血液浄化器
【課題】本発明の課題は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器を提供することである。
【解決手段】 ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器であって、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であり、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満であり、前記血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中のポリビニルピロリドン濃度が１０ｐｐｍ以下である血液浄化器を提供する。
【解決手段】 ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器であって、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であり、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満であり、前記血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中のポリビニルピロリドン濃度が１０ｐｐｍ以下である血液浄化器を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎不全患者に対する維持療法として血液透析が行われてきている。また、近年、急性腎不全や敗血症などの重篤な病態の患者に対して、急性血液浄化療法として、持続血液濾過、持続血液濾過透析、持続血液透析などの療法例が増大しつつある。これらの療法に使用される血液浄化膜の素材としては、セルロース、セルロース誘導体などの天然由来の素材と、ポリスルホン系樹脂、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、エチレンビニルアルコール共重合体などの合成高分子素材とが利用されている。なかでも、ポリスルホン系樹脂からなる膜は、良好な機械的特性、耐熱性、生体適合性などの長所を持つことから、近年特に注目されている。
【０００３】
ポリスルホン系樹脂は比較的疎水性が強いため、血液と接触した際に、血漿タンパク質を吸着しやすい傾向がある。このためポリスルホン系樹脂で血液浄化膜を製造する場合には、親水性を付与して血液適合性を向上させるため、親水性高分子を添加することが一般的に行われる。また、前述のとおり疎水性の強い材料は血漿タンパク質を吸着しやすいので、長時間にわたって血液と接触して使用した場合には、表面に吸着した血漿タンパクの影響で膜性能が経時的に低下してしまう。膜への親水性の付与によって血漿タンパク質の吸着が低減されるので、親水性高分子添加は血液適合性向上のほか、膜として安定した溶質除去性能を発揮するためにも有効である。こういった目的で使用される親水性高分子としては、ポリビニルピロリドンが一般的である。
【０００４】
ポリビニルピロリドンを親水性高分子として添加した中空糸膜を用いて血液浄化を行う際、血液中にポリビニルピロリドンが溶出すると、重大な副作用を引き起こし得ることが知られる。このような溶出を防ぐべく、例えば、特許文献１及び２には、膜からのポリビニルピロリドンの溶出を抑える手法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１０−２３０１４８号公報
【特許文献２】特開２０００−３００６６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１及び２に記載の手法は、血液浄化器の実状とはかけ離れた評価方法を用いてポリビニルピロリドンの溶出を評価しており、実用的な、ポリビニルピロリドン溶出が抑制された膜が提供されているとはいえない。また、ポリビニルピロリドンを親水性高分子として添加した中空糸膜を有する血液浄化器を出荷前に滅菌する方法としては、最も簡便な放射線滅菌が用いられることが多いが、放射線滅菌により滅菌された血液浄化器を用いる場合、血液透析時にロイコペニア症状が観察されることがある。
【０００７】
このような背景のもと、本発明の課題は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌済血液浄化器であって、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器を提供することである。