剤と比較するとき、クロスポビドン(Polyplasdone XL-10)を含有する本発明(実施例Ｆ)の製剤では改善された。
【００５１】
前述の事項は、本発明にしたがう組成物が、他の経口的製剤と比べて、活性剤、特にカルシトニン、の顕著に改善されたバイオアベイラビリティー、良好な崩壊速度および優れた安定性を有することを明白に示す。
【００５２】
前述の実施態様および実施例は、本発明を単に例示するために提示されるもので、限定することを意図するものではない。他の多数の実施態様および変形例は、本発明の範囲内にありかつ当業者にとって容易にアクセス可能である。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、薬理学的活性剤を送達するための経口的組成物に、経口的に投与される薬理学的活性剤のバイオアベイラビリティーを増強する方法に、ならびに本発明にしたがって薬理学的活性剤を経口的に投与することにより、哺乳動物、特にヒト、において疾患を処置するおよび／もしくは予防する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の説明
一般的に、薬理学的活性剤の経口的送達は、それが簡便で、比較的容易でかつ通常無痛であるために、よく選択される送達経路であって、他の送達方式に比べてより高い患者のコンプライアンスをもたらす。しかしながら、胃腸管において変化するｐＨ、強力な消化酵素、および活性剤不透過性の胃腸管膜のような生物学的、化学的および物理的な障壁が、いくつかの薬理学的活性剤の哺乳動物への経口的送達を多難にし、例えば、哺乳動物では甲状腺の傍濾胞細胞によりならびに鳥類および魚の鰓後腺により分泌される長鎖ポリペプチドホルモンであるところのカルシトニンの経口的送達は、少なくとも部分的には、胃腸管におけるカルシトニンの不十分な安定性ならびにカルシトニンが腸管壁を通って血流中へ容易に輸送されることができないことにより困難であることが立証されている。
【０００３】
米国特許第５,７７３,６４７号および第５,８６６,５３６号は、ヘパリンやカルシトニンのような活性剤と、Ｎ−(５−クロロサリシロイル)−８−アミノカプリル酸(５−ＣＮＡＣ)、Ｎ−(１０−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノデカン酸(ＳＮＡＤ)、およびＮ−(８−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸(ＳＮＡＣ)のような修飾されたアミノ酸との、経口送達のための組成物を記載している。加えて、ＷＯ ００／０５９８６３は、カルシトニン、シクロスポリンおよびヘパリンのような活性剤の経口的送達のために特に有効なものとして、式Ｉ、
【化１】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は置換もしくは未置換のＣ２〜Ｃ１６アルキレン、置換もしくは未置換のＣ２〜Ｃ１６アルケニレン、置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル(アリーレン)、または置換もしくは未置換のアリール(Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン)であり；そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、酸素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。〕
の二ナトリウム塩、ならびにその水和物および溶媒和物を開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、薬理学的活性剤、例えばカルシトニンのようなペプチド、のさらにより高い経口的バイオアベイラビリティーを提供する医薬組成物を記載する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
したがって、本発明は、まさに驚異的なことに、活性剤、特にペプチド、の経口的バイオアベイラビリティーを大きく増強させるところの医薬組成物に向けられる。特異的には、本発明は、
１．薬理学的活性剤の治療的に有効な量；
２．クロスポビドンもしくはポビドン；および
３．該薬理学的活性剤のための送達剤
を含む、薬理学的活性剤の経口送達に好適な固体医薬組成物を提供する。
【０００６】
もう一つの実施態様においては、本発明は、
１．カルシトニンの治療的に有効な量；および
２．クロスポビドンもしくはポビドン；
を含む、カルシトニンの経口的送達に好適な固体医薬組成物を提供する。
【０００７】
さらなる実施態様において、本発明は、薬理学的活性剤のバイオアベイラビリティーを増強するための方法であって、本発明にしたがう医薬組成物の有効な量を、該薬理学的活性剤を必要とする対象に投与することを含む、方法に向けられる。
