血中濃度−時間曲線下面積を用いた血液中の測定対象成分の濃度変動の推定方法及び装置
【課題】血液中の測定対象成分、特にグルコースの血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血液中の測定対象成分の濃度変動を、血中濃度−時間曲線下面積の値を用いて推定する方法及び装置を提供する。
【解決手段】被験者の測定対象成分の量に関する初期値を取得し、第１抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得し、第２抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得し、初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する。
【解決手段】被験者の測定対象成分の量に関する初期値を取得し、第１抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得し、第２抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得し、初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血液中の測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血中濃度−時間曲線下面積を用いて、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の病態把握において、食事開始から最高血糖値に達した時間（最高血糖値到達時刻）が一つの判断基準として採用されている。そのため、最高血糖値到達時刻を得るために、血糖変動を調べることは重要である。例えば、血糖値を下げるためにインスリンを投与する場合、インスリンが生体に作用するピークと、最高血糖値到達時刻とを揃えるのが治療上効果的である。そのため、最高血糖値到達時刻がある程度分かっていると、それに合わせてインスリンを投与することができる。また、最高血糖値が分ると、それに合わせてインスリンの投与量を調整することもできる。このようにインスリンの投与量や投与のタイミングを調整することで、患者（被験者）の特性に応じたきめの細かい治療が可能となる。
【０００３】
ここで、血糖変動は、複数回の採血を所定時間ごとに行い、血糖値を測定することで確認することができる。また、特許文献１には、目標物質又は構成要素の血液濃度を非侵襲的にモニタするための、一体センサーを有するイオン導入サンプリング装置が開示されている。この特許文献１に記載の装置を用いて、血糖変動を調べることもできる。しかし、特許文献１には、血中濃度−時間曲線下面積を測定する装置について記載が無い。当然ながら、特許文献１に記載の装置は、血中濃度−時間曲線下面積を用いて血糖変動を調べることについて、全く記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表平１０−５０６２９３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
すなわち、本発明は、血液中の測定対象成分、特にグルコースの血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血液中の測定対象成分の濃度変動を、血中濃度−時間曲線下面積の値を用いて推定する方法及び装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、
（１）血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する方法（以下、単に「推定方法」ともいう）であって、以下の工程を含む：
被験者の測定対象成分の量に関する初期値を取得する；
第１抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得する；
第２抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得する；
初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する；
（２）第２抽出期間は、第１抽出期間の終了後の期間である、（１）に記載の方法；
（３）推定工程は、
第１測定値から、第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、（２）に記載の方法；
（４）第１抽出期間及び第２抽出期間は同時に開始され、第２抽出期間は第１抽出期間よりも長い、（１）に記載の方法；
（５）推定工程は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値と第１測定値の差から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、（４）に記載の方法；
（６）測定対象成分はグルコースであり、測定対象成分の濃度変動は血糖値の変動である、（１）〜（５）のいずれかに記載の方法；
（７）血糖値の変動が、最大血糖値の推定、最大血糖値の到達時刻の推定、及び血糖値変動速度の各パラメータにより表現される、（６）に記載の方法；
（８）第１測定値が、第１抽出期間に抽出された組織液に含まれる、ナトリウムイオンの濃度によって補正された値であり、
第２測定値が、第２抽出期間に抽出された組織液に含まれる、ナトリウムイオンの濃度によって補正された値である、（１）〜（７）のいずれかに記載の方法；
（９）第１抽出期間及び第２抽出期間の少なくとも１つが、６０分以上である、（１）〜（８）のいずれかに記載の方法；
（１０）第１抽出期間及び第２抽出期間の合計が、１２０分以上である、（１）〜（９）のいずれかに記載の方法；
（１１）第２抽出期間が、１２０分以上である、（１）〜（９）のいずれかに記載の方法；
（１２）初期値が、被験者からの採血により取得された測定対象成分の血中濃度の値である、（１）〜（１１）のいずれかに記載の方法；
（１３）血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する装置であって、以下を含む：
被験者の測定対象成分の量に関する初期値を入力するための入力部；
被験者の皮膚に形成された微細孔から第１抽出期間に抽出された組織液を保持するための第１収集部材；
被験者の皮膚に形成された微細孔から第２抽出期間に抽出された組織液を保持するための第２収集部材；
第１収集部材に含まれる測定対象成分の量と、第２収集部材に含まれる測定対象成分の量を測定するための測定部；及び
第１収集部材に含まれる測定対象成分の量から、第１抽出期間における測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得し、
第２収集部材に含まれる測定対象成分の量から、第２抽出期間における測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得し、
初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する解析部；
（１４）第２抽出期間は、第１抽出期間の終了後の期間である、（１３）に記載の装置；
（１５）解析部は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、（１４）に記載の装置；
（１６）第１抽出期間及び第２抽出期間は同時に開始され、第２抽出期間は第１抽出期間よりも長い、（１３）に記載の装置；
（１７）解析部は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から第１測定値を引いた値から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、（１６）に記載の装置；
（１８）測定対象成分はグルコースであり、測定対象成分の濃度変動は血糖値の変動である、（１３）〜（１７）のいずれかに記載の装置；
を提供する。
【０００７】
上記の（１）の方法及び（１３）の装置を用いれば、血液中の測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血液中の測定対象成分の濃度変動を、血中濃度−時間曲線下面積の値を用いて推定することができる。
【０００８】
上記の（６）の方法及び（１８）の装置を用いれば、血糖ＡＵＣを取得し、且つ血糖値の変動を推定することができる。これにより、血糖変動パターン（最高血糖値、最高血糖値到達時刻、血糖変動速度等）を予測することができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、血液中の測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血中濃度−時間曲線下面積を用いて、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する方法及び装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の推定方法に用いられる穿刺具の一例の斜視説明図である。
【図２】図１に示される穿刺具に装着される微細針チップの斜視図である。
【図３】穿刺具によって微細孔が形成された皮膚の断面説明図である。
【図４】本発明の推定方法に用いられる収集部材の一例の断面説明図である。
【図５】グルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度の相関性を示す図である。
【図６】ＡＵＣＢＧとｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣＢＧの相関性を示す図である。
【図７】ＢＧ３０ｍｉｎとｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣＢＧ（０−６０）の相関性を示す図である。
【図８】ＢＧ９０ｍｉｎとｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣＢＧ（６０−１２０）の相関性を示す図である。
【図９】ＢＧ６０ｍｉｎ及びＢＧ１２０ｍｉｎの推定方法を示す概念図である。
【図１０】血糖変動パターンＡを示す図である。
【図１１】血糖変動パターンＢを示す図である。
【図１２】血糖変動パターンＣを示す図である。
【図１３】ケース１のフローチャートである。
【図１４】図１３に示される収集部材の使用時の説明図である。
【図１５】回収用チューブを用いた、ゲル内の分析物の回収方法を説明する図である。
【図１６】血糖変動パターンを取得に用いられる、コンピュータシステムの構成を示す図である。
【図１７】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ａを説明する図である。
【図１８】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ｂの回収カートリッジに、抽出リザーバーをセットした状態を説明する図である。
【図１９】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ｂにおける、ゲル内分析物の回収方法を説明する図である。
【図２０】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ｂにおける、ゲル内分析物の回収方法を説明する図である。
【図２１】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ｃ、センサチップ及び収集部材の斜視説明図である。
【図２２】図２１に示される装置Ｃの平面説明図である。
【図２３】図２１に示される装置Ｃの側面説明図である。
【図２４】図２１に示されるセンサチップの平面説明図である。
【図２５】図２１に示されるセンサチップの側面説明図である。
【図２６】装置Ｃの測定手順の説明図である。
【図２７】装置Ｃの測定手順の説明図である。
【図２８】ケース２のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
所定期間内に生体内を循環した成分の総量を反映した値として、血中濃度−時間曲線下面積（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ Ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）が知られている。具体的には、ＡＵＣは、生体内の所定の成分の血中濃度の時間経過を表したグラフで描かれる曲線（生体内成分血中濃度−時間曲線）と、横軸（時間軸）とによって囲まれた面積をいう。
【００１２】
血糖ＡＵＣとは、血糖値の時間経過を表したグラフで描かれる曲線と横軸とによって囲まれた部分の面積（単位：ｍｇ・ｈ／ｄｌ）である。血糖ＡＵＣは、糖尿病治療において、インスリンや経口剤の効果判定を行う上で用いられる指標となり得る。例えば、糖負荷後（食後）所定期間内に血中を循環したグルコース（血糖）の総量を反映した値を血糖ＡＵＣによって測定することにより、糖負荷後に被験者の体内を循環したグルコースの総量を推定することができる。糖負荷後に被験者の体内を循環したグルコースの総量は、糖負荷による高血糖状態がどの程度持続したかを知るための極めて有用な情報である。例えば、糖負荷後のインスリンの分泌応答速度を知る手掛かりとなる。また、糖尿病経口薬やインスリンが投与された場合には、それらの効果を知る手掛かりとなる。
【００１３】
しかしながら、血糖ＡＵＣの値は、これまで糖尿病治療の上で、十分に用いられていない。従って、血糖ＡＵＣの値のみでは、医師も患者も理解しにくい。そのため、血糖ＡＵＣと血糖変動を同時に取得し提示できれば、血糖ＡＵＣと血糖変動の対応付けが容易となる。すなわち、医師は、血糖ＡＵＣを、従来用いられてきたＯＧＴＴ時の血糖変動と対応付けすることができる。また、患者も、血糖ＡＵＣを、血糖自己測定で得られる血糖値と対応付けすることができる。結果として、医師及び患者が、血糖ＡＵＣと血糖変動の結果を理解しやすくなる。
【００１４】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明の推定方法及び装置の実施の形態を詳細に説明する。
【００１５】
本実施の形態に係る推定方法では、被験者の血糖値の変動パターンを取得するため、被験者の皮膚に微細孔を形成する手段、当該被験者の皮膚から抽出する組織液を蓄積するための抽出リザーバー、及び、グルコース濃度と補正用のナトリウムイオン濃度とを測定可能な装置を用いている。まず、本発明において用いられる微細孔形成手段である穿刺具の一例、及び、抽出リザーバーの一例についてそれぞれ説明する。
