血流量を決定するためのシステムおよび方法
本発明は、診断の方法を提供する。該方法は、被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号の絶対成分および位相成分を取得するステップと、位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定するステップと、少なくとも絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するステップと、ベースライン血流量および血流量の過渡変化を表示するステップとを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００８年９月２２日に出願された米国特許出願Ｎｏ．６１／１３６６４０からの優先権の利益を主張する。この特許文献の内容は参考としてここに完全に述べられているかのように組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、その一部の実施形態では、医療における診断に関し、さらに詳しくは、生体から受信する電気信号を解析することによって血流量を決定するためのシステムおよび方法に関するが、それに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
器官の電気的特性の測定、例えば、生体インピーダンスの測定に関連する技術は一般的に公知である。典型的には、そのような技術は、生理学的に有意な特徴を電気測定から抽出することによる生理学的パラメータの監視に関係する。例えば、米国特許第６５７７８９７号を参照されたい。特徴は、器官（例えば、血管、心臓、肺等）の状態に直接または間接的に関係する生理学的徴候の識別に役立つ測度を含み、かつ生死にかかわる危険な状態を含め種々の生理学的状態の測度を明らかにすることができる。
【０００４】
例えば、心疾患は（ｉ）中枢神経系コントロールから心筋へのインパルスが規則的な心拍数を提供することができない自律神経系の不全、および／または（ｉｉ）たとえ患者が規則的な心拍数を持っていてもその収縮力が不十分である、心筋自体の不十分な強度によって引き起こされることがある。いずれの場合も、疾患のある心臓によって供給される血液量つまり血流量は異常であり、患者の循環の状態の評価が何より重要であることは理解される。
【０００５】
心拍数および血圧のような最も簡単な測定が多くの患者に適しているかもしれないが、心血管または血行動態の異常がある場合には、より詳細な測定が必要である。
【０００６】
心拍出量（ＣＯ）は、ある時間中に心臓によって送り出される血液の量であり、該時間は一般的に１分であるとみなされる。心拍出量は、心拍数（ＨＲ）と、一回拍出量（ＳＶ）としても知られる各心拍で送り出される血液の量との積である。例えば、立位で静止時の一回拍出量は、大部分の成人で平均して６０から８０ｍｌの間の血液となる。したがって、毎分８０回の安静時心拍数で、安静時心拍出量は毎分４．８から６．４Ｌの間で変化する。
【０００７】
一般的な臨床上の問題として、低血圧（低い血圧）の問題がある。これは、心拍出量が低いため、かつ／または全身の血管抵抗の低さのために発生することがある。この問題は、広範囲の患者に、特に集中治療室または術後ハイデペンデンシーユニット（ｈｉｇｈ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｕｎｉｔ）にいる患者に発生し得る。これらの高リスク患者では、中心静脈カテーテルを介する中心静脈圧の測定、および末梢動脈カテーテルを介する動脈血圧の連続表示を含め、より詳細な監視が一般的に確立される。
【０００８】
上記の測定に加えて、心拍出量の測定は有用である。例えば動脈圧測定と組み合わせると、心拍出量は全身の血管抵抗を算出するために使用することができる。心拍出量の測定は、患者の初期心血管状態を確立するため、および輸血、変力薬の注入、（全身の血管抵抗を増大または低減する）血管作用薬の注入、または薬理学的にもしくはペーシングレート（ｐａｃｉｎｇ ｒａｔｅ）を調整することによってのいずれかで心拍数を変化させることなど、様々な治療的介入に対する応答を監視するための両方に有用である。
【０００９】
心拍出量を測定する幾つかの方法が現在知られている。代表例は、１８７０年にアドルフ・フィックによって記載されたフィック法（フィック法では、呼吸中に身体によって取り込まれた酸素の量、および静脈血と動脈血との間の酸素濃度の差を使用して、心拍出量を算出する）、心拍出量が血流速度（ドプラ偏移を介して記録される）、血管の断面積、および心拍数から導出される経食道心エコー検査法（例えば、米国特許第６１４２９４１号参照）；ならびに動脈系のコンプライアンスが測定動脈圧から決定され、かつ平均動脈圧とコンプライアンスとの積を時定数で割ったものとして心拍出量を計算するために使用されるコンプライアンスに基づく方法（例えば、米国特許第６４８５４３１号参照）が挙げられる。また、熱希釈法（例えば、米国特許第４１５３０４８号参照）のようなカテーテルに基づく方法も公知である。
【００１０】
胸部電気バイオインピーダンスとして知られる非侵襲的方法は、米国特許第３３４０８６７号に初めて開示され、最近、医療および産業界の注意を引き始めた［米国特許第３３４０８６７号、第４４５０５２７号、第４８５２５８０号、第４８７０５７８号、第４９５３５５６号、第５１７８１５４号、第５３０９９１７号、第５３１６００４号、第５５０５２０９号、第５５２９０７２号、第５５０３１５７号、第５４６９８５９号、第５４２３３２６号、第５６８５３１６号、第６４８５４３１号、第６４９６７３２号、および第６５１１４３８号、米国特許出願第２００２０１９３６８９号］。胸部電気バイオインピーダンス法は、患者へのリスク無しで連続心拍出量測定をもたらすという利点を有する。
【００１１】
生体インピーダンスを使用する様々な方法は、国際公開第ＷＯ２００４０９８３７６号、第ＷＯ２００６０８７６９６号、および第ＷＯ２００９０２２３３０号、米国特許第６０２２３２２号、第５６１５６８９号、および第５６４２７３４号、ならびに米国特許出願公開第２００３０１２０１７０号、第２００６００８５０４８号、および第２００６０１２２５４０号に見られ、これらの内容を参照によって本書に援用する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の一部の実施形態の態様では、診断の方法を提供する。該方法は、被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号の絶対成分および位相成分を取得するステップと、位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定するステップと、少なくとも絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するステップと、ベースライン血流量および血流量の過渡変化を表示するステップとを含む。
【００１３】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、被検者から入力信号を取得するステップと、入力信号を絶対成分および位相成分に分離するステップとを含む。
【００１４】
本発明の一部の実施形態では、絶対成分はエンベロープ識別装置によって入力信号から分離される。
【００１５】
本発明の一部の実施形態では、位相成分は、入力信号を被検者に送信された無線周波数信号を示す信号と混合して混合信号を提供し、そして混合信号の一部分をフィルタで除去することによって、入力信号から分離される。
【００１６】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、絶対成分に基づいて入力信号の外乱を識別するステップと、識別された外乱に応じてベースライン血流量を補正するステップとを含む。
【００１７】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、絶対成分に基づいて被検者の体動を識別するステップを含む。
【００１８】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別するステップを含む。
【００１９】
本発明の一部の実施形態では、血流量の過渡変化は、１分以下の期間（ｓｕｂ−ｍｉｎｕｔｅ ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ）によって特徴付けられる。
【００２０】
本発明の一部の実施形態では、入力信号の分離はアナログ処理ユニットによって行なわれ、血流量のベースラインおよび過渡変化の決定はデジタル処理ユニットによって行なわれる。
【００２１】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算するステップを含む。
【００２２】
本発明の一部の実施形態では、少なくとも１つの数量の計算は、絶対成分を用いて少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第１時間依存性を提供すること、および位相成分を用いて少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第２時間依存性を提供することを含み、該方法はさらに、第１および第２時間依存性の間の相関係数を計算するステップと、相関係数に応答して少なくとも１つの数量を表示するステップとを含む。
【００２３】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、被検者からＥＣＧ信号を取得するステップと、ＥＣＧ信号に基づいて入力信号をセグメント化して、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定するステップと、セグメントの少なくとも１つに対し、セグメントの拍動形態を決定するステップと、拍動形態に基づいて、少なくとも１つのセグメントを診断から除外すべきか否かを決定するステップとを含む。
【００２４】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、絶対成分および位相成分を使用して、血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算するステップと、特性キャパシタンスおよび特性抵抗に応答して血管コンプライアンスを評価するステップとを含む。
【００２５】
本発明の一部の実施形態の態様では、データプロセッサに本書に記載する方法を実行するように命令するためのコード手段を含むコンピュータプログラムが格納されたコンピュータ可読媒体を提供する。
【００２６】
本発明の一部の実施形態の態様では、診断のためのシステムを提供する。該システムは、被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号を被検者から受信するように構成された入力ユニットと、入力信号を絶対成分および位相成分に分離するように構成された信号分離ユニットと、位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定し、かつ少なくとも絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するように構成された処理ユニットと、ベースライン血流量および血流量の過渡変化を表示するための出力ユニットとを備える。
【００２７】
本発明の一部の実施形態では、該システムはさらに、発振信号を生成するための電気発振器と、発振信号を被検者に送信し、かつ発振信号に対する被検者の応答を検知するための複数のコンタクト電極とを備え、入力ユニットは該応答を受信する。
【００２８】
本発明の一部の実施形態では、信号分離ユニットは、絶対成分を入力信号から分離するためのエンベロープ識別装置を含む。
【００２９】
本発明の一部の実施形態では、信号分離ユニットは、入力信号を被検者に送信された発振信号を示す信号と混合して混合信号を提供するための混合器と、混合信号の一部分を除去し、それによって位相成分を入力信号から分離するためのフィルタとを含む。
【００３０】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分に基づいて入力信号の外乱を識別し、かつ識別された外乱に応じてベースライン血流量を補正するように構成される。
【００３１】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分に基づいて被検者の体動を識別するように構成される。
【００３２】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別するように構成される。
【００３３】
本発明の一部の実施形態では、血流量の過渡変化は１分以下の期間によって特徴付けられる。
【００３４】
本発明の一部の実施形態では、信号分離ユニットはアナログであり、処理ユニットはデジタルである。
【００３５】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算するように構成される。
【００３６】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分を用いて少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第１時間依存性を提供し、位相成分を用いて少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第２時間依存性を提供し、かつ第１および第２時間依存性の間の相関係数を計算するように構成され、出力ユニットは相関係数に応答して少なくとも１つの数量を表示する。
【００３７】
本発明の一部の実施形態では、入力ユニットは被検者からＥＣＧ信号を受信するように構成され、ここで処理ユニットは、ＥＣＧ信号に基づいて入力信号をセグメント化して、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定し、かつセグメントの少なくとも１つに対し、セグメントの拍動形態を決定し、かつ拍動形態に基づいて、少なくとも１つのセグメントを診断から除外するか否かを決定するように構成される。
【００３８】
本発明の一部の実施形態では、セグメンテーションおよび拍動形態の決定は、絶対成分および位相成分に対して別々に実行され、少なくとも１つのセグメントを除外するか否かの決定は、絶対成分から決定された拍動形態を、位相成分から決定された拍動形態と比較することを含む。
【００３９】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分および位相成分の使用に基づいて血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算し、かつ特性キャパシタンスおよび特性抵抗に応答して血管コンプライアンスを評価するように構成される。
【００４０】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および／または科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００４１】
本発明の実施形態の方法および／またはシステムを実行することは、選択されたタスクを、手動操作で、自動的にまたはそれらを組み合わせて実行または完了することを含んでいる。さらに、本発明の装置、方法および／またはシステムの実施形態の実際の機器や装置によって、いくつもの選択されたステップを、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェア、あるいはオペレーティングシステムを用いるそれらの組合せによって実行できる。
【００４２】
例えば、本発明の実施形態による選択されたタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実施されることができる。ソフトウェアとして、本発明の実施形態により選択されたタスクは、コンピュータが適切なオペレーティングシステムを使って実行する複数のソフトウェアの命令のようなソフトウェアとして実施されることができる。本発明の例示的な実施形態において、本明細書に記載される方法および／またはシステムの例示的な実施形態による１つ以上のタスクは、データプロセッサ、例えば複数の命令を実行する計算プラットフォームで実行される。任意選択的に、データプロセッサは、命令および／またはデータを格納するための揮発性メモリ、および／または、命令および／またはデータを格納するための不揮発性記憶装置（例えば、磁気ハードディスク、および／または取り外し可能な記録媒体）を含む。任意選択的に、ネットワーク接続もさらに提供される。ディスプレイおよび／またはユーザ入力装置（例えば、キーボードまたはマウス）も、任意選択的にさらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
本明細書では本発明のいくつかの実施形態を単に例示し添付の図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の実施形態を例示考察することだけを目的としていることを強調するものである。この点について、図面について行う説明によって、本発明の実施形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
【００４４】
【図１】図１は、本発明の種々の例示的実施形態に係る診断の方法を記載するフローチャート図である。
【００４５】
【図２】図２は、本発明の一部の実施形態に係る診断の方法をより詳細に示すフローチャート図である。
【００４６】
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａは、本発明の実施形態に従って使用される、動的に変化する周波数上限の代表例を示す。図３Ｂは、本発明の実施形態に従って使用される、動的に変化する周波数下限の代表例を示す。
【００４７】
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の実施形態に従って使用される、動的に変化する周波数帯域の代表例を示す。
【００４８】
【図４】図４は、本発明の様々な例示的実施形態に係る、周波数限界を選択するための反復的プロセスのフローチャート図である。
【００４９】
【図５Ａ−５Ｂ】図５Ａは、ＥＣＧ信号から心室駆出時間を抽出するための手順の略図である。図５Ｂは、本発明の種々の例示的実施形態に従ってフィルタ処理された信号の微分から心室駆出時間を抽出するための手順の略図である。
【００５０】
【図５Ｃ−５Ｄ】図５Ｃ−５Ｄは、本発明の種々の例示的実施形態に係る拍動形態特性化手順の略図である。
【００５１】
【図６】図６は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、位相成分から得た時間依存性を絶対成分から得た時間依存性と相関させるための手順を記載するフローチャート図である。
【００５２】
【図７】図７は、本発明の種々の例示的実施形態に係る診断のためのシステムの略図である。
【００５３】
【図８】図８は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、被検者を敗血症または非敗血症と診断するために使用することのできるヒストグラムである。
【００５４】
【図９】図９は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、被検者をうっ血性心不全または慢性閉塞性肺疾患を有すると診断するために使用することのできるヒストグラムである。
【００５５】
【図１０】図１０は、本発明の一部の実施形態の方法およびシステムによって使用することのできる例示的回路構成の略図である。
【００５６】
【図１１】図１１は、本発明の一部の実施形態に従って実施された実験で約２６０秒間被検者を監視した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、その一部の実施形態では、医療における診断に関し、さらに詳しくは、生体から受信する電気信号を解析することによって血流量を決定するためのシステムおよび方法に関するが、それに限定されない。
【００５８】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳しく説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示されるか、および／または図面および／または実施例において例示される構成要素および／または方法の組み立ておよび構成の細部に必ずしも限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施または実行されることが可能である。
【００５９】
本発明の一部の実施形態を以下で、本発明の実施形態の方法およびシステムによって実行することのできる動作を記載するフローチャート図に関連して説明する。特に異なる記載が無い限り、以下に記載する動作は同時にまたは逐次的に多くの組合せまたは実行順序で実行することができることを理解されたい。特にフローチャート図の順序は、限定とみなすべきではない。例えば、以下の説明またはフローチャート図に特定の順序で現われる２つ以上の動作は、異なる順序で（例えば、逆順で）、または略同時に実行することができる。加えて、下述する幾つかの動作は任意であって、実行しなくてもよい。
【００６０】
本発明の実施形態の方法は、多くの形で具現することができる。例えば、該方法は、該方法を実行するためのコンピュータのような有形媒体で具現することができる。該方法は、該方法を実行するためのコンピュータ可読命令を含むコンピュータ可読媒体に具現することができる。また、有形媒体上でコンピュータプログラムを実行し、またはコンピュータ可読媒体上で命令を実行するように構成されたデジタルコンピュータ能力を有する電子装置に具現することもできる。