【０００８】
なおさらなる実施態様においては、本発明は、骨関連疾患およびカルシウム異常を処置する方法であって、そのような処置を必要とする対象に、薬理学的活性剤がカルシトニンである、本発明にしたがう組成物の治療的に有効な量を投与することを含む、方法に向けられる。
【０００９】
本発明のさらなる特徴および利点は、以下の発明の詳細な説明から明白になるであろう。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明における使用に好適な薬理学的活性剤は、治療的ならびに予防的な薬剤の両方を含み、そしてそれ自体は胃腸管粘膜を通過しない、または少量の投与量のみが通過し、そして／もしくは胃腸管における酸および酵素によって開裂を受けやすい、薬剤に特に向けられる。薬理学的活性剤としては、タンパク質；ポリペプチド；ホルモン；ムコ多糖類の混合物を含む多糖類；炭水化物；脂質；およびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００１１】
薬理学的活性剤の特異的な例としては、合成的、天然的、もしくは組換え型の供給源を含む以下のもの：ヒト成長ホルモン(ｈＧＨ)、組換え型ヒト成長ホルモン(ｒｈＧＨ)、ウシ成長ホルモンおよびブタ成長ホルモンを含む成長ホルモン；成長ホルモン放出ホルモン；α、βおよびγ−インターフェロンを含むインターフェロン；インターロイキン−１；インターロイキン−２；所望によりナトリウム、亜鉛、カルシウムおよびアンモニウムを含む対イオンを有する、ブタ、ウシ、ヒトおよびヒト組換え型を含むインスリン；ＩＧＦ−１を含むインスリン様成長因子；非分取ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低、極低および超低分子量ヘパリンを含むヘパリン；サケ、ブタ、ウナギ、ニワトリおよびヒトに含まれるカルシトニン；エリスロポエチン；心房性ナトリウム利尿因子；抗原；モノクローナル抗体；ソマトスタチン；プロテアーゼ阻害剤；副腎皮質刺激ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン；オキシトシン；黄体ホルモン放出ホルモン；卵胞刺激ホルモン；グルコセレブロシダーゼ；トロンボポエチン；フィルグラスチム；プロスタグランジン；シクロスポリン；バソプレッシン；クロモリンナトリウム(クロモグリク酸ナトリウムもしくは二ナトリウム)；バンコマイシン；デスフェリオキサミン(ＤＦＯ)；その断片を含む副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ)；抗真菌剤を含む抗菌剤；ビタミン；これらの化合物の類縁体、断片、模倣体もしくはこれらの化合物のポリエチレングリコール(ＰＥＧ)−修飾誘導体；またはそのいかなる組合せが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
好ましい薬理学的活性剤は、薬理的活性ペプチド、特にカルシトニンである。公知のクラスの薬理学的活性剤であるカルシトニンは、多様な医薬用途を有しそして例えば、ページェット病、高カルシウム血症および閉経後骨粗鬆症の処置に普通に使用される。サケ、ブタおよびウナギのカルシトニンを含む種々のカルシトニンが、市販にて入手可能であり、例えばページェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症および骨粗鬆症の処置に普通に使用される。カルシトニンは、天然的、合成的もしくは組換え型のその供給源、ならびに１,７−Ａｓｕ−ウナギカルシトニンのようなカルシトニン誘導体を含む、いずれのカルシトニンであってもよい。組成物は、単一のカルシトニンまたは二つもしくはそれ以上のカルシトニンのいかなる組合せをも含み得る。好ましいカルシトニンは、合成的なサケカルシトニンである。
カルシトニンは、市販にて入手可能であるかもしくは公知の方法により合成さされ得る。
【００１３】
一般的に、薬理学的活性剤の量は、意図する目的を達成するための有効な量、例えば治療的有効量、である。しかしながら、その量は、複数の組成物が投与されるようなときには、有効量よりも少量であり得る、即ち、全有効量は、累積投与量単位において投与され得る。また、組成物が徐放性の薬理学的活性剤を提供するときには、活性剤の量は有効量よりも多量であり得る。使用される活性剤の全量は、当業者に公知な方法によって決定され得る。しかしながら、この組成物は、従来の組成物よりも効果的に活性剤を送達し得るので、従来の単位剤型もしくは送達システムにおいて用いられるものより少量の活性剤を、同じ血中レベルおよび／もしくは治療効果をなお達成しつつ、対象に投与することができる。
【００１４】