本発明の更なる課題は、上記の血液浄化器であって、以下の特性：破断強度及び破断伸度が高い；膜孔保持材を有さない；膜厚の薄い中空糸膜を有する；人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験で、溶出物の溶出が該基準を満たし、溶出物試験液中に膜孔保持材を含まない；血液透析時にロイコペニア症状が発症しない；並びに血液中の不純物の除去性能が高い；のいずれか１以上を有する血液浄化器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明者は、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器において、ポリビニルピロリドンの粒径分布及び架橋度を調整することにより、ポリビニルピロリドン由来の溶出が抑制された血液浄化器が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器であって、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であり、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満であり、前記血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中のポリビニルピロリドン濃度が１０ｐｐｍ以下である血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜が、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとからなり、前記中空糸膜が、膜内表面から膜外表面に向かって連続的に孔径が大きくなる構造を有する、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンが、前記血液浄化器の開口端から、架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いで該架橋度調整剤溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射することによって架橋度を８０％以上１００％未満にしたものである、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記放射線照射時に血液浄化器内の酸素濃度を０．０１体積％以上１０体積％以下にすることによってポリビニルピロリドンの架橋度を８０％以上１００％未満にした、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜が、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンのコーティング層を内部に有する、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、アルブミンの透過率が０．３５％以下である、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記血液浄化器の容器がポリプロピレン系ポリマーからなる、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜の膜厚が２５μｍ以上４０μｍ以下である、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜が、膜厚が３５μｍ以下であって、破断強度が７ＭＰａ以上、且つ破断伸度が６５％以上であるか、又は、膜厚が３０μｍ以下であって、破断強度が７．５ＭＰａ以上、且つ破断伸度が７０％以上である、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、さらに、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満である、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器の製造方法であって、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを含む溶液を用意する工程と、前記ポリビニルピロリドンを含む溶液を用いて中空糸膜を製造する工程と、前記中空糸膜の開口端から、ポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液及び架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いでこれらの溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射する工程と、を含む血液浄化器の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の血液浄化器は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない。このため、本発明の血液浄化器を用いることで、人体へ悪影響を及ぼさず、安全な血液透析を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ポリビニルピロリドン溶液を動的光散乱装置にて測定した粒径分布の例である。
【図２】本発明の血液浄化器に用いられる中空糸膜のクリンプ形状を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の血液浄化器の構成について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の記載に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１３】
本発明の血液浄化器は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する。
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は、８０％以上１００％未満であることが好ましく、好ましくは８０％以上９９％以下、より好ましくは８５％以上９５％以下である。