【００６１】
次に図面を参照すると、図１は、本発明の種々の例示的実施形態に係る診断の方法を記載するフローチャート図である。
【００６２】
方法は１０で開始され、１１に続き、そこで被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号の少なくとも絶対成分および位相成分が取得される。器官は好ましくは被検者の胸部であるが、臀部、大腿、頸部、頭部、腕、前腕、腹部、臀筋、脚、および足など、それらに限らず他の器官も本発明の範囲から除外されない。絶対成分および位相成分は、例えば、入力信号を絶対成分および位相成分に分離する異なる回路構成チャネルを介して、別々に取得することができる。これは、以下でさらに詳述する通り、該方法でこれらの成分の各々を独立して処理することを可能にする。
【００６３】
いかなる場合でも、電気信号は数学的に複素数として記載することができる。
【００６４】
本書で使用する場合、用語「絶対成分」とは、この複素数の絶対値、すなわち複素平面内の複素数を記載するベクトルの長さを指し、用語「位相成分」とは、複素平面内のベクトルと実軸との間の角度を指す。
【００６５】
【００６６】
本発明の種々の例示的実施形態では、入力信号の絶対成分および位相成分への分離はアナログ処理ユニットによって行なわれる。例えば、絶対成分は、エンベロープ識別装置によって入力信号から分離することができる。位相成分は、入力信号を被検者に送信された無線周波数信号を示す信号と混合し、かつ混合信号の一部分をフィルタで除去することによって、入力信号から分離することができる。本発明の一部の実施形態に従って入力信号をその成分に分離するためのより詳細な技術は、本書で下述する。
【００６７】
本発明者らは、血流量に直接または間接的に関係する任意の数量に対し、位相成分および絶対成分から異なるタイプの情報を得ることができることを発見した。さらに詳しくは、本発明者らが実行した実験において、入力信号の位相成分は、入力信号の絶対成分と比較して、突然の血行動態変化にあまり影響されないことが明らかになった。本発明者らはしたがって、位相成分がそれぞれの数量のベースラインを示す情報を提供する一方、絶対成分または位相成分と絶対成分との組合せ（例えば、線形結合）がベースラインに対する変分を示す情報を提供するように、位相成分から抽出された情報を、絶対成分から抽出された情報と結合する技術を考案した。こうして、比較的長い（例えば、数十分ないし数時間程度の）期間に関連する情報は、信号の位相成分によって提供され、短い（例えば、数秒ないし数分程度、およびより好ましくは１分未満の）期間に関連する情報は、絶対成分または信号の２つの成分の結合によって提供される。これらの２種類の情報の結合は、正確かつ敏感な診断をもたらす。
【００６８】
１０秒未満、または５秒未満、または２秒未満、または１分未満の時間窓内に少なくとも３０％の量だけ変動する数量に関係する診断を本書では、「実時間診断」と呼ぶ。
【００６９】
こうして、該方法は１１から１２に進み、そこで被検者のベースライン血流量が位相成分に基づいて決定され、かつ１３に進み、そこで血流量の過渡変化が絶対成分または絶対成分と位相成分との間の結合に基づいて決定される。ベースラインおよび血流量の過渡変化の決定は、デジタル処理ユニットによって実行されることが好ましい。
【００７０】
該方法はまた、１回拍出量（ＳＶ）、心拍出量（ＣＯ）、心収縮性（ＨＣ）、心室駆出時間（ＶＥＴ）、心係数（ＣＩ）、胸部体液容量（ＴＦＣ）、総末梢血管抵抗指数（ＴＰＲＩ）、およびそれらの任意の組合せのような、しかしそれらに限らず、１つ以上の血流量または血液量関連数量を計算するために、デジタル処理ユニットを使用することもできる。
【００７１】
本発明者らは、血流量または血液量関連数量のベースラインを計算するために、入力信号の位相成分を利用することができ、かつ血流量または血液量関連数量の過渡変化を計算するために、入力信号の絶対成分または位相成分と絶対成分との結合を利用することができることを発見した。
【００７２】
例えば、本発明の一部の実施形態では、該方法はＨＣおよびＶＥＴを計算する。これらの数量はいずれも、位相成分および絶対成分を用いて別々に計算することができる。任意選択的に、被検者のＨＣとＶＥＴとの間の比も、位相成分および絶対成分に対して別々に計算される。この比は、より一般的な熱性被検者群から敗血症被検者を分類するためにスコアとして利用することができ、敗血症被検者は、熱性であるが非敗血症の被検者と比較して、相対的に高い比を有する。加えて、ＨＣとＶＥＴとの間の関係は、出血性、外傷性、心原性等のショックのような、他のタイプの被検者の状態に対する洞察をもたらし、輸液蘇生および輸液最適化治療の決定および改良に役立てることができる。
【００７３】
本発明の一部の実施形態では、ＣＩ、ＳＶ、およびＴＰＲＩの数量は患者が座位のときに監視され、かつ患者の姿勢を仰臥位に変えた後、再び監視される。次いで該方法は、２つの姿勢の間のＣＩの差（ｄＣＩ）、ＳＶの差（ｄＳＶ）、およびＴＰＲＩの差（ｄＴＰＲＩ）を計算する。該方法は、医師が被検者を敗血症または非敗血症として診断することができるように（図８参照）、これらの差の１つ以上を表示することができる。任意選択的に、該方法は３つの差の２つ以上を使用してスコアを計算することができ、該スコアは、被検者を敗血症と宣言することができるか否かを示すことができる。そのようなスコアの代表例として、線形結合、例えば（ｄＣＩ＋ｄＳＶ−ｄＴＰＲＩ）／３がある。この実施形態では、スコアが予め定められた閾値（例えば、１０％）より低い場合、被検者は敗血症と宣言され、スコアが予め定められた閾値より高い場合、被検者は非敗血症と宣言される。
【００７４】
こうして、本実施形態は、例えば、ＥＲで敗血症患者を自動的に予備選別するために使用することができる。
【００７５】
上記スコアはいずれも、例えば治療中に敗血症被検者を監視し、それによって治療に対する被検者の応答を追跡するために使用することもできる。
【００７６】
本発明の一部の実施形態では、該方法はＣＩおよびＴＦＣを計算する。典型的には、ＣＩは位相成分から計算され、ＴＦＣは絶対成分から計算される。ＣＩおよびＴＦＣの両方を計算する利点は、息切れが報告されたときに、医師がうっ血性心不全（ＣＨＦ）被検者と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）被検者とを見分けることを可能にすることである。本発明の種々の例示的実施形態では、ＣＩおよびＴＦＣは被検者が座位のときに監視され、かつ患者の姿勢を仰臥位に変えた後、再び監視される。次いで、２つの姿勢の間のＣＩの差（ｄＣＩ）およびＴＦＣの差（ｄＴＦＣ）が計算される。ｄＣＩおよびｄＴＦＣに基づいて、スコアを確立することができ、該スコアは被検者がＣＨＦまたはＣＯＰＤを患っているか否かを決定することができる。本実施形態に適したスコアの代表例として、ｄＴＦＣおよびｄＣＩの線形結合、例えばｄＴＦＣ＋ｄＣＩがある。この実施形態では、スコアが予め定められた閾値（例えば１０％、例えばＡｃａｄｅｍｉｃ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００９、１６（ｓ１）：Ｓ１１を参照されたい）より低い場合、被検者はＣＨＦ被検者と宣言され、スコアが予め定められた閾値より高い場合、被検者はＣＯＰＤまたは非ＣＨＦ被検者と宣言される（図９参照）。
【００７７】
該方法は１４に続き、そこでベースライン血流量もしくは関連数量、ならびに／または血流量もしくは関連数量の過渡変化が、例えばコンピュータモニタまたはプリンタのような表示装置によって表示される。
【００７８】
該方法は１５で終了する。
【００７９】
図２は、本発明の一部の実施形態に係る方法をより詳細に記載するフローチャート図である。
【００８０】
該方法は１０で開始され、２０に続き、そこで該方法は被検者から入力信号を取得する。これは典型的には、被検者の器官に取り付けられる電極の配列を用いて達成される。電極は器官の２つ以上の位置に取り付けられ、電極から受信した電圧信号に応答して出力信号を提供する回路構成にも接続される。出力信号は電極間の組織のインピーダンスを示す。これは全て、生体インピーダンスの技術分野の熟練者には周知であり、文献にも記載されている。例えば、内容を参照によって本書に援用する国際出願公開第ＷＯ２００４／０９８３７６号および第ＷＯ２００６／０８７６９６号を参照されたい。
【００８１】
該方法は２１に続き、そこで入力信号は絶対成分および位相成分に分離される。分離は、上に記載しかつ以下でさらに詳述する通り、異なる回路構成チャネルを用いて行なうことができる。
【００８２】
該方法は１２に進み、そこで被検者のベースライン血流量が位相成分に基づいて決定され、かつ１３に進み、そこで血流量の過渡変化が、絶対成分または位相成分と絶対成分との結合に基づいて決定される。該方法は任意選択的に、上でさらに詳述した通り、１つ以上の血流量または血液量関連数量を計算する。
【００８３】
本発明の種々の例示的実施形態では、該方法は２２に続き、そこで該方法は入力信号の外乱を識別し、かつ識別された外乱に応じてベースライン血流量または関連数量を補正する。入力信号の外乱は絶対成分を用いて識別することができることを、本発明者らは発見した。これは、絶対成分が高い変動性を有し、したがって信号の外乱を検出し易いためである。
【００８４】
信号の外乱は２つ以上の事象によって生じることがあり得る。代表例として、筋活動および体動が挙げられるが、これらに限定されない。２３で該方法は任意選択的に、絶対成分に基づいて筋活動、体動、および／または外部外乱を識別する。
【００８５】
本発明の一部の実施形態では、該方法は血流量数量の１つ以上（例えば、ＳＶ、ＣＯ、ＶＥＴ、ＣＩ、ＴＦＣ、ＴＰＲＩ、ＨＣ等）について、それぞれの数量の時間依存性を計算する。好ましくは、該方法は絶対成分を使用しかつ位相成分を使用して別々に時間依存性を計算し、予め定められた１組の基準に基づいて、計算された時間依存性のうちの１つだけを表示する。例えば、該方法は、位相成分から得られた時間依存性と絶対成分から得られた時間依存性との間の相関係数を計算することができる。相関係数が予め定められた閾値より高い場合、該方法は両方の時間依存性を表示することができる。相関が低い場合、該方法は、時間依存性の１つ以上がアーチファクトであると決定し、それを表示しないと判断することができる。２つの時間依存性を相関させるための手順の代表例を、以下で図６に関連して提示する。
【００８６】
本発明の種々の例示的実施形態では、該方法は２５に進み、そこで該方法は被検者からＥＣＧ信号を取得し、ＥＣＧ信号に応答して入力信号の形態を決定する。例えば、該方法は、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定するように、ＥＣＧ信号に基づいて入力信号をセグメント化するためにセグメンテーションを使用することができ、かつセグメントの少なくとも１つに対し、該方法はセグメントの拍動形態を決定することができる。一度セグメントの形態が決定されると、該方法はそれぞれのセグメントを診断から除外すべきか否かを決定することができる。拍動形態を決定するための手順の代表例を、本書で以下に提示する。
【００８７】
セグメント化および拍動形態の決定は、絶対成分および位相成分に対して別々に実行することが好ましい。この実施形態では、セグメントを診断から除外すべきか否かの決定は、絶対成分から決定された拍動形態を位相成分から決定された拍動形態と比較することを含む。
【００８８】
本発明の種々の例示的実施形態では、該方法は２６に進み、そこで該方法は血管のコンプライアンスを評価する。これは、血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算し、かつ特性キャパシタンスおよび抵抗に応答して血管のコンプライアンスを評価することによって、達成することができることを、本発明者らは発見した。特に、心室から動脈内への血液の流出は容量（Ｃ）効果および抑制（Ｒ）効果をもたらし、よって大動脈のコンプライアンスが高ければ高いほど、測定信号のＣ成分が高くなることを、本発明者らは発見した。こうして、ＣをＲとは別個に測定することによって、本実施形態は、それ以外では標準生体インピーダンス測定によって示されない、解剖学的および生理学的パラメータに関する情報を提供する。例えば、本実施形態は、たとえ被検者が同一または類似のＣＯを有していても、血管コンプライアンスの観点から被検者を区別することができる。この実施形態は、石灰化大動脈、動脈硬化症、病的血行動態状態、例えば敗血症性ショックおよびシャントの診断に役立てることができる。
【００８９】
一部の実施形態では、ＲおよびＣは、同一被検患者に対して充分なサンプリングレートで反復的に測定される。次いで測定値は、Ｃ‐Ｒ平面内に等高線地図を生成するために使用される。地図の等高線は被検者の心拍毎に周期を追跡する。等高線の特性は、本発明の好適な実施形態では、血流量および血流量関連数量を決定するために使用することができる。これは、例えば異なる形状の等高線に異なる血流量値を割り当てるルックアップテーブルを用いて行なうことができる。
【００９０】
本発明の一部の実施形態では、位相成分および絶対成分の各々が、血流量または関連数量の決定前にフィルタリングされる。フィルタリングは、デジタル処理ユニットを使用して、かつ被検者の生理学的状態に応答して、実行することが好ましい。フィルタリングは、例えばその内容を参照によって本書に援用する国際特許公開第２００９／０２２３３０号に記載されたフィルタリング技術を使用することによって、位相成分および絶対成分に対して別々に行なうことができる。
【００９１】
本発明の種々の例示的実施形態では、フィルタリングは、被検者の生理学的状態の変化に応答して動的に適応される周波数帯域に応じて行なわれる。生理学的状態に対する周波数帯域の適応は、当業界で公知の任意の適応スキームに従って行なうことができる。例えば、周波数帯域の１つ以上のパラメータ（例えば、下限、上限、帯域幅、中心周波数）は、生理学的状態を特徴付けるパラメータの線形関数とすることができる。そのようなパラメータは、例えば毎分心拍数とすることができる。
【００９２】
本発明の一部の実施形態に従って位相成分および絶対成分に別々に使用される、動的に変化する周波数限界の代表例を、図３Ａおよび３Ｂに示す。図３Ａおよび３Ｂに示すのは、被検者の心拍数に対する周波数限界（図３Ａは上限、図３Ｂは下限）の関数的依存性である。図３Ａに示す通り、周波数帯域の上限は、毎分約６０回（ｂｐｍ）の心拍数で上限が約６Ｈｚとなり、かつ約１８０ｂｐｍの心拍数で上限が約９Ｈｚとなるように、線形的に変化する。図３Ｂに示す通り、周波数帯域の下限は、約６０ｂｐｍの心拍数で下限が約０．９Ｈｚとなり、約１８０ｂｐｍの心拍数で下限が約２．７Ｈｚとなるように、線形的に変化する。
【００９３】
本書で使用する場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「略（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは±１０％を指す。
【００９４】
本発明の一部の実施形態では、上限は、ＦＵ（ＨＲ）＝６＋１．５×［（ＨＲ／６０）−１］Ｈｚと定義される関数ＦＵ（ＨＲ）に略等しく、ここでＨＲは被検者のｂｐｍ単位の心拍数である。一部の実施形態では、上限は常にＦＵ（ＨＲ）に等しく、他の実施形態では、上限は反復プロセスを用いて設定される。
【００９５】
本発明の一部の実施形態では、下限は、ＦＬ（ＨＲ）＝０．９×（ＨＲ／６０）Ｈｚと定義される関数ＦＬ（ＨＲ）に略等しい。一部の実施形態では、下限は常にＦＬ（ＨＲ）に等しく、他の実施形態では、下限は反復プロセスを用いて設定される。
【００９６】
本発明の一部の実施形態に適した反復プロセスの代表例を、本書で以下に提示する。
【００９７】
本発明の一部の実施形態に係る、動的に変化する周波数上限および動的に変化する周波数下限によって特徴付けられる動的に変化する帯域通過フィルタ（ＢＰＦ）を図３Ｃに示す。図示する通り、各心拍数は、下限および上限によって画定される周波数帯域に関連付けられる。例えば６０ｂｐｍの心拍数の場合、図３Ｃは、下限が約０．９Ｈｚおよび上限が約６ＨｚのＢＰＦを示す。
【００９８】
上に提示した値および図３Ａ〜Ｃに示す関数的関係は例示的実施形態であって、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものとみなすべきではないことを理解されたい。他の例示的実施形態では、周波数帯域と生理学的状態との関数的関係は異なる勾配および／またはオフセットを有することができ、あるいは該関数的関係は非線形とすることができる。
【００９９】
以下は、本発明の一部の実施形態に従って、位相成分および絶対成分に別々にフィルタリングする帯域通過フィルタの周波数帯域を決定するための反復プロセスの説明である。反復プロセスは、一部の実施形態では、それぞれのフィルタ処理された成分から抽出または算出された生理学的パラメータの値と、基準信号、例えばＥＣＧ信号から抽出または算出された同じ生理学的パラメータの値との比較に基づくことができる。
【０１００】
用語「生理学的パラメータ」とは、測定可能または算出可能であり、かつ生理学的活動、特に心臓の活動を表わすが、必ずしもそれに限らない、任意の可変パラメータを指す。本発明の種々の例示的実施形態では、生理学的パラメータは心拍数それ自体以外である。生理学的パラメータは時間関連パラメータ、振幅関連パラメータ、またはそれらの組合せとすることができる。
【０１０１】
典型的には、フィルタ信号および基準信号は、時間の関数としての振幅で表わされる。したがって、時間関連パラメータは典型的に信号の横座標値を用いて計算され、振幅関連パラメータは典型的に信号の縦座標値を用いて計算される。
【０１０２】
本実施形態に適した時間関連生理学的パラメータの代表として、収縮期時間、拡張期時間、前駆出期、および駆出時間が挙げられるが、それらに限定されない。本実施形態に適した振幅関連生理学的パラメータの代表例として、心収縮力、単一拍動中の零より上の最大振幅、単一拍動中の最大ピークピーク振幅、および単一拍動中のＲＭＳレベルが挙げられるが、それらに限定されない。また、信号の２点間の平均勾配など、それに限らず、種々の勾配パラメータも考えられる。
【０１０３】
本発明の種々の例示的実施形態では、生理学的パラメータは心室駆出時間（ＶＥＴ）である。
【０１０４】
以下の実施形態は、生理学的パラメータとして特にＶＥＴに注目して説明するが、ＶＥＴについてのより詳細な言及は、本発明の範囲をいかなる形であれ制限するものと解釈すべきではないことを理解されたい。
【０１０５】
本発明者らは、特定の被検者について相当量の生物学的情報をＦＬ（ＨＲ）と５．５Ｈｚと間の周波数範囲から得ることができることを発見した。ここでＨＲは被検者の心拍数である。さらに、幾つかの医学的状態について、情報の一部は５．５ＨｚとＦＵ（ＨＲ）との間に存在し得ることも、本発明者らによって発見された。
【０１０６】
同じ生理学的パラメータを抽出または算出するための２つの異なる技術の間の比較の利点は、それにより、帯域通過フィルタの周波数上限を実質的に最適化することが可能になることである。本発明の種々の例示的実施形態では、反復プロセスの繰返しの度に、比較が繰り返される。比較が予め定められた基準を満たすと、周波数上限は、上限の低閾値と上限の高閾値との間の平均を算出することによって更新される。周波数下限は一定限界、例えば約０．９Ｈｚないし約２．７Ｈｚの一定周波数とすることができ、あるいは動的、例えばＦＬ（ＨＲ）とすることができる。ＨＲはそれぞれの繰返し前または繰返し中の被検者の心拍数である。
【０１０７】
上限の低閾値および高閾値は、２通り以上の方法で設定することができる。一部の実施形態では、低閾値および高閾値は予め定められ（すなわちそれらは反復プロセスの前に事前に決定され）、一部の実施形態では、閾値は反復プロセスの前回の繰返し中に設定され、一部の実施形態では、閾値の一方は予め定められ、他方の閾値は反復プロセスの前回の繰返し中に設定される。いずれの場合も、初回の繰返しは、反復プロセスの前に事前に決定された２つの閾値に基づく。少なくとも初期には（すなわち初回の繰返しでは）、第１閾値は約ＦＵ（４０）とすることができ、それは本発明の種々の例示的実施形態では約５．５Ｈｚであり、かつ第２閾値は、ＨＲをそれぞれの繰返し前または繰返し中の被検者の心拍数として、ＦＵ（ＨＲ）の計算値とすることができることが、本発明の発明者らによって明らかになった。
【０１０８】
繰返し中に使用される予め定められた基準は、例えば２つの計算の結果が類似していること（例えば、相互に約４０％または３０％または２５％以内であること）とすることができる。予め定められた基準はまた、２つの計算の間の差の方向に関連することもできる。概して、時間関連パラメータについては、上限は、基準信号に基づいて計算されたパラメータの値が、フィルタ処理された信号に基づいて計算されたパラメータの値より高い場合に更新され、振幅関連パラメータについては、上限は、基準信号に基づいて計算されたパラメータの値が、フィルタ処理された信号に基づいて計算されたパラメータの値より低い場合に更新される。勾配関連パラメータについては、上限は典型的に、基準信号に基づいて計算されたパラメータの値が、フィルタ処理された信号に基づいて計算されたパラメータの値より高い場合に更新される。
【０１０９】
上記基準間のブール組合せを基準として使用することもできる。例えばＡＮＤブール組合せを使用することができ、その場合、２つの計算の結果が類似しており、かつフィルタ処理された信号による計算が異常な生理学的状態を示す一方、基準信号による計算が正常な生理学的状態を示すときに、周波数上限を更新することができる。
【０１１０】
図４は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、周波数上限を選択するための反復プロセスのフローチャート図である。生理学的パラメータがＶＥＴである場合について記載しているが、上述の通り、本発明の範囲をこのタイプの生理学的パラメータに限定することを意図するものではない。