薬理学的活性剤がサケカルシトニンであるときは、勿論、適切な投与量は、例えば宿主ならびに処置される異常の性質および重症度に依存して変動するであろう。しかしながら、一般に、満足な結果は、約０.５μｇ／ｋｇ〜約１０μｇ／ｋｇ動物体重、好ましくは１μｇ／ｋｇ〜約６μｇ／ｋｇ体重、の一日用量にて全身性で得られるであろう。
【００１５】
一般的には、薬理学的活性剤は、全医薬組成物の合計重量に対して０.０５〜７０重量パーセント、好ましくは０.０１〜５０重量パーセントの量、より好ましくは全医薬組成物の合計重量と比べて０.３〜３０重量パーセントの量で含まれる。
【００１６】
クロスポビドンはいかなるクロスポビドンであってもよい。クロスポビドンは、１,０００,０００もしくはそれ以上の分子量を有し、１−エテニル−２−ピロリジノンとも呼ばれる、Ｎ−ビニル−２−ピロリジノンの合成的な架橋ホモポリマーである。市販で入手可能なクロスポビドンとしては、ＩＳＰから入手可能なPolyplasdone XL、Polyplasdone XL-10、Polyplasdone INF-10、BASF Corporationから入手可能なKollidon CLが挙げられる。好ましいクロスポビドンは、Polyplasdone XLである。
【００１７】
ポビドンは、一般に２,５００〜３,０００,０００の分子量を有する線状１−ビニル−２−ピロリジノン基からなる合成ポリマーである。市販にて入手可能なポビドンとしては、BASF Corporationから入手可能なKollidon K-30、Koliidon K-90FならびにＩＳＰから入手可能なPlasdone K-30およびPlasdone K-29/32が挙げられる。
上述のように、クロスポビドンおよびポビドンは市販にて入手可能である。これに代えて、それらは公知の方法により合成され得る。
【００１８】
一般的に、クロスポビドン、ポビドンもしくはそれらの組合せは、組成物中に、全医薬組成物の合計重量と比べて０.５〜５０重量パーセントの量、好ましくは２〜２５パーセントの量、より好ましくは医薬組成物の合計重量と比べて５〜２０重量パーセントの量で存在する。
【００１９】
本発明における有用な送達剤は、特定の薬理学的活性剤の送達に有用ないかなる試剤でもよい。好適な送達剤は、前述の米国特許第５,８６６,５３６号に開示される１２３個の修飾アミノ酸のいずれか一つ、もしくは米国特許第５,７７３,６４７号に開示される１９３個の修飾アミノ酸のいずれか一つまたはそれらのいずれかの組合せである。前述の米国特許第５,７７３,６４７号および第５,８６６,５３６号の内容は、全体的な出典明示により本明細書の一部とする。加えて、送達剤は、前述の修飾アミノ酸のいずれかの二ナトリウム塩ならびにそのエタノール溶媒和物および水和物であり得る。好適な化合物としては、式Ｉ
【化２】
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して水素、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は置換もしくは未置換のＣ２〜Ｃ１６アルキレン、置換もしくは未置換のＣ２〜Ｃ１６アルケニレン、置換もしくは未置換のＣ１〜Ｃ１２アルキル(アリーレン)、または置換もしくは未置換のアリール(Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン)であり；そして
Ｒ６およびＲ７は、独立して水素、酸素もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルである。〕
で示される化合物、ならびにそれらの水和物およびアルコール溶媒和物が挙げられる。式Ｉの化合物ならびにそれらの二ナトリウム塩およびアルコール溶媒和物と水和物は、それらを作製する方法とともに、ＷＯ ００／０５９８６３に記載されている。
【００２０】
二ナトリウム塩は、エタノール溶媒和物を当分野において既知の方法により蒸発もしくは乾燥して、無水二ナトリウム塩を形成することにより、エタノール溶媒和物から作製され得る。一般的に、乾燥は、約８０〜約１２０℃、好ましくは約８５〜約９０℃での温度で、そして最も好ましくは約８５℃で行われる。一般的に、乾燥工程は、２６”Ｈｇもしくはそれ以上の圧力で実施される。一般的に、無水二ナトリウム塩は、無水二ナトリウム塩の１００％全重量を基準にして、約５重量％未満のエタノール、そして好ましくは約２重量％未満のエタノールを含有する。
【００２１】
また、水中で送達剤のスラリーを作製し、２モル当量の水酸化ナトリウム水溶液、ナトリウムアルコキシド等を加えることにより、送達剤の二ナトリウム塩を作製することができる。好適なナトリウムアルコキシドには、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびそれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない。