中空糸膜中のＰＶＰの架橋度が８０％未満であると、中空糸膜中に存在して中空糸膜の親水化に寄与しているポリビニルピロリドンが膜から溶出する可能性がある。一方、架橋度を１００％にしてしまうと、溶出量を低減できる一方で、透析時にロイコペニア症状が観察されることがある。
【００１４】
本発明において、ポリビニルピロリドンの架橋度は、下記の式（１）で定義される。
ＰＶＰの架橋度（％）
＝水に不溶であるＰＶＰ量／全ＰＶＰ量×１００ （１）
ここで、水に不溶であるＰＶＰ量とは、全ポリビニルピロリドンの量（全ＰＶＰ量）から水に可溶であるＰＶＰ量を差し引いたものである。
そして、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は、単位重量の中空糸膜に含まれる、全ＰＶＰ量と、（そのうちの）水に不溶であるＰＶＰ量から求めることができる。単位重量の中空糸膜中の全ＰＶＰ量は、乾燥した中空糸膜０．２〜０．５ｍｇを横型反応炉（８００〜９５０℃）で気化・酸化させ生成した一酸化窒素の濃度を化学発光法で測定し（装置は三菱化学製ＴＮ−１０を使用）、得られた濃度から単位重量の中空糸膜中に含まれるＰＶＰ量に換算する。定量に際しては、予め、含窒素ポリマーの標準試料を用いて作成した検量線を用意し、これを用いて濃度を決定する。また、水に可溶であるＰＶＰ量は、以下の方法により求めることができる。
【００１５】
すなわち、単位質量の中空糸膜を水分量が０．３重量％以下になるように乾燥し、これをＮ−メチル−２−ピロリドンに、２．５重量％の濃度になるように溶解し、溶液を作成する。その溶液に、その体積の１．７倍の量の水を添加して１０分間攪拌することにより、中空糸膜中のポリスルホン系ポリマーを十分に析出させる。水に可溶であるＰＶＰは、析出したポリスルホン微粒子とともに溶液中に含まれる。次いで、溶液中のポリスルホン微粒子をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）用の非水系フィルター（東ソー製、孔径：２．５μｍ）で濾過して除去し、濾液中に含まれるポリビニルピロリドンをＨＰＬＣにて定量する（装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＧＰＣ−２４４、カラム：ＴＳＫｇｅｌＧＭＰＷＸＬ２本、溶媒：０．１Ｍ塩化アンモニウム（０．１Ｎアンモニア）、ｐＨ９．５の塩化アンモニウム水溶液，流速：１．０ｍｌ／分、温度：２３℃）。以上のようにして定量した濾液中に含まれるポリビニルピロリドンの量が、中空糸膜の単位重量当たりに含まれる水に可溶であるＰＶＰ量である。なお、ＰＶＰの架橋度を算出する際の水に可溶であるＰＶＰ量としては、上記の測定を１０回測行い、最大値と最小値を除いた８点の値の平均値を用いる。
【００１６】
中空糸膜の形態は特に限定する必要はなく、いわゆるストレート糸であっても良いが、血液透析に用いる際の拡散効率の観点から、クリンプが付与されている方が好ましい。図２に示すようにクリンプの形状は波長（１）と振幅（２）で定義する。波長は２ｍｍ以上２０ｍｍ以下が好ましく、より好ましくは４ｍｍ以上８ｍｍ以下である。一方、振幅は０．１ｍｍ以上５ｍｍ以下が好ましく、より好ましくは０．２ｍｍ以上１ｍｍ以下である。波長が短い程血液浄化器への充填率が高くなるので良いが、２ｍｍ未満の波長にするのが難しい傾向にある。波長が２０ｍｍを超えるとクリンプの効果が出にくい傾向にある。振幅が０．１ｍｍ未満でもクリンプの効果が出にくい傾向にあり、５ｍｍを超えると接着時の血液浄化器化が難しい傾向にある。
【００１７】
本発明の血液浄化器においては、上記のとおりポリビニルピロリドンの架橋度を調整することにより、ポリビニルピロリドンを不溶化し、血液浄化器に封入した溶液中のポリビニルピロリドン由来の溶出が抑制され、血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中のポリビニルピロリドン濃度を１０ｐｐｍ以下にすることが可能である。現状の透析用途の血液浄化器では、ノンリンス型（生理食塩水等によるプライミング洗浄を行わないで人体に接続する血液浄化器）が拡販しつつある。したがって、血液浄化器に存在する不純物の低減要求があり、ポリビニルピロリドンのみならず、膜に残存する溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）を可能な限り除去した血液浄化器が求められている。一態様において、本発明の血液浄化器は、血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中の溶剤濃度も１０ｐｐｍ以下である。なお、透析用途の血液浄化器の約７割近くが製造・出荷してから３ヶ月以上６ヶ月以下の間で使用されている。
【００１８】
血液浄化器中に封入した溶液中のポリビニルピロリドン濃度及び溶剤濃度の測定方法は、以下の通りである。
【００１９】
１）ウエットタイプの血液浄化器における測定方法