【０１１１】
反復プロセスは６０で開始され、６１に続き、そこで周波数上限はＦＵ（ＨＲ）の値に設定される。ＨＲは反復プロセスの繰返し前の被検者の心拍数である。心拍数は入力することができ、またはプロセスによって、例えば、ＥＣＧ信号から決定することができる。プロセスは６２に続き、そこで初期値が２つの周波数閾値に割り当てられる。周波数閾値は図４ではＴ１およびＴ２によって表わされる。本発明の種々の例示的実施形態では、Ｔ１の初期値はＦＵ（４０）であり、Ｔ２の初期値は初期周波数上限である。
【０１１２】
プロセスは６３および６４に続き、そこでＶＥＴが、フィルタ処理されたそれぞれの成分（６３）および基準信号（６４）、例えばＥＣＧから別々に計算される。それぞれの成分から計算されたＶＥＴは、図４ではＶＥＴ１と表わされ、ＥＣＧ信号から計算されたＶＥＴは図４ではＶＥＴ２と表わされる。初回の繰返しで、ＶＥＴ１の計算に使用されるフィルタ処理された信号は、６１で初期設定された周波数上限および下限の間に画定された帯域通過フィルタを用いて、それぞれの成分をフィルタリングすることによって得ることが好ましい。
【０１１３】
プロセスは判定６５に続き、そこでＶＥＴ１およびＶＥＴ２が比較される。ＶＥＴ１がＶＥＴ２より高い場合、反復プロセスは７３に続き、そこでプロセスは終了する。ＶＥＴ１がＶＥＴ２より高くない場合、プロセスは６６に続き、そこで上限はＴ１およびＴ２の平均ＡＶＥに更新される。本発明の種々の例示的実施形態では、ＡＶＥ（Ｔ１、Ｔ２）はＴ１およびＴ２の算術平均（すなわちＡＶＥ（Ｔ１、Ｔ２）＝（Ｔ１＋Ｔ２）／２）であるが、一部の実施形態では、異なる平均スキーム（例えば、加重平均、幾何平均、調和平均、ＲＭＳ等）を使用することができるので、必ずしもそうする必要は無い。
【０１１４】
６６からプロセスは６７に続き、そこでＶＥＴ１は、更新された帯域通過フィルタを用いてフィルタ処理された信号から再計算される。更新された帯域通過フィルタの下限は初期下限とすることができ、あるいはそれは、それぞれの成分のフィルタリングの直前の被検者の心拍数に基づいて（例えば、上述したＦＬに応じて）更新することができる。更新された帯域通過フィルタの上限は更新上限とすることが好ましい。任意選択的に、プロセスは６８に続き、そこでＶＥＴ２も基準信号から再計算される。代替的に、６４からのＶＥＴ２の値を使用することができる。
【０１１５】
プロセスは次いで判定６９に続き、そこでプロセスは予め定められた終了基準が満たされるか否かを決定する。予め定められた終了基準が満たされると、反復プロセスは７３に続き、そこでプロセスは終了する。満たされない場合、プロセスは判定７０に続き、そこでＶＥＴ１およびＶＥＴ２が比較される。ＶＥＴ１とＶＥＴ２との間のずれが予め定められた閾値Δより低く、かつＶＥＴ１がＶＥＴ２より低い場合、プロセスは７１に続き、そこで上限の値がＴ２に割り当てられる。それ以外の場合、プロセスは７２に続き、そこで上限の値がＴ１に割り当てられる。
【０１１６】
７１および７２からプロセスは６６に戻り、そこで追加的反復が開始される。
【０１１７】
判定７０で使用される閾値Δは典型的に、ＶＥＴ２の端数または（ＶＥＴ２−ＶＥＴ１）／ＶＥＴ２の端数として表わされる。本発明の種々の例示的実施形態では、Δ＝ｐ＊ＶＥＴ２であり、ここでｐ＜０．５であり、例えばｐ＝０．４、またはｐ＝０．３、またはｐ＝０．２５である。
【０１１８】
判定６９で使用される終了基準は、例えば最大反復回数とすることができる。この実施形態では、プロセスは反復回数を計数し、およびそれらを予め定められた反復回数閾値と比較する。反復回数が反復回数閾値を越えると、プロセスは終了条件が満たされたと決定し、終了７３に続く。典型的には、予め定められた反復回数閾値の値は約３回ないし約１０回、例えば５回または６回であるが、必ずしもそうではない。
【０１１９】
終了基準はまた、予め定められたＶＥＴ閾値ＴＶＥＴに対するＶＥＴ１の値の比較を含むことができ、ＶＥＴ閾値は絶対値、被検者特定的値、またはＶＥＴ２に対する相対値とすることができる。この実施形態では、プロセスはＶＥＴ１の値をＴＶＥＴと比較する。ＶＥＴ１がＴＶＥＴより高い場合、プロセスは終了条件が満たされたと決定し、終了７３に続く。典型的には、ＴＶＥＴの相対値が使用されるが、必ずしもそうではない。例えば、本発明の種々の例示的実施形態では、ＴＶＥＴ＝ｐ＊ＶＥＴ２であり、ここでｐ＜０．５であり、例えばｐ＝０．４、またはｐ＝０．３、またはｐ＝０．２５である。
【０１２０】
上記実施形態のいずれにおいても、ＶＥＴは（ＶＥＴ１またはＶＥＴ２のどちらでも）単一心拍動に対して計算することができ、あるいは、より好ましくは、２回以上の心拍動で平均することができる。単一拍動を使用するより平均化手順を使用する利点は、反復プロセス中に信号に存在することのあるランダム外乱が減衰されることである。それでもなお、単一拍動からのＶＥＴの抽出は、本発明の範囲から除外されない。
【０１２１】
単一心拍動の場合、ＶＥＴの計算は、拍動の形態を特徴付け、拍動上で２つ以上の識別可能な点を識別し、かつ識別された点間の時間を測定することによって実行することができる。
【０１２２】
図５Ａは、基準信号がＥＣＧ信号であるときにＶＥＴ２を抽出するための手順を示す。図５Ａに示されるのは、時間の関数としてのＥＣＧ信号の単一拍動の典型的な形態である。ＶＥＴ２は、ＥＣＧ信号のＲピークとＴピークとの間の期間（横座標値間の差）と定義することができる。
【０１２３】
フィルタ処理された信号が血行動態リアクタンスである場合、ＶＥＴ１の値は、フィルタ処理された信号の一次微分から抽出することが好ましい。手順を図５Ｂに示す。これは、血行動態リアクタンスＮおよびその一次微分ｄＮの単一拍動の典型的な形態を時間の関数として示す。図示する通り、ｄＮは拍動に２つの零０１および０２を有し、ゼロの間に局所的極大点Ｍ１、第２零の後に局所的極小点Ｍ２がある。本発明の一部の実施形態では、ＶＥＴ１は、第１零０１と、第２零０２の後の第１極小Ｍ２との間の期間（横座標値間の差）と定義される。
【０１２４】
フィルタ処理された信号の拍動形態は、基準信号における識別可能な点を識別し、かつフィルタ処理された信号上のアンカ点を定義するためにこれらの点（横座標値）に関連付けられる時間を使用することによって、特徴付けることができる。
【０１２５】
それぞれの成分が血行動態リアクタンスであり、かつ基準信号がＥＣＧ信号である実施形態について、フィルタ処理された信号の２つの例示的な拍動形態の特徴化手順を図５Ｃおよび５Ｆに示す。
【０１２６】
図５Ｃにおいて、ｄＮ（血行動態リアクタンスＮの一次微分）の単一拍動は、２つのアンカ端点の間に画定される。第１（左）端点は、ＥＣＧ信号のＱピークの横座標値を有し、第２（右）端点はＥＣＧ信号のＲピークの横座標値を有する。換言すると、ｄＮの単一拍動は、ＥＣＧにおける５つの連続区間の和、すなわちＱＲ＋ＲＳ＋ＳＴ＋ＴＱ＋ＱＲに等しい幅を有する。
【０１２７】
図５Ｄにおいて、ｄＮの単一拍動は３つのアンカ点、すなわち図５Ｃに記載した２つのアンカ点、および２つの端点間にある血行動態リアクタンスＮの全体の最大点Ａの横座標座値を有する中間アンカ点を用いて画定される。
【０１２８】
ＶＥＴを平均するときに、計算は２通り以上の方法で行なうことができる。
【０１２９】
一部の実施形態では、各拍動に対し１つの局所的ＶＥＴをもたらすために、それぞれの信号の予め定められた期間にわたる複数の拍動に対し、同じ形態特性化が使用される。ＶＥＴは全ての局所的ＶＥＴの平均と定義することができる。算術平均、加重平均、幾何平均、調和平均、ＲＭＳ等を含め、それらに限らず、任意の平均化手順を使用することができる。
【０１３０】
一部の実施形態では、拍動の形態は、フィルタ処理された信号における拍動のアンサンブルにわたって平均されて、平均拍動形態がもたらされ、ＶＥＴは、平均拍動形態上で２つ以上の識別可能な点を識別し、かつ識別された点間の時間を測定することによって決定される。例えば、アンサンブルにおける各拍動に対し、上述の通り形態を特徴付けることができ、全ての形態を、例えば各点毎に平均することができる。形態はまたセグメント単位で平均することもできる。この実施形態は、単一拍動が３つ以上のアンカ点を用いて画定される場合に特に有用であり、その場合、拍動上の各セグメント（２つの連続アンカ点の間）を、例えば各点毎に平均することができる。次いで、平均セグメントを継合することによって、平均拍動形態を得ることができる。例えば、図５Ｄに示す実施形態では、拍動は２つの中間アンカ点および中間点を用いて画定される。この実施形態では、各拍動が左セグメント（Ｑの横座標値からＡの横座標値まで）および右セグメント（Ａの横座標値からＲの横座標値まで）を有する。アンサンブルにおける全ての拍動の左セグメントを平均して、左セグメント平均を提供することができ、かつアンサンブルにおける全ての拍動の右セグメントを平均して、右セグメント平均を提供することができる。平均拍動形態は、左セグメント平均を右セグメント平均に継合することによって得ることができる。
【０１３１】
本発明の種々の例示的実施形態では、アンサンブルにおける拍動のタイムスケールは、アンサンブルにおける全ての拍動が単一タイムスケールに収まるように調整される。
【０１３２】
この平均化の結果は単一拍動形態であり、上述の通り、そこからＶＥＴ１を抽出することができる。例えば、血行動態リアクタンスの一次微分を使用する場合、平均形態は典型的に図５Ｂに示す形状を有する。次いで０１から０２の間の期間としてＶＥＴ１を抽出することができる。信号の一次微分は平均化の前または後に計算することができる。一次微分が平均化の前に計算される場合、上述した平均化手順は信号の微分に対して実行される。一次微分が平均化の後に計算される場合、上述した平均化手順は信号に対して実行され、次いで得られた平均が微分される。平均化後の一次微分の計算は、ノイズ低減の観点から好ましい。
【０１３３】
ＶＥＴを抽出するために平均化手順が実行される予め定められた期間は、典型的には約１０回の拍動に及ぶ。
【０１３４】
図６は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、位相成分から得た時間依存性を絶対成分から得た時間依存性と相関させるための手順を記載したフローチャート図である。各成分は８０ａおよび８０ｂで、例えば上述した適応手順を用いて入力され、かつフィルタリングされる。フィルタリング段階の後に、各成分は、各成分の振幅形態を得るために、時間的にセグメント化される（８１ａおよび８１ｂ）。これは、以下でさらに詳述する通り、ビート毎のセグメント化または幾つかの連続した単一拍動の平均形態とすることができる。
【０１３５】
絶対成分は外乱を生じやすく、位相成分はより安定しているので、それらの間の相関８２を検査する８３ことによって、絶対成分の形態は位相成分の形態と比較される。相関は正規化相関であることが好ましい。例えば、該方法は最初に、位相成分から決定された形態ベクトルと、絶対成分から決定された形態ベクトルとの間の共分散Ｃを計算することができる。その後、該方法は共分散行列の対角ｄｉａｇＣを計算することができ、列ベクトルｄｉａｇＣに行ベクトルｄｉａｇＣＴを乗算しかつこのように形成された乗算の各要素の平方根を取ることによって形成された行列ｓｑｒｔ（ｄｉａｇＣ・ｄｉａｇＣＴ）を使用して、共分散行列Ｃを正規化することができる。次いで、結果的に得られる正規化共分散行列ＣＮは、ＣＮ＝Ｃ／ｓｑｒｔ（ｄｉａｇＣ・ｄｉａｇＣＴ）によって与えられる。ここで、除算は要素対要素の除算と理解すべきである。次いで相関係数は、正規化共分散行列ＣＮの非対角要素の１つと定義することできる。
【０１３６】
相関が予め定められた閾値Ｃｔｒと等しいかそれ以上である場合、手順は、両成分が実質的に外乱を含まず、さらなる処理に有効であると決定する８４。他方、相関がＣｔｒ未満である場合、手順は、絶対成分の形態が歪められていると決定する。この場合、手順は、位相成分から決定された形態も歪められているか否かを検査する。これは、位相成分から移動平均拍動形態を計算し８５、８１ａで計算された拍動形態と８５で計算された拍動形態とを相関させる８６ことによって達成することができる。相関８６は、上述の通り正規化相関とすることができる。次いで手順は相関係数の値を検査する８７。相関がＣｔｒと等しいかそれ以上である場合、手順は、位相成分だけがさらなる処理に有効であると決定し８８、絶対成分をさらなる処理から除外する。相関がＣｔｒ未満である場合、手順は、両方の成分をさらなる処理から除外する９０。相関閾値Ｃｔｒの典型値は約０．８である。この値は、相関が正規化された場合に特に有用である。
【０１３７】
手順は９１で終了する。
【０１３８】
上記手順は、２つの成分から得られるどの情報がさらなる解析に有効であり、よってノイズを著しく低減するかを、いつでも決定するために使用することができる。
【０１３９】
例えば、ＳＶを計算したい場合、以下の手順を使用することができる。
【０１４０】
両方の成分が有効であるならば、ＳＶは次式の１つを用いて計算することができる。
ＳＶ＝ａ１・［ＳＶ］Ｐ＋ｂ１・ｄ［ＳＶ］ａ，または
ＳＶ＝ａ１・［ＳＶ］Ｐ＋ｂ１・ｄ［ＳＶ］ａ＋ｃ１・ｄ［ＳＶ］Ｐ，または
ＳＶ＝ａ１・［ＳＶ］Ｐ＋ｋ１・［ＳＶ］ａ＋ｂ１・ｄ［ＳＶ］ａ＋ｃ１・ｄ［ＳＶ］Ｐ
式中：
ａ１、ｋ１、ｂ１、およびｃ１は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
［ＳＶ］Ｐは、位相成分から計算された１回拍出量である。
［ＳＶ］ａは、絶対成分から計算された１回拍出量である。
ｄ［ＳＶ］ａは［ＳＶ］ａ（ｎ）−［ＳＶ］ａ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＳＶ］ａ（ｎ−１）および［ＳＶ］ａ（ｎ）は２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の絶対成分から計算された１回拍出量である。
ｄ［ＳＶ］Ｐは［ＳＶ］Ｐ（ｎ）−［ＳＶ］Ｐ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＳＶ］Ｐ（ｎ−１）および［ＳＶ］Ｐ（ｎ）は２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の位相成分から計算された１回拍出量である。
【０１４１】
位相成分だけが有効である場合、ＳＶは次式を用いて計算することができる。
ＳＶ＝ａ２・［ＳＶ］Ｐ＋ｂ２・ｄ［ＳＶ］Ｐ
式中、ａ２およびｂ２は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
【０１４２】
上記手順において、［ＳＶ］ａおよび［ＳＶ］ｐは各々、当業界で公知の任意の技術を用いて、信号のそれぞれの成分から計算することができる。好適な実施形態では、計算は、国際公開出願第ＷＯ２００４／０９８３７６号または国際公開出願第ＷＯ２００６／０８７６９６号の教示に従って行なわれ、それらの内容を参照によって本書に援用する。
【０１４３】
心収縮性ＨＣを抽出するために、位相成分および絶対成分とは別個に決定される拍動形態を使用することができる。心収縮性は、時間に対するリアクタンスの一次微分ｄＸ／ｄｔによって提示することが好ましい。
【０１４４】
両方の成分が有効である場合、該方法はＨＣを計算するために次式の１つを使用することが好ましい。
ＨＣ＝ａ３・［ＨＣ］Ｐ＋ｂ３・ｄ［ＨＣ］ａ，または
ＨＣ＝ａ３・［ＨＣ］Ｐ＋ｂ３・ｄ［ＨＣ］ａ＋ｃ３・ｄ［ＨＣ］Ｐ，または
ＨＣ＝ａ３・［ＨＣ］Ｐ＋ｋ３・［ＨＣ］ａ＋ｂ３・ｄ［ＨＣ］ａ＋ｃ３・ｄ［ＨＣ］Ｐ
式中：
ａ３、ｋ３、ｂ３、およびｃ３は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
［ＨＣ］Ｐは、位相成分から計算された時間に対するリアクタンスの一次微分である。
［ＨＣ］ａは、絶対成分から計算された時間に対するリアクタンスの一次微分である。
ｄ［ＨＣ］ａは［ＨＣ］ａ（ｎ）−［ＨＣ］ａ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＨＣ］ａ（ｎ−１）および［ＨＣ］ａ（ｎ）は、２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の絶対成分から計算された、時間に対するリアクタンスの一次微分である。
ｄ［ＨＣ］Ｐは［ＨＣ］Ｐ（ｎ）−［ＨＣ］Ｐ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＨＣ］Ｐ（ｎ−１）および［ＨＣ］Ｐ（ｎ）は、２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の位相成分から計算された、時間に対するリアクタンスの一次微分である。
【０１４５】
位相成分だけが有効である場合、ＨＣは次式を用いて計算することができる。
ＨＣ＝ａ４・［ＨＣ］Ｐ＋ｂ４・ｄ［ＨＣ］Ｐ
式中、ａ４およびｂ４は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
【０１４６】
ＶＥＴを抽出するために、位相成分および絶対成分とは別個に決定された拍動形態を使用することができる。
【０１４７】
両方の成分が有効である場合、該方法はＶＥＴを計算するために次式の１つを使用することが好ましい。
ＶＥＴ＝ａ５・［ＶＥＴ］Ｐ＋ｂ５・ｄ［ＶＥＴ］ａ，または
ＶＥＴ＝ａ５・［ＶＥＴ］Ｐ＋ｂ５・ｄ［ＶＥＴ］ａ＋ｃ５・ｄ［ＶＥＴ］Ｐ，または
ＶＥＴ＝ａ５・［ＶＥＴ］Ｐ＋ｋ５・［ＶＥＴ］ａ＋ｂ５・ｄ［ＶＥＴ］ａ＋ｃ５・ｄ［ＶＥＴ］Ｐ
式中：
ａ５、ｋ５、ｂ５、およびｃ５は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
［ＶＥＴ］Ｐは、（例えば図５Ａおよび５Ｂに関連して上述した手順に従って）位相成分から計算されたＶＥＴである。
［ＶＥＴ］ａは、（例えば図５Ａおよび５Ｂに関連して上述した手順に従って）絶対成分から計算されたＶＥＴである。
ｄ［ＶＥＴ］ａは［ＶＥＴ］ａ（ｎ）−［ＶＥＴ］ａ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＶＥＴ］ａ（ｎ−１）および［ＶＥＴ］ａ（ｎ）は、２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の絶対相成分から（例えば図５Ａおよび５Ｂに関連して上述した手順に従って）計算されたＶＥＴである。
ｄ［ＶＥＴ］Ｐは［ＶＥＴ］Ｐ（ｎ）−［ＶＥＴ］Ｐ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＶＥＴ］Ｐ（ｎ−１）および［ＶＥＴ］Ｐ（ｎ）は、２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の位相相成分から（例えば図５Ａおよび５Ｂに関連して上述した手順に従って）計算されたＶＥＴである。
【０１４８】
位相成分だけが有効である場合、ＶＥＴは次式を用いて計算することができる。
ＶＥＴ＝ａ６・［ＶＥＴ］Ｐ＋ｂ６・ｄ［ＶＥＴ］Ｐ
式中、ａ６およびｂ６は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
【０１４９】
抽出されたＨＣおよびＶＥＴはさらに、以下で詳述するように、例えば熱性被検者から敗血症被検者を分類する目的で、ＨＣとＶＥＴとの比率を計算するための方法によって使用することができる。
【０１５０】
多くの他の血流量および血液量数量を同様のやり方で計算することができ、本書に記載する詳細を提供された当業者には、ＣＯ、ＣＩ、ＴＦＣ、ＴＰＲＩ、ｄＣＩ、ｄＴＦＣ、ｄＴＰＲＩ等を含め、それらに限らず、他の血流量および血液量数量に対し手順および式をいかに調整すべきかが分かるであろう。例えば、ＣＯは１回拍出量ＳＶに被検者の心拍数を乗算することによって算出することができ、ＣＩはＣＯを被検者の身体の表面積で除算することによって算出することができ、ＴＦＣは、インピーダンスが器官の体液の量に反比例するので、位相成分および絶対成分から直接得ることができ、ＴＰＲＩは平均血圧（ＭＢＰ）をＣＩで除算することによって算出することができる。
【０１５１】
次に図７を参照すると、それは、本発明の種々の例示的実施形態に係る診断のためのシステム３０の略図である。システム３０は、被検者３４の器官３８のインピーダンスを示す入力信号３６を被検者３４から受信する入力ユニット３２を含む。
【０１５２】
本発明の種々の例示的実施形態では、システム３０は、発振信号５６を生成する電気発振器５４と、発振信号５６を被検者３４に送信し、かつ被検者３４の応答を検知するための複数のコンタクト電極５７とを備え、ここで入力ユニット３２は入力信号３６の形の応答を受信する。
【０１５３】
システム３０はさらに、入力信号３６を絶対成分４２および位相成分４４に分離する信号分離ユニット４０を備える。本発明の種々の例示的実施形態では、信号分離ユニット４０はアナログ処理ユニットである。入力信号３６の分離は、当業界で公知の任意の技術によって行なうことができる。例えば、一部の実施形態では、信号分離ユニット４０は、絶対成分を入力信号から分離するエンベロープ識別装置４６を含み、かつ一部の実施形態では、信号分離ユニット４０は、入力信号と発振信号５６を示す信号５６ａとを混合する混合器４８と、混合信号５０の一部分を除去し、こうして位相成分４４を入力信号３６から分離するフィルタ５２とを含む。
【０１５４】
システム３０は、本書で詳細に上述した通り、位相成分４４に基づいて被検者のベースライン血流量を決定し、かつ絶対成分４２または位相成分４４と絶対成分４２との結合（例えば、線形結合）に基づいて血流量の過渡変化を決定する、処理ユニット５８をさらに備える。処理ユニット５８はデジタルであることが好ましい。ユニット４０がアナログであり、かつユニット５８がデジタルである場合、ユニット４０とユニット５８との間の通信は、４１に概略的に示すアナログ・デジタル・カードを介することが好ましい。