二ナトリウム塩を作製するなおさらなる方法は、送達剤を１モル当量の水酸化ナトリウムと反応させて、二ナトリウム塩を生成させることである。
【００２２】
二ナトリウム塩を、二ナトリウム塩を含有する溶液を真空蒸留により濃密なペーストに濃縮することにより、固体として単離することができる。このペーストを真空乾燥機で乾燥し、送達剤の二ナトリウム塩を固体として取得してもよい。また、二ナトリウム塩の水溶液をスプレー乾燥することにより、固体を単離することができる。
送達剤を、技術上公知の方法、例えば、上述のように、米国特許第５,７７３,６４７号および第５,８６６,５３６号に記載されている方法、によって作製してもよい。
【００２３】
前述のＷＯ ００／０５９８６３に記載されているようなエタノール溶媒和物としては、エタノール溶媒の分子もしくはイオンと送達剤の二ナトリウム塩の分子もしくはイオンとの分子もしくはイオン複合体が挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、エタノール溶媒和物は、送達剤の二ナトリウム塩のそれぞれの分子に対して約一個のエタノール分子もしくはイオンを含有する。
【００２４】
送達剤の二ナトリウム塩のエタノール溶媒和物は、送達剤をエタノールに溶解することにより作製され得る。典型的には、送達剤のそれぞれ１グラムを、約１〜約５０ｍＬのエタノールおよび、一般的には約２〜約１０ｍＬのエタノールに溶解する。次いで、送達剤／エタノール溶液を送達剤に対して１モル過剰の一ナトリウム含有塩のようなナトリウム含有塩と反応させると、即ち送達剤のそれぞれの分子に対して２モル以上のナトリウム陽イオンがあると、該エタノール溶媒和物が生成する。好適な一ナトリウム塩としては、水酸化ナトリウム；ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドのようなナトリウムアルコキシド；ならびに前述の事項のいずれかの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、少なくとも約二モル当量の一ナトリウム含有塩が、エタノール溶液に加えられる、即ち送達剤の１モルに対して少なくとも約２モルのナトリウム陽イオンがある。一般的には、反応は、混合液の還流温度でもしくはそれ以下で、例えば環境温度で、実施される。次いで、得られたスラリーを常圧蒸留で濃縮し、濃縮されたスラリーを冷却しそして固体をろ過するような、技術上公知な方法により、エタノール溶媒和物を回収する。
【００２５】
送達剤の二ナトリウム塩の水和物は、エタノール溶媒和物を、上記のように、乾燥させて無水二ナトリウム塩を形成し、そして無水二ナトリウム塩を水和させることにより作製され得る。好ましくは、二ナトリウム塩の一水和物を形成する。無水二ナトリウム塩は非常に吸湿性であるので、水和物は大気湿気へ曝されると形成する。一般的には、水和工程は、約環境温度〜約５０℃の温度で、好ましくは環境温度〜約３０℃で、かつ少なくとも５０％の相対湿度を有する環境にて実施される。これに代えて、無水二ナトリウム塩を水蒸気により水和してもよい。
【００２６】
好ましい送達剤は、Ｎ−(５−クロロサリシロイル)−８−アミノカプリル酸(５−ＣＮＡＣ)、Ｎ−(１０−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)デカン酸(ＳＮＡＤ)、Ｎ−(８−[２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ)カプリル酸(ＳＮＡＣ)ならびにそれらの一ナトリウムおよび二ナトリウム塩、それらのナトリウム塩のエタノール溶媒和物およびそれらのナトリウム塩の一水和物、ならびにそれらの任意の組合せである。最も好ましい送達剤は、５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩およびその一水和物である。
【００２７】
典型的には、本発明の医薬組成物は、一つもしくはそれ以上の送達剤の送達有効量、即ち所望の効果のために活性剤を送達するに十分な量、を含有する。一般的に、送達剤は、２.５〜９９.４重量％、より好ましくは２５〜５０重量％の量で存在する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、ソフト−ゲルカプセルを含むカプセル剤、錠剤、カプレットもしくは他の固形経口剤型、例えば坐剤、として提供され得、これらはすべて、当分野において周知の方法によって作製することができる。
これに加えて、組成物は慣習的に用いられる量で添加物を含んでもよいが、添加物としては、ｐＨ調整剤、保存剤、着香剤、着味剤、芳香剤、湿潤剤、張度剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、流動補助剤、圧縮補助剤、可溶化剤、賦形剤、微結晶セルロース、例えばFMC Corporationによって提供されるAvicel PH 102のような希釈剤、もしくはそれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。他の添加物としては、リン酸緩衝液塩、クエン酸、グリコールおよび他の分散剤が挙げられ得る。