ウエットタイプの血液浄化器は、出荷直前に溶液（例えば、ＵＦ濾過膜水等）を封入して、溶液中で放射線滅菌を行い、そのまま出荷される。このようなウエットタイプの血液浄化器では、該溶液（充填液）中のポリビニルピロリドン濃度及び溶剤濃度を測定する。ウエットタイプの場合、血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月以上６ヶ月以下の時点は、製造番号に記載されている製造月（製造番号から読み取れる製造年／月）から翌月末時点を１ヶ月経過時点として算出する。なお、血液浄化器は、入手してから２５℃±１℃に保温して保管する。溶液（充填液）のサンプリングは、血液浄化器から全ての溶液（充填液）を可能な限り取り出した後、均一に混合してから行う。例えば、３ヶ月時点の測定の為のサンプリング後、残りの全溶液（充填液）を元の血液浄化器の中に入れ密封して更に３ヶ月間保管し、６ヶ月時点の測定に用いる。
【００２０】
２）ドライタイプの血液浄化器における測定方法
ドライタイプの血液浄化器では放射線滅菌を溶液中で行わない場合が多く、乾燥状態で出荷されることが多い。したがって、血液浄化器に純水を封入した時点から、３ヶ月以上６ヶ月以下の経過時点を算出する。血液浄化器に純水を封入する際には、中空糸膜の中空部にも純水を注入して全中空糸膜の内表面及び外表面が常に純水に２５℃±１℃で浸漬した状態にする。但し、製造番号に記載されている製造月（製造番号から読み取れる製造年／月）から１年以内の血液浄化器を使用する。溶液（充填液）のサンプリングは、血液浄化器から全ての溶液（充填液）を可能な限り取り出した後、均一に混合してから行う。例えば、３ヶ月時点の測定の為のサンプリング後、残りの全溶液（充填液）を元の血液浄化器の中に入れ密封して更に３ヶ月間保管し、６ヶ月時点の測定に用いる。
【００２１】
サンプリングした溶液（又は充填液）中のポリビニルピロリドン濃度及び溶剤濃度は、液体クロマトグフィーにカラム（旭化成社製ＡＳＡＨＩＰＡＫ ＧＳ−６２０Ｈ又は同等性能カラム）を接続した装置を用いて分離したものを紫外分光計（東ソー社製ＵＶ８０１０又は同等性能機）で測定することにより求めることが可能である。使用条件は、例えばポリビニルピロリドンの場合、移動相：純水、カラム温度：３８℃、測定波長：２０８ｎｍで行うことができる。
【００２２】
一般に、血液浄化器は、血液中の尿素、水分等の不要物の除去並びに血液、血漿からの病気原因物質等の除去のために用いられる。例えば、高脂血病患者であれば、血液から血漿のみを取り出して、該血漿から脂質を除去することも可能である。本発明の血液浄化器は、特に透析用途に用いることが好ましい。
【００２３】
透析用途の血液浄化器が透析型人工腎臓装置の製造（輸入）承認を得るためには、厚生労働省の定める人工腎臓装置承認基準を満たす必要がある。したがって、本発明の血液浄化器は、人工腎臓装置承認基準に記載の溶出物試験の基準を満たし、また、該試験における溶出物試験液中に膜孔保持剤を含まないことが望ましい。一態様において、本発明の血液浄化器は、該溶出物試験液の吸光度が０．１以下であり、且つ該試験液中に膜孔保持剤を含まない。
【００２４】
本発明において、膜孔保持剤とは、血液浄化器製造の際、乾燥工程における性能低下を防ぐために、乾燥前までの製造過程で膜中の空孔部分に詰めておく物質である。膜孔保持剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２−ブチン−１，４−ジオール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、グリセリン、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００等のグリコール系又はグリセロール系化合物及び蔗糖脂肪酸エステル等の有機化合物並びに塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、塩化亜鉛等の無機塩を挙げることができる。
【００２５】
膜孔保持剤を含んだ溶液に湿潤膜を浸漬することによって、膜中の空孔部分に膜孔保持剤を詰めることが可能である。乾燥後に膜孔保持剤を洗浄・除去さえすれば、膜孔保持剤の効果により湿潤膜と同等の透水量、阻止率等の性能を保持することが可能である。しかしながら、膜孔保持剤が、膜中及び／又は血液浄化器封入液中に微量に存在することにより、膜孔保持剤との化学反応で様々な誘導体が生成することを問題視する報告がある。一態様において、本発明の血液浄化器は、膜孔保持剤を製造工程で使用しない。より具体的には、一態様において、本発明の血液浄化器は、まず、最終的に目的とする孔径よりも大きな孔径を有する膜を作成し、その後の乾燥工程において、最終的に目的とする孔径となるように乾燥収縮させるため、膜孔保持材を製造工程で使用する必要がない。したがって、一態様において、本発明の血液浄化器は、人工腎臓装置承認基準に記載の溶出物試験における溶出物試験液中に膜孔保持剤を含まない。
【００２６】
上記の溶出物試験における溶出物試験液とは、人工腎臓装置承認基準に基づき調整したものであり、２ｃｍに切断した乾燥中空糸状膜１．５ｇと注射用蒸留水１５０ｍＬを日本薬局方の注射用ガラス容器試験のアルカリ溶出試験に適合するガラス容器に入れ、７０±５℃で１時間加温し、冷却後膜を取り除いた後蒸留水を加えて１５０ｍＬとしたものである。溶出物試験液の吸光度は、２２０〜３５０ｎｍでの最大吸収波長を示す波長にて紫外吸収スペクトルで測定する。人工腎臓装置承認基準では吸光度を０．１以下にすることが定められているが、一態様において、本発明の血液浄化器は膜孔保持剤を含まず、０．０４未満の吸光度を達成することが可能である。また、溶出物試験液中の膜孔保持剤の有無については、該溶出物試験液を濃縮又は水分除去後、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、示差屈折計、紫外分光光度計、赤外線吸光光度法、核磁気共鳴分光法、及び元素分析等の公知の方法により測定することにより検出可能である。血液浄化器の中空糸膜中に膜孔保持剤を含むか否かについてもこれらの測定方法により検出可能である。