【０１５５】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は絶対成分に基づいて入力信号の外乱を識別し、かつ識別された外乱に応じてベースライン血流量を補正する。本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は、絶対成分に基づいて被検者の体動を識別する。本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は、絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別する。
【０１５６】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は、１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算する。
【０１５７】
システム３０は、ベースライン血流量および／または血流量の過渡変化を表示する出力ユニット５９を備えることもできる。ユニット５９は、例えば、コンピュータモニタ、プリンタ等のような表示装置とすることができる。好ましくは、処理ユニット５８は、絶対成分４２から数量のうちの少なくとも１つの数量の１つの時間依存性を計算し、位相成分４４からそれぞれの数量の別の時間依存性を計算し、かつ２つの時間依存性の間の相関係数を計算する。この実施形態では、出力ユニット５９は相関係数に応答してそれぞれの数量を表示する。
【０１５８】
本発明の一部の実施形態では、入力ユニット３２は被検者３４からＥＣＧ信号１００をも受信する。この実施形態では、処理ユニット５８は入力信号３６の形態を決定するためにＥＣＧ信号を利用する。例えば、ユニット５８は、上で詳述した通り、ＥＣＧ信号１００に基づいて入力信号３６をセグメント化し、かつ少なくとも１つのセグメントの拍動形態を決定する。処理ユニット５８はまた、上で詳述した通り、拍動形態に基づいて診断からセグメントを除外するか否かを決定することもできる。提示を明確にするために、ＥＣＧ信号１００は単一リードに由来するように図式的に示されているが、ＥＣＧ信号は複数のリードから確立することができ、かつ、その場合には処理ユニットがそのように構成されることを、当業者は理解されるであろう。
【０１５９】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は、上で詳述した通り、絶対成分および位相成分に基づいて、血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算する。一部の実施形態では、出力ユニット５９はＣ‐Ｒ平面内に等高線地図を生成する。これらの実施形態では、ユニット５８は地図の等高線に識別子を提供することができ、出力ユニット５９は、好ましくは等高線地図と共にこれらの識別子を表示する。識別子は等高線の形状に対応し、かつ血流量および血流量関連数量を表わすことが好ましい。
【０１６０】
用語「例示的」は、本明細書では「例（ｅｘａｍｐｌｅ，ｉｎｓｔａｎｃｅ又はｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として作用する」ことを意味するために使用される。「例示的」として記載されたいかなる実施形態も必ずしも他の実施形態に対して好ましいもしくは有利なものとして解釈されたりかつ／または他の実施形態からの特徴の組み入れを除外するものではない。
【０１６１】
用語「任意選択的」は、本明細書では、「一部の実施形態に与えられるが、他の実施形態には与えられない」ことを意味するために使用される。本発明のいかなる特定の実施形態も対立しない限り複数の「任意選択的」な特徴を含むことができる。
【０１６２】
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。
【０１６３】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、「含み、それらに限定される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎｄ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。
【０１６４】
表現「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、さらなる成分、工程および／または部分が、主張される組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物、方法または構造がさらなる成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【０１６６】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【０１６７】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【０１６８】
明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。
【０１６９】
本明細書中上記に描かれるような、および、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。
【実施例】
【０１７０】
次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。
【０１７１】
例示的システム
本発明の一部の実施形態に係る例示的回路構成を図１０に示す。該例示的回路構成は、電気正弦波を発生する発振器ＪＳＣを含む。波は任意の周波数、好ましくは無線周波数とすることができる。本実施形態に適した周波数の代表例は７５ＫＨｚであるが、他の周波数も除外されない。発振器は低い振幅および位相ノイズを有することが好ましい。
【０１７２】
該システムはまた、発振器の信号を被検者の身体に注入しかつ身体から信号を読み出す電極の配列をも含む。本実施形態では、身体と回路構成との間に良好な電気的接続を確立するように設計された、パッドに埋め込むことのできる８個の電極がある。良好かつ安定した接続を確立するために、パッドを身体に取り付ける前に、パッドにジェルを塗布することができる。図１０に示す通り、２つの電極群が存在し、１つは身体の右側に取り付けるための群、もう１つは身体の左側に取り付けるための群である。本実施例では、各電極群が４つのパッドを含み、２つは注入用、２つは身体からの信号の検知用である。注入用パッドは発振器に接続され、検知用パッドはアナログ処理ユニットに接続される。
【０１７３】
アナログ処理ユニットは、電極によって検知された差分信号を受信する。処理ユニットの入力インピーダンスは非常に高いことが好ましい。以下では、入力インピーダンスを無限インピーダンスとみなす。処理ユニットの目的は、電流が注入パッドによって体内に注入されたときの検知パッド間の電位差を測定することによって、身体部分の電気インピーダンスを提供することである。このインピーダンスは多くの方法で測定することができる。インピーダンスを測定するための特定の手順に対するより詳細な言及は、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈されないことを理解されたい。
【０１７４】
処理ユニットにおいて、１対の検知パッドによって受信された信号は増幅およびフィルタ処理を受け、次いで複素係数によって加重され、かつさらなる処理用に単一信号を生成するために、増幅およびフィルタ処理のみを受けた第２信号を加算される。
【０１７５】
信号は次いで、２つの処理チャネルに分割される。振幅検出器と呼ばれる第１チャネルは、インピーダンスの絶対成分である読み出された信号のエンベロープを検出する。位相検出器と呼ばれる第２チャネルは、信号の位相成分を検出する。アナログ信号はアナログ処理ユニットによって生成され、デジタル処理ユニットによる処理のためにアナログ・デジタル変換器（Ａ／Ｄ）によってサンプリングされる。
【０１７６】
インピーダンスの抵抗成分およびキャパシタンス成分
特定の理論に束縛されることなく、以下の考慮事項はインピーダンスの抵抗成分およびキャパシタンス成分の瞬間挙動および連続的挙動を導出するために使用することができる。
【０１７７】
振幅Ｉの制約正弦波電流が外側パッドによって送り込まれ、器官を通過する。インピーダンスＺが内側パッド間で測定される。内側パッドは、電流Ｉが外側パッドによって注入されたときに電圧ＺＩを検知する。簡素化するために、Ｚは並列の抵抗器ＲおよびコンデンサＣによって表わすことができると想定する。心臓が収縮および拡張の周期を経験するときに、特定量の血液が１つの位置から別の位置に移動し、血液のこの変位量はＲ、Ｃ，およびＺの変化を導く。これらの変化を（特定被検者の幾つかのパラメータと共に）監視することにより、１回拍出量のような多くの血流量関連数量を測定することが可能になる。
【０１７８】
【０１７９】
【０１８０】
例示的診断
図１１は、約２６０秒間の被検者の監視結果を示す。被検者は３つの技術を用いて監視した。本実施形態の技術を用いた監視を（ａ）と指定した曲線で示し、ゴールドスタンダードの肺動脈カテーテル法（Ｓｗａｎ Ｇａｎｚ）を用いた監視を（ｂ）と指定した曲線で示し、かつ上腕動脈ラインを介して得られた動脈圧波のパルス形状を解析するモニタを用いたＣＯ監視（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、 Ｆｌｏｔｒａｃ‐Ｖｉｇｉｌｅｏ）を（ｃ）と指定した曲線で示す。
【０１８１】
１８５分あたりで血行動態学的チャレンジが起きた。この血行動態学的チャレンジは被検者のＣＯを数分にわたって約４０％減少させた。図１１に示す通り、本実施形態の技術は、従来の技術（ｂ）によってもたらされるベースラインとほぼ同一の正確なＣＯベースラインをもたらす。他方、本実施形態の技術は、血行動態学的チャレンジが発生したときに、技術（ｂ）より応答性が高い。本実施形態の技術はまた、従来の技術（ｃ）と比較して、より正確なベースライン結果をもたらす。したがって、従来の技術とは異なり、本実施形態は高い精度と高い応答性とを結合する。
【０１８２】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。
【０１８３】
本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００８年９月２２日に出願された米国特許出願Ｎｏ．６１／１３６６４０からの優先権の利益を主張する。この特許文献の内容は参考としてここに完全に述べられているかのように組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、その一部の実施形態では、医療における診断に関し、さらに詳しくは、生体から受信する電気信号を解析することによって血流量を決定するためのシステムおよび方法に関するが、それに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
器官の電気的特性の測定、例えば、生体インピーダンスの測定に関連する技術は一般的に公知である。典型的には、そのような技術は、生理学的に有意な特徴を電気測定から抽出することによる生理学的パラメータの監視に関係する。例えば、米国特許第６５７７８９７号を参照されたい。特徴は、器官（例えば、血管、心臓、肺等）の状態に直接または間接的に関係する生理学的徴候の識別に役立つ測度を含み、かつ生死にかかわる危険な状態を含め種々の生理学的状態の測度を明らかにすることができる。
【０００４】
例えば、心疾患は（ｉ）中枢神経系コントロールから心筋へのインパルスが規則的な心拍数を提供することができない自律神経系の不全、および／または（ｉｉ）たとえ患者が規則的な心拍数を持っていてもその収縮力が不十分である、心筋自体の不十分な強度によって引き起こされることがある。いずれの場合も、疾患のある心臓によって供給される血液量つまり血流量は異常であり、患者の循環の状態の評価が何より重要であることは理解される。
【０００５】
心拍数および血圧のような最も簡単な測定が多くの患者に適しているかもしれないが、心血管または血行動態の異常がある場合には、より詳細な測定が必要である。
【０００６】
心拍出量（ＣＯ）は、ある時間中に心臓によって送り出される血液の量であり、該時間は一般的に１分であるとみなされる。心拍出量は、心拍数（ＨＲ）と、一回拍出量（ＳＶ）としても知られる各心拍で送り出される血液の量との積である。例えば、立位で静止時の一回拍出量は、大部分の成人で平均して６０から８０ｍｌの間の血液となる。したがって、毎分８０回の安静時心拍数で、安静時心拍出量は毎分４．８から６．４Ｌの間で変化する。
【０００７】
一般的な臨床上の問題として、低血圧（低い血圧）の問題がある。これは、心拍出量が低いため、かつ／または全身の血管抵抗の低さのために発生することがある。この問題は、広範囲の患者に、特に集中治療室または術後ハイデペンデンシーユニット（ｈｉｇｈ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ｕｎｉｔ）にいる患者に発生し得る。これらの高リスク患者では、中心静脈カテーテルを介する中心静脈圧の測定、および末梢動脈カテーテルを介する動脈血圧の連続表示を含め、より詳細な監視が一般的に確立される。
【０００８】
上記の測定に加えて、心拍出量の測定は有用である。例えば動脈圧測定と組み合わせると、心拍出量は全身の血管抵抗を算出するために使用することができる。心拍出量の測定は、患者の初期心血管状態を確立するため、および輸血、変力薬の注入、（全身の血管抵抗を増大または低減する）血管作用薬の注入、または薬理学的にもしくはペーシングレート（ｐａｃｉｎｇ ｒａｔｅ）を調整することによってのいずれかで心拍数を変化させることなど、様々な治療的介入に対する応答を監視するための両方に有用である。
【０００９】
心拍出量を測定する幾つかの方法が現在知られている。代表例は、１８７０年にアドルフ・フィックによって記載されたフィック法（フィック法では、呼吸中に身体によって取り込まれた酸素の量、および静脈血と動脈血との間の酸素濃度の差を使用して、心拍出量を算出する）、心拍出量が血流速度（ドプラ偏移を介して記録される）、血管の断面積、および心拍数から導出される経食道心エコー検査法（例えば、米国特許第６１４２９４１号参照）；ならびに動脈系のコンプライアンスが測定動脈圧から決定され、かつ平均動脈圧とコンプライアンスとの積を時定数で割ったものとして心拍出量を計算するために使用されるコンプライアンスに基づく方法（例えば、米国特許第６４８５４３１号参照）が挙げられる。また、熱希釈法（例えば、米国特許第４１５３０４８号参照）のようなカテーテルに基づく方法も公知である。
【００１０】
胸部電気バイオインピーダンスとして知られる非侵襲的方法は、米国特許第３３４０８６７号に初めて開示され、最近、医療および産業界の注意を引き始めた［米国特許第３３４０８６７号、第４４５０５２７号、第４８５２５８０号、第４８７０５７８号、第４９５３５５６号、第５１７８１５４号、第５３０９９１７号、第５３１６００４号、第５５０５２０９号、第５５２９０７２号、第５５０３１５７号、第５４６９８５９号、第５４２３３２６号、第５６８５３１６号、第６４８５４３１号、第６４９６７３２号、および第６５１１４３８号、米国特許出願第２００２０１９３６８９号］。胸部電気バイオインピーダンス法は、患者へのリスク無しで連続心拍出量測定をもたらすという利点を有する。
【００１１】
生体インピーダンスを使用する様々な方法は、国際公開第ＷＯ２００４０９８３７６号、第ＷＯ２００６０８７６９６号、および第ＷＯ２００９０２２３３０号、米国特許第６０２２３２２号、第５６１５６８９号、および第５６４２７３４号、ならびに米国特許出願公開第２００３０１２０１７０号、第２００６００８５０４８号、および第２００６０１２２５４０号に見られ、これらの内容を参照によって本書に援用する。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の一部の実施形態の態様では、診断の方法を提供する。該方法は、被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号の絶対成分および位相成分を取得するステップと、位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定するステップと、少なくとも絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するステップと、ベースライン血流量および血流量の過渡変化を表示するステップとを含む。
【００１３】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、被検者から入力信号を取得するステップと、入力信号を絶対成分および位相成分に分離するステップとを含む。
【００１４】
本発明の一部の実施形態では、絶対成分はエンベロープ識別装置によって入力信号から分離される。
【００１５】
本発明の一部の実施形態では、位相成分は、入力信号を被検者に送信された無線周波数信号を示す信号と混合して混合信号を提供し、そして混合信号の一部分をフィルタで除去することによって、入力信号から分離される。
【００１６】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、絶対成分に基づいて入力信号の外乱を識別するステップと、識別された外乱に応じてベースライン血流量を補正するステップとを含む。
【００１７】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、絶対成分に基づいて被検者の体動を識別するステップを含む。
【００１８】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別するステップを含む。
【００１９】
本発明の一部の実施形態では、血流量の過渡変化は、１分以下の期間（ｓｕｂ−ｍｉｎｕｔｅ ｔｉｍｅ ｉｎｔｅｒｖａｌ）によって特徴付けられる。
【００２０】
本発明の一部の実施形態では、入力信号の分離はアナログ処理ユニットによって行なわれ、血流量のベースラインおよび過渡変化の決定はデジタル処理ユニットによって行なわれる。
【００２１】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算するステップを含む。
【００２２】
本発明の一部の実施形態では、少なくとも１つの数量の計算は、絶対成分を用いて少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第１時間依存性を提供すること、および位相成分を用いて少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第２時間依存性を提供することを含み、該方法はさらに、第１および第２時間依存性の間の相関係数を計算するステップと、相関係数に応答して少なくとも１つの数量を表示するステップとを含む。
【００２３】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、被検者からＥＣＧ信号を取得するステップと、ＥＣＧ信号に基づいて入力信号をセグメント化して、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定するステップと、セグメントの少なくとも１つに対し、セグメントの拍動形態を決定するステップと、拍動形態に基づいて、少なくとも１つのセグメントを診断から除外すべきか否かを決定するステップとを含む。
【００２４】
本発明の一部の実施形態では、該方法はさらに、絶対成分および位相成分を使用して、血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算するステップと、特性キャパシタンスおよび特性抵抗に応答して血管コンプライアンスを評価するステップとを含む。
【００２５】
本発明の一部の実施形態の態様では、データプロセッサに本書に記載する方法を実行するように命令するためのコード手段を含むコンピュータプログラムが格納されたコンピュータ可読媒体を提供する。
【００２６】
本発明の一部の実施形態の態様では、診断のためのシステムを提供する。該システムは、被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号を被検者から受信するように構成された入力ユニットと、入力信号を絶対成分および位相成分に分離するように構成された信号分離ユニットと、位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定し、かつ少なくとも絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するように構成された処理ユニットと、ベースライン血流量および血流量の過渡変化を表示するための出力ユニットとを備える。
【００２７】
本発明の一部の実施形態では、該システムはさらに、発振信号を生成するための電気発振器と、発振信号を被検者に送信し、かつ発振信号に対する被検者の応答を検知するための複数のコンタクト電極とを備え、入力ユニットは該応答を受信する。
【００２８】
本発明の一部の実施形態では、信号分離ユニットは、絶対成分を入力信号から分離するためのエンベロープ識別装置を含む。
【００２９】
本発明の一部の実施形態では、信号分離ユニットは、入力信号を被検者に送信された発振信号を示す信号と混合して混合信号を提供するための混合器と、混合信号の一部分を除去し、それによって位相成分を入力信号から分離するためのフィルタとを含む。
【００３０】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分に基づいて入力信号の外乱を識別し、かつ識別された外乱に応じてベースライン血流量を補正するように構成される。