【００２９】
組成物はまた、アクチノニンもしくはエピアクチノニンおよびその誘導体；アプロチニン、トラシロール(Trasylol)およびBowman-Birk阻害剤のような酵素阻害剤の一つもしくはそれ以上を含んでもよい。
さらに、輸送阻害剤、即ちケトプロフィンのようなρ−糖タンパク質が、本発明の組成物中に存在してもよい。
【００３０】
好ましくは、本発明の固体医薬組成物は、Avicelのような希釈剤およびステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含む。
本発明の固体医薬組成物を、従来の方法により、例えば単一の活性剤もしくは複数の活性剤、送達剤、クロスポビドンもしくはポビドンおよび他の成分の混合物を混合し、練合し、そしてカプセルへ充てんし、またはカプセルへ充てんする代わりに錠剤を得るために、成形し、ひき続きさらに打錠もしくは圧縮成形をすることによって、作製することができる。加えて、固体分散剤を公知の方法により形成し、引き続いてさらなる加工をして、錠剤もしくはカプセルを形成してもよい。
【００３１】
好ましくは、本発明の医薬組成物中の成分は、固体剤型の全体にわたって均質に即ち均一に混合される。
本発明の組成物を投与して、げっ歯類、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、霊長類、特にヒトのような哺乳動物を非限定的に含む、それを必要とする任意の動物に活性剤を送達し得る。
【００３２】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために役立つ。
【実施例１】
【００３３】
実施例１
錠剤は、本発明(実施例Ａ)ならびにクロスポビドンの代わりにAc-Di-Sol (Ac-Di-Solは、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである)を使用するところの比較実施例ＢおよびＣ、ならびに５−ＣＮＡＣおよびサケカルシトニンを含む共凍結乾燥されたカプセルであるところの比較実施例Ｄにしたがって作成された。
【００３４】
特異的には、錠剤は以下のように調製される。
実施例Ａの製剤
４０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたサケカルシトニン０.５０２ｇ、３５メッシュ篩いを通して前−篩い分けされた５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩１２０ｇおよびPolyplasdone XL(クロスポビドン、ＮＦ)２０ｇを５００ｍＬ広口瓶中で混ぜ合わせて、Turbulaミキサーを用いて４６ＲＰＭの速度で２分間混合する。３５メッシュ篩いを通して前−篩い分けされた追加的な５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩１２５.４ｇおよびAvicel PH 102の３２.５ｇを広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で８分間混合する。Avicelのさらに３２.５ｇを広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で５分間混合する。ステアリン酸マグネシウム４.０ｇを３５メッシュ篩いを用いて広口瓶内に篩い落とし、４６ＲＰＭの速度で１分間混合する。Manesty B3B錠剤成形機を用いて、最終混合物を錠剤に打錠する。錠剤重量は、凡そ４００ｍｇである。
【００３５】
比較実施例Ｂ
５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩１４ｇおよびCabOSilの０.５６ｇを混ぜ合わせ、４０メッシュ篩いを通して篩い分けする。５−ＣＮＡＣ二ナトリウム／CabOSi混合物０.３ｇ、４０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたサケカルシトニン０.０２８ｇ、３０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたAc-Di-Sol０.５６ｇを１クォートＶ−混合機シェルの中で混ぜ合わせる。混合物を２分間混合する。５−ＣＮＡＣ二ナトリウム／CabOSil混合物凡そ１４.３ｇを、Ｖ−混合機シェルに幾何学的に加え、それぞれの添加(凡そ０.８、１.７、３.２および８.６ｇを逐次的に加える)後２分間混合する。４０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたAvicel PH 102の１２.４３ｇおよびステアリン酸マグネシウム０.４２ｇをＶ−混合機シェルに加え、５分間混合する。次いで、最終混合物を、４０メッシュ篩いを通して篩い分けし、例えばManesty F3成形機を用いて、錠剤に打錠する。錠剤重量は凡そ４００ｍｇである。