【００２７】
本発明の中空糸膜は、ポリビニルピロリドン（以下、単に「ＰＶＰ」ともいう。）を含む。好ましい態様においては、中空糸膜は、ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物を主成分とする。ここで、「ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物を主成分する」とは、ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物の合計が中空糸膜を構成する材料の８０質量％以上を占めることをいい、好ましくは９０質量％以上、より好ましくは９５質量％以上であり、さらに好ましくは１００質量％である。
疎水性高分子化合物としては、例えば、ポリスルホン系ポリマー、ポリアミド、ポリイミド、ポリフェニレンエーテル、ポリフェニレンスルフィド等が挙げられる。ここで、ポリスルホン系ポリマーとは、スルホニル基（−ＳＯ2−）を含む繰り返し構造を有する
高分子化合物をいい、従来中空糸膜において使用されている公知のものを使用できる。
【００２８】
本発明の血液浄化器は、さらに、動的光散乱装置にて測定した時の粒径分布において最も大粒径側のピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを用いている。このポリビニルピロリドンを用いることにより血液中の不純物の除去性能が高く、アルブミンの透過率が低い膜を得ることが可能である。
ポリビニルピロリドンはポリスルホン系ポリマー等の中空糸膜の骨格を構成する疎水性高分子化合物を親水化にすることに寄与する。しかしながら、本発明者の研究により、ポリビニルピロリドンは必ずしも疎水性高分子化合物の骨格の周りを均一に被っているわけではなく、塊状で存在しているものもあることが分かった。そして、この塊状のポリビニルピロリドンが、膜の濾過抵抗を上げ、膜の透過性能を低下させていると推測される。本発明では、塊状のポリビニルピロリドンが生じる原因を特定すべく、ポリビニルピロリドンについて詳細に調査したところ、ポリビニルピロリドンには、製造過程で生じる複数の分子が絡み合った凝集成分が含まれることを見出し、これが塊状のポリビニルピロリドンを生じさせる原因となっている可能性があることに想到した。そして、中空糸膜中に存在させるポリビニルピロリドンとして、そのような凝集成分の含有量が少ないもの、具体的には、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるものを使用することにより、血液中の不純物の除去性能の向上を実現できることを見出した。
【００２９】
本発明においては、ビニル中空糸膜中のエタノール可溶性ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ（ナノメーター）以下、好ましくは２００ｎｍ以下、より好ましくは６０ｎｍ以下である。
【００３０】
本発明者の研究によれば、中空糸膜中のポリビニルピロリドンとして、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるものを用いると、血液中の不純物の除去性能（とりわけ、ビタミンＢ１２除去性能）が高くなることが分かった。その理由は以下のように推測される（但し、これに限定されない）。
すなわち、従来の中空糸膜に使用されている通常のポリビニルピロリドンには、製造過程で生じる複数の分子がからみあった凝集成分が含まれ、これが、塊状で中空糸膜中に存在している。この塊状のポリビニルピロリドンは、膜の濾過抵抗を上げ、膜の透過性能を低下させると考えられる。ポリビニルピロリドンとして、凝集成分の少ないもの、具体的には、その動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下のものを使用すると、ポリビニルピロリドンが塊状で存在することなく、中空糸膜の骨格（例えば、ポリスルホン系ポリマー等の疎水性高分子化合物で構成される骨格）の周りを均一に被うようになるため、膜の濾過抵抗が下がり、膜の透過性能が向上すると推測される。
【００３１】
一般に、ポリビニルピロリドン溶液中に存在するポリビニルピロリドンの粒径分布を動的光散乱装置にて測定すると、粒径値が１〜５，０００ｎｍの範囲では、２つのピークが観察される（図１参照）。ここで、大粒径側から順に、二次ピーク（Ｂ）、一次ピーク（Ａ）とする。
一次ピークは、協同拡散モードであり、通常の高分子濃厚溶液で観察されるピークである（『ドジャン 高分子の物理学』久保亮五監修、高野宏、中西秀共訳、吉岡書店出版、１９９７、ｐｐ２０８−２１０）。協同拡散モードのピークは、ポリビニルピロリドン溶液をフィルター濾過しても濾過の前後で出現するピーク位置は変化しない。