【００１６】
〔穿刺具〕
図１〜３に示されるように、穿刺具４００は、減菌処理された微細針チップ５００を装着して、当該微細針チップ５００の微細針５０１を生体の表皮（被験者の皮膚６００）に接触させることによって、被験者の皮膚６００に組織液の抽出孔（微細孔６０１）を形成する装置である。微細針チップ５００の微細針５０１は、穿刺具４００により微細孔６０１を形成した場合に、当該微細孔６０１が皮膚６００の表皮内にとどまり真皮までは到達しないような大きさを有する。図１に示されるように、穿刺具４００は、筐体４０１と、この筐体４０１の表面に設けられたリリースボタン４０２と、筐体４０１の内部に設けられたアレイチャック４０３及びバネ部材４０４とを備えている。筐体４０１の下部４０１ａには開口（図示せず）が形成されている。バネ部材４０４はアレイチャック４０３を穿刺方向に押し付ける機能を有する。アレイチャック４０３は下端に微細針チップ５００を装着することができる。微細針チップ５００の下面には、複数の微細針５０１が形成されている。また、穿刺具４００は、アレイチャック４０３をバネ部材４０４の力に逆らって上方（反穿刺方向）に押し上げた状態で固定する固定機構（図示せず）を有しており、使用者（被験者）がリリースボタン４０２を押下することにより、当該固定機構によるアレイチャック４０３の固定が解除され、バネ部材４０４の力によって当該アレイチャック４０３が穿刺方向に移動するように構成されている。
【００１７】
〔抽出リザーバー〕
抽出リザーバー３００は、図４に示されるように、被験者の皮膚から抽出した組織液を保持可能な保水性（成分中に実質的にナトリウムイオンを含んでいない）を有するゲル３０１が支持部材３０２によって支持された構造を有する。本例におけるゲル３０１は、ポリビニルアルコールからなる。このゲル３０１は、抽出媒体としての純水を含有している。
【００１８】
支持部材３０２は、凹部を有する支持部本体３０２ａと、この支持部本体３０２ａの外周側に形成された鍔部３０２ｂとを有し、支持部本体３０２ａの凹部内にゲル３０１が保持されている。鍔部３０２ｂの表面には粘着層３０３が設けられており、測定前の状態では、凹部内に保持されたゲル３０１をシールする剥離紙３０４が粘着層３０３に貼付されている。測定を行う際には、剥離紙３０４が粘着層３０３から剥離されてゲル３０１及び粘着層３０３が露出され、当該ゲル３０１が被験者の皮膚に接触した状態で、抽出リザーバー３００を粘着層３０３によって当該被験者の皮膚に貼り付けて固定することができる。
【００１９】
〔本発明の測定原理〕
次に本発明の測定原理について説明する。以下のステップ１〜３に従い本発明の測定原理を説明し、ステップ４において、具体的に得られた測定値（推定値）に基づいて血糖値の変動パターンについて説明する。
［ステップ１：血糖時間曲線下面積測定の手順］
＜実験条件＞
抽出溶媒： 塩化カリウム水溶液 ８０μＬ
抽出媒体： ポリビニルアルコールゲル
抽出形態： ゲルチャンバー
抽出部位数： ２部位
抽出面積： ５ｍｍ・１０ｍｍ
抽出時間： １時間及び２時間
検体数： １０人
グルコース測定方法： ＧＯＤ蛍光吸光法
補正パラメータ測定方法： イオンクロマトグラフ
微細針アレイ形状： 微細針長さ＝３００μｍ、
微細針数＝３０５本
穿刺速度： ６ｍ／ｓ
血糖測定方法： 前腕ＳＭＢＧ値を３０分間隔で測定
血糖ＡＵＣ測定方法： 前腕ＳＭＢＧ値より台形近似法で算出
【００２０】
＜実験手順＞
１） 測定部位（２部位）に対して微細孔形成前処理を行う。
２） 抽出用リザーバーを各測定部位に配置し、組織液抽出を開始する。
３） 一定量の糖を経口負荷する。
４） 抽出開始から１時間経過後、一つ目の抽出用リザーバーを取り外し、分析物を測定
する。
５） 抽出開始から２時間経過後、二つ目の抽出用リザーバーを取り外し、分析物を測定する。
【００２１】
ここで、ＡＵＣとは、血中濃度−時間曲線下面積（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ Ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）を示す。
前述した条件により得られた、穿刺部位におけるグルコース透過率（ＰGlc）とナトリウムイオン抽出速度（ＪNa）との相関性を図５に示す。
ここでグルコース透過率（ＰGlc）は抽出部位におけるグルコースの透過性を表す指標であり、次の式（１）から算出される。
ＰGlc＝ＭGlc／ＡＵＣBG・・・・・・（１）
ＡＵＣBGは前腕ＳＭＢＧ値を用いて台形近似法で算出した血糖時間曲線下面積を表す。また、ＭGlcは抽出されたグルコースの総量（質量）である。
【００２２】
また、ナトリウムイオン抽出速度（ＪNa）は測定時間内において測定部位から抽出されたナトリウムイオンの単位時間あたりの移動量であり、次の式（２）で表される。
ＪNａ＝ＭNa／Ｔ・・・・・・（２）
ここでＭNaは抽出されたナトリウムイオンの総量（モル数）であり、Ｔは抽出時間である。皮下のナトリウムイオン濃度はほぼ一定であることから、ナトリウムイオン抽出速度は抽出部位の透過性のみを反映する指標となる。
【００２３】
したがってグルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度は図１に示されるようによい相関性を示す。この相関性を利用すると、抽出部位のグルコース透過率はナトリウムイオン抽出速度で精度よく推定することが可能である。すなわち、図５中の近似式を用い、ＰGlc（ｃａｌｃ）をナトリウムイオン抽出速度から得られる推定グルコース透過率とすると、
ＰGlc（ｃａｌｃ）＝αＪNa＋β・・・・・・（３）
（抽出時間１時間：α ＝２９．００３ β ＝ −１．４８６２）
（抽出時間２時間：α ＝ ３０．２７０ β ＝ −１．２６６７）
が成立する。
【００２４】
ついで、式（１）を変形し、ＰGlcにＰGlc（ｃａｌｃ）を代入することで次の式（４）が得られる。
ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG＝ＭGlc／ＰGlc（ｃａｌｃ）
＝ＭGlc／（αＪNa＋β）・・・・・・（４）
式（４）を用いて得られた推定血糖時間曲線下面積（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG）と、血糖値から得られたＡＵＣBGの相関性を図６に示す。
【００２５】
［ステップ２：血糖時間曲線下面積を用いた血糖３０分値、９０分値の推定］
血糖時間曲線下面積１時間値（ＡＵＣBG（０−６０））とは、抽出時間１時間における血糖値の時間積分値である。したがって、血糖時間曲線下面積１時間値（ＡＵＣBG（０−６０））を抽出時間（本実施形態では「１（ｈ）」）で割った値は、その時間における平均血糖値（ＢＧaverage （０〜１ｈ））に対応する。よって、この値は測定開始後３０分の血糖値（ＢＧ30min）と相関関係にあることが推察される。
ＡＵＣBG（０−６０）／１＝ＢＧaverage （０〜１ｈ）
≒ＢＧ30min・・・・・・（５）
【００２６】
同様に、血糖時間曲線下面積２時間値から血糖時間曲線下面積１時間値を引いた、測定開始後１時間から２時間までの血糖時間曲線下面積（ＡＵＣBG（６０−１２０））を抽出時間で割った値は、測定開始後９０分の血糖値（ＢＧ90min）と相関関係にある。
ＡＵＣBG（６０−１２０）／１＝ＢＧaverage （１〜２ｈ） ≒ＢＧ90min・・・・・・（６）
【００２７】
式（４）から得られた推定血糖時間曲線下面積１時間値（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG（０−６０））と血糖３０分値（ＢＧ30min）の相関性を図７に示す。また、ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣBG（０−６０）と推定血糖時間曲線下面積２時間値（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG（０−１２０））から得られる、測定開始後１時間から２時間までの推定血糖時間曲線下面積（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG（６０−１２０））と、血糖９０分値（ＢＧ90min）の相関性を図８に示す。
【００２８】
これらの結果より、血糖時間曲線下面積の測定値を用いて、式（５）及び式（６）より血糖３０分値、９０分値を求めることができる。
【００２９】
［ステップ３：血糖０分値、血糖３０分値、９０分値を用いた血糖６０分値、１２０分値の推定］
このステップ３が本発明の推定方法を特徴付けるステップである。
血糖値の推移が、測定開始後０分から６０分にわたって直線的であったと仮定すると、時刻ｔにおける血糖値ＢＧは定数Ａ、Ｂを用いて式（７．１）のように表される。ここで、採血測定により得られた血糖０分値ＢＧＳ0minと、推定血糖時間曲線下面積１時間値（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣBG（０−６０））から得られた血糖３０分値ＢＧ30min値と、式（７．１）とから、式（７．２）及び式（７．３）を得る。この２式から得られる定数Ａ、Ｂ及びｔ＝６０分を、（７．１）式に代入した式（７．４）から血糖６０分値ＢＧ60minを得ることができる。
【００３０】
ＢＧ＝Ａ・ｔ＋Ｂ ・・・・・・（７．１）
ＢＧＳ0min＝Ａ・０＋Ｂ ・・・・・・（７．２）
ＢＧ30min＝Ａ・３０＋Ｂ ・・・・・・（７．３）
ＢＧ60min＝（ＢＧ30min−ＢＧＳ0min）／３０・６０＋ＢＧＳ0min ・・・・・・（７．４）
【００３１】
同様に、血糖値が測定開始後６０分から１２０分にわたって直線的であったと仮定すると、時刻ｔにおける血糖値ＢＧは定数Ｃ、Ｄを用いて式（８．１）のように表される。前述の血糖６０分値と、推定血糖時間曲線下面積２時間値（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣBG（６０−１２０））から得られた血糖９０分値ＢＧ90min値と、式（８．１）とから、式（８．２）及び（８．３）を得る。式（８．２）及び（８．３）から、Ｃ＝（ＢＧ90min−ＢＧ60min）／（９０−６０）を得ることができる。また、Ｄ＝ＢＧ60min−（ＢＧ90min−ＢＧ60min）／（９０−６０）・６０を得ることができる。これらの値と、ｔ＝１２０minを式（８．１）に代入して、式（８．４）を得る。これにより、血糖１２０分値を推定することができる。
ＢＧ＝Ｃ・ｔ＋Ｄ ・・・・・・ （８．１）
ＢＧ60min＝Ｃ・６０＋Ｄ ・・・・・・ （８．２）
ＢＧ90min＝Ｃ・９０＋Ｄ ・・・・・・ （８．３）
ＢＧ120min＝〔（ＢＧ90min−ＢＧ60min）／（９０−６０）・１２０〕＋ＢＧ60min−〔（ＢＧ90min−ＢＧ60min）／（９０−６０）・６０〕・・・・・・（８．４）
【００３２】
かかる推定方法の概念図を図９に示す。
【００３３】
ＢＧＳ0minを採血により測定する。別途組織液からリザーバーに抽出した液からＢＧ30minを算出する。ＢＧＳ0minと、ＢＧ30minとから、ＢＧ60minを算出する。この過程は、式（７．１）〜（７．４）で説明している。
【００３４】
またＢＧ60minを推定算出した後、別途組織液からリザーバーに抽出した液からＢＧ90minを算出する。ＢＧ60minと、ＢＧ90minとから、ＢＧ120minを算出する。この過程は、式（８．１）〜（８．４）で説明している。
【００３５】
［ステップ４：血糖変動パターンの推定］
上述の方法により、測定開始後３０分間隔で推定した推定血糖値を用いて、血糖変動パターンを推定する。この結果を、図１０〜１２に示す。図１０において、実線は本発明法による推定血糖値であり、破線は３０分間各で採血した血糖値である。血糖変動パターンの違いが顕著な３例を、図１０〜１２に示す。
【００３６】
これらの結果より、本発明法によれば、以下Ａ〜Ｃの血糖変動パターン（最大血糖値、最大血糖値到達時刻、血糖変動速度等）を見分けることが可能であることが確認された。
【００３７】
図１０・・・パターンＡ：測定開始６０分後に血糖値は最大値に到達する。最大血糖値は２００ｍｇ／ｄｌ程度である。その後、血糖値は１時間に１００ｍｇ／ｄｌ程度の速度で下降し、測定開始１２０分後には１００ｍｇ／ｄｌ程度になる。
【００３８】
図１１・・・パターンＢ：測定開始１２０分後に血糖値は最大値（測定時間内における）に到達する。最大血糖値は２００ｍｇ／ｄｌ程度である。血糖値の上昇速度は最初の６０分が１時間に８０ｍｇ／ｄｌ程度であり、次の６０分は１時間に２０ｍｇ／ｄｌ程度である。パターンＡに対し、インスリン分泌の応答速度が遅いタイプである等の推察が可能である。
【００３９】
図１２・・・パターンＣ：測定開始１２０分後に血糖値は最大値（測定時間内における）に到達するが、最大値は１２０ｍｇ／ｄｌ程度であり、測定時間内における血糖変動の起伏は軽微である。パターンＡ、Ｂに対し、インスリン作用が良好なタイプである等の推察が可能である。
【００４０】
各タイプの推定血糖値から得られた上述の見解は、採血測定から得られた血糖変動をもとにした分析結果とよく一致することが分かる。
【００４１】
〔測定手順〕
ついで、穿刺から抽出リザーバーの貼付、抽出リザーバーの測定対象物の測定、具体的な計算について、２つのケース（ケース１及びケース２）にしたがって説明する。
【００４２】
［ケース１］
図１３はケース１のフローチャートである。このケース１は、抽出リザーバーを途中で張り替えて測定する場合である。
【００４３】
まず通常の方法に従い、採血により測定対象成分の量に関する初期値、すなわち血中グルコース濃度を得る（ステップＳ０）。
【００４４】
この初期値を得る工程と並行して、穿刺により組織液の亢進処理がなされた皮膚から組織液を、抽出リザーバー中へ６０分間抽出する。より詳細には、被験者の皮膚６００をアルコール等を用いて洗浄し、測定結果の攪乱要因となる物質（汗、塵等）を除去する（ステップＳ１）。
【００４５】
洗浄を行った後に、微細針チップ５００を装着した穿刺具４００（図１参照）により皮膚６００に微細孔６０１を形成する（ステップＳ２）。具体的には、皮膚６００の微細孔６０１を形成する部位に穿刺具４００の下部４０１ａの開口（図示せず）を配置した状態で、リリースボタン４０２を押下する。これにより、固定機構（図示せず）によるアレイチャック４０３の固定が解除されるとともに、アレイチャック４０３がバネ部材４０４の力により皮膚６００側に移動する。そして、アレイチャック４０３の下端に装着された微細針チップ５００（図２参照）の微細針５０１が所定の速度で被験者の皮膚６００に当接する。これにより、図３に示されるように、被験者の皮膚６００の表皮部分に微細孔６０１が形成される。