【００３１】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分に基づいて被検者の体動を識別するように構成される。
【００３２】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別するように構成される。
【００３３】
本発明の一部の実施形態では、血流量の過渡変化は１分以下の期間によって特徴付けられる。
【００３４】
本発明の一部の実施形態では、信号分離ユニットはアナログであり、処理ユニットはデジタルである。
【００３５】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算するように構成される。
【００３６】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分を用いて少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第１時間依存性を提供し、位相成分を用いて少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第２時間依存性を提供し、かつ第１および第２時間依存性の間の相関係数を計算するように構成され、出力ユニットは相関係数に応答して少なくとも１つの数量を表示する。
【００３７】
本発明の一部の実施形態では、入力ユニットは被検者からＥＣＧ信号を受信するように構成され、ここで処理ユニットは、ＥＣＧ信号に基づいて入力信号をセグメント化して、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定し、かつセグメントの少なくとも１つに対し、セグメントの拍動形態を決定し、かつ拍動形態に基づいて、少なくとも１つのセグメントを診断から除外するか否かを決定するように構成される。
【００３８】
本発明の一部の実施形態では、セグメンテーションおよび拍動形態の決定は、絶対成分および位相成分に対して別々に実行され、少なくとも１つのセグメントを除外するか否かの決定は、絶対成分から決定された拍動形態を、位相成分から決定された拍動形態と比較することを含む。
【００３９】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニットは、絶対成分および位相成分の使用に基づいて血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算し、かつ特性キャパシタンスおよび特性抵抗に応答して血管コンプライアンスを評価するように構成される。
【００４０】
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的用語および／または科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料と類似または同等である方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および／または材料が下記に記載される。矛盾する場合には、定義を含めて、本特許明細書が優先する。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定であることは意図されない。
【００４１】
本発明の実施形態の方法および／またはシステムを実行することは、選択されたタスクを、手動操作で、自動的にまたはそれらを組み合わせて実行または完了することを含んでいる。さらに、本発明の装置、方法および／またはシステムの実施形態の実際の機器や装置によって、いくつもの選択されたステップを、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェア、あるいはオペレーティングシステムを用いるそれらの組合せによって実行できる。
【００４２】
例えば、本発明の実施形態による選択されたタスクを実行するためのハードウェアは、チップまたは回路として実施されることができる。ソフトウェアとして、本発明の実施形態により選択されたタスクは、コンピュータが適切なオペレーティングシステムを使って実行する複数のソフトウェアの命令のようなソフトウェアとして実施されることができる。本発明の例示的な実施形態において、本明細書に記載される方法および／またはシステムの例示的な実施形態による１つ以上のタスクは、データプロセッサ、例えば複数の命令を実行する計算プラットフォームで実行される。任意選択的に、データプロセッサは、命令および／またはデータを格納するための揮発性メモリ、および／または、命令および／またはデータを格納するための不揮発性記憶装置（例えば、磁気ハードディスク、および／または取り外し可能な記録媒体）を含む。任意選択的に、ネットワーク接続もさらに提供される。ディスプレイおよび／またはユーザ入力装置（例えば、キーボードまたはマウス）も、任意選択的にさらに提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
本明細書では本発明のいくつかの実施形態を単に例示し添付の図面を参照して説明する。特に詳細に図面を参照して、示されている詳細が例示として本発明の実施形態を例示考察することだけを目的としていることを強調するものである。この点について、図面について行う説明によって、本発明の実施形態を実施する方法は当業者には明らかになるであろう。
【００４４】
【図１】図１は、本発明の種々の例示的実施形態に係る診断の方法を記載するフローチャート図である。
【００４５】
【図２】図２は、本発明の一部の実施形態に係る診断の方法をより詳細に示すフローチャート図である。
【００４６】
【図３Ａ−３Ｂ】図３Ａは、本発明の実施形態に従って使用される、動的に変化する周波数上限の代表例を示す。図３Ｂは、本発明の実施形態に従って使用される、動的に変化する周波数下限の代表例を示す。
【００４７】
【図３Ｃ】図３Ｃは、本発明の実施形態に従って使用される、動的に変化する周波数帯域の代表例を示す。
【００４８】
【図４】図４は、本発明の様々な例示的実施形態に係る、周波数限界を選択するための反復的プロセスのフローチャート図である。
【００４９】
【図５Ａ−５Ｂ】図５Ａは、ＥＣＧ信号から心室駆出時間を抽出するための手順の略図である。図５Ｂは、本発明の種々の例示的実施形態に従ってフィルタ処理された信号の微分から心室駆出時間を抽出するための手順の略図である。
【００５０】
【図５Ｃ−５Ｄ】図５Ｃ−５Ｄは、本発明の種々の例示的実施形態に係る拍動形態特性化手順の略図である。
【００５１】
【図６】図６は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、位相成分から得た時間依存性を絶対成分から得た時間依存性と相関させるための手順を記載するフローチャート図である。
【００５２】
【図７】図７は、本発明の種々の例示的実施形態に係る診断のためのシステムの略図である。
【００５３】
【図８】図８は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、被検者を敗血症または非敗血症と診断するために使用することのできるヒストグラムである。
【００５４】
【図９】図９は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、被検者をうっ血性心不全または慢性閉塞性肺疾患を有すると診断するために使用することのできるヒストグラムである。
【００５５】
【図１０】図１０は、本発明の一部の実施形態の方法およびシステムによって使用することのできる例示的回路構成の略図である。
【００５６】
【図１１】図１１は、本発明の一部の実施形態に従って実施された実験で約２６０秒間被検者を監視した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００５７】
本発明は、その一部の実施形態では、医療における診断に関し、さらに詳しくは、生体から受信する電気信号を解析することによって血流量を決定するためのシステムおよび方法に関するが、それに限定されない。
【００５８】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳しく説明する前に、本発明は、その適用において、下記の説明に示されるか、および／または図面および／または実施例において例示される構成要素および／または方法の組み立ておよび構成の細部に必ずしも限定されないことを理解しなければならない。本発明は他の実施形態が可能であり、または様々な方法で実施または実行されることが可能である。
【００５９】
本発明の一部の実施形態を以下で、本発明の実施形態の方法およびシステムによって実行することのできる動作を記載するフローチャート図に関連して説明する。特に異なる記載が無い限り、以下に記載する動作は同時にまたは逐次的に多くの組合せまたは実行順序で実行することができることを理解されたい。特にフローチャート図の順序は、限定とみなすべきではない。例えば、以下の説明またはフローチャート図に特定の順序で現われる２つ以上の動作は、異なる順序で（例えば、逆順で）、または略同時に実行することができる。加えて、下述する幾つかの動作は任意であって、実行しなくてもよい。
【００６０】
本発明の実施形態の方法は、多くの形で具現することができる。例えば、該方法は、該方法を実行するためのコンピュータのような有形媒体で具現することができる。該方法は、該方法を実行するためのコンピュータ可読命令を含むコンピュータ可読媒体に具現することができる。また、有形媒体上でコンピュータプログラムを実行し、またはコンピュータ可読媒体上で命令を実行するように構成されたデジタルコンピュータ能力を有する電子装置に具現することもできる。
【００６１】
次に図面を参照すると、図１は、本発明の種々の例示的実施形態に係る診断の方法を記載するフローチャート図である。
【００６２】
方法は１０で開始され、１１に続き、そこで被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号の少なくとも絶対成分および位相成分が取得される。器官は好ましくは被検者の胸部であるが、臀部、大腿、頸部、頭部、腕、前腕、腹部、臀筋、脚、および足など、それらに限らず他の器官も本発明の範囲から除外されない。絶対成分および位相成分は、例えば、入力信号を絶対成分および位相成分に分離する異なる回路構成チャネルを介して、別々に取得することができる。これは、以下でさらに詳述する通り、該方法でこれらの成分の各々を独立して処理することを可能にする。
【００６３】
いかなる場合でも、電気信号は数学的に複素数として記載することができる。
【００６４】
本書で使用する場合、用語「絶対成分」とは、この複素数の絶対値、すなわち複素平面内の複素数を記載するベクトルの長さを指し、用語「位相成分」とは、複素平面内のベクトルと実軸との間の角度を指す。
【００６５】
【００６６】
本発明の種々の例示的実施形態では、入力信号の絶対成分および位相成分への分離はアナログ処理ユニットによって行なわれる。例えば、絶対成分は、エンベロープ識別装置によって入力信号から分離することができる。位相成分は、入力信号を被検者に送信された無線周波数信号を示す信号と混合し、かつ混合信号の一部分をフィルタで除去することによって、入力信号から分離することができる。本発明の一部の実施形態に従って入力信号をその成分に分離するためのより詳細な技術は、本書で下述する。
【００６７】
本発明者らは、血流量に直接または間接的に関係する任意の数量に対し、位相成分および絶対成分から異なるタイプの情報を得ることができることを発見した。さらに詳しくは、本発明者らが実行した実験において、入力信号の位相成分は、入力信号の絶対成分と比較して、突然の血行動態変化にあまり影響されないことが明らかになった。本発明者らはしたがって、位相成分がそれぞれの数量のベースラインを示す情報を提供する一方、絶対成分または位相成分と絶対成分との組合せ（例えば、線形結合）がベースラインに対する変分を示す情報を提供するように、位相成分から抽出された情報を、絶対成分から抽出された情報と結合する技術を考案した。こうして、比較的長い（例えば、数十分ないし数時間程度の）期間に関連する情報は、信号の位相成分によって提供され、短い（例えば、数秒ないし数分程度、およびより好ましくは１分未満の）期間に関連する情報は、絶対成分または信号の２つの成分の結合によって提供される。これらの２種類の情報の結合は、正確かつ敏感な診断をもたらす。
【００６８】
１０秒未満、または５秒未満、または２秒未満、または１分未満の時間窓内に少なくとも３０％の量だけ変動する数量に関係する診断を本書では、「実時間診断」と呼ぶ。
【００６９】
こうして、該方法は１１から１２に進み、そこで被検者のベースライン血流量が位相成分に基づいて決定され、かつ１３に進み、そこで血流量の過渡変化が絶対成分または絶対成分と位相成分との間の結合に基づいて決定される。ベースラインおよび血流量の過渡変化の決定は、デジタル処理ユニットによって実行されることが好ましい。
【００７０】
該方法はまた、１回拍出量（ＳＶ）、心拍出量（ＣＯ）、心収縮性（ＨＣ）、心室駆出時間（ＶＥＴ）、心係数（ＣＩ）、胸部体液容量（ＴＦＣ）、総末梢血管抵抗指数（ＴＰＲＩ）、およびそれらの任意の組合せのような、しかしそれらに限らず、１つ以上の血流量または血液量関連数量を計算するために、デジタル処理ユニットを使用することもできる。
【００７１】
本発明者らは、血流量または血液量関連数量のベースラインを計算するために、入力信号の位相成分を利用することができ、かつ血流量または血液量関連数量の過渡変化を計算するために、入力信号の絶対成分または位相成分と絶対成分との結合を利用することができることを発見した。
【００７２】
例えば、本発明の一部の実施形態では、該方法はＨＣおよびＶＥＴを計算する。これらの数量はいずれも、位相成分および絶対成分を用いて別々に計算することができる。任意選択的に、被検者のＨＣとＶＥＴとの間の比も、位相成分および絶対成分に対して別々に計算される。この比は、より一般的な熱性被検者群から敗血症被検者を分類するためにスコアとして利用することができ、敗血症被検者は、熱性であるが非敗血症の被検者と比較して、相対的に高い比を有する。加えて、ＨＣとＶＥＴとの間の関係は、出血性、外傷性、心原性等のショックのような、他のタイプの被検者の状態に対する洞察をもたらし、輸液蘇生および輸液最適化治療の決定および改良に役立てることができる。
【００７３】
本発明の一部の実施形態では、ＣＩ、ＳＶ、およびＴＰＲＩの数量は患者が座位のときに監視され、かつ患者の姿勢を仰臥位に変えた後、再び監視される。次いで該方法は、２つの姿勢の間のＣＩの差（ｄＣＩ）、ＳＶの差（ｄＳＶ）、およびＴＰＲＩの差（ｄＴＰＲＩ）を計算する。該方法は、医師が被検者を敗血症または非敗血症として診断することができるように（図８参照）、これらの差の１つ以上を表示することができる。任意選択的に、該方法は３つの差の２つ以上を使用してスコアを計算することができ、該スコアは、被検者を敗血症と宣言することができるか否かを示すことができる。そのようなスコアの代表例として、線形結合、例えば（ｄＣＩ＋ｄＳＶ−ｄＴＰＲＩ）／３がある。この実施形態では、スコアが予め定められた閾値（例えば、１０％）より低い場合、被検者は敗血症と宣言され、スコアが予め定められた閾値より高い場合、被検者は非敗血症と宣言される。
【００７４】
こうして、本実施形態は、例えば、ＥＲで敗血症患者を自動的に予備選別するために使用することができる。
【００７５】
上記スコアはいずれも、例えば治療中に敗血症被検者を監視し、それによって治療に対する被検者の応答を追跡するために使用することもできる。
【００７６】
本発明の一部の実施形態では、該方法はＣＩおよびＴＦＣを計算する。典型的には、ＣＩは位相成分から計算され、ＴＦＣは絶対成分から計算される。ＣＩおよびＴＦＣの両方を計算する利点は、息切れが報告されたときに、医師がうっ血性心不全（ＣＨＦ）被検者と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）被検者とを見分けることを可能にすることである。本発明の種々の例示的実施形態では、ＣＩおよびＴＦＣは被検者が座位のときに監視され、かつ患者の姿勢を仰臥位に変えた後、再び監視される。次いで、２つの姿勢の間のＣＩの差（ｄＣＩ）およびＴＦＣの差（ｄＴＦＣ）が計算される。ｄＣＩおよびｄＴＦＣに基づいて、スコアを確立することができ、該スコアは被検者がＣＨＦまたはＣＯＰＤを患っているか否かを決定することができる。本実施形態に適したスコアの代表例として、ｄＴＦＣおよびｄＣＩの線形結合、例えばｄＴＦＣ＋ｄＣＩがある。この実施形態では、スコアが予め定められた閾値（例えば１０％、例えばＡｃａｄｅｍｉｃ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００９、１６（ｓ１）：Ｓ１１を参照されたい）より低い場合、被検者はＣＨＦ被検者と宣言され、スコアが予め定められた閾値より高い場合、被検者はＣＯＰＤまたは非ＣＨＦ被検者と宣言される（図９参照）。
【００７７】
該方法は１４に続き、そこでベースライン血流量もしくは関連数量、ならびに／または血流量もしくは関連数量の過渡変化が、例えばコンピュータモニタまたはプリンタのような表示装置によって表示される。
【００７８】
該方法は１５で終了する。
【００７９】
図２は、本発明の一部の実施形態に係る方法をより詳細に記載するフローチャート図である。
【００８０】
該方法は１０で開始され、２０に続き、そこで該方法は被検者から入力信号を取得する。これは典型的には、被検者の器官に取り付けられる電極の配列を用いて達成される。電極は器官の２つ以上の位置に取り付けられ、電極から受信した電圧信号に応答して出力信号を提供する回路構成にも接続される。出力信号は電極間の組織のインピーダンスを示す。これは全て、生体インピーダンスの技術分野の熟練者には周知であり、文献にも記載されている。例えば、内容を参照によって本書に援用する国際出願公開第ＷＯ２００４／０９８３７６号および第ＷＯ２００６／０８７６９６号を参照されたい。
【００８１】
該方法は２１に続き、そこで入力信号は絶対成分および位相成分に分離される。分離は、上に記載しかつ以下でさらに詳述する通り、異なる回路構成チャネルを用いて行なうことができる。
【００８２】
該方法は１２に進み、そこで被検者のベースライン血流量が位相成分に基づいて決定され、かつ１３に進み、そこで血流量の過渡変化が、絶対成分または位相成分と絶対成分との結合に基づいて決定される。該方法は任意選択的に、上でさらに詳述した通り、１つ以上の血流量または血液量関連数量を計算する。
【００８３】
本発明の種々の例示的実施形態では、該方法は２２に続き、そこで該方法は入力信号の外乱を識別し、かつ識別された外乱に応じてベースライン血流量または関連数量を補正する。入力信号の外乱は絶対成分を用いて識別することができることを、本発明者らは発見した。これは、絶対成分が高い変動性を有し、したがって信号の外乱を検出し易いためである。
【００８４】
信号の外乱は２つ以上の事象によって生じることがあり得る。代表例として、筋活動および体動が挙げられるが、これらに限定されない。２３で該方法は任意選択的に、絶対成分に基づいて筋活動、体動、および／または外部外乱を識別する。
【００８５】
本発明の一部の実施形態では、該方法は血流量数量の１つ以上（例えば、ＳＶ、ＣＯ、ＶＥＴ、ＣＩ、ＴＦＣ、ＴＰＲＩ、ＨＣ等）について、それぞれの数量の時間依存性を計算する。好ましくは、該方法は絶対成分を使用しかつ位相成分を使用して別々に時間依存性を計算し、予め定められた１組の基準に基づいて、計算された時間依存性のうちの１つだけを表示する。例えば、該方法は、位相成分から得られた時間依存性と絶対成分から得られた時間依存性との間の相関係数を計算することができる。相関係数が予め定められた閾値より高い場合、該方法は両方の時間依存性を表示することができる。相関が低い場合、該方法は、時間依存性の１つ以上がアーチファクトであると決定し、それを表示しないと判断することができる。２つの時間依存性を相関させるための手順の代表例を、以下で図６に関連して提示する。
【００８６】
本発明の種々の例示的実施形態では、該方法は２５に進み、そこで該方法は被検者からＥＣＧ信号を取得し、ＥＣＧ信号に応答して入力信号の形態を決定する。例えば、該方法は、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定するように、ＥＣＧ信号に基づいて入力信号をセグメント化するためにセグメンテーションを使用することができ、かつセグメントの少なくとも１つに対し、該方法はセグメントの拍動形態を決定することができる。一度セグメントの形態が決定されると、該方法はそれぞれのセグメントを診断から除外すべきか否かを決定することができる。拍動形態を決定するための手順の代表例を、本書で以下に提示する。
【００８７】
セグメント化および拍動形態の決定は、絶対成分および位相成分に対して別々に実行することが好ましい。この実施形態では、セグメントを診断から除外すべきか否かの決定は、絶対成分から決定された拍動形態を位相成分から決定された拍動形態と比較することを含む。
【００８８】
本発明の種々の例示的実施形態では、該方法は２６に進み、そこで該方法は血管のコンプライアンスを評価する。これは、血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算し、かつ特性キャパシタンスおよび抵抗に応答して血管のコンプライアンスを評価することによって、達成することができることを、本発明者らは発見した。特に、心室から動脈内への血液の流出は容量（Ｃ）効果および抑制（Ｒ）効果をもたらし、よって大動脈のコンプライアンスが高ければ高いほど、測定信号のＣ成分が高くなることを、本発明者らは発見した。こうして、ＣをＲとは別個に測定することによって、本実施形態は、それ以外では標準生体インピーダンス測定によって示されない、解剖学的および生理学的パラメータに関する情報を提供する。例えば、本実施形態は、たとえ被検者が同一または類似のＣＯを有していても、血管コンプライアンスの観点から被検者を区別することができる。この実施形態は、石灰化大動脈、動脈硬化症、病的血行動態状態、例えば敗血症性ショックおよびシャントの診断に役立てることができる。