【００３６】
比較実施例Ｃ
４０メッシュ篩いを通して前−篩い分けされたサケカルシトニン０.１２２４ｇ、３５メッシュ篩いを通して前−篩い分けされた５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩３０ｇおよびAc-Di-Solの４ｇを５００ｍＬのPyrex[登録商標]広口瓶中に置き、Turbulaミキサーを用いて４６ＲＰＭの速度で２分間混合する。３５メッシュ篩いを通して前−篩い分けされた追加的な５−ＣＮＡＣ二ナトリウム塩３１.３５ｇおよびAvicel PH 102の１５ｇを広口瓶に加え、４６ＲＰＭの速度で８分間混合する。CabOSilの２ｇおよびAvicelの１６.１５ｇを混ぜ合わせ、１８メッシュ篩いを通して篩い分けする。CabOSil／Avicel混合物を広口瓶に加え、そして４６ＲＰＭの速度で５分間混合する。ステアリン酸マグネシウム１.５ｇを３５メッシュ篩いを用いて広口瓶内に篩い落とし、４６ＲＰＭの速度で２分間混合する。Manesty B3B錠剤成形機を用いて、最終混合物を錠剤に打錠する。錠剤重量は凡そ４００ｍｇである。
【００３７】
比較実施例Ｄ
注射用水１８ｋｇおよび水酸化ナトリウム、ＮＦ、０.１６ｋｇを容器に加え、溶解するまで混合する。５−ＣＮＡＣの遊離酸０.８００ｋｇを容器に加え、４００〜６００ＲＰＭで最低１０分間撹拌する。容器のｐＨを、１０Ｎ水酸化ナトリウムを用いて凡そ８.５に調整する。１０Ｎ水酸化ナトリウムのそれぞれの添加後に、容器を最低１０分間撹拌する。１０Ｎ水酸化ナトリウムは、水酸化ナトリウム、ＮＦ、４０ｇを注射用水１００ｍＬに加えて調製される。配合溶液の最終重量を、注射用水(密度１.０１６)の追加により２０.３２０ｋｇに調整する。４００〜６００ＲＰＭで容器を最低３０分間撹拌する。蠕動ポンプ、シリコンチューブおよびDuraPoreの０.４５μｍ ＭＰＨＬ膜カプセルフィルターを用いて、配合溶液を他の容器内へろ過する。
【００３８】
リン酸一ナトリウム一水和物、ＵＳＰ、１３.８ｇを注射用水９００ｇに加え、１.０Ｎリン酸溶液を使用してｐＨ４.０に調整することにより、リン酸緩衝溶液を調製する。リン酸溶液は、リン酸、ＮＦ、０.９６ｇを注射用水２５ｍＬに加えて調製される。注射用水を用いて、リン酸緩衝溶液の最終重量を１００７ｇ(密度１.００７)に調整し、５分間撹拌する。
【００３９】
サケカルシトニン１.６ｇをリン酸緩衝溶液６６０ｇに加えて、緩衝化されたサケカルシトニン溶液を調製する。リン酸緩衝溶液を用いて、溶液の最終重量を最終重量８０６.４ｇ(密度１.００８)に調整し、２５０ＲＰＭもしくはそれ以下の速度で最低５分間混合する。
緩衝化されたサケカルシトニン溶液０.８００ｋｇを、５−ＣＮＡＣ溶液２０ｋｇへ２５０ＲＰＭもしくはそれ以下の速度で一定に撹拌しながら最低５分間で滴下する。
【００４０】
サケカルシトニン／５−ＣＮＡＣ溶液凡そ０.７５Ｌを、最終の溶液深さ０.８〜０.９ｃｍでステンレス鋼凍結乾燥トレイ(３０.５×３０.５ｃｍ)内に充てんする。凡そ２９個のトレイをサケカルシトニン／５−ＣＮＡＣ溶液２１.７５Ｌを充てんする。トレイをEdward凍結乾燥機内に置き、以下の方法にしたがって凍結乾燥する：
１．トレイを装填しそしてReeze乾燥機を密封してから、棚を１℃／分の速度で冷却する。
２．一旦棚温度が−４５℃に到達すると、棚温度を−４５℃で最低１２０分間保持する。
３．コンデンサーを−５０℃もしくはそれ以下に冷却する。
４．チャンバーを真空にし、そして３００ミクロンの真空を保持してから、棚温度を毎分１℃の速度で−３０℃に上昇させる。
５．棚温度を−３０℃で１８０分間保つ。
６．チャンバー内の圧力を２００ミクロンに低下させ、そして２００ミクロンの真空を保持してから、棚温度を毎分１℃の速度で−２０℃に上昇させる。
７．棚温度を−２０℃で２００分間保つ。
８．棚温度を毎分１℃の速度で−１０℃に上昇させる。
９．棚温度を−１０℃で３６０分間保つ。
１０．棚温度を毎分１℃の速度で０℃に上昇させる。
１１．棚温度を０℃で７２０分間保つ。
１２．チャンバー内の圧力を１００ミクロンに低下させ、そして１００ミクロンの真空を保持してから、棚温度を毎分１℃の速度で＋１０℃に上昇させる。
１３．棚温度を＋１０℃で５４０分間保つ。
１４．棚温度を毎分１℃の速度で＋２５℃に上昇させる。
１５．棚温度を＋２５℃で４４０分間保つ。
１６．真空を解除し、トレイを取り出す。
【００４１】
共凍結乾燥されたサケカルシトニン／５−ＣＮＡＣをトレイから取り除き、ポリエチレン／ホイル袋中で冷蔵保存する。共凍結乾燥品凡そ４００ｍｇを、投与のためカプセル(サイズＡＡ)に充てんする。