【００４６】
次に、図１４に示されるように、被験者は、収集部材（第１抽出リザーバー）３００の剥離紙３０４（図４参照）を取り除き、この収集部材３００を微細孔６０１を形成した部位に貼り付ける（ステップＳ３）。これにより、微細孔６０１を形成した部位とゲル３０１とが接触するとともに、微細孔６０１を介してグルコース及び電解質（ＮａＣｌ）を含む組織液がゲル３０１に移動し始めて、抽出が開始される。
【００４７】
なお、被験者の耐糖能等を評価する糖負荷試験を実施する際の、糖を経口負荷するタイミングは、血中グルコース濃度の初期値を得るステップ0の直前、あるいは、第一抽出リザーバーを貼り付けるステップＳ３直後が望ましい。
【００４８】
所定の時間が経過した時点で被験者は収集部材３００を皮膚６００から取り外す（ステップＳ４）。ここでは、所定の時間は６０分に設定されているので、６０分間の時間をかけて、継続して皮膚からの組織液の抽出が行われる。
【００４９】
ついで、前記第１抽出リザーバーとは異なる第２抽出リザーバー中に組織液を抽出させるために、前記ステップＳ１〜ステップＳ４と同様にして、ステップＳ５（抽出部前処理）、ステップＳ６（微細孔形成）、ステップＳ７（第２リザーバーの貼り付け）及びステップＳ８（第２リザーバーの取り外し）が順に実行される。
【００５０】
なお、この実施例ではステップＳ１及びＳ２の穿刺及びアルコール洗浄を行った後に、Ｓ５及びＳ６の各ステップを行っているが、抽出リザーバーを取り替える（張替え）場合には、同一部位を使用する場合には、このＳ５及びＳ６の各ステップは省略することが可能である。
【００５１】
ついで、組織液が抽出された第１抽出リザーバー及び第２抽出リザーバーを用いて、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が測定される（ステップＳ９）。
【００５２】
グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度は、例えば、皮膚からの分析物の抽出が終了した抽出リザーバーを、図１５に示される回収用チューブ３０内で回収液（純水）３１中に浸漬し、ゲル３０１中の分析物を回収する。回収液に含まれるナトリウムイオン濃度、及びグルコース濃度は、公知の手法により測定することができる。例えば、ダイオネクス社製イオンクロマトグラフを用いることで、回収液中のナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）を測定することができる。また、高速液体クロマトグラフィーにより、回収液中のグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）（ｎｇ／ｍｌ）を測定することができる。
【００５３】
ついで、式（４）を用いて、測定開始０分から６０分に亘る推定血糖時間曲線下面積１時間値、及び、測定開始後６０分から１２０分に亘る推定血糖時間曲線下面積２時間値を算出する（ステップＳ１０）。
【００５４】
より具体的には、上記のステップＳ９で測定した、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）を用いて、抽出部位におけるナトリウムイオン抽出速度ＪＮａ（ｍｍｏｌ／ｈ）を次式より得ることができる。
ＪNa＝Ｃ（ＮａＣｌ）・Ｖ（μＬ）・１０-6／Ｔ
Ｖはゲル及び回収液の液量の総和、Ｔは図１４の状態における抽出時間である。
【００５５】
次に、上記のステップＳ９で測定した、グルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）（ｎｇ／ｍｌ）を用い、抽出グルコース量ＭＧｌｃを次式によって算出する。
ＭGlc＝Ｃ（Ｇｌｃ）・Ｖ（μＬ）・１０-3
以上の測定から得られたＪNaとＭGlcを用いて、式（４）により、ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBGを算出することができる。
【００５６】
ついで、式（５）〜（８．４）を用いて、血糖３０分値、血糖６０分値、血糖９０分値及び血糖１２０分値を算出する（ステップＳ１１）。そして、算出された値、及びステップ０で得られた初期値を線分で結ぶことで被験者の血糖変動パターン（図１０〜１２参照）を得る（ステップＳ１２）。これにより、血糖変動パターン及び血糖ＡＵＣの両方を取得し、表示部に表示する。
【００５７】
なお、上記のステップＳ９及びステップＳ１０は、コンピュータシステムによって行うことができる。このコンピュータシステムは、プロセッサ及びメモリを含んでいる。メモリは、プロセッサの制御下にあり、コンピュータシステムがステップＳ９及びステップＳ１０の動作（オペレーション）を実行できるように適用される、ソフトウェア命令（コンピュータプログラム）を含んでいる。
【００５８】
より具体的なコンピュータシステムの構成を、図１６に示す。コンピュータシステム９００は、パーソナルコンピュータからなっており、本体９０１と、入力部９１０と、表示部９２０から構成されている。本体９００は、ＣＰＵ９０１と、ＲＯＭ９０２と、ＲＡＭ９０３と、ハードディスク９０４と、読み出し装置９０５と、入出力インターフェース９０６と、画像出力インターフェース９０７と、通信インターフェース９０８を有する。
【００５９】
ＣＰＵ９０１は、ＲＯＭ９０２に記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ９０３にロードされたコンピュータプログラムを実行する。ＲＡＭ９０３は、ＲＯＭ９０２及びハードディスク９０４に記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、ＲＡＭ９０３は、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ９０１の作業領域としても利用される。
【００６０】
ハードディスク９０４には、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ９０１に実行させるための種々のコンピュータプログラム及びコンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。すなわち、ハードディスク９０４には、上記のステップ０で得られる、初期値すなわち血中グルコース濃度と、上記のステップ９で得られる、第１抽出リザーバー及び第２抽出リザーバーからの回収液における、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）及びグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）とに基づいて、血糖変動パターンを取得するプログラムがインストールされている。このプログラムがインストールされることで、上記のステップＳ１０、１１及び１２の処理が行われる。また、ハードディスク９０４には、取得された血糖変動パターンを表示部９２０に表示するプログラムも含まれている。
【００６１】
読出装置９０５は、ＣＤドライブ又はＤＶＤドライブ等によって構成されており、記録媒体等の外部記憶に記録されたコンピュータプログラム及びデータを読み出すことができる。これにより、コンピュータシステム９００で実行されるプログラムは、記録媒体等の外部記憶を介して更新可能となっている。
【００６２】
入出力インターフェース９０６には、マウスやキーボードからなる入力部９１０が接続されている。ユーザが入力部９１０を使用することにより、コンピュータシステム９００に初期値、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）及びグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）を入力することができる。また、初期値、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）及びグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）を、各種測定装置で測定した場合、これらの測定装置を通信インターフェース９０８に接続することもできる。この場合、測定装置から通信インターフェース９０８を介して、コンピュータシステム９００に初期値、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）及びグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）を入力することができる。
【００６３】
画像出力インターフェース９０７は、ディスプレイ等で構成された表示部９２０に接続されており、血糖変動パターンやｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG等を、表示部９２０に出力する。
【００６４】
また、本実施の形態に係る推定方法は、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する装置により、実施することもできる。例えば、血糖変動パターンは、以下の装置Ａ〜Ｃを用いて、取得することができる。
【００６５】
＜装置Ａ＞
装置Ａの模式図を、図１７に示す。この装置Ａは、導入部４８、測定部４１、グルコース濃度測定用電極４２、ナトリウムイオン濃度測定用電極４３、解析部４４、記憶部４５、入力部４７及び表示部４６を有している。
【００６６】
まず、採血により得られた血中グルコース濃度である初期値が、入力部４７から入力される。入力された初期値は、解析部４４により、記憶部４５に記憶される。
【００６７】
次に、図１５に示される回収用チューブ３０によって第１抽出リザーバーから回収した回収液は、シリンジ３２によって吸引され、保持される。シリンジ３２に保持された回収液は、装置Ａの導入部４８に出される。回収液は導入部４８から、測定部４１に移動する。測定部４１には、グルコース濃度測定用電極４２及びナトリウムイオン濃度測定用電極４３が配置されている。このグルコース濃度測定用電極４２及びナトリウムイオン濃度測定用電極４３により、回収液中のグルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が測定される。測定されたグルコース濃度及びナトリウムイオン濃度は、解析部４４により、記憶部４５に記憶される。なお、解析部４４は、測定部４１で測定された、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度から、上記ステップのＳ１０処理を行うことで、推定血糖時間曲線下面積を取得することもできる。この場合、記憶部には、グルコース濃度、ナトリウムイオン濃度及び推定血糖時間曲線下面積が記憶される。
【００６８】
同様に、第２抽出リザーバーから回収した回収液のグルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が測定され、解析部４４により、記憶部４５に記憶される。なお、解析部が、上記ステップのＳ１０処理を行う場合は、記憶部には、グルコース濃度、ナトリウムイオン濃度及び推定血糖時間曲線下面積が記憶される。
【００６９】
解析部４４は、記憶部４５に記憶された初期値と、第１抽出リザーバー及び第２抽出リザーバーからの回収液における、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度とを呼び出す。解析部４４は、初期値、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度を用いて、上記のステップＳ１０、１１及び１２の処理を行うことで、血糖変動パターンや推定血糖時間曲線下面積等を取得する。解析部４４は、取得された結果を、表示部４６に出力する。ここで、予め記憶部に、グルコース濃度、ナトリウムイオン濃度及び推定血糖時間曲線下面積が記憶されている場合、解析部は上記のステップＳ１１及び１２の処理を行うことで、血糖変動パターン及び推定血糖時間曲線下面積の両方を取得する。
【００７０】
なお、図１５において、２１は抽出リザーバー（収集部材）３００のゲル３０１を支持する支持部材である。
【００７１】
＜装置Ｂ＞
この装置Ｂでは、図１８に示されるように、皮膚からの分析物の抽出を終了したゲル３０１を備えた抽出リザーバー（収集部材）３００を専用の回収カートリッジ５０にセットする。この回収カートリッジ５０は、箱形状のカートリッジ本体５１からなっており、カートリッジ本体５１の対向する壁面の一方に回収液の流入口５２が形成されており、他方には回収液の流出口５３が形成されている。収集部材３００は、カートリッジ本体５１の一面に形成された開口５４からゲル３０１が当該カートリッジ本体５１内部に突出するように、回収カートリッジ５０にセットされる。
【００７２】
ついで、図１９に示されるように、回収カートリッジ５０を装置Ｂの所定箇所にセットする。この装置Ｂは、タンク部６１及びポンプ部６２を備えており、タンク部６１、ポンプ部６２、カートリッジ本体５１及び測定部６３に至る回収液の流路が形成されている。また、測定部６３にはグルコース濃度測定用電極６４及びナトリウムイオン濃度測定用電極６５が配置されている。回収カートリッジ５０にセットした後、ポンプ部６２を駆動させてタンク部６１に収容されている、ゲル内分析物回収用の回収液６９をカートリッジ本体５１内に移送する（図１９参照）。なお、図示は省略しているが、カートリッジ本体５１の流出口５３の下流側にはバルブが配置されており、回収液６９をカートリッジ本体５１内に移送するに先立って、当該バルブが止められる。
【００７３】
カートリッジ本体５１内に回収液６９を充填させた状態で一定時間放置し、ゲル３０１内の分析物を回収液６９中に回収する。その後、前記バルブを開けて、図２０に示されるように、ポンプ部６２を駆動させて回収液６９を測定部６３に移送する。そして、移送された回収液６９のグルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が、測定部６３で測定される。
【００７４】