【００８９】
一部の実施形態では、ＲおよびＣは、同一被検患者に対して充分なサンプリングレートで反復的に測定される。次いで測定値は、Ｃ‐Ｒ平面内に等高線地図を生成するために使用される。地図の等高線は被検者の心拍毎に周期を追跡する。等高線の特性は、本発明の好適な実施形態では、血流量および血流量関連数量を決定するために使用することができる。これは、例えば異なる形状の等高線に異なる血流量値を割り当てるルックアップテーブルを用いて行なうことができる。
【００９０】
本発明の一部の実施形態では、位相成分および絶対成分の各々が、血流量または関連数量の決定前にフィルタリングされる。フィルタリングは、デジタル処理ユニットを使用して、かつ被検者の生理学的状態に応答して、実行することが好ましい。フィルタリングは、例えばその内容を参照によって本書に援用する国際特許公開第２００９／０２２３３０号に記載されたフィルタリング技術を使用することによって、位相成分および絶対成分に対して別々に行なうことができる。
【００９１】
本発明の種々の例示的実施形態では、フィルタリングは、被検者の生理学的状態の変化に応答して動的に適応される周波数帯域に応じて行なわれる。生理学的状態に対する周波数帯域の適応は、当業界で公知の任意の適応スキームに従って行なうことができる。例えば、周波数帯域の１つ以上のパラメータ（例えば、下限、上限、帯域幅、中心周波数）は、生理学的状態を特徴付けるパラメータの線形関数とすることができる。そのようなパラメータは、例えば毎分心拍数とすることができる。
【００９２】
本発明の一部の実施形態に従って位相成分および絶対成分に別々に使用される、動的に変化する周波数限界の代表例を、図３Ａおよび３Ｂに示す。図３Ａおよび３Ｂに示すのは、被検者の心拍数に対する周波数限界（図３Ａは上限、図３Ｂは下限）の関数的依存性である。図３Ａに示す通り、周波数帯域の上限は、毎分約６０回（ｂｐｍ）の心拍数で上限が約６Ｈｚとなり、かつ約１８０ｂｐｍの心拍数で上限が約９Ｈｚとなるように、線形的に変化する。図３Ｂに示す通り、周波数帯域の下限は、約６０ｂｐｍの心拍数で下限が約０．９Ｈｚとなり、約１８０ｂｐｍの心拍数で下限が約２．７Ｈｚとなるように、線形的に変化する。
【００９３】
本書で使用する場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「略（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは±１０％を指す。
【００９４】
本発明の一部の実施形態では、上限は、ＦＵ（ＨＲ）＝６＋１．５×［（ＨＲ／６０）−１］Ｈｚと定義される関数ＦＵ（ＨＲ）に略等しく、ここでＨＲは被検者のｂｐｍ単位の心拍数である。一部の実施形態では、上限は常にＦＵ（ＨＲ）に等しく、他の実施形態では、上限は反復プロセスを用いて設定される。
【００９５】
本発明の一部の実施形態では、下限は、ＦＬ（ＨＲ）＝０．９×（ＨＲ／６０）Ｈｚと定義される関数ＦＬ（ＨＲ）に略等しい。一部の実施形態では、下限は常にＦＬ（ＨＲ）に等しく、他の実施形態では、下限は反復プロセスを用いて設定される。
【００９６】
本発明の一部の実施形態に適した反復プロセスの代表例を、本書で以下に提示する。
【００９７】
本発明の一部の実施形態に係る、動的に変化する周波数上限および動的に変化する周波数下限によって特徴付けられる動的に変化する帯域通過フィルタ（ＢＰＦ）を図３Ｃに示す。図示する通り、各心拍数は、下限および上限によって画定される周波数帯域に関連付けられる。例えば６０ｂｐｍの心拍数の場合、図３Ｃは、下限が約０．９Ｈｚおよび上限が約６ＨｚのＢＰＦを示す。
【００９８】
上に提示した値および図３Ａ〜Ｃに示す関数的関係は例示的実施形態であって、本発明の範囲をいかなる形でも限定するものとみなすべきではないことを理解されたい。他の例示的実施形態では、周波数帯域と生理学的状態との関数的関係は異なる勾配および／またはオフセットを有することができ、あるいは該関数的関係は非線形とすることができる。
【００９９】
以下は、本発明の一部の実施形態に従って、位相成分および絶対成分に別々にフィルタリングする帯域通過フィルタの周波数帯域を決定するための反復プロセスの説明である。反復プロセスは、一部の実施形態では、それぞれのフィルタ処理された成分から抽出または算出された生理学的パラメータの値と、基準信号、例えばＥＣＧ信号から抽出または算出された同じ生理学的パラメータの値との比較に基づくことができる。
【０１００】
用語「生理学的パラメータ」とは、測定可能または算出可能であり、かつ生理学的活動、特に心臓の活動を表わすが、必ずしもそれに限らない、任意の可変パラメータを指す。本発明の種々の例示的実施形態では、生理学的パラメータは心拍数それ自体以外である。生理学的パラメータは時間関連パラメータ、振幅関連パラメータ、またはそれらの組合せとすることができる。
【０１０１】
典型的には、フィルタ信号および基準信号は、時間の関数としての振幅で表わされる。したがって、時間関連パラメータは典型的に信号の横座標値を用いて計算され、振幅関連パラメータは典型的に信号の縦座標値を用いて計算される。
【０１０２】
本実施形態に適した時間関連生理学的パラメータの代表として、収縮期時間、拡張期時間、前駆出期、および駆出時間が挙げられるが、それらに限定されない。本実施形態に適した振幅関連生理学的パラメータの代表例として、心収縮力、単一拍動中の零より上の最大振幅、単一拍動中の最大ピークピーク振幅、および単一拍動中のＲＭＳレベルが挙げられるが、それらに限定されない。また、信号の２点間の平均勾配など、それに限らず、種々の勾配パラメータも考えられる。
【０１０３】
本発明の種々の例示的実施形態では、生理学的パラメータは心室駆出時間（ＶＥＴ）である。
【０１０４】
以下の実施形態は、生理学的パラメータとして特にＶＥＴに注目して説明するが、ＶＥＴについてのより詳細な言及は、本発明の範囲をいかなる形であれ制限するものと解釈すべきではないことを理解されたい。
【０１０５】
本発明者らは、特定の被検者について相当量の生物学的情報をＦＬ（ＨＲ）と５．５Ｈｚと間の周波数範囲から得ることができることを発見した。ここでＨＲは被検者の心拍数である。さらに、幾つかの医学的状態について、情報の一部は５．５ＨｚとＦＵ（ＨＲ）との間に存在し得ることも、本発明者らによって発見された。
【０１０６】
同じ生理学的パラメータを抽出または算出するための２つの異なる技術の間の比較の利点は、それにより、帯域通過フィルタの周波数上限を実質的に最適化することが可能になることである。本発明の種々の例示的実施形態では、反復プロセスの繰返しの度に、比較が繰り返される。比較が予め定められた基準を満たすと、周波数上限は、上限の低閾値と上限の高閾値との間の平均を算出することによって更新される。周波数下限は一定限界、例えば約０．９Ｈｚないし約２．７Ｈｚの一定周波数とすることができ、あるいは動的、例えばＦＬ（ＨＲ）とすることができる。ＨＲはそれぞれの繰返し前または繰返し中の被検者の心拍数である。
【０１０７】
上限の低閾値および高閾値は、２通り以上の方法で設定することができる。一部の実施形態では、低閾値および高閾値は予め定められ（すなわちそれらは反復プロセスの前に事前に決定され）、一部の実施形態では、閾値は反復プロセスの前回の繰返し中に設定され、一部の実施形態では、閾値の一方は予め定められ、他方の閾値は反復プロセスの前回の繰返し中に設定される。いずれの場合も、初回の繰返しは、反復プロセスの前に事前に決定された２つの閾値に基づく。少なくとも初期には（すなわち初回の繰返しでは）、第１閾値は約ＦＵ（４０）とすることができ、それは本発明の種々の例示的実施形態では約５．５Ｈｚであり、かつ第２閾値は、ＨＲをそれぞれの繰返し前または繰返し中の被検者の心拍数として、ＦＵ（ＨＲ）の計算値とすることができることが、本発明の発明者らによって明らかになった。
【０１０８】
繰返し中に使用される予め定められた基準は、例えば２つの計算の結果が類似していること（例えば、相互に約４０％または３０％または２５％以内であること）とすることができる。予め定められた基準はまた、２つの計算の間の差の方向に関連することもできる。概して、時間関連パラメータについては、上限は、基準信号に基づいて計算されたパラメータの値が、フィルタ処理された信号に基づいて計算されたパラメータの値より高い場合に更新され、振幅関連パラメータについては、上限は、基準信号に基づいて計算されたパラメータの値が、フィルタ処理された信号に基づいて計算されたパラメータの値より低い場合に更新される。勾配関連パラメータについては、上限は典型的に、基準信号に基づいて計算されたパラメータの値が、フィルタ処理された信号に基づいて計算されたパラメータの値より高い場合に更新される。
【０１０９】
上記基準間のブール組合せを基準として使用することもできる。例えばＡＮＤブール組合せを使用することができ、その場合、２つの計算の結果が類似しており、かつフィルタ処理された信号による計算が異常な生理学的状態を示す一方、基準信号による計算が正常な生理学的状態を示すときに、周波数上限を更新することができる。
【０１１０】
図４は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、周波数上限を選択するための反復プロセスのフローチャート図である。生理学的パラメータがＶＥＴである場合について記載しているが、上述の通り、本発明の範囲をこのタイプの生理学的パラメータに限定することを意図するものではない。
【０１１１】
反復プロセスは６０で開始され、６１に続き、そこで周波数上限はＦＵ（ＨＲ）の値に設定される。ＨＲは反復プロセスの繰返し前の被検者の心拍数である。心拍数は入力することができ、またはプロセスによって、例えば、ＥＣＧ信号から決定することができる。プロセスは６２に続き、そこで初期値が２つの周波数閾値に割り当てられる。周波数閾値は図４ではＴ１およびＴ２によって表わされる。本発明の種々の例示的実施形態では、Ｔ１の初期値はＦＵ（４０）であり、Ｔ２の初期値は初期周波数上限である。
【０１１２】
プロセスは６３および６４に続き、そこでＶＥＴが、フィルタ処理されたそれぞれの成分（６３）および基準信号（６４）、例えばＥＣＧから別々に計算される。それぞれの成分から計算されたＶＥＴは、図４ではＶＥＴ１と表わされ、ＥＣＧ信号から計算されたＶＥＴは図４ではＶＥＴ２と表わされる。初回の繰返しで、ＶＥＴ１の計算に使用されるフィルタ処理された信号は、６１で初期設定された周波数上限および下限の間に画定された帯域通過フィルタを用いて、それぞれの成分をフィルタリングすることによって得ることが好ましい。
【０１１３】
プロセスは判定６５に続き、そこでＶＥＴ１およびＶＥＴ２が比較される。ＶＥＴ１がＶＥＴ２より高い場合、反復プロセスは７３に続き、そこでプロセスは終了する。ＶＥＴ１がＶＥＴ２より高くない場合、プロセスは６６に続き、そこで上限はＴ１およびＴ２の平均ＡＶＥに更新される。本発明の種々の例示的実施形態では、ＡＶＥ（Ｔ１、Ｔ２）はＴ１およびＴ２の算術平均（すなわちＡＶＥ（Ｔ１、Ｔ２）＝（Ｔ１＋Ｔ２）／２）であるが、一部の実施形態では、異なる平均スキーム（例えば、加重平均、幾何平均、調和平均、ＲＭＳ等）を使用することができるので、必ずしもそうする必要は無い。
【０１１４】
６６からプロセスは６７に続き、そこでＶＥＴ１は、更新された帯域通過フィルタを用いてフィルタ処理された信号から再計算される。更新された帯域通過フィルタの下限は初期下限とすることができ、あるいはそれは、それぞれの成分のフィルタリングの直前の被検者の心拍数に基づいて（例えば、上述したＦＬに応じて）更新することができる。更新された帯域通過フィルタの上限は更新上限とすることが好ましい。任意選択的に、プロセスは６８に続き、そこでＶＥＴ２も基準信号から再計算される。代替的に、６４からのＶＥＴ２の値を使用することができる。
【０１１５】
プロセスは次いで判定６９に続き、そこでプロセスは予め定められた終了基準が満たされるか否かを決定する。予め定められた終了基準が満たされると、反復プロセスは７３に続き、そこでプロセスは終了する。満たされない場合、プロセスは判定７０に続き、そこでＶＥＴ１およびＶＥＴ２が比較される。ＶＥＴ１とＶＥＴ２との間のずれが予め定められた閾値Δより低く、かつＶＥＴ１がＶＥＴ２より低い場合、プロセスは７１に続き、そこで上限の値がＴ２に割り当てられる。それ以外の場合、プロセスは７２に続き、そこで上限の値がＴ１に割り当てられる。
【０１１６】
７１および７２からプロセスは６６に戻り、そこで追加的反復が開始される。
【０１１７】
判定７０で使用される閾値Δは典型的に、ＶＥＴ２の端数または（ＶＥＴ２−ＶＥＴ１）／ＶＥＴ２の端数として表わされる。本発明の種々の例示的実施形態では、Δ＝ｐ＊ＶＥＴ２であり、ここでｐ＜０．５であり、例えばｐ＝０．４、またはｐ＝０．３、またはｐ＝０．２５である。
【０１１８】
判定６９で使用される終了基準は、例えば最大反復回数とすることができる。この実施形態では、プロセスは反復回数を計数し、およびそれらを予め定められた反復回数閾値と比較する。反復回数が反復回数閾値を越えると、プロセスは終了条件が満たされたと決定し、終了７３に続く。典型的には、予め定められた反復回数閾値の値は約３回ないし約１０回、例えば５回または６回であるが、必ずしもそうではない。
【０１１９】
終了基準はまた、予め定められたＶＥＴ閾値ＴＶＥＴに対するＶＥＴ１の値の比較を含むことができ、ＶＥＴ閾値は絶対値、被検者特定的値、またはＶＥＴ２に対する相対値とすることができる。この実施形態では、プロセスはＶＥＴ１の値をＴＶＥＴと比較する。ＶＥＴ１がＴＶＥＴより高い場合、プロセスは終了条件が満たされたと決定し、終了７３に続く。典型的には、ＴＶＥＴの相対値が使用されるが、必ずしもそうではない。例えば、本発明の種々の例示的実施形態では、ＴＶＥＴ＝ｐ＊ＶＥＴ２であり、ここでｐ＜０．５であり、例えばｐ＝０．４、またはｐ＝０．３、またはｐ＝０．２５である。
【０１２０】
上記実施形態のいずれにおいても、ＶＥＴは（ＶＥＴ１またはＶＥＴ２のどちらでも）単一心拍動に対して計算することができ、あるいは、より好ましくは、２回以上の心拍動で平均することができる。単一拍動を使用するより平均化手順を使用する利点は、反復プロセス中に信号に存在することのあるランダム外乱が減衰されることである。それでもなお、単一拍動からのＶＥＴの抽出は、本発明の範囲から除外されない。
【０１２１】
単一心拍動の場合、ＶＥＴの計算は、拍動の形態を特徴付け、拍動上で２つ以上の識別可能な点を識別し、かつ識別された点間の時間を測定することによって実行することができる。
【０１２２】
図５Ａは、基準信号がＥＣＧ信号であるときにＶＥＴ２を抽出するための手順を示す。図５Ａに示されるのは、時間の関数としてのＥＣＧ信号の単一拍動の典型的な形態である。ＶＥＴ２は、ＥＣＧ信号のＲピークとＴピークとの間の期間（横座標値間の差）と定義することができる。
【０１２３】
フィルタ処理された信号が血行動態リアクタンスである場合、ＶＥＴ１の値は、フィルタ処理された信号の一次微分から抽出することが好ましい。手順を図５Ｂに示す。これは、血行動態リアクタンスＮおよびその一次微分ｄＮの単一拍動の典型的な形態を時間の関数として示す。図示する通り、ｄＮは拍動に２つの零０１および０２を有し、ゼロの間に局所的極大点Ｍ１、第２零の後に局所的極小点Ｍ２がある。本発明の一部の実施形態では、ＶＥＴ１は、第１零０１と、第２零０２の後の第１極小Ｍ２との間の期間（横座標値間の差）と定義される。
【０１２４】
フィルタ処理された信号の拍動形態は、基準信号における識別可能な点を識別し、かつフィルタ処理された信号上のアンカ点を定義するためにこれらの点（横座標値）に関連付けられる時間を使用することによって、特徴付けることができる。
【０１２５】
それぞれの成分が血行動態リアクタンスであり、かつ基準信号がＥＣＧ信号である実施形態について、フィルタ処理された信号の２つの例示的な拍動形態の特徴化手順を図５Ｃおよび５Ｆに示す。
【０１２６】
図５Ｃにおいて、ｄＮ（血行動態リアクタンスＮの一次微分）の単一拍動は、２つのアンカ端点の間に画定される。第１（左）端点は、ＥＣＧ信号のＱピークの横座標値を有し、第２（右）端点はＥＣＧ信号のＲピークの横座標値を有する。換言すると、ｄＮの単一拍動は、ＥＣＧにおける５つの連続区間の和、すなわちＱＲ＋ＲＳ＋ＳＴ＋ＴＱ＋ＱＲに等しい幅を有する。
【０１２７】
図５Ｄにおいて、ｄＮの単一拍動は３つのアンカ点、すなわち図５Ｃに記載した２つのアンカ点、および２つの端点間にある血行動態リアクタンスＮの全体の最大点Ａの横座標座値を有する中間アンカ点を用いて画定される。
【０１２８】
ＶＥＴを平均するときに、計算は２通り以上の方法で行なうことができる。
【０１２９】
一部の実施形態では、各拍動に対し１つの局所的ＶＥＴをもたらすために、それぞれの信号の予め定められた期間にわたる複数の拍動に対し、同じ形態特性化が使用される。ＶＥＴは全ての局所的ＶＥＴの平均と定義することができる。算術平均、加重平均、幾何平均、調和平均、ＲＭＳ等を含め、それらに限らず、任意の平均化手順を使用することができる。
【０１３０】
一部の実施形態では、拍動の形態は、フィルタ処理された信号における拍動のアンサンブルにわたって平均されて、平均拍動形態がもたらされ、ＶＥＴは、平均拍動形態上で２つ以上の識別可能な点を識別し、かつ識別された点間の時間を測定することによって決定される。例えば、アンサンブルにおける各拍動に対し、上述の通り形態を特徴付けることができ、全ての形態を、例えば各点毎に平均することができる。形態はまたセグメント単位で平均することもできる。この実施形態は、単一拍動が３つ以上のアンカ点を用いて画定される場合に特に有用であり、その場合、拍動上の各セグメント（２つの連続アンカ点の間）を、例えば各点毎に平均することができる。次いで、平均セグメントを継合することによって、平均拍動形態を得ることができる。例えば、図５Ｄに示す実施形態では、拍動は２つの中間アンカ点および中間点を用いて画定される。この実施形態では、各拍動が左セグメント（Ｑの横座標値からＡの横座標値まで）および右セグメント（Ａの横座標値からＲの横座標値まで）を有する。アンサンブルにおける全ての拍動の左セグメントを平均して、左セグメント平均を提供することができ、かつアンサンブルにおける全ての拍動の右セグメントを平均して、右セグメント平均を提供することができる。平均拍動形態は、左セグメント平均を右セグメント平均に継合することによって得ることができる。
【０１３１】
本発明の種々の例示的実施形態では、アンサンブルにおける拍動のタイムスケールは、アンサンブルにおける全ての拍動が単一タイムスケールに収まるように調整される。
【０１３２】
この平均化の結果は単一拍動形態であり、上述の通り、そこからＶＥＴ１を抽出することができる。例えば、血行動態リアクタンスの一次微分を使用する場合、平均形態は典型的に図５Ｂに示す形状を有する。次いで０１から０２の間の期間としてＶＥＴ１を抽出することができる。信号の一次微分は平均化の前または後に計算することができる。一次微分が平均化の前に計算される場合、上述した平均化手順は信号の微分に対して実行される。一次微分が平均化の後に計算される場合、上述した平均化手順は信号に対して実行され、次いで得られた平均が微分される。平均化後の一次微分の計算は、ノイズ低減の観点から好ましい。
【０１３３】
ＶＥＴを抽出するために平均化手順が実行される予め定められた期間は、典型的には約１０回の拍動に及ぶ。
【０１３４】
図６は、本発明の種々の例示的実施形態に従って、位相成分から得た時間依存性を絶対成分から得た時間依存性と相関させるための手順を記載したフローチャート図である。各成分は８０ａおよび８０ｂで、例えば上述した適応手順を用いて入力され、かつフィルタリングされる。フィルタリング段階の後に、各成分は、各成分の振幅形態を得るために、時間的にセグメント化される（８１ａおよび８１ｂ）。これは、以下でさらに詳述する通り、ビート毎のセグメント化または幾つかの連続した単一拍動の平均形態とすることができる。
【０１３５】
絶対成分は外乱を生じやすく、位相成分はより安定しているので、それらの間の相関８２を検査する８３ことによって、絶対成分の形態は位相成分の形態と比較される。相関は正規化相関であることが好ましい。例えば、該方法は最初に、位相成分から決定された形態ベクトルと、絶対成分から決定された形態ベクトルとの間の共分散Ｃを計算することができる。その後、該方法は共分散行列の対角ｄｉａｇＣを計算することができ、列ベクトルｄｉａｇＣに行ベクトルｄｉａｇＣＴを乗算しかつこのように形成された乗算の各要素の平方根を取ることによって形成された行列ｓｑｒｔ（ｄｉａｇＣ・ｄｉａｇＣＴ）を使用して、共分散行列Ｃを正規化することができる。次いで、結果的に得られる正規化共分散行列ＣＮは、ＣＮ＝Ｃ／ｓｑｒｔ（ｄｉａｇＣ・ｄｉａｇＣＴ）によって与えられる。ここで、除算は要素対要素の除算と理解すべきである。次いで相関係数は、正規化共分散行列ＣＮの非対角要素の１つと定義することできる。
【０１３６】
相関が予め定められた閾値Ｃｔｒと等しいかそれ以上である場合、手順は、両成分が実質的に外乱を含まず、さらなる処理に有効であると決定する８４。他方、相関がＣｔｒ未満である場合、手順は、絶対成分の形態が歪められていると決定する。この場合、手順は、位相成分から決定された形態も歪められているか否かを検査する。これは、位相成分から移動平均拍動形態を計算し８５、８１ａで計算された拍動形態と８５で計算された拍動形態とを相関させる８６ことによって達成することができる。相関８６は、上述の通り正規化相関とすることができる。次いで手順は相関係数の値を検査する８７。相関がＣｔｒと等しいかそれ以上である場合、手順は、位相成分だけがさらなる処理に有効であると決定し８８、絶対成分をさらなる処理から除外する。相関がＣｔｒ未満である場合、手順は、両方の成分をさらなる処理から除外する９０。相関閾値Ｃｔｒの典型値は約０．８である。この値は、相関が正規化された場合に特に有用である。