これに対して、二次ピークはポリビニルピロリドン溶液で見られる特有のピークである。本発明者の研究によれば、二次ピークのモード径（ピークにおける粒子径）（モード径）が小さいほど不純物除去性能が向上し、特に二次ピークのモード径を３００ｎｍ以下にすると、ビタミンＢ１２のクリアランス値が１５０ｍｌ／分以上という、極めて優れた不純物除去性能が得られることが判明した。二次ピークのモード径は小さいほど好ましく、二次ピークが存在しないポリビニルピロリドンを使用することがさらに好ましい（この場合、「動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピーク」は、一次ピークとなる）。
故に、本発明での理想的なポリビニルピロリドンの粒径分布は６０ｎｍ以下である。
なお、以上では、ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布においてピークの数が２つである場合（典型的な例）を例にとって説明したが、本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンは、動的光散乱法により測定される粒径分布においてピークの数が２つであるものには限られず、最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるという条件を満たしている限り、３つ以上のピークが存在していてもよい。
【００３２】
本発明において、ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、ポリビニルピロリドンが５．０重量％の濃度になるように調整したジメチルアセトアミド溶液（ポリビニルピロリドン溶液）を、動的光散乱装置（大塚電子（株）社製 ＦＰＡＲ−１０００又は同等機）を用いて、２５℃の温度で測定することにより求められる。解析条件は、ＮＮＬＳ（非負拘束最少自乗法）を用い、ヒストグラム範囲の設定は自動設定で行なう。但し、粒径値が１〜５，０００ｎｍの範囲で得られたピークのみを解析する。また、ポリビニルピロリドン溶液の粘度、屈折率の値としては、２５℃のジメチルアセトアミドの物性値を用いる。
【００３３】
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径とは、中空糸膜からエタノール用いて抽出したエタノール可溶性ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径をいう。
エタノールを用いた中空糸膜からのエタノール可溶性ポリビニルピロリドンの抽出は、下記の方法で行う。
血液浄化器を純水で洗浄し、血液浄化器中の水分量が中空糸膜に対して０．３重量％以下になるまで乾燥する。なお、純水での洗浄は、血液浄化器から架橋度調整剤等が抽出されなくなるまで行う。具体的には、血液浄化器の開口端から純水を注入して血液浄化器の内部を純水で充填し、３分間振とうした後、純水を排出する、という操作を１０回繰り返す。次に、５０℃のエタノール中に血液浄化器を浸漬して中空糸膜の外表面側から内表面側に該エタノールを３時間濾過循環させる。エタノールの循環には、循環回路にコンタミネーションの無いチューブとジョイント並びにエアポンプを使用する。濾過循環量は３０ｍｌ／分とする。この時、血液浄化器全体がエタノールに浸漬していることを確認する。３時間後、中空糸膜中を循環したエタノールを、５μｍのフィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ２）で濾過し、エバポレーターを用いて濾液のエタノールのみを蒸発させてエタノール可溶性ポリビニルピロリドンを得る。エバポレーターでの加熱は５０℃以下で行う。動的光散乱装置にて測定できる量の可溶性ポリビニルピロリドンが得られるまで、同じ種類（製造ロット）の中空糸膜を有する複数の血液浄化器を用いて上記の操作を繰り返す。
【００３４】
本発明の血液浄化器の容器（ハウジング）の素材に限定はなく、例えば、ポリスチレン系ポリマー、ポリスルホン系ポリマー、ポリエチレン系ポリマー、ポリプロピレン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、及びスチレン・ブタジエンブロックコポリマーの様な混合樹脂等を用いることができる。素材のコストの観点からポリエチレン系ポリマー、ポリプロピレン系ポリマーが好ましく用いられる。ポリウレタン系の接着剤と相性と容器の強度から特にポリプロピレン系ポリマーが好ましい。ポリプロピレン系ポリマーを容器の素材に用いる場合、ポリウレタン系の接着剤との接着性を向上させるために本発明では容器をコロナ放電処理することが好ましい。さらに接着性を向上させるには、容器のみならず糸束にもコロナ放電処理することがより好ましい。糸束へのコロナ放電は、接着部位のみをおこなう。
【００３５】
本発明において、中空糸膜の膜厚は２５μｍ以上４０μｍ以下が好ましい。より好ましくは、２５．５μｍ以上３５μｍ以下である。本発明者の研究によれば、膜厚が薄い中空糸膜の不純物除去性能が高くなる傾向にあることが判明した。もっとも、膜厚が２５μｍ未満では接着時に中空糸膜の糸潰れが多発し、糸潰れにより性能不良を起こすので、結果として透析用血液浄化器の不純物除去性能が低下する傾向にある。膜厚が４０μｍを超えると透析用血液浄化器の不純物除去性能を高性能化でき難い傾向にあるので好ましくない。なお、本発明でいう膜厚とは、中空糸膜１００本の平均値である。
【００３６】