なお、初期値は入力部６９から入力される。また、装置Ｂの解析部６６及び記憶部６７は、装置Ａの解析部４４及び記憶部４５と同様に機能する。これにより、初期値、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度を用いて、血糖変動パターン及び推定血糖時間曲線下面積の解析が行われる。得られた結果は、表示部６８にて出力される。
【００７５】
＜装置Ｃ＞
この装置Ｃで用いられる測定器１００は、図２２〜２３に示されるように表示部１と、記憶部２と、解析部３と、電源４と、センサチップ２００及び収集部材３００を設置するためのセット部である設置部５と、この設置部５に設置されたセンサチップ２００に接続される電気回路６と、ユーザ（被験者）が装置Ｃを操作するための操作ボタン７と、タイマー部８と、入力部（図示せず）を備えている。
【００７６】
設置部５は、凹形状を有しており、センサチップ２００及び収集部材３００を設置することが可能に構成されている。電気回路６は、グルコース濃度測定用回路６ａと、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂとを含んでいる。グルコース濃度測定用回路６ａは、設置部５内に露出した端子６ｃ及び６ｄを含んでおり、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂは、設置部５内に露出した端子６ｅ及び６ｆを含んでいる。また、電気回路６は、グルコース濃度測定用回路６ａと、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂとを切り替えるためのスイッチ６ｇを含んでいる。ユーザは、操作ボタン７を操作することによりスイッチ６ｇを操作して、グルコース濃度測定用回路６ａと、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂとを切り替えることが可能である。操作ボタン７は、スイッチ６ｇの切換、表示部１の表示の切換及びタイマー部８の設定等の操作をするために設けられている。タイマー部８は、グルコースの抽出を開始してから所定の時間で抽出を終了するために、ユーザに抽出の終了時間を通知する機能（時間通知手段としての機能）を有しており、そのためのアラーム装置（図示せず）を内蔵している。
【００７７】
センサチップ２００は、図２４〜２５に示されるように、合成樹脂製の基板２０１と、この基板２０１の上面に設けられた一対のグルコース濃度測定用電極２０２と、基板２０１の上面に設けられた一対のナトリウムイオン濃度測定用電極２０３とを備えている。グルコース濃度測定用電極２０２は、白金電極にＧＯＤ酵素膜（ＧＯＤ：グルコースオキシダーゼ）が形成された作用電極２０２ａと白金電極からなる対電極２０２ｂとからなり、一方、ナトリウムイオン濃度測定用電極２０３は、ナトリウムイオン選択膜を備えた銀／塩化銀からなるナトリウムイオン選択性電極２０３ａと、対電極である銀／塩化銀電極２０３ｂとからなる。センサチップ２００が装置Ｃの設置部５に設置された状態で、グルコース濃度測定用電極２０２の作用電極２０２ａ及び対電極２０２ｂは、それぞれ、グルコース濃度測定用回路６ａの端子６ｃ及び６ｄと接触するように構成されている。同様に、センサチップ２００が装置Ｃの設置部５に設置された状態で、ナトリウムイオン濃度測定用電極２０３のナトリウムイオン選択性電極２０３ａ及び銀／塩化銀電極２０３ｂは、それぞれ、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂの端子６ｅ及び６ｆと接触するように構成されている。
【００７８】
測定時には、定電圧制御回路を通して、グルコース濃度測定用電極である作用電極と対電極の間に一定電圧を加えて、得られた電流値ＩGlcを得る（図２４〜２４参照）。この電流値ＩGlcを、式（Ｃ（Ｇｌｃ）＝Ａ・ＩGlc＋Ｂ）に代入することで、グルコース濃度を得る。次に、操作ボタンによって回路を切替えて、定電流制御回路を通して、ナトリウムイオン濃度測定用電極間に一定電流を印加して、得られた電圧値ＶNaから、式（Ｃ（ＮａＣｌ）Ａ´・ＶNa＋Ｂ´）を用いてナトリウムイオン濃度を得る。
【００７９】
初期値は、入力部で入力される。また、装置Ｃの解析部３及び記憶部２は、装置Ａの解析部４４及び記憶部４５と同様に機能する。これにより、初期値、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度を用いて、血糖変動パターン及び推定血糖時間曲線下面積の解析が行われる。得られた結果は、表示部１に出力される。
【００８０】
［ケース２］
図２８はケース２のフローチャートである。このケース２は、最初に２つの抽出リザーバーを皮膚に貼り付けておき、途中、所定時間経過後に一方の抽出リザーバーを取り外す場合である。
ケース２においても、まず通常の方法に従い、採血により測定対象成分の量に関する初期値、すなわち血中グルコース濃度を得る（ステップＳ２０）。
【００８１】
この初期値を得る工程と並行して、穿刺により組織液の亢進処理がなされた皮膚から組織液を、抽出リザーバー中へ６０分間又は１２０分間抽出する。より詳細には、被験者の皮膚６００をアルコール等で洗浄し、測定結果の攪乱要因となる物質（汗、塵等）を除去する（ステップＳ２１）。
【００８２】
洗浄を行った後に、ケース１のステップＳ２と同様にして微細針チップ５００を装着した穿刺具４００（図１参照）により皮膚６００に微細孔６０１を２箇所形成する（ステップＳ２２）。
【００８３】
次に、図１４に示されるように、被験者は、２つの収集部材３００の剥離紙３０４（図４参照）をそれぞれ取り除き、各収集部材３００を微細孔６０１を形成した２箇所の部位に貼り付ける（ステップＳ２３）。これにより、微細孔６０１を形成した部位とゲル３０１とが接触するとともに、微細孔６０１を介してグルコース及び電解質（ＮａＣｌ）を含む組織液がゲル３０１に移動し始めて、抽出が開始される。
【００８４】
所定の時間が経過した時点で被験者は一方の収集部材３００を皮膚６００から取り外す（ステップＳ２４）。ここでは、所定の時間は６０分に設定されているので、６０分間の時間をかけて、継続して皮膚からの組織液の抽出が行われる。
【００８５】
ついで、さらなる所定時間が経過した時点で被験者は残っている他方の収集部材３００を皮膚６００から取り外す（ステップＳ２５）。ここでは、さらなる所定の時間は６０分に設定されているので、他方の収集部材３００では１２０分間の時間をかけて、継続して皮膚からの組織液の抽出が行われる。
【００８６】
ついで、組織液が抽出された２つの抽出リザーバーを用いて、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が測定される（ステップＳ２６）。
【００８７】
ついで、式（４）を用いて、測定開始０分から６０分に亘る推定血糖時間曲線下面積１時間値、及び、測定開始後６０分から１２０分に亘る推定血糖時間曲線下面積２時間値を算出する（ステップＳ２７）。このケース２では、他方の収集部材３００から得られる推定血糖ＡＵＣから、一方の収集部材３００から得られる推定血糖ＡＵＣを減じることで、測定開始後６０分から１２０分に亘る推定血糖時間曲線下面積２時間値を算出することができる。
【００８８】
ついで、式（５）〜（８．４）を用いて、血糖３０分値、血糖６０分値、血糖９０分値及び血糖１２０分値を算出し（ステップＳ２８）、さらに算出された値を線分で結ぶことで被験者の血糖変動パターン（図１０〜１２参照）を得る（ステップＳ２９）。これにより、血糖変動パターン及び血糖ＡＵＣの両方を取得し、表示部に表示する。
【００８９】
なお、上述のコンピュータシステムや上述の血糖変動パターンを取得する装置を、ケース２に適宜適応することが可能である。より具体的には、他方の収集部材３００から得られる推定血糖ＡＵＣから、一方の収集部材３００から得られる推定血糖ＡＵＣを減じることで、測定開始後６０分から１２０分に亘る推定血糖時間曲線下面積２時間値を算出するよう、コンピュータシステムや装置を設定すればよい。
【００９０】
また、前述した実施の形態では、組織液中のグルコース量を測定した例を示したが、本発明はこれに限らず、組織液中に含まれるグルコース以外の物質の量を測定し、何らかの指標として用いてもよい。本発明により測定される物質としては、例えば、生化学成分や被験者に投与された薬剤等が挙げられる。生化学成分としては、生化学成分の一種であるたんぱく質の、アルブミン、グロブリン及び酵素等が挙げられる。また、たんぱく質以外の生化学成分として、クレアチニン、クレアチン、尿酸、アミノ酸、フルクトース、ガラクトース、ペントース、グリコーゲン、乳酸、ピルビン酸及びケトン体等が挙げられる。また、薬剤としては、ジギタリス製剤、テオフィリン、不整脈用剤、抗てんかん剤、アミノ配糖体抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、抗血栓剤及び免疫抑制剤等が挙げられる。
【００９１】
また、前述した実施の形態では、算出した推定血糖ＡＵＣの値と濃度変動をそのまま表示部に表示した例を示したが、本発明はこれに限らず、算出した推定血糖ＡＵＣの値を抽出時間で除した値を表示部に表示してもよい。これにより、単位時間当たりの推定血糖ＡＵＣを得ることができるので、抽出時間が異なる場合にも、それらの値を容易に比較することができる。
【００９２】
また、前述した実施の形態では、第１抽出期間及び第２抽出期間（ケース１では両方とも６０分。ケース２では、第１抽出期間が６０分で、第２抽出期間が１２０分）の間、組織液を抽出して血糖値の変動パターンの解析を行っているが、更なる期間（例えば、第３期間）の間、組織液の抽出を行うことも可能である。この場合、期間毎に抽出リザーバーを貼りかえるようにしてもよいし、また、最初に期間の数だけの抽出リザーバーを貼り付けて、所定時間経過時に順次剥がすようにしてもよい。
【符号の説明】
【００９３】
１ 表示部
２ 記録部
３ 解析部
４ 電源
５ 設置部
６ 電気回路
６ａ グルコース濃度測定用回路
６ｂ ナトリウムイオン濃度測定用回路
７ 操作ボタン
８ タイマー部
１００ 測定装置（生体内成分測定装置）
２００ センサチップ
２０１ 基板
２０２ グルコース濃度測定用電極
２０３ ナトリウムイオン濃度測定用電極
３００ 収集部材（抽出リザーバー）
３０１ ゲル
３０２ 支持部材
３０３ 粘着層
３０４ 剥離紙
４００ 穿刺具
５００ 微細針チップ
５０１ 微細針
６００ 皮膚
６０１ 微細孔
【技術分野】
【０００１】
本発明は血液中の測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血中濃度−時間曲線下面積を用いて、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病の病態把握において、食事開始から最高血糖値に達した時間（最高血糖値到達時刻）が一つの判断基準として採用されている。そのため、最高血糖値到達時刻を得るために、血糖変動を調べることは重要である。例えば、血糖値を下げるためにインスリンを投与する場合、インスリンが生体に作用するピークと、最高血糖値到達時刻とを揃えるのが治療上効果的である。そのため、最高血糖値到達時刻がある程度分かっていると、それに合わせてインスリンを投与することができる。また、最高血糖値が分ると、それに合わせてインスリンの投与量を調整することもできる。このようにインスリンの投与量や投与のタイミングを調整することで、患者（被験者）の特性に応じたきめの細かい治療が可能となる。
【０００３】
ここで、血糖変動は、複数回の採血を所定時間ごとに行い、血糖値を測定することで確認することができる。また、特許文献１には、目標物質又は構成要素の血液濃度を非侵襲的にモニタするための、一体センサーを有するイオン導入サンプリング装置が開示されている。この特許文献１に記載の装置を用いて、血糖変動を調べることもできる。しかし、特許文献１には、血中濃度−時間曲線下面積を測定する装置について記載が無い。当然ながら、特許文献１に記載の装置は、血中濃度−時間曲線下面積を用いて血糖変動を調べることについて、全く記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表平１０−５０６２９３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
すなわち、本発明は、血液中の測定対象成分、特にグルコースの血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血液中の測定対象成分の濃度変動を、血中濃度−時間曲線下面積の値を用いて推定する方法及び装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
従って、本発明は、
（１）血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する方法（以下、単に「推定方法」ともいう）であって、以下の工程を含む：
被験者の測定対象成分の量に関する初期値を取得する；
第１抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得する；
第２抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得する；
初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する；
（２）第２抽出期間は、第１抽出期間の終了後の期間である、（１）に記載の方法；
（３）推定工程は、
第１測定値から、第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、（２）に記載の方法；
（４）第１抽出期間及び第２抽出期間は同時に開始され、第２抽出期間は第１抽出期間よりも長い、（１）に記載の方法；
（５）推定工程は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値と第１測定値の差から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、（４）に記載の方法；
（６）測定対象成分はグルコースであり、測定対象成分の濃度変動は血糖値の変動である、（１）〜（５）のいずれかに記載の方法；
（７）血糖値の変動が、最大血糖値の推定、最大血糖値の到達時刻の推定、及び血糖値変動速度の各パラメータにより表現される、（６）に記載の方法；
（８）第１測定値が、第１抽出期間に抽出された組織液に含まれる、ナトリウムイオンの濃度によって補正された値であり、
第２測定値が、第２抽出期間に抽出された組織液に含まれる、ナトリウムイオンの濃度によって補正された値である、（１）〜（７）のいずれかに記載の方法；