【０１３７】
手順は９１で終了する。
【０１３８】
上記手順は、２つの成分から得られるどの情報がさらなる解析に有効であり、よってノイズを著しく低減するかを、いつでも決定するために使用することができる。
【０１３９】
例えば、ＳＶを計算したい場合、以下の手順を使用することができる。
【０１４０】
両方の成分が有効であるならば、ＳＶは次式の１つを用いて計算することができる。
ＳＶ＝ａ１・［ＳＶ］Ｐ＋ｂ１・ｄ［ＳＶ］ａ，または
ＳＶ＝ａ１・［ＳＶ］Ｐ＋ｂ１・ｄ［ＳＶ］ａ＋ｃ１・ｄ［ＳＶ］Ｐ，または
ＳＶ＝ａ１・［ＳＶ］Ｐ＋ｋ１・［ＳＶ］ａ＋ｂ１・ｄ［ＳＶ］ａ＋ｃ１・ｄ［ＳＶ］Ｐ
式中：
ａ１、ｋ１、ｂ１、およびｃ１は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
［ＳＶ］Ｐは、位相成分から計算された１回拍出量である。
［ＳＶ］ａは、絶対成分から計算された１回拍出量である。
ｄ［ＳＶ］ａは［ＳＶ］ａ（ｎ）−［ＳＶ］ａ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＳＶ］ａ（ｎ−１）および［ＳＶ］ａ（ｎ）は２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の絶対成分から計算された１回拍出量である。
ｄ［ＳＶ］Ｐは［ＳＶ］Ｐ（ｎ）−［ＳＶ］Ｐ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＳＶ］Ｐ（ｎ−１）および［ＳＶ］Ｐ（ｎ）は２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の位相成分から計算された１回拍出量である。
【０１４１】
位相成分だけが有効である場合、ＳＶは次式を用いて計算することができる。
ＳＶ＝ａ２・［ＳＶ］Ｐ＋ｂ２・ｄ［ＳＶ］Ｐ
式中、ａ２およびｂ２は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
【０１４２】
上記手順において、［ＳＶ］ａおよび［ＳＶ］ｐは各々、当業界で公知の任意の技術を用いて、信号のそれぞれの成分から計算することができる。好適な実施形態では、計算は、国際公開出願第ＷＯ２００４／０９８３７６号または国際公開出願第ＷＯ２００６／０８７６９６号の教示に従って行なわれ、それらの内容を参照によって本書に援用する。
【０１４３】
心収縮性ＨＣを抽出するために、位相成分および絶対成分とは別個に決定される拍動形態を使用することができる。心収縮性は、時間に対するリアクタンスの一次微分ｄＸ／ｄｔによって提示することが好ましい。
【０１４４】
両方の成分が有効である場合、該方法はＨＣを計算するために次式の１つを使用することが好ましい。
ＨＣ＝ａ３・［ＨＣ］Ｐ＋ｂ３・ｄ［ＨＣ］ａ，または
ＨＣ＝ａ３・［ＨＣ］Ｐ＋ｂ３・ｄ［ＨＣ］ａ＋ｃ３・ｄ［ＨＣ］Ｐ，または
ＨＣ＝ａ３・［ＨＣ］Ｐ＋ｋ３・［ＨＣ］ａ＋ｂ３・ｄ［ＨＣ］ａ＋ｃ３・ｄ［ＨＣ］Ｐ
式中：
ａ３、ｋ３、ｂ３、およびｃ３は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
［ＨＣ］Ｐは、位相成分から計算された時間に対するリアクタンスの一次微分である。
［ＨＣ］ａは、絶対成分から計算された時間に対するリアクタンスの一次微分である。
ｄ［ＨＣ］ａは［ＨＣ］ａ（ｎ）−［ＨＣ］ａ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＨＣ］ａ（ｎ−１）および［ＨＣ］ａ（ｎ）は、２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の絶対成分から計算された、時間に対するリアクタンスの一次微分である。
ｄ［ＨＣ］Ｐは［ＨＣ］Ｐ（ｎ）−［ＨＣ］Ｐ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＨＣ］Ｐ（ｎ−１）および［ＨＣ］Ｐ（ｎ）は、２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の位相成分から計算された、時間に対するリアクタンスの一次微分である。
【０１４５】
位相成分だけが有効である場合、ＨＣは次式を用いて計算することができる。
ＨＣ＝ａ４・［ＨＣ］Ｐ＋ｂ４・ｄ［ＨＣ］Ｐ
式中、ａ４およびｂ４は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
【０１４６】
ＶＥＴを抽出するために、位相成分および絶対成分とは別個に決定された拍動形態を使用することができる。
【０１４７】
両方の成分が有効である場合、該方法はＶＥＴを計算するために次式の１つを使用することが好ましい。
ＶＥＴ＝ａ５・［ＶＥＴ］Ｐ＋ｂ５・ｄ［ＶＥＴ］ａ，または
ＶＥＴ＝ａ５・［ＶＥＴ］Ｐ＋ｂ５・ｄ［ＶＥＴ］ａ＋ｃ５・ｄ［ＶＥＴ］Ｐ，または
ＶＥＴ＝ａ５・［ＶＥＴ］Ｐ＋ｋ５・［ＶＥＴ］ａ＋ｂ５・ｄ［ＶＥＴ］ａ＋ｃ５・ｄ［ＶＥＴ］Ｐ
式中：
ａ５、ｋ５、ｂ５、およびｃ５は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
［ＶＥＴ］Ｐは、（例えば図５Ａおよび５Ｂに関連して上述した手順に従って）位相成分から計算されたＶＥＴである。
［ＶＥＴ］ａは、（例えば図５Ａおよび５Ｂに関連して上述した手順に従って）絶対成分から計算されたＶＥＴである。
ｄ［ＶＥＴ］ａは［ＶＥＴ］ａ（ｎ）−［ＶＥＴ］ａ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＶＥＴ］ａ（ｎ−１）および［ＶＥＴ］ａ（ｎ）は、２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の絶対相成分から（例えば図５Ａおよび５Ｂに関連して上述した手順に従って）計算されたＶＥＴである。
ｄ［ＶＥＴ］Ｐは［ＶＥＴ］Ｐ（ｎ）−［ＶＥＴ］Ｐ（ｎ−１）と定義され、ここで［ＶＥＴ］Ｐ（ｎ−１）および［ＶＥＴ］Ｐ（ｎ）は、２つの連続有効拍動（本実施例では拍動番号ｎおよびｎ−１）の位相相成分から（例えば図５Ａおよび５Ｂに関連して上述した手順に従って）計算されたＶＥＴである。
【０１４８】
位相成分だけが有効である場合、ＶＥＴは次式を用いて計算することができる。
ＶＥＴ＝ａ６・［ＶＥＴ］Ｐ＋ｂ６・ｄ［ＶＥＴ］Ｐ
式中、ａ６およびｂ６は、経験的に決定することのできる重みパラメータである。
【０１４９】
抽出されたＨＣおよびＶＥＴはさらに、以下で詳述するように、例えば熱性被検者から敗血症被検者を分類する目的で、ＨＣとＶＥＴとの比率を計算するための方法によって使用することができる。
【０１５０】
多くの他の血流量および血液量数量を同様のやり方で計算することができ、本書に記載する詳細を提供された当業者には、ＣＯ、ＣＩ、ＴＦＣ、ＴＰＲＩ、ｄＣＩ、ｄＴＦＣ、ｄＴＰＲＩ等を含め、それらに限らず、他の血流量および血液量数量に対し手順および式をいかに調整すべきかが分かるであろう。例えば、ＣＯは１回拍出量ＳＶに被検者の心拍数を乗算することによって算出することができ、ＣＩはＣＯを被検者の身体の表面積で除算することによって算出することができ、ＴＦＣは、インピーダンスが器官の体液の量に反比例するので、位相成分および絶対成分から直接得ることができ、ＴＰＲＩは平均血圧（ＭＢＰ）をＣＩで除算することによって算出することができる。
【０１５１】
次に図７を参照すると、それは、本発明の種々の例示的実施形態に係る診断のためのシステム３０の略図である。システム３０は、被検者３４の器官３８のインピーダンスを示す入力信号３６を被検者３４から受信する入力ユニット３２を含む。
【０１５２】
本発明の種々の例示的実施形態では、システム３０は、発振信号５６を生成する電気発振器５４と、発振信号５６を被検者３４に送信し、かつ被検者３４の応答を検知するための複数のコンタクト電極５７とを備え、ここで入力ユニット３２は入力信号３６の形の応答を受信する。
【０１５３】
システム３０はさらに、入力信号３６を絶対成分４２および位相成分４４に分離する信号分離ユニット４０を備える。本発明の種々の例示的実施形態では、信号分離ユニット４０はアナログ処理ユニットである。入力信号３６の分離は、当業界で公知の任意の技術によって行なうことができる。例えば、一部の実施形態では、信号分離ユニット４０は、絶対成分を入力信号から分離するエンベロープ識別装置４６を含み、かつ一部の実施形態では、信号分離ユニット４０は、入力信号と発振信号５６を示す信号５６ａとを混合する混合器４８と、混合信号５０の一部分を除去し、こうして位相成分４４を入力信号３６から分離するフィルタ５２とを含む。
【０１５４】
システム３０は、本書で詳細に上述した通り、位相成分４４に基づいて被検者のベースライン血流量を決定し、かつ絶対成分４２または位相成分４４と絶対成分４２との結合（例えば、線形結合）に基づいて血流量の過渡変化を決定する、処理ユニット５８をさらに備える。処理ユニット５８はデジタルであることが好ましい。ユニット４０がアナログであり、かつユニット５８がデジタルである場合、ユニット４０とユニット５８との間の通信は、４１に概略的に示すアナログ・デジタル・カードを介することが好ましい。
【０１５５】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は絶対成分に基づいて入力信号の外乱を識別し、かつ識別された外乱に応じてベースライン血流量を補正する。本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は、絶対成分に基づいて被検者の体動を識別する。本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は、絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別する。
【０１５６】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は、１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算する。
【０１５７】
システム３０は、ベースライン血流量および／または血流量の過渡変化を表示する出力ユニット５９を備えることもできる。ユニット５９は、例えば、コンピュータモニタ、プリンタ等のような表示装置とすることができる。好ましくは、処理ユニット５８は、絶対成分４２から数量のうちの少なくとも１つの数量の１つの時間依存性を計算し、位相成分４４からそれぞれの数量の別の時間依存性を計算し、かつ２つの時間依存性の間の相関係数を計算する。この実施形態では、出力ユニット５９は相関係数に応答してそれぞれの数量を表示する。
【０１５８】
本発明の一部の実施形態では、入力ユニット３２は被検者３４からＥＣＧ信号１００をも受信する。この実施形態では、処理ユニット５８は入力信号３６の形態を決定するためにＥＣＧ信号を利用する。例えば、ユニット５８は、上で詳述した通り、ＥＣＧ信号１００に基づいて入力信号３６をセグメント化し、かつ少なくとも１つのセグメントの拍動形態を決定する。処理ユニット５８はまた、上で詳述した通り、拍動形態に基づいて診断からセグメントを除外するか否かを決定することもできる。提示を明確にするために、ＥＣＧ信号１００は単一リードに由来するように図式的に示されているが、ＥＣＧ信号は複数のリードから確立することができ、かつ、その場合には処理ユニットがそのように構成されることを、当業者は理解されるであろう。
【０１５９】
本発明の一部の実施形態では、処理ユニット５８は、上で詳述した通り、絶対成分および位相成分に基づいて、血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算する。一部の実施形態では、出力ユニット５９はＣ‐Ｒ平面内に等高線地図を生成する。これらの実施形態では、ユニット５８は地図の等高線に識別子を提供することができ、出力ユニット５９は、好ましくは等高線地図と共にこれらの識別子を表示する。識別子は等高線の形状に対応し、かつ血流量および血流量関連数量を表わすことが好ましい。
【０１６０】
用語「例示的」は、本明細書では「例（ｅｘａｍｐｌｅ，ｉｎｓｔａｎｃｅ又はｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として作用する」ことを意味するために使用される。「例示的」として記載されたいかなる実施形態も必ずしも他の実施形態に対して好ましいもしくは有利なものとして解釈されたりかつ／または他の実施形態からの特徴の組み入れを除外するものではない。
【０１６１】
用語「任意選択的」は、本明細書では、「一部の実施形態に与えられるが、他の実施形態には与えられない」ことを意味するために使用される。本発明のいかなる特定の実施形態も対立しない限り複数の「任意選択的」な特徴を含むことができる。
【０１６２】
用語「含む／備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ、ｉｎｃｌｕｄｅｓ、ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、およびそれらの同根語は、「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。
【０１６３】
用語「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」は、「含み、それらに限定される（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｎｄ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」ことを意味する。
【０１６４】
表現「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、さらなる成分、工程および／または部分が、主張される組成物、方法または構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変化させない場合にだけ、組成物、方法または構造がさらなる成分、工程および／または部分を含み得ることを意味する。
【０１６５】
本明細書中で使用される場合、単数形態（「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数の参照物を包含する。例えば、用語「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または用語「少なくとも１つの化合物」は、その混合物を含めて、複数の化合物を包含し得る。
【０１６６】
本開示を通して、本発明の様々な態様が範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は単に便宜上および簡潔化のためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈すべきでないことを理解しなければならない。従って、範囲の記載は、具体的に開示された可能なすべての部分範囲、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値を有すると見なさなければならない。例えば、１〜６などの範囲の記載は、具体的に開示された部分範囲（例えば、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６など）、ならびに、その範囲に含まれる個々の数値（例えば、１、２、３、４、５および６）を有すると見なさなければならない。このことは、範囲の広さにかかわらず、適用される。
【０１６７】
数値範囲が本明細書中で示される場合には常に、示された範囲に含まれる任意の言及された数字（分数または整数）を含むことが意味される。第１の示された数字および第２の示された数字「の範囲である／の間の範囲」という表現、および、第１の示された数字「から」第２の示された数「まで及ぶ／までの範囲」という表現は、交換可能に使用され、第１の示された数字と、第２の示された数字と、その間のすべての分数および整数とを含むことが意味される。
【０１６８】
明確にするため別個の実施形態の文脈で説明されている本発明の特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されることもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするため単一の実施形態で説明されている本発明の各種の特徴は別個にまたは適切なサブコンビネーションで、あるいは本発明の他の記載される実施形態において好適なように提供することもできる。種々の実施形態の文脈において記載される特定の特徴は、その実施形態がそれらの要素なしに動作不能である場合を除いては、それらの実施形態の不可欠な特徴であると見なされるべきではない。
【０１６９】
本明細書中上記に描かれるような、および、下記の請求項の節において特許請求されるような本発明の様々な実施形態および態様のそれぞれは、実験的裏付けが下記の実施例において見出される。
【実施例】
【０１７０】
次に下記の実施例が参照されるが、下記の実施例は、上記の説明と一緒に、本発明を非限定様式で例示する。
【０１７１】
例示的システム
本発明の一部の実施形態に係る例示的回路構成を図１０に示す。該例示的回路構成は、電気正弦波を発生する発振器ＪＳＣを含む。波は任意の周波数、好ましくは無線周波数とすることができる。本実施形態に適した周波数の代表例は７５ＫＨｚであるが、他の周波数も除外されない。発振器は低い振幅および位相ノイズを有することが好ましい。
【０１７２】
該システムはまた、発振器の信号を被検者の身体に注入しかつ身体から信号を読み出す電極の配列をも含む。本実施形態では、身体と回路構成との間に良好な電気的接続を確立するように設計された、パッドに埋め込むことのできる８個の電極がある。良好かつ安定した接続を確立するために、パッドを身体に取り付ける前に、パッドにジェルを塗布することができる。図１０に示す通り、２つの電極群が存在し、１つは身体の右側に取り付けるための群、もう１つは身体の左側に取り付けるための群である。本実施例では、各電極群が４つのパッドを含み、２つは注入用、２つは身体からの信号の検知用である。注入用パッドは発振器に接続され、検知用パッドはアナログ処理ユニットに接続される。
【０１７３】
アナログ処理ユニットは、電極によって検知された差分信号を受信する。処理ユニットの入力インピーダンスは非常に高いことが好ましい。以下では、入力インピーダンスを無限インピーダンスとみなす。処理ユニットの目的は、電流が注入パッドによって体内に注入されたときの検知パッド間の電位差を測定することによって、身体部分の電気インピーダンスを提供することである。このインピーダンスは多くの方法で測定することができる。インピーダンスを測定するための特定の手順に対するより詳細な言及は、いかなる形でも本発明の範囲を限定するものと解釈されないことを理解されたい。
【０１７４】
処理ユニットにおいて、１対の検知パッドによって受信された信号は増幅およびフィルタ処理を受け、次いで複素係数によって加重され、かつさらなる処理用に単一信号を生成するために、増幅およびフィルタ処理のみを受けた第２信号を加算される。
【０１７５】
信号は次いで、２つの処理チャネルに分割される。振幅検出器と呼ばれる第１チャネルは、インピーダンスの絶対成分である読み出された信号のエンベロープを検出する。位相検出器と呼ばれる第２チャネルは、信号の位相成分を検出する。アナログ信号はアナログ処理ユニットによって生成され、デジタル処理ユニットによる処理のためにアナログ・デジタル変換器（Ａ／Ｄ）によってサンプリングされる。
【０１７６】
インピーダンスの抵抗成分およびキャパシタンス成分
特定の理論に束縛されることなく、以下の考慮事項はインピーダンスの抵抗成分およびキャパシタンス成分の瞬間挙動および連続的挙動を導出するために使用することができる。
【０１７７】
振幅Ｉの制約正弦波電流が外側パッドによって送り込まれ、器官を通過する。インピーダンスＺが内側パッド間で測定される。内側パッドは、電流Ｉが外側パッドによって注入されたときに電圧ＺＩを検知する。簡素化するために、Ｚは並列の抵抗器ＲおよびコンデンサＣによって表わすことができると想定する。心臓が収縮および拡張の周期を経験するときに、特定量の血液が１つの位置から別の位置に移動し、血液のこの変位量はＲ、Ｃ，およびＺの変化を導く。これらの変化を（特定被検者の幾つかのパラメータと共に）監視することにより、１回拍出量のような多くの血流量関連数量を測定することが可能になる。
【０１７８】
【０１７９】
【０１８０】
例示的診断
図１１は、約２６０秒間の被検者の監視結果を示す。被検者は３つの技術を用いて監視した。本実施形態の技術を用いた監視を（ａ）と指定した曲線で示し、ゴールドスタンダードの肺動脈カテーテル法（Ｓｗａｎ Ｇａｎｚ）を用いた監視を（ｂ）と指定した曲線で示し、かつ上腕動脈ラインを介して得られた動脈圧波のパルス形状を解析するモニタを用いたＣＯ監視（Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、 Ｆｌｏｔｒａｃ‐Ｖｉｇｉｌｅｏ）を（ｃ）と指定した曲線で示す。
【０１８１】
１８５分あたりで血行動態学的チャレンジが起きた。この血行動態学的チャレンジは被検者のＣＯを数分にわたって約４０％減少させた。図１１に示す通り、本実施形態の技術は、従来の技術（ｂ）によってもたらされるベースラインとほぼ同一の正確なＣＯベースラインをもたらす。他方、本実施形態の技術は、血行動態学的チャレンジが発生したときに、技術（ｂ）より応答性が高い。本実施形態の技術はまた、従来の技術（ｃ）と比較して、より正確なベースライン結果をもたらす。したがって、従来の技術とは異なり、本実施形態は高い精度と高い応答性とを結合する。