一態様において、本発明の血液浄化器は、アルブミンの透過率が０．３５％以下である。アルブミン（以下、単に「Ａｌｂ．」ともいう。）の透過率は、以下のような方法で測定することが可能である。血液浄化器から取り出した中空糸膜を１００本束ねて有効長１８ｃｍのミニモジュールを作製する。
生理食塩水を加えて総タンパク質濃度を６．５ｇ／ｄＬに調整した牛血清を元液とし、そのアルブミンの濃度を予めＢＣＧ法によって求めておく。これを線速０．４ｃｍ／秒でミニモジュールに通液し、膜間圧力差２５ｍｍＨｇの圧力をかけて濾液を採取する。元液と測定環境の温度は２５℃とする。なお、ミニモジュールを構成する中空糸膜は湿潤状態でも乾燥状態でも構わない。続いて、濾液のアルブミンの濃度をＢＣＧ法によって求め、次の式（２）で求められる値をアルブミンの透過率と定義する。
Ａｌｂ．の透過率（％）
＝濾液のＡｌｂ．濃度／元液のＡｌｂ．濃度×１００ （２）
ここで、透過率は６０分間通液後の値を使用する。
【００３７】
血液浄化器の性能（例えば、透析用の血液浄化器であれば不純物除去性能）は、血液浄化器の形状によって大きく変化する。例えば、血液浄化器の両端間の距離が極端に短くて中空糸膜の本数が多いタイプと血液浄化器の両端間の距離が極端に長くて中空糸膜の本数が少ないタイプとでは同一の膜面積にしても全く異なる血液浄化器性能となる。これは、濾過時において、血液浄化器の形状が流体の圧力分布に影響を及ぼすからである。したがって、本発明では、糸束を容器に装填して、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して得られた中空糸膜の２つの開口端の間の距離と該２つの開口端（円形状）の平均直径との関係が下記の式（３）の関係にあることが好ましい。
２つの開口端の間の距離／２つの開口端の平均直径
＝４．５〜６．５ （３）
【００３８】
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器において、ポリビニルピロリドンの架橋度が高くなると、血液適合性が低くなる傾向にある。血液浄化器では一般的に膜の内表面に血液を流す。一態様において、本発明の血液浄化器は、中空糸膜の内部にポリビニルピロリドンのコーティング層を有する。このコーティング層により、ポリビニルピロリドンの架橋度が高くても膜内表面に存在するポリビニルピロリドンの量が多いため、血液適合性が向上する傾向にある。
【００３９】
本発明の中空糸膜の膜厚は好ましい態様では２５μｍ以上４０μｍ以下と薄いので、糸の長手方向の破断強度は６ＭＰａ以上、糸の長手方向の破断伸度は６０％以上であることが好ましい。膜厚が薄い程膜の絶対強度が低くなるので、接着時に中空糸膜が接着剤の圧力で潰れる危険性がある。したがって、膜厚が薄くなるにつれて破断強度を高くする必要がある。膜厚が３５μｍ以下であれば破断伸度は７ＭＰａ以上が好ましく、膜厚が３０μｍ以下であれば破断伸度は７．５ＭＰａ以上が好ましい。また、膜厚が薄いと接着剤界面で膜が切れる危険性がある。したがって、膜厚が３５μｍ以下であれば破断伸度は６５％以上が好ましく、膜厚が３０μｍ以下であれば破断伸度は７０％以上が好ましい。
【００４０】
本発明の血液浄化器は、透析用途に用いることができる。透析用途では血液を中空部（膜内表面側）に流すことが主流である。膜内表面に血液中のタンパク質等が膜の孔を塞ぎ難いように、膜内表面に高濃度のポリビニルピロリドンを保持させると同時に透析による濾過における物質移動をスムースにするために中空糸膜の構造を膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなる構造にすることが好ましい。さらに、中空糸膜の構造はスポンジ構造であることが好ましい。ここで、スポンジ構造とは膜断面に孔径（二軸平均径、すなわち、短径と長径の平均値をいう。ここで、短径、長径とは、それぞれ、ボイドに外接する面積が最小となる外接長方形の短辺、長辺とする）が５μｍ以上のボイドを有さない構造をいう。
【００４１】
血液浄化器に用いる中空糸膜が外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造である場合、膜厚部の大部分に「フィブリル」という網目状の骨格部分を有する。中空糸膜中に存在する全フィブリルの平均太さは１００ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることが好ましい。全フィブリルの平均太さが１００ｎｍ未満では、破断強度と破断伸度が低下する傾向にあるので好ましくない。
全フィブリルの平均太さが２００ｎｍを超えると本発明の中空糸膜を透析使用時にアルブミンの透過率が０．３５％を超えるので好ましくない。人体に有用であるアルブミン（分子量：６７，０００）をほとんど透過させない分画性を有する膜が求められているが、本発明における中空糸膜は、牛血漿アルブミンの透過率が０．３５％以下を実現できる。アルブミンの透過率が０．３５％を超えることは体内に有効なアルブミンを大きく損失することを意味することから透析用の膜としては好ましくない。アルブミンの生体内貯蔵量は成人男子で約３００ｇ（４．６ｇ／ｋｇ）であり、全体の約４０％は血管内に、残りの約６０％は血管外に分布し、相互に交換しながら平衡状態を保っている。アルブミンの分解は筋肉、皮膚、肝臓、腎臓などで行われ、１日のアルブミンの分解率は生体内貯蔵量のほぼ４％（０．１８ｇ／ｋｇ／日）である。また生体内でのアルブミンの半減期は約１７日である。一方、アルブミンの生成は主に肝臓（０．２０ｇ／ｋｇ／日）で行われている。したがって、生体内でのアルブミンの収支は±０に近い状態である。一般に透析患者は週に３回の人工透析により血液浄化を受けている。したがって、アルブミン透過率が０．３５％の膜で人工透析を受けると約０．０２ｇ／ｋｇ／週のアルブミン損失となる。故に、アルブミン透過率が０．３５％を超えると生体内でのアルブミンの平衡状態が崩れ、他の疾病を引き起こす原因ともなり、好ましくない。