（９）第１抽出期間及び第２抽出期間の少なくとも１つが、６０分以上である、（１）〜（８）のいずれかに記載の方法；
（１０）第１抽出期間及び第２抽出期間の合計が、１２０分以上である、（１）〜（９）のいずれかに記載の方法；
（１１）第２抽出期間が、１２０分以上である、（１）〜（９）のいずれかに記載の方法；
（１２）初期値が、被験者からの採血により取得された測定対象成分の血中濃度の値である、（１）〜（１１）のいずれかに記載の方法；
（１３）血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する装置であって、以下を含む：
被験者の測定対象成分の量に関する初期値を入力するための入力部；
被験者の皮膚に形成された微細孔から第１抽出期間に抽出された組織液を保持するための第１収集部材；
被験者の皮膚に形成された微細孔から第２抽出期間に抽出された組織液を保持するための第２収集部材；
第１収集部材に含まれる測定対象成分の量と、第２収集部材に含まれる測定対象成分の量を測定するための測定部；及び
第１収集部材に含まれる測定対象成分の量から、第１抽出期間における測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得し、
第２収集部材に含まれる測定対象成分の量から、第２抽出期間における測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得し、
初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する解析部；
（１４）第２抽出期間は、第１抽出期間の終了後の期間である、（１３）に記載の装置；
（１５）解析部は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、（１４）に記載の装置；
（１６）第１抽出期間及び第２抽出期間は同時に開始され、第２抽出期間は第１抽出期間よりも長い、（１３）に記載の装置；
（１７）解析部は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から第１測定値を引いた値から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、（１６）に記載の装置；
（１８）測定対象成分はグルコースであり、測定対象成分の濃度変動は血糖値の変動である、（１３）〜（１７）のいずれかに記載の装置；
を提供する。
【０００７】
上記の（１）の方法及び（１３）の装置を用いれば、血液中の測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血液中の測定対象成分の濃度変動を、血中濃度−時間曲線下面積の値を用いて推定することができる。
【０００８】
上記の（６）の方法及び（１８）の装置を用いれば、血糖ＡＵＣを取得し、且つ血糖値の変動を推定することができる。これにより、血糖変動パターン（最高血糖値、最高血糖値到達時刻、血糖変動速度等）を予測することができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、血液中の測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積を取得し、且つ血中濃度−時間曲線下面積を用いて、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する方法及び装置を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の推定方法に用いられる穿刺具の一例の斜視説明図である。
【図２】図１に示される穿刺具に装着される微細針チップの斜視図である。
【図３】穿刺具によって微細孔が形成された皮膚の断面説明図である。
【図４】本発明の推定方法に用いられる収集部材の一例の断面説明図である。
【図５】グルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度の相関性を示す図である。
【図６】ＡＵＣＢＧとｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣＢＧの相関性を示す図である。
【図７】ＢＧ３０ｍｉｎとｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣＢＧ（０−６０）の相関性を示す図である。
【図８】ＢＧ９０ｍｉｎとｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣＢＧ（６０−１２０）の相関性を示す図である。
【図９】ＢＧ６０ｍｉｎ及びＢＧ１２０ｍｉｎの推定方法を示す概念図である。
【図１０】血糖変動パターンＡを示す図である。
【図１１】血糖変動パターンＢを示す図である。
【図１２】血糖変動パターンＣを示す図である。
【図１３】ケース１のフローチャートである。
【図１４】図１３に示される収集部材の使用時の説明図である。
【図１５】回収用チューブを用いた、ゲル内の分析物の回収方法を説明する図である。
【図１６】血糖変動パターンを取得に用いられる、コンピュータシステムの構成を示す図である。
【図１７】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ａを説明する図である。
【図１８】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ｂの回収カートリッジに、抽出リザーバーをセットした状態を説明する図である。
【図１９】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ｂにおける、ゲル内分析物の回収方法を説明する図である。
【図２０】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ｂにおける、ゲル内分析物の回収方法を説明する図である。
【図２１】血糖変動パターンを取得に用いられる装置Ｃ、センサチップ及び収集部材の斜視説明図である。
【図２２】図２１に示される装置Ｃの平面説明図である。
【図２３】図２１に示される装置Ｃの側面説明図である。
【図２４】図２１に示されるセンサチップの平面説明図である。
【図２５】図２１に示されるセンサチップの側面説明図である。
【図２６】装置Ｃの測定手順の説明図である。
【図２７】装置Ｃの測定手順の説明図である。
【図２８】ケース２のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
所定期間内に生体内を循環した成分の総量を反映した値として、血中濃度−時間曲線下面積（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ Ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）が知られている。具体的には、ＡＵＣは、生体内の所定の成分の血中濃度の時間経過を表したグラフで描かれる曲線（生体内成分血中濃度−時間曲線）と、横軸（時間軸）とによって囲まれた面積をいう。
【００１２】
血糖ＡＵＣとは、血糖値の時間経過を表したグラフで描かれる曲線と横軸とによって囲まれた部分の面積（単位：ｍｇ・ｈ／ｄｌ）である。血糖ＡＵＣは、糖尿病治療において、インスリンや経口剤の効果判定を行う上で用いられる指標となり得る。例えば、糖負荷後（食後）所定期間内に血中を循環したグルコース（血糖）の総量を反映した値を血糖ＡＵＣによって測定することにより、糖負荷後に被験者の体内を循環したグルコースの総量を推定することができる。糖負荷後に被験者の体内を循環したグルコースの総量は、糖負荷による高血糖状態がどの程度持続したかを知るための極めて有用な情報である。例えば、糖負荷後のインスリンの分泌応答速度を知る手掛かりとなる。また、糖尿病経口薬やインスリンが投与された場合には、それらの効果を知る手掛かりとなる。
【００１３】
しかしながら、血糖ＡＵＣの値は、これまで糖尿病治療の上で、十分に用いられていない。従って、血糖ＡＵＣの値のみでは、医師も患者も理解しにくい。そのため、血糖ＡＵＣと血糖変動を同時に取得し提示できれば、血糖ＡＵＣと血糖変動の対応付けが容易となる。すなわち、医師は、血糖ＡＵＣを、従来用いられてきたＯＧＴＴ時の血糖変動と対応付けすることができる。また、患者も、血糖ＡＵＣを、血糖自己測定で得られる血糖値と対応付けすることができる。結果として、医師及び患者が、血糖ＡＵＣと血糖変動の結果を理解しやすくなる。
【００１４】
以下、添付図面を参照しつつ、本発明の推定方法及び装置の実施の形態を詳細に説明する。
【００１５】
本実施の形態に係る推定方法では、被験者の血糖値の変動パターンを取得するため、被験者の皮膚に微細孔を形成する手段、当該被験者の皮膚から抽出する組織液を蓄積するための抽出リザーバー、及び、グルコース濃度と補正用のナトリウムイオン濃度とを測定可能な装置を用いている。まず、本発明において用いられる微細孔形成手段である穿刺具の一例、及び、抽出リザーバーの一例についてそれぞれ説明する。
【００１６】
〔穿刺具〕
図１〜３に示されるように、穿刺具４００は、減菌処理された微細針チップ５００を装着して、当該微細針チップ５００の微細針５０１を生体の表皮（被験者の皮膚６００）に接触させることによって、被験者の皮膚６００に組織液の抽出孔（微細孔６０１）を形成する装置である。微細針チップ５００の微細針５０１は、穿刺具４００により微細孔６０１を形成した場合に、当該微細孔６０１が皮膚６００の表皮内にとどまり真皮までは到達しないような大きさを有する。図１に示されるように、穿刺具４００は、筐体４０１と、この筐体４０１の表面に設けられたリリースボタン４０２と、筐体４０１の内部に設けられたアレイチャック４０３及びバネ部材４０４とを備えている。筐体４０１の下部４０１ａには開口（図示せず）が形成されている。バネ部材４０４はアレイチャック４０３を穿刺方向に押し付ける機能を有する。アレイチャック４０３は下端に微細針チップ５００を装着することができる。微細針チップ５００の下面には、複数の微細針５０１が形成されている。また、穿刺具４００は、アレイチャック４０３をバネ部材４０４の力に逆らって上方（反穿刺方向）に押し上げた状態で固定する固定機構（図示せず）を有しており、使用者（被験者）がリリースボタン４０２を押下することにより、当該固定機構によるアレイチャック４０３の固定が解除され、バネ部材４０４の力によって当該アレイチャック４０３が穿刺方向に移動するように構成されている。
【００１７】
〔抽出リザーバー〕
抽出リザーバー３００は、図４に示されるように、被験者の皮膚から抽出した組織液を保持可能な保水性（成分中に実質的にナトリウムイオンを含んでいない）を有するゲル３０１が支持部材３０２によって支持された構造を有する。本例におけるゲル３０１は、ポリビニルアルコールからなる。このゲル３０１は、抽出媒体としての純水を含有している。
【００１８】
支持部材３０２は、凹部を有する支持部本体３０２ａと、この支持部本体３０２ａの外周側に形成された鍔部３０２ｂとを有し、支持部本体３０２ａの凹部内にゲル３０１が保持されている。鍔部３０２ｂの表面には粘着層３０３が設けられており、測定前の状態では、凹部内に保持されたゲル３０１をシールする剥離紙３０４が粘着層３０３に貼付されている。測定を行う際には、剥離紙３０４が粘着層３０３から剥離されてゲル３０１及び粘着層３０３が露出され、当該ゲル３０１が被験者の皮膚に接触した状態で、抽出リザーバー３００を粘着層３０３によって当該被験者の皮膚に貼り付けて固定することができる。
【００１９】
〔本発明の測定原理〕
次に本発明の測定原理について説明する。以下のステップ１〜３に従い本発明の測定原理を説明し、ステップ４において、具体的に得られた測定値（推定値）に基づいて血糖値の変動パターンについて説明する。
［ステップ１：血糖時間曲線下面積測定の手順］
＜実験条件＞
抽出溶媒： 塩化カリウム水溶液 ８０μＬ
抽出媒体： ポリビニルアルコールゲル
抽出形態： ゲルチャンバー
抽出部位数： ２部位
抽出面積： ５ｍｍ・１０ｍｍ
抽出時間： １時間及び２時間
検体数： １０人
グルコース測定方法： ＧＯＤ蛍光吸光法
補正パラメータ測定方法： イオンクロマトグラフ
微細針アレイ形状： 微細針長さ＝３００μｍ、
微細針数＝３０５本
穿刺速度： ６ｍ／ｓ
血糖測定方法： 前腕ＳＭＢＧ値を３０分間隔で測定
血糖ＡＵＣ測定方法： 前腕ＳＭＢＧ値より台形近似法で算出
【００２０】
＜実験手順＞
１） 測定部位（２部位）に対して微細孔形成前処理を行う。
２） 抽出用リザーバーを各測定部位に配置し、組織液抽出を開始する。
３） 一定量の糖を経口負荷する。
４） 抽出開始から１時間経過後、一つ目の抽出用リザーバーを取り外し、分析物を測定
する。
５） 抽出開始から２時間経過後、二つ目の抽出用リザーバーを取り外し、分析物を測定する。
【００２１】
ここで、ＡＵＣとは、血中濃度−時間曲線下面積（Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ Ｃｕｒｖｅ：ＡＵＣ）を示す。
前述した条件により得られた、穿刺部位におけるグルコース透過率（ＰGlc）とナトリウムイオン抽出速度（ＪNa）との相関性を図５に示す。
ここでグルコース透過率（ＰGlc）は抽出部位におけるグルコースの透過性を表す指標であり、次の式（１）から算出される。
ＰGlc＝ＭGlc／ＡＵＣBG・・・・・・（１）
ＡＵＣBGは前腕ＳＭＢＧ値を用いて台形近似法で算出した血糖時間曲線下面積を表す。また、ＭGlcは抽出されたグルコースの総量（質量）である。
【００２２】
また、ナトリウムイオン抽出速度（ＪNa）は測定時間内において測定部位から抽出されたナトリウムイオンの単位時間あたりの移動量であり、次の式（２）で表される。
ＪNａ＝ＭNa／Ｔ・・・・・・（２）
ここでＭNaは抽出されたナトリウムイオンの総量（モル数）であり、Ｔは抽出時間である。皮下のナトリウムイオン濃度はほぼ一定であることから、ナトリウムイオン抽出速度は抽出部位の透過性のみを反映する指標となる。
【００２３】
したがってグルコース透過率とナトリウムイオン抽出速度は図１に示されるようによい相関性を示す。この相関性を利用すると、抽出部位のグルコース透過率はナトリウムイオン抽出速度で精度よく推定することが可能である。すなわち、図５中の近似式を用い、ＰGlc（ｃａｌｃ）をナトリウムイオン抽出速度から得られる推定グルコース透過率とすると、
ＰGlc（ｃａｌｃ）＝αＪNa＋β・・・・・・（３）
（抽出時間１時間：α ＝２９．００３ β ＝ −１．４８６２）