【０１８２】
本発明はその特定の実施態様によって説明してきたが、多くの別法、変更および変形があることは当業者には明らかであることは明白である。従って、本発明は、本願の請求項の精神と広い範囲の中に入るこのような別法、変更および変形すべてを包含するものである。
【０１８３】
本明細書で挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、個々の刊行物、特許および特許出願が各々あたかも具体的にかつ個々に引用提示されているのと同程度に、全体を本明細書に援用するものである。さらに、本願で引用または確認したことは本発明の先行技術として利用できるという自白とみなすべきではない。節の見出しが使用されている程度まで、それらは必ずしも限定であると解釈されるべきではない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号の絶対成分および位相成分を取得するステップと、
前記位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定するステップと、
少なくとも前記絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するステップと、
前記ベースライン血流量および前記血流量の過渡変化を表示するステップと
を含む診断の方法。
【請求項２】
被検者から前記入力信号を取得するステップと、前記入力信号を絶対成分および位相成分に分離するステップとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記絶対成分はエンベロープ識別装置によって前記入力信号から分離される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記位相成分は、前記入力信号を被検者に送信された無線周波数信号を示す信号と混合して混合信号を提供し、そして前記混合信号の一部分をフィルタで除去することによって、前記入力信号から分離される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記絶対成分に基づいて前記入力信号の外乱を識別するステップと、前記識別された外乱に応じて前記ベースライン血流量を補正するステップとをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記絶対成分に基づいて被検者の体動を識別するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記血流量の過渡変化は、１分以下の期間によって特徴付けられる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記入力信号の分離はアナログ処理ユニットによって行なわれ、前記血流量のベースラインおよび過渡変化の決定はデジタル処理ユニットによって行なわれる、請求項２〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算するステップをさらに含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの数量の計算は、
前記絶対成分を用いて前記少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第１時間依存性を提供すること、および
前記位相成分を用いて前記少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第２時間依存性を提供することを含み、
該方法はさらに、前記第１および第２時間依存性の間の相関係数を計算するステップと、
前記相関係数に応答して前記少なくとも１つの数量を表示するステップと
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
被検者からＥＣＧ信号を取得するステップと、
前記ＥＣＧ信号に基づいて前記入力信号をセグメント化して、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定するステップと、
前記セグメントの少なくとも１つに対し、前記セグメントの拍動形態を決定するステップと、前記拍動形態に基づいて、前記少なくとも１つのセグメントを診断から除外すべきか否かを決定するステップと
をさらに含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記セグメンテーションおよび前記拍動形態の決定は、前記絶対成分および前記位相成分に対して別々に実行され、前記少なくとも１つのセグメントを除外するか否かの決定は、前記絶対成分から決定された拍動形態を、前記位相成分から決定された拍動形態と比較することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記絶対成分および前記位相成分を使用して、前記血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算するステップと、前記特性キャパシタンスおよび前記特性抵抗に応答して血管コンプライアンスを評価するステップとをさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
データプロセッサに請求項１〜１４のいずれかに記載の方法を実行するように命令するためのコード手段を含むコンピュータプログラムが格納されたコンピュータ可読媒体。
【請求項１６】
診断のためのシステムであって、
被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号を被検者から受信するように構成された入力ユニットと、
前記入力信号を絶対成分および位相成分に分離するように構成された信号分離ユニットと、
前記位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定し、かつ少なくとも前記絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するように構成された処理ユニットと、
前記ベースライン血流量および前記血流量の過渡変化を表示するための出力ユニットとを備えるシステム。
【請求項１７】
発振信号を生成するための電気発振器と、前記発振信号を被検者に送信し、かつ前記発振信号に対する被検者の応答を検知するための複数のコンタクト電極とを備え、前記入力ユニットは前記応答を受信する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記信号分離ユニットは、前記絶対成分を前記入力信号から分離するためのエンベロープ識別装置を含む、請求項１６又は１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記信号分離ユニットは、前記入力信号を被検者に送信された発振信号を示す信号と混合して混合信号を提供するための混合器と、前記混合信号の一部分を除去し、それによって前記位相成分を前記入力信号から分離するためのフィルタとを含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
前記処理ユニットは、前記絶対成分に基づいて前記入力信号の外乱を識別し、かつ前記識別された外乱に応じて前記ベースライン血流量を補正するように構成される、請求項１６〜１９のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
前記処理ユニットは、前記絶対成分に基づいて被検者の体動を識別するように構成される、請求項１６〜２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２２】
前記処理ユニットは、前記絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別するように構成される、請求項１６〜２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２３】
前記血流量の過渡変化は１分以下の期間によって特徴付けられる、請求項１６〜２２のいずれかに記載のシステム。
【請求項２４】
前記信号分離ユニットはアナログであり、前記処理ユニットはデジタルである、請求項１６〜２３のいずれかに記載のシステム。
【請求項２５】
前記処理ユニットは、１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算するように構成される、請求項１６〜２４のいずれかに記載のシステム。
【請求項２６】
前記処理ユニットは、前記絶対成分を用いて前記少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第１時間依存性を提供し、前記位相成分を用いて前記少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第２時間依存性を提供し、かつ前記第１および前記第２時間依存性の間の相関係数を計算するように構成され、前記出力ユニットは前記相関係数に応答して前記少なくとも１つの数量を表示する、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記入力ユニットは被検者からＥＣＧ信号を受信するように構成され、前記処理ユニットは、前記ＥＣＧ信号に基づいて前記入力信号をセグメント化して、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定し、かつ前記セグメントの少なくとも１つに対し、前記セグメントの拍動形態を決定し、かつ前記拍動形態に基づいて、前記少なくとも１つのセグメントを診断から除外するか否かを決定するように構成される、請求項１６〜２６のいずれかに記載のシステム。
【請求項２８】
前記セグメンテーションおよび前記拍動形態の決定は、前記絶対成分および前記位相成分に対して別々に実行され、前記少なくとも１つのセグメントを除外するか否かの決定は、前記絶対成分から決定された拍動形態を、前記位相成分から決定された拍動形態と比較することを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記処理ユニットは、前記絶対成分および前記位相成分の使用に基づいて前記血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算し、かつ前記特性キャパシタンスおよび前記特性抵抗に応答して血管コンプライアンスを評価するように構成される、請求項１６〜２８のいずれかに記載のシステム。
【請求項１】
被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号の絶対成分および位相成分を取得するステップと、
前記位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定するステップと、
少なくとも前記絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するステップと、
前記ベースライン血流量および前記血流量の過渡変化を表示するステップと
を含む診断の方法。
【請求項２】
被検者から前記入力信号を取得するステップと、前記入力信号を絶対成分および位相成分に分離するステップとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記絶対成分はエンベロープ識別装置によって前記入力信号から分離される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記位相成分は、前記入力信号を被検者に送信された無線周波数信号を示す信号と混合して混合信号を提供し、そして前記混合信号の一部分をフィルタで除去することによって、前記入力信号から分離される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記絶対成分に基づいて前記入力信号の外乱を識別するステップと、前記識別された外乱に応じて前記ベースライン血流量を補正するステップとをさらに含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記絶対成分に基づいて被検者の体動を識別するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記血流量の過渡変化は、１分以下の期間によって特徴付けられる、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記入力信号の分離はアナログ処理ユニットによって行なわれ、前記血流量のベースラインおよび過渡変化の決定はデジタル処理ユニットによって行なわれる、請求項２〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算するステップをさらに含む、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの数量の計算は、
前記絶対成分を用いて前記少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第１時間依存性を提供すること、および
前記位相成分を用いて前記少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第２時間依存性を提供することを含み、
該方法はさらに、前記第１および第２時間依存性の間の相関係数を計算するステップと、
前記相関係数に応答して前記少なくとも１つの数量を表示するステップと
を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
被検者からＥＣＧ信号を取得するステップと、
前記ＥＣＧ信号に基づいて前記入力信号をセグメント化して、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定するステップと、
前記セグメントの少なくとも１つに対し、前記セグメントの拍動形態を決定するステップと、前記拍動形態に基づいて、前記少なくとも１つのセグメントを診断から除外すべきか否かを決定するステップと
をさらに含む、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記セグメンテーションおよび前記拍動形態の決定は、前記絶対成分および前記位相成分に対して別々に実行され、前記少なくとも１つのセグメントを除外するか否かの決定は、前記絶対成分から決定された拍動形態を、前記位相成分から決定された拍動形態と比較することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記絶対成分および前記位相成分を使用して、前記血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算するステップと、前記特性キャパシタンスおよび前記特性抵抗に応答して血管コンプライアンスを評価するステップとをさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
データプロセッサに請求項１〜１４のいずれかに記載の方法を実行するように命令するためのコード手段を含むコンピュータプログラムが格納されたコンピュータ可読媒体。
【請求項１６】
診断のためのシステムであって、
被検者の器官のインピーダンスを示す入力信号を被検者から受信するように構成された入力ユニットと、
前記入力信号を絶対成分および位相成分に分離するように構成された信号分離ユニットと、
前記位相成分に基づいて被検者のベースライン血流量を決定し、かつ少なくとも前記絶対成分に基づいて血流量の過渡変化を決定するように構成された処理ユニットと、
前記ベースライン血流量および前記血流量の過渡変化を表示するための出力ユニットとを備えるシステム。
【請求項１７】
発振信号を生成するための電気発振器と、前記発振信号を被検者に送信し、かつ前記発振信号に対する被検者の応答を検知するための複数のコンタクト電極とを備え、前記入力ユニットは前記応答を受信する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記信号分離ユニットは、前記絶対成分を前記入力信号から分離するためのエンベロープ識別装置を含む、請求項１６又は１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記信号分離ユニットは、前記入力信号を被検者に送信された発振信号を示す信号と混合して混合信号を提供するための混合器と、前記混合信号の一部分を除去し、それによって前記位相成分を前記入力信号から分離するためのフィルタとを含む、請求項１６〜１８のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
前記処理ユニットは、前記絶対成分に基づいて前記入力信号の外乱を識別し、かつ前記識別された外乱に応じて前記ベースライン血流量を補正するように構成される、請求項１６〜１９のいずれかに記載のシステム。
【請求項２１】
前記処理ユニットは、前記絶対成分に基づいて被検者の体動を識別するように構成される、請求項１６〜２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２２】
前記処理ユニットは、前記絶対成分に基づいて被検者の筋活動を識別するように構成される、請求項１６〜２０のいずれかに記載のシステム。
【請求項２３】
前記血流量の過渡変化は１分以下の期間によって特徴付けられる、請求項１６〜２２のいずれかに記載のシステム。
【請求項２４】
前記信号分離ユニットはアナログであり、前記処理ユニットはデジタルである、請求項１６〜２３のいずれかに記載のシステム。
【請求項２５】
前記処理ユニットは、１回拍出量、心拍出量、心収縮性、心室駆出時間、心係数、胸部体液容量、総末梢血管抵抗指数、およびそれらの任意の組合せから成る群から選択された少なくとも１つの数量を計算するように構成される、請求項１６〜２４のいずれかに記載のシステム。
【請求項２６】
前記処理ユニットは、前記絶対成分を用いて前記少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第１時間依存性を提供し、前記位相成分を用いて前記少なくとも１つの数量の時間依存性を計算して第２時間依存性を提供し、かつ前記第１および前記第２時間依存性の間の相関係数を計算するように構成され、前記出力ユニットは前記相関係数に応答して前記少なくとも１つの数量を表示する、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記入力ユニットは被検者からＥＣＧ信号を受信するように構成され、前記処理ユニットは、前記ＥＣＧ信号に基づいて前記入力信号をセグメント化して、各々が被検者の単一拍動に対応する時系列のセグメントを画定し、かつ前記セグメントの少なくとも１つに対し、前記セグメントの拍動形態を決定し、かつ前記拍動形態に基づいて、前記少なくとも１つのセグメントを診断から除外するか否かを決定するように構成される、請求項１６〜２６のいずれかに記載のシステム。
【請求項２８】
前記セグメンテーションおよび前記拍動形態の決定は、前記絶対成分および前記位相成分に対して別々に実行され、前記少なくとも１つのセグメントを除外するか否かの決定は、前記絶対成分から決定された拍動形態を、前記位相成分から決定された拍動形態と比較することを含む、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記処理ユニットは、前記絶対成分および前記位相成分の使用に基づいて前記血流量に関連付けられる特性キャパシタンスおよび特性抵抗を計算し、かつ前記特性キャパシタンスおよび前記特性抵抗に応答して血管コンプライアンスを評価するように構成される、請求項１６〜２８のいずれかに記載のシステム。
【図１】
【図２】
【図３Ａ−３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図６】
【図７】
【図１０】
【図５Ａ−５Ｂ】
【図５Ｃ−５Ｄ】
【図８】
【図９】
【図１１】
【図２】
【図３Ａ−３Ｂ】
【図３Ｃ】
【図４】
【図６】
【図７】
【図１０】
【図５Ａ−５Ｂ】
【図５Ｃ−５Ｄ】
【図８】
【図９】
【図１１】
【公表番号】特表２０１２−５０２７２４（Ｐ２０１２−５０２７２４Ａ）
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２７４７０（Ｐ２０１１−５２７４７０）
【出願日】平成２１年９月２２日（２００９．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００９１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２２５２
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５１１０６８４６３）チーター メディカル インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月２２日（２００９．９．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００９１６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３２２５２
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５１１０６８４６３）チーター メディカル インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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