【実施例２】
【００４２】
実施例２
霊長類投与
実施例１において作製した錠剤もしくはカプセルを、以下のようにアカゲザルへ投与する：一群４頭から６頭のサルに、実施例１のカプセル１個もしくは錠剤２個のいずれかを以下のようにそれぞれ投与する：
アカゲザルを投与前の一夜絶食させ、試験期間の継続中は完全覚醒にて椅子に拘束する。強制栄養管を経由しカプセルもしくは錠剤を投与し、続いて水１０ｍＬを与える。
【００４３】
投与後０.２５、０.５、０.７５、１、１.５、２、３、４、５および６時間にて、血液試料を採集する。ラジオイムノアッセイにより血漿サケカルシトニンを測定する。それぞれの群のサルからの霊長類血漿サケカルシトニン(ｓＣＴ)の結果を平均し、そして最大平均血漿カルシトニン濃度および曲線下面積(ＡＵＣ)の結果を計算して、表１に報告する。
【表１】
【００４４】
表１のデータから分かるように、サケカルシトニンのＣｍａｘおよびサケカルシトニンのＡＵＣは、クロスポビドンを含有しないところの比較組成物に対してクロスポビドンを含有する本発明にしたがう組成物(実施例Ａ)では、よりはるかに大であり、本発明にしたがう製剤の経口的バイオアベイラビリティーの大幅な増強をもたらす。
【実施例３】
【００４５】
実施例３
加速安定性試験
ｓＣＴ０.０６５ｍｇ、０.４００ｍｇおよび２.５００ｍｇを含有する錠剤を、比較実施例Ｃおよび実施例Ａにしたがい、目標とする力価を得るためにｓＣＴおよびAvicelを調整して、それぞれ作製する。乾燥剤付きＨＤＰＥびんに錠剤を入れてから、誘導密封とキャップをする。安定性試料を２５℃で６０％相対湿度の環境室に置くことにより加速安定性試験を実施する。試料を特定された時点、即ち３、４および６週間で取り出し、ＨＰＬＣでｓＣＴを分析する。結果を表２に示す。
【表２】
【００４６】
両方ともに室温における、４週間後(ｓＣＴ定量で約１０％の低減)の比較実施例Ｃと６週間後(ｓＣＴ定量で約５％の低減)の本発明にしたがう実施例Ａを比較すると、本発明にしたがう製剤は、本発明にしたがって作製された錠剤の安定性の改善をもたらすことを実証する。
【実施例４】
【００４７】
実施例４
６０％５−ＣＮＡＣ二ナトリウム、２９％Avicel、１％ステアリン酸マグネシウムを含有するが、ｓＣＴを除外した、錠剤を、実施例１にしたがい作製することにより、固体製剤の錠剤崩壊を測定した。錠剤崩壊をＵＳＰ崩壊試験＜７０１＞にしたがい測定する一方で、錠剤硬度を、検定されたVector/Schleuniger 6D錠剤硬度試験器を用いて測定した。結果を表３に示す。
【表３】
【００４８】
表３の結果は、Polyplasdone XL(クロスポビドン)を５−ＣＮＡＣと組合せて使用すると、５−ＣＮＡＣを他の賦形剤と組合せで用いて作製される錠剤と比べて、最も早い崩壊を引き起こすことを示し、本発明にしたがう固体製剤からの薬理学的活性剤の放出の改善を示している。
【実施例５】
【００４９】
実施例５
化学的安定性
(表４に示した成分の比率を用いて上の実施例１のおけるものと同様に作製された)錠剤をキャップをした琥珀色瓶中に入れることにより、極限苛酷安定性試験のための試料を作製する。試料を、検定された電気炉中に６０℃で置くことにより、苛酷安定性試験を実施する。特定されるように、開始時および３日もしくは４日後のいずれかにおいて、ＨＰＬＣにより試料のｓＣＴを分析する。結果を表４に示す。
【表４】
【００５０】
表４から分かるように、極限苛酷条件下におけるｓＣＴの化学的安定性は、クロスポビドンなしの比較製剤と比較するとき、クロスポビドン(Polyplasdone XL-10)を含有する本発明(実施例Ｆ)の製剤では改善された。
【００５１】
前述の事項は、本発明にしたがう組成物が、他の経口的製剤と比べて、活性剤、特にカルシトニン、の顕著に改善されたバイオアベイラビリティー、良好な崩壊速度および優れた安定性を有することを明白に示す。
【００５２】
前述の実施態様および実施例は、本発明を単に例示するために提示されるもので、限定することを意図するものではない。他の多数の実施態様および変形例は、本発明の範囲内にありかつ当業者にとって容易にアクセス可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．薬理学的活性剤の治療的に有効な量；
ｂ．クロスポビドンもしくはポビドン；および
ｃ．該薬理学的活性剤のための送達剤、
を含む薬理学的活性剤の経口的送達に好適な固体医薬組成物。
【請求項２】
活性剤がペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ペプチドがカルシトニンである、請求項１もしくは２に記載の組成物。
【請求項４】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