（抽出時間２時間：α ＝ ３０．２７０ β ＝ −１．２６６７）
が成立する。
【００２４】
ついで、式（１）を変形し、ＰGlcにＰGlc（ｃａｌｃ）を代入することで次の式（４）が得られる。
ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG＝ＭGlc／ＰGlc（ｃａｌｃ）
＝ＭGlc／（αＪNa＋β）・・・・・・（４）
式（４）を用いて得られた推定血糖時間曲線下面積（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG）と、血糖値から得られたＡＵＣBGの相関性を図６に示す。
【００２５】
［ステップ２：血糖時間曲線下面積を用いた血糖３０分値、９０分値の推定］
血糖時間曲線下面積１時間値（ＡＵＣBG（０−６０））とは、抽出時間１時間における血糖値の時間積分値である。したがって、血糖時間曲線下面積１時間値（ＡＵＣBG（０−６０））を抽出時間（本実施形態では「１（ｈ）」）で割った値は、その時間における平均血糖値（ＢＧaverage （０〜１ｈ））に対応する。よって、この値は測定開始後３０分の血糖値（ＢＧ30min）と相関関係にあることが推察される。
ＡＵＣBG（０−６０）／１＝ＢＧaverage （０〜１ｈ）
≒ＢＧ30min・・・・・・（５）
【００２６】
同様に、血糖時間曲線下面積２時間値から血糖時間曲線下面積１時間値を引いた、測定開始後１時間から２時間までの血糖時間曲線下面積（ＡＵＣBG（６０−１２０））を抽出時間で割った値は、測定開始後９０分の血糖値（ＢＧ90min）と相関関係にある。
ＡＵＣBG（６０−１２０）／１＝ＢＧaverage （１〜２ｈ） ≒ＢＧ90min・・・・・・（６）
【００２７】
式（４）から得られた推定血糖時間曲線下面積１時間値（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG（０−６０））と血糖３０分値（ＢＧ30min）の相関性を図７に示す。また、ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣBG（０−６０）と推定血糖時間曲線下面積２時間値（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG（０−１２０））から得られる、測定開始後１時間から２時間までの推定血糖時間曲線下面積（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG（６０−１２０））と、血糖９０分値（ＢＧ90min）の相関性を図８に示す。
【００２８】
これらの結果より、血糖時間曲線下面積の測定値を用いて、式（５）及び式（６）より血糖３０分値、９０分値を求めることができる。
【００２９】
［ステップ３：血糖０分値、血糖３０分値、９０分値を用いた血糖６０分値、１２０分値の推定］
このステップ３が本発明の推定方法を特徴付けるステップである。
血糖値の推移が、測定開始後０分から６０分にわたって直線的であったと仮定すると、時刻ｔにおける血糖値ＢＧは定数Ａ、Ｂを用いて式（７．１）のように表される。ここで、採血測定により得られた血糖０分値ＢＧＳ0minと、推定血糖時間曲線下面積１時間値（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣBG（０−６０））から得られた血糖３０分値ＢＧ30min値と、式（７．１）とから、式（７．２）及び式（７．３）を得る。この２式から得られる定数Ａ、Ｂ及びｔ＝６０分を、（７．１）式に代入した式（７．４）から血糖６０分値ＢＧ60minを得ることができる。
【００３０】
ＢＧ＝Ａ・ｔ＋Ｂ ・・・・・・（７．１）
ＢＧＳ0min＝Ａ・０＋Ｂ ・・・・・・（７．２）
ＢＧ30min＝Ａ・３０＋Ｂ ・・・・・・（７．３）
ＢＧ60min＝（ＢＧ30min−ＢＧＳ0min）／３０・６０＋ＢＧＳ0min ・・・・・・（７．４）
【００３１】
同様に、血糖値が測定開始後６０分から１２０分にわたって直線的であったと仮定すると、時刻ｔにおける血糖値ＢＧは定数Ｃ、Ｄを用いて式（８．１）のように表される。前述の血糖６０分値と、推定血糖時間曲線下面積２時間値（ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ ＡＵＣBG（６０−１２０））から得られた血糖９０分値ＢＧ90min値と、式（８．１）とから、式（８．２）及び（８．３）を得る。式（８．２）及び（８．３）から、Ｃ＝（ＢＧ90min−ＢＧ60min）／（９０−６０）を得ることができる。また、Ｄ＝ＢＧ60min−（ＢＧ90min−ＢＧ60min）／（９０−６０）・６０を得ることができる。これらの値と、ｔ＝１２０minを式（８．１）に代入して、式（８．４）を得る。これにより、血糖１２０分値を推定することができる。
ＢＧ＝Ｃ・ｔ＋Ｄ ・・・・・・ （８．１）
ＢＧ60min＝Ｃ・６０＋Ｄ ・・・・・・ （８．２）
ＢＧ90min＝Ｃ・９０＋Ｄ ・・・・・・ （８．３）
ＢＧ120min＝〔（ＢＧ90min−ＢＧ60min）／（９０−６０）・１２０〕＋ＢＧ60min−〔（ＢＧ90min−ＢＧ60min）／（９０−６０）・６０〕・・・・・・（８．４）
【００３２】
かかる推定方法の概念図を図９に示す。
【００３３】
ＢＧＳ0minを採血により測定する。別途組織液からリザーバーに抽出した液からＢＧ30minを算出する。ＢＧＳ0minと、ＢＧ30minとから、ＢＧ60minを算出する。この過程は、式（７．１）〜（７．４）で説明している。
【００３４】
またＢＧ60minを推定算出した後、別途組織液からリザーバーに抽出した液からＢＧ90minを算出する。ＢＧ60minと、ＢＧ90minとから、ＢＧ120minを算出する。この過程は、式（８．１）〜（８．４）で説明している。
【００３５】
［ステップ４：血糖変動パターンの推定］
上述の方法により、測定開始後３０分間隔で推定した推定血糖値を用いて、血糖変動パターンを推定する。この結果を、図１０〜１２に示す。図１０において、実線は本発明法による推定血糖値であり、破線は３０分間各で採血した血糖値である。血糖変動パターンの違いが顕著な３例を、図１０〜１２に示す。
【００３６】
これらの結果より、本発明法によれば、以下Ａ〜Ｃの血糖変動パターン（最大血糖値、最大血糖値到達時刻、血糖変動速度等）を見分けることが可能であることが確認された。
【００３７】
図１０・・・パターンＡ：測定開始６０分後に血糖値は最大値に到達する。最大血糖値は２００ｍｇ／ｄｌ程度である。その後、血糖値は１時間に１００ｍｇ／ｄｌ程度の速度で下降し、測定開始１２０分後には１００ｍｇ／ｄｌ程度になる。
【００３８】
図１１・・・パターンＢ：測定開始１２０分後に血糖値は最大値（測定時間内における）に到達する。最大血糖値は２００ｍｇ／ｄｌ程度である。血糖値の上昇速度は最初の６０分が１時間に８０ｍｇ／ｄｌ程度であり、次の６０分は１時間に２０ｍｇ／ｄｌ程度である。パターンＡに対し、インスリン分泌の応答速度が遅いタイプである等の推察が可能である。
【００３９】
図１２・・・パターンＣ：測定開始１２０分後に血糖値は最大値（測定時間内における）に到達するが、最大値は１２０ｍｇ／ｄｌ程度であり、測定時間内における血糖変動の起伏は軽微である。パターンＡ、Ｂに対し、インスリン作用が良好なタイプである等の推察が可能である。
【００４０】
各タイプの推定血糖値から得られた上述の見解は、採血測定から得られた血糖変動をもとにした分析結果とよく一致することが分かる。
【００４１】
〔測定手順〕
ついで、穿刺から抽出リザーバーの貼付、抽出リザーバーの測定対象物の測定、具体的な計算について、２つのケース（ケース１及びケース２）にしたがって説明する。
【００４２】
［ケース１］
図１３はケース１のフローチャートである。このケース１は、抽出リザーバーを途中で張り替えて測定する場合である。
【００４３】
まず通常の方法に従い、採血により測定対象成分の量に関する初期値、すなわち血中グルコース濃度を得る（ステップＳ０）。
【００４４】
この初期値を得る工程と並行して、穿刺により組織液の亢進処理がなされた皮膚から組織液を、抽出リザーバー中へ６０分間抽出する。より詳細には、被験者の皮膚６００をアルコール等を用いて洗浄し、測定結果の攪乱要因となる物質（汗、塵等）を除去する（ステップＳ１）。
【００４５】
洗浄を行った後に、微細針チップ５００を装着した穿刺具４００（図１参照）により皮膚６００に微細孔６０１を形成する（ステップＳ２）。具体的には、皮膚６００の微細孔６０１を形成する部位に穿刺具４００の下部４０１ａの開口（図示せず）を配置した状態で、リリースボタン４０２を押下する。これにより、固定機構（図示せず）によるアレイチャック４０３の固定が解除されるとともに、アレイチャック４０３がバネ部材４０４の力により皮膚６００側に移動する。そして、アレイチャック４０３の下端に装着された微細針チップ５００（図２参照）の微細針５０１が所定の速度で被験者の皮膚６００に当接する。これにより、図３に示されるように、被験者の皮膚６００の表皮部分に微細孔６０１が形成される。
【００４６】
次に、図１４に示されるように、被験者は、収集部材（第１抽出リザーバー）３００の剥離紙３０４（図４参照）を取り除き、この収集部材３００を微細孔６０１を形成した部位に貼り付ける（ステップＳ３）。これにより、微細孔６０１を形成した部位とゲル３０１とが接触するとともに、微細孔６０１を介してグルコース及び電解質（ＮａＣｌ）を含む組織液がゲル３０１に移動し始めて、抽出が開始される。
【００４７】
なお、被験者の耐糖能等を評価する糖負荷試験を実施する際の、糖を経口負荷するタイミングは、血中グルコース濃度の初期値を得るステップ0の直前、あるいは、第一抽出リザーバーを貼り付けるステップＳ３直後が望ましい。
【００４８】
所定の時間が経過した時点で被験者は収集部材３００を皮膚６００から取り外す（ステップＳ４）。ここでは、所定の時間は６０分に設定されているので、６０分間の時間をかけて、継続して皮膚からの組織液の抽出が行われる。
【００４９】
ついで、前記第１抽出リザーバーとは異なる第２抽出リザーバー中に組織液を抽出させるために、前記ステップＳ１〜ステップＳ４と同様にして、ステップＳ５（抽出部前処理）、ステップＳ６（微細孔形成）、ステップＳ７（第２リザーバーの貼り付け）及びステップＳ８（第２リザーバーの取り外し）が順に実行される。
【００５０】
なお、この実施例ではステップＳ１及びＳ２の穿刺及びアルコール洗浄を行った後に、Ｓ５及びＳ６の各ステップを行っているが、抽出リザーバーを取り替える（張替え）場合には、同一部位を使用する場合には、このＳ５及びＳ６の各ステップは省略することが可能である。
【００５１】
ついで、組織液が抽出された第１抽出リザーバー及び第２抽出リザーバーを用いて、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が測定される（ステップＳ９）。
【００５２】
グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度は、例えば、皮膚からの分析物の抽出が終了した抽出リザーバーを、図１５に示される回収用チューブ３０内で回収液（純水）３１中に浸漬し、ゲル３０１中の分析物を回収する。回収液に含まれるナトリウムイオン濃度、及びグルコース濃度は、公知の手法により測定することができる。例えば、ダイオネクス社製イオンクロマトグラフを用いることで、回収液中のナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）を測定することができる。また、高速液体クロマトグラフィーにより、回収液中のグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）（ｎｇ／ｍｌ）を測定することができる。
【００５３】
ついで、式（４）を用いて、測定開始０分から６０分に亘る推定血糖時間曲線下面積１時間値、及び、測定開始後６０分から１２０分に亘る推定血糖時間曲線下面積２時間値を算出する（ステップＳ１０）。
【００５４】
より具体的には、上記のステップＳ９で測定した、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）を用いて、抽出部位におけるナトリウムイオン抽出速度ＪＮａ（ｍｍｏｌ／ｈ）を次式より得ることができる。
ＪNa＝Ｃ（ＮａＣｌ）・Ｖ（μＬ）・１０-6／Ｔ
Ｖはゲル及び回収液の液量の総和、Ｔは図１４の状態における抽出時間である。
【００５５】
次に、上記のステップＳ９で測定した、グルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）（ｎｇ／ｍｌ）を用い、抽出グルコース量ＭＧｌｃを次式によって算出する。
ＭGlc＝Ｃ（Ｇｌｃ）・Ｖ（μＬ）・１０-3
以上の測定から得られたＪNaとＭGlcを用いて、式（４）により、ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBGを算出することができる。
【００５６】
ついで、式（５）〜（８．４）を用いて、血糖３０分値、血糖６０分値、血糖９０分値及び血糖１２０分値を算出する（ステップＳ１１）。そして、算出された値、及びステップ０で得られた初期値を線分で結ぶことで被験者の血糖変動パターン（図１０〜１２参照）を得る（ステップＳ１２）。これにより、血糖変動パターン及び血糖ＡＵＣの両方を取得し、表示部に表示する。
【００５７】
なお、上記のステップＳ９及びステップＳ１０は、コンピュータシステムによって行うことができる。このコンピュータシステムは、プロセッサ及びメモリを含んでいる。メモリは、プロセッサの制御下にあり、コンピュータシステムがステップＳ９及びステップＳ１０の動作（オペレーション）を実行できるように適用される、ソフトウェア命令（コンピュータプログラム）を含んでいる。
【００５８】
より具体的なコンピュータシステムの構成を、図１６に示す。コンピュータシステム９００は、パーソナルコンピュータからなっており、本体９０１と、入力部９１０と、表示部９２０から構成されている。本体９００は、ＣＰＵ９０１と、ＲＯＭ９０２と、ＲＡＭ９０３と、ハードディスク９０４と、読み出し装置９０５と、入出力インターフェース９０６と、画像出力インターフェース９０７と、通信インターフェース９０８を有する。
【００５９】
ＣＰＵ９０１は、ＲＯＭ９０２に記憶されているコンピュータプログラム及びＲＡＭ９０３にロードされたコンピュータプログラムを実行する。ＲＡＭ９０３は、ＲＯＭ９０２及びハードディスク９０４に記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、ＲＡＭ９０３は、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ９０１の作業領域としても利用される。
【００６０】
ハードディスク９０４には、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ９０１に実行させるための種々のコンピュータプログラム及びコンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。すなわち、ハードディスク９０４には、上記のステップ０で得られる、初期値すなわち血中グルコース濃度と、上記のステップ９で得られる、第１抽出リザーバー及び第２抽出リザーバーからの回収液における、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）及びグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）とに基づいて、血糖変動パターンを取得するプログラムがインストールされている。このプログラムがインストールされることで、上記のステップＳ１０、１１及び１２の処理が行われる。また、ハードディスク９０４には、取得された血糖変動パターンを表示部９２０に表示するプログラムも含まれている。
【００６１】
読出装置９０５は、ＣＤドライブ又はＤＶＤドライブ等によって構成されており、記録媒体等の外部記憶に記録されたコンピュータプログラム及びデータを読み出すことができる。これにより、コンピュータシステム９００で実行されるプログラムは、記録媒体等の外部記憶を介して更新可能となっている。
【００６２】
入出力インターフェース９０６には、マウスやキーボードからなる入力部９１０が接続されている。ユーザが入力部９１０を使用することにより、コンピュータシステム９００に初期値、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）及びグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）を入力することができる。また、初期値、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）及びグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）を、各種測定装置で測定した場合、これらの測定装置を通信インターフェース９０８に接続することもできる。この場合、測定装置から通信インターフェース９０８を介して、コンピュータシステム９００に初期値、ナトリウム濃度Ｃ（ＮａＣｌ）及びグルコース濃度Ｃ（Ｇｌｃ）を入力することができる。
【００６３】
画像出力インターフェース９０７は、ディスプレイ等で構成された表示部９２０に接続されており、血糖変動パターンやｐｒｅｄｉｃｔｅｄＡＵＣBG等を、表示部９２０に出力する。
【００６４】
また、本実施の形態に係る推定方法は、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する装置により、実施することもできる。例えば、血糖変動パターンは、以下の装置Ａ〜Ｃを用いて、取得することができる。
【００６５】
＜装置Ａ＞
装置Ａの模式図を、図１７に示す。この装置Ａは、導入部４８、測定部４１、グルコース濃度測定用電極４２、ナトリウムイオン濃度測定用電極４３、解析部４４、記憶部４５、入力部４７及び表示部４６を有している。
【００６６】
まず、採血により得られた血中グルコース濃度である初期値が、入力部４７から入力される。入力された初期値は、解析部４４により、記憶部４５に記憶される。
【００６７】
次に、図１５に示される回収用チューブ３０によって第１抽出リザーバーから回収した回収液は、シリンジ３２によって吸引され、保持される。シリンジ３２に保持された回収液は、装置Ａの導入部４８に出される。回収液は導入部４８から、測定部４１に移動する。測定部４１には、グルコース濃度測定用電極４２及びナトリウムイオン濃度測定用電極４３が配置されている。このグルコース濃度測定用電極４２及びナトリウムイオン濃度測定用電極４３により、回収液中のグルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が測定される。測定されたグルコース濃度及びナトリウムイオン濃度は、解析部４４により、記憶部４５に記憶される。なお、解析部４４は、測定部４１で測定された、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度から、上記ステップのＳ１０処理を行うことで、推定血糖時間曲線下面積を取得することもできる。この場合、記憶部には、グルコース濃度、ナトリウムイオン濃度及び推定血糖時間曲線下面積が記憶される。
【００６８】
同様に、第２抽出リザーバーから回収した回収液のグルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が測定され、解析部４４により、記憶部４５に記憶される。なお、解析部が、上記ステップのＳ１０処理を行う場合は、記憶部には、グルコース濃度、ナトリウムイオン濃度及び推定血糖時間曲線下面積が記憶される。
【００６９】
解析部４４は、記憶部４５に記憶された初期値と、第１抽出リザーバー及び第２抽出リザーバーからの回収液における、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度とを呼び出す。解析部４４は、初期値、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度を用いて、上記のステップＳ１０、１１及び１２の処理を行うことで、血糖変動パターンや推定血糖時間曲線下面積等を取得する。解析部４４は、取得された結果を、表示部４６に出力する。ここで、予め記憶部に、グルコース濃度、ナトリウムイオン濃度及び推定血糖時間曲線下面積が記憶されている場合、解析部は上記のステップＳ１１及び１２の処理を行うことで、血糖変動パターン及び推定血糖時間曲線下面積の両方を取得する。
【００７０】
なお、図１５において、２１は抽出リザーバー（収集部材）３００のゲル３０１を支持する支持部材である。
【００７１】
＜装置Ｂ＞
この装置Ｂでは、図１８に示されるように、皮膚からの分析物の抽出を終了したゲル３０１を備えた抽出リザーバー（収集部材）３００を専用の回収カートリッジ５０にセットする。この回収カートリッジ５０は、箱形状のカートリッジ本体５１からなっており、カートリッジ本体５１の対向する壁面の一方に回収液の流入口５２が形成されており、他方には回収液の流出口５３が形成されている。収集部材３００は、カートリッジ本体５１の一面に形成された開口５４からゲル３０１が当該カートリッジ本体５１内部に突出するように、回収カートリッジ５０にセットされる。
【００７２】
ついで、図１９に示されるように、回収カートリッジ５０を装置Ｂの所定箇所にセットする。この装置Ｂは、タンク部６１及びポンプ部６２を備えており、タンク部６１、ポンプ部６２、カートリッジ本体５１及び測定部６３に至る回収液の流路が形成されている。また、測定部６３にはグルコース濃度測定用電極６４及びナトリウムイオン濃度測定用電極６５が配置されている。回収カートリッジ５０にセットした後、ポンプ部６２を駆動させてタンク部６１に収容されている、ゲル内分析物回収用の回収液６９をカートリッジ本体５１内に移送する（図１９参照）。なお、図示は省略しているが、カートリッジ本体５１の流出口５３の下流側にはバルブが配置されており、回収液６９をカートリッジ本体５１内に移送するに先立って、当該バルブが止められる。
【００７３】
カートリッジ本体５１内に回収液６９を充填させた状態で一定時間放置し、ゲル３０１内の分析物を回収液６９中に回収する。その後、前記バルブを開けて、図２０に示されるように、ポンプ部６２を駆動させて回収液６９を測定部６３に移送する。そして、移送された回収液６９のグルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が、測定部６３で測定される。
【００７４】
なお、初期値は入力部６９から入力される。また、装置Ｂの解析部６６及び記憶部６７は、装置Ａの解析部４４及び記憶部４５と同様に機能する。これにより、初期値、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度を用いて、血糖変動パターン及び推定血糖時間曲線下面積の解析が行われる。得られた結果は、表示部６８にて出力される。
【００７５】
＜装置Ｃ＞
この装置Ｃで用いられる測定器１００は、図２２〜２３に示されるように表示部１と、記憶部２と、解析部３と、電源４と、センサチップ２００及び収集部材３００を設置するためのセット部である設置部５と、この設置部５に設置されたセンサチップ２００に接続される電気回路６と、ユーザ（被験者）が装置Ｃを操作するための操作ボタン７と、タイマー部８と、入力部（図示せず）を備えている。
【００７６】
設置部５は、凹形状を有しており、センサチップ２００及び収集部材３００を設置することが可能に構成されている。電気回路６は、グルコース濃度測定用回路６ａと、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂとを含んでいる。グルコース濃度測定用回路６ａは、設置部５内に露出した端子６ｃ及び６ｄを含んでおり、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂは、設置部５内に露出した端子６ｅ及び６ｆを含んでいる。また、電気回路６は、グルコース濃度測定用回路６ａと、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂとを切り替えるためのスイッチ６ｇを含んでいる。ユーザは、操作ボタン７を操作することによりスイッチ６ｇを操作して、グルコース濃度測定用回路６ａと、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂとを切り替えることが可能である。操作ボタン７は、スイッチ６ｇの切換、表示部１の表示の切換及びタイマー部８の設定等の操作をするために設けられている。タイマー部８は、グルコースの抽出を開始してから所定の時間で抽出を終了するために、ユーザに抽出の終了時間を通知する機能（時間通知手段としての機能）を有しており、そのためのアラーム装置（図示せず）を内蔵している。
【００７７】
センサチップ２００は、図２４〜２５に示されるように、合成樹脂製の基板２０１と、この基板２０１の上面に設けられた一対のグルコース濃度測定用電極２０２と、基板２０１の上面に設けられた一対のナトリウムイオン濃度測定用電極２０３とを備えている。グルコース濃度測定用電極２０２は、白金電極にＧＯＤ酵素膜（ＧＯＤ：グルコースオキシダーゼ）が形成された作用電極２０２ａと白金電極からなる対電極２０２ｂとからなり、一方、ナトリウムイオン濃度測定用電極２０３は、ナトリウムイオン選択膜を備えた銀／塩化銀からなるナトリウムイオン選択性電極２０３ａと、対電極である銀／塩化銀電極２０３ｂとからなる。センサチップ２００が装置Ｃの設置部５に設置された状態で、グルコース濃度測定用電極２０２の作用電極２０２ａ及び対電極２０２ｂは、それぞれ、グルコース濃度測定用回路６ａの端子６ｃ及び６ｄと接触するように構成されている。同様に、センサチップ２００が装置Ｃの設置部５に設置された状態で、ナトリウムイオン濃度測定用電極２０３のナトリウムイオン選択性電極２０３ａ及び銀／塩化銀電極２０３ｂは、それぞれ、ナトリウムイオン濃度測定用回路６ｂの端子６ｅ及び６ｆと接触するように構成されている。
【００７８】
測定時には、定電圧制御回路を通して、グルコース濃度測定用電極である作用電極と対電極の間に一定電圧を加えて、得られた電流値ＩGlcを得る（図２４〜２４参照）。この電流値ＩGlcを、式（Ｃ（Ｇｌｃ）＝Ａ・ＩGlc＋Ｂ）に代入することで、グルコース濃度を得る。次に、操作ボタンによって回路を切替えて、定電流制御回路を通して、ナトリウムイオン濃度測定用電極間に一定電流を印加して、得られた電圧値ＶNaから、式（Ｃ（ＮａＣｌ）Ａ´・ＶNa＋Ｂ´）を用いてナトリウムイオン濃度を得る。
【００７９】
初期値は、入力部で入力される。また、装置Ｃの解析部３及び記憶部２は、装置Ａの解析部４４及び記憶部４５と同様に機能する。これにより、初期値、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度を用いて、血糖変動パターン及び推定血糖時間曲線下面積の解析が行われる。得られた結果は、表示部１に出力される。
【００８０】
［ケース２］
図２８はケース２のフローチャートである。このケース２は、最初に２つの抽出リザーバーを皮膚に貼り付けておき、途中、所定時間経過後に一方の抽出リザーバーを取り外す場合である。
ケース２においても、まず通常の方法に従い、採血により測定対象成分の量に関する初期値、すなわち血中グルコース濃度を得る（ステップＳ２０）。
【００８１】
この初期値を得る工程と並行して、穿刺により組織液の亢進処理がなされた皮膚から組織液を、抽出リザーバー中へ６０分間又は１２０分間抽出する。より詳細には、被験者の皮膚６００をアルコール等で洗浄し、測定結果の攪乱要因となる物質（汗、塵等）を除去する（ステップＳ２１）。
【００８２】
洗浄を行った後に、ケース１のステップＳ２と同様にして微細針チップ５００を装着した穿刺具４００（図１参照）により皮膚６００に微細孔６０１を２箇所形成する（ステップＳ２２）。
【００８３】
次に、図１４に示されるように、被験者は、２つの収集部材３００の剥離紙３０４（図４参照）をそれぞれ取り除き、各収集部材３００を微細孔６０１を形成した２箇所の部位に貼り付ける（ステップＳ２３）。これにより、微細孔６０１を形成した部位とゲル３０１とが接触するとともに、微細孔６０１を介してグルコース及び電解質（ＮａＣｌ）を含む組織液がゲル３０１に移動し始めて、抽出が開始される。
【００８４】
所定の時間が経過した時点で被験者は一方の収集部材３００を皮膚６００から取り外す（ステップＳ２４）。ここでは、所定の時間は６０分に設定されているので、６０分間の時間をかけて、継続して皮膚からの組織液の抽出が行われる。
【００８５】
ついで、さらなる所定時間が経過した時点で被験者は残っている他方の収集部材３００を皮膚６００から取り外す（ステップＳ２５）。ここでは、さらなる所定の時間は６０分に設定されているので、他方の収集部材３００では１２０分間の時間をかけて、継続して皮膚からの組織液の抽出が行われる。