クロスポビドンを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
送達剤が５−ＣＮＡＣである、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
送達剤が５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
希釈剤を追加的に含む、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
希釈剤が微結晶セルロースである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
滑沢剤を追加的に含む、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
薬理学的活性剤の経口的バイオアベイラビリティーを増強するための方法であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、薬理学的活性剤を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
骨関連疾患およびカルシウム異常を処置する方法であって、薬理学的活性剤がカルシトニンである、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物の治療的に有効な量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１】
ａ．薬理学的活性剤の治療的に有効な量；
ｂ．クロスポビドンもしくはポビドン；および
ｃ．該薬理学的活性剤のための送達剤、
を含む薬理学的活性剤の経口的送達に好適な固体医薬組成物。
【請求項２】
活性剤がペプチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ペプチドがカルシトニンである、請求項１もしくは２に記載の組成物。
【請求項４】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
クロスポビドンを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
送達剤が５−ＣＮＡＣである、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
送達剤が５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
希釈剤を追加的に含む、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
希釈剤が微結晶セルロースである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
滑沢剤を追加的に含む、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
薬理学的活性剤の経口的バイオアベイラビリティーを増強するための方法であって、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物の有効量を、薬理学的活性剤を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１３】
骨関連疾患およびカルシウム異常を処置する方法であって、薬理学的活性剤がカルシトニンである、請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物の治療的に有効な量を、そのような処置を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
カルシトニンがサケカルシトニンである、請求項１３に記載の方法。
【公開番号】特開２００９−１８５０５２（Ｐ２００９−１８５０５２Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９７２６２（Ｐ２００９−９７２６２）
【出願日】平成２１年４月１３日（２００９．４．１３）
【分割の表示】特願２００２−５４７５３６（Ｐ２００２−５４７５３６）の分割
【原出願日】平成１３年１２月５日（２００１．１２．５）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１３日（２００９．４．１３）
【分割の表示】特願２００２−５４７５３６（Ｐ２００２−５４７５３６）の分割
【原出願日】平成１３年１２月５日（２００１．１２．５）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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