【００８６】
ついで、組織液が抽出された２つの抽出リザーバーを用いて、グルコース濃度及びナトリウムイオン濃度が測定される（ステップＳ２６）。
【００８７】
ついで、式（４）を用いて、測定開始０分から６０分に亘る推定血糖時間曲線下面積１時間値、及び、測定開始後６０分から１２０分に亘る推定血糖時間曲線下面積２時間値を算出する（ステップＳ２７）。このケース２では、他方の収集部材３００から得られる推定血糖ＡＵＣから、一方の収集部材３００から得られる推定血糖ＡＵＣを減じることで、測定開始後６０分から１２０分に亘る推定血糖時間曲線下面積２時間値を算出することができる。
【００８８】
ついで、式（５）〜（８．４）を用いて、血糖３０分値、血糖６０分値、血糖９０分値及び血糖１２０分値を算出し（ステップＳ２８）、さらに算出された値を線分で結ぶことで被験者の血糖変動パターン（図１０〜１２参照）を得る（ステップＳ２９）。これにより、血糖変動パターン及び血糖ＡＵＣの両方を取得し、表示部に表示する。
【００８９】
なお、上述のコンピュータシステムや上述の血糖変動パターンを取得する装置を、ケース２に適宜適応することが可能である。より具体的には、他方の収集部材３００から得られる推定血糖ＡＵＣから、一方の収集部材３００から得られる推定血糖ＡＵＣを減じることで、測定開始後６０分から１２０分に亘る推定血糖時間曲線下面積２時間値を算出するよう、コンピュータシステムや装置を設定すればよい。
【００９０】
また、前述した実施の形態では、組織液中のグルコース量を測定した例を示したが、本発明はこれに限らず、組織液中に含まれるグルコース以外の物質の量を測定し、何らかの指標として用いてもよい。本発明により測定される物質としては、例えば、生化学成分や被験者に投与された薬剤等が挙げられる。生化学成分としては、生化学成分の一種であるたんぱく質の、アルブミン、グロブリン及び酵素等が挙げられる。また、たんぱく質以外の生化学成分として、クレアチニン、クレアチン、尿酸、アミノ酸、フルクトース、ガラクトース、ペントース、グリコーゲン、乳酸、ピルビン酸及びケトン体等が挙げられる。また、薬剤としては、ジギタリス製剤、テオフィリン、不整脈用剤、抗てんかん剤、アミノ配糖体抗生物質、グリコペプチド系抗生物質、抗血栓剤及び免疫抑制剤等が挙げられる。
【００９１】
また、前述した実施の形態では、算出した推定血糖ＡＵＣの値と濃度変動をそのまま表示部に表示した例を示したが、本発明はこれに限らず、算出した推定血糖ＡＵＣの値を抽出時間で除した値を表示部に表示してもよい。これにより、単位時間当たりの推定血糖ＡＵＣを得ることができるので、抽出時間が異なる場合にも、それらの値を容易に比較することができる。
【００９２】
また、前述した実施の形態では、第１抽出期間及び第２抽出期間（ケース１では両方とも６０分。ケース２では、第１抽出期間が６０分で、第２抽出期間が１２０分）の間、組織液を抽出して血糖値の変動パターンの解析を行っているが、更なる期間（例えば、第３期間）の間、組織液の抽出を行うことも可能である。この場合、期間毎に抽出リザーバーを貼りかえるようにしてもよいし、また、最初に期間の数だけの抽出リザーバーを貼り付けて、所定時間経過時に順次剥がすようにしてもよい。
【符号の説明】
【００９３】
１ 表示部
２ 記録部
３ 解析部
４ 電源
５ 設置部
６ 電気回路
６ａ グルコース濃度測定用回路
６ｂ ナトリウムイオン濃度測定用回路
７ 操作ボタン
８ タイマー部
１００ 測定装置（生体内成分測定装置）
２００ センサチップ
２０１ 基板
２０２ グルコース濃度測定用電極
２０３ ナトリウムイオン濃度測定用電極
３００ 収集部材（抽出リザーバー）
３０１ ゲル
３０２ 支持部材
３０３ 粘着層
３０４ 剥離紙
４００ 穿刺具
５００ 微細針チップ
５０１ 微細針
６００ 皮膚
６０１ 微細孔
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する方法であって、以下の工程を含む：
被験者の測定対象成分の量に関する初期値を取得する；
第１抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得する；
第２抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得する；
初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する。
【請求項２】
第２抽出期間は、第１抽出期間の終了後の期間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
推定工程は、
第１測定値から、第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第１抽出期間及び第２抽出期間は同時に開始され、第２抽出期間は第１抽出期間よりも長い、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
推定工程は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値と第１測定値の差から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
測定対象成分はグルコースであり、測定対象成分の濃度変動は血糖値の変動である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
血糖値の変動が、最大血糖値の推定、最大血糖値の到達時刻の推定、及び血糖値変動速度の各パラメータにより表現される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第１測定値が、第１抽出期間に抽出された組織液に含まれる、ナトリウムイオンの濃度によって補正された値であり、
第２測定値が、第２抽出期間に抽出された組織液に含まれる、ナトリウムイオンの濃度によって補正された値である、
請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
第１抽出期間及び第２抽出期間の少なくとも１つが、６０分以上である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
第１抽出期間及び第２抽出期間の合計が、１２０分以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
第２抽出期間が、１２０分以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
初期値が、被験者からの採血により取得された測定対象成分の血中濃度の値である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する装置であって、以下を含む：
被験者の測定対象成分の量に関する初期値を入力するための入力部；
被験者の皮膚に形成された微細孔から第１抽出期間に抽出された組織液を保持するための第１収集部材；
被験者の皮膚に形成された微細孔から第２抽出期間に抽出された組織液を保持するための第２収集部材；
第１収集部材に含まれる測定対象成分の量と、第２収集部材に含まれる測定対象成分の量を測定するための測定部；及び
第１収集部材に含まれる測定対象成分の量から、第１抽出期間における測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得し、
第２収集部材に含まれる測定対象成分の量から、第２抽出期間における測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得し、
初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する解析部。
【請求項１４】
第２抽出期間は、第１抽出期間の終了後の期間である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
解析部は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
第１抽出期間及び第２抽出期間は同時に開始され、第２抽出期間は第１抽出期間よりも長い、請求項１３に記載の装置。
【請求項１７】
解析部は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から第１測定値を引いた値から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
測定対象成分はグルコースであり、測定対象成分の濃度変動は血糖値の変動である、請求項１３〜１７のいずれかに記載の装置。
【請求項１】
血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する方法であって、以下の工程を含む：
被験者の測定対象成分の量に関する初期値を取得する；
第１抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得する；
第２抽出期間に抽出された、被験者の皮膚に形成された微細孔からの組織液に含まれる測定対象成分の量から、測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得する；
初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する。
【請求項２】
第２抽出期間は、第１抽出期間の終了後の期間である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
推定工程は、
第１測定値から、第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第１抽出期間及び第２抽出期間は同時に開始され、第２抽出期間は第１抽出期間よりも長い、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
推定工程は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値と第１測定値の差から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
測定対象成分はグルコースであり、測定対象成分の濃度変動は血糖値の変動である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
血糖値の変動が、最大血糖値の推定、最大血糖値の到達時刻の推定、及び血糖値変動速度の各パラメータにより表現される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第１測定値が、第１抽出期間に抽出された組織液に含まれる、ナトリウムイオンの濃度によって補正された値であり、
第２測定値が、第２抽出期間に抽出された組織液に含まれる、ナトリウムイオンの濃度によって補正された値である、
請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
第１抽出期間及び第２抽出期間の少なくとも１つが、６０分以上である、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
第１抽出期間及び第２抽出期間の合計が、１２０分以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
第２抽出期間が、１２０分以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
初期値が、被験者からの採血により取得された測定対象成分の血中濃度の値である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する装置であって、以下を含む：
被験者の測定対象成分の量に関する初期値を入力するための入力部；
被験者の皮膚に形成された微細孔から第１抽出期間に抽出された組織液を保持するための第１収集部材；
被験者の皮膚に形成された微細孔から第２抽出期間に抽出された組織液を保持するための第２収集部材；
第１収集部材に含まれる測定対象成分の量と、第２収集部材に含まれる測定対象成分の量を測定するための測定部；及び
第１収集部材に含まれる測定対象成分の量から、第１抽出期間における測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第１測定値として取得し、
第２収集部材に含まれる測定対象成分の量から、第２抽出期間における測定対象成分の血中濃度−時間曲線下面積の値を第２測定値として取得し、
初期値、第１測定値及び第２測定値から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する解析部。
【請求項１４】
第２抽出期間は、第１抽出期間の終了後の期間である、請求項１３に記載の装置。
【請求項１５】
解析部は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
第１抽出期間及び第２抽出期間は同時に開始され、第２抽出期間は第１抽出期間よりも長い、請求項１３に記載の装置。
【請求項１７】
解析部は、
第１測定値から第１時点における測定対象成分の第１血中濃度を取得し、
第２測定値から第１測定値を引いた値から、第２時点における測定対象成分の第２血中濃度を取得し、
初期値、第１血中濃度及び第２血中濃度から、血液中の測定対象成分の濃度変動を推定する、請求項１６に記載の装置。
【請求項１８】
測定対象成分はグルコースであり、測定対象成分の濃度変動は血糖値の変動である、請求項１３〜１７のいずれかに記載の装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【公開番号】特開２０１０−２５６３３０（Ｐ２０１０−２５６３３０Ａ）
【公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−９９４１（Ｐ２０１０−９９４１）
【出願日】平成２２年１月２０日（２０１０．１．２０）
【出願人】（３９００１４９６０）シスメックス株式会社 (810)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１月２０日（２０１０．１．２０）
【出願人】（３９００１４９６０）シスメックス株式会社 (810)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]