【００４２】
さらに本発明においては、中空糸膜の膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さＹと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さＸの比（Ｙ／Ｘ）が大きいと、不純物除去性能が向上することも分かった。具体的にはＹ／Ｘが１．２以上２．０以下であることが好ましい。膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は１．２未満では、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなる傾斜度が小さいためにビタミンＢ１２やリンのクリアランスが小さくなる傾向にあり、さらに、アルブミンの透過率が０．３５％を超える傾向にあるので好ましくない。膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比が大きい程濾過速度（例えば透析でいう不純物除去性能）を向上させるのみではなく、アルブミンの透過率も低く抑えることが可能であるので好ましい。もっとも、２．０を超える膜は後述する（紡速とエアギャップ）並びに（紡口吐出断面積と膜面積）との関係である（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）において製造しにくい条件にあるので好ましくない。
【００４３】
フィブリル（網目状の骨格）の太さは、以下の方法により測定する。対象となる中空糸膜を水で膨潤させた後、−３０℃で凍結させた状態で長手方向に垂直に割断することにより、横断面割断試料を得る。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて得られた試料の断面を撮影する。撮影は、加速電圧１０ｋＶ、撮影倍率１０，０００倍で行う。この条件により、膜厚方向の断面の部の幅１５μｍ相当の構造を観察できる。
膜厚部の最内側（膜内表面側）を視野の端に合わせてＳＥＭ写真を撮影し、これを用いて、膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さを測定する。次に、最外側を視野の端に合わせてＳＥＭ写真を撮影し、これを用いて、膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さを測定する。
全フィブリルの平均太さは、膜厚が３０μｍ以下の中空糸膜の場合には、上記の２枚の写真を用いて測定する。一方、膜厚が３０μｍを超える中空糸膜の場合には、上記２枚の写真ではカバーされない（撮影できていない）部分があるので、膜厚方向において膜内表面と膜外表面からの距離が等しい点である中心点を決めた後、視野の中央をその中心点に合わせてＳＥＭ写真を撮影することによって上記２枚の写真で撮影ができない部分を撮影し、これを用いて膜厚方向の中心部にあるフィブリルの平均太さを測定する。
但し、膜厚方向の中心部にあるフィブリルの太さを求めるときは、膜内表面と膜外表面側の写真に含まれない部分を用いる。
【００４４】
本発明で定義するフィブリル（網目状の骨格）の太さとは、前記写真で観察される各フィブリルの中央部付近の最も細くなっている部分の太さ、すなわちフィブリル同士の接合部と接合部の間で最も幅が狭い部分の太さを、フィブリルの長手方向に対して垂直の角度で読み取ったものである。
フィブリルの太さを測定する部位は、幅１５μｍ相当を撮影した各部位の断面ＳＥＭ写真において、膜厚方向の中央部幅５μｍ相当の領域帯とし、その領域帯にあるフィブリルを任意に１００本選択して太さを測定する。これを各部位の断面ＳＥＭ写真それぞれについて実施する。それぞれの１００本の値の平均値を、各部位（膜厚方向の外側、内側及び中心部（膜厚が３０μｍを超えるときのみ））のフィブリルの平均太さとする。また各平均値を相加平均した値を全フィブリルの平均太さとする。
【００４５】
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を３００ｎｍ以下にする方法の具体例としては、中空糸膜を製造する際に用いるポリビニルピロリドン溶解液を、予めフィルターを用いて濾過しておくことが挙げられる。その際、ビニルピロリドン溶解液に超音波振動を加えながら濾過することも可能である。
ポリビニルピロリドン溶解液中のポリビニルピロリドン濃度は、用いるポリビニルピロリドンの分子量により異なるが、重量平均分子量１，２００，０００のポリビニルピロリドンであれば０．１〜１５重量％であることが好ましい。０．１重量％未満では実用的でなく、１５重量％を超えるとフィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えるため好ましくない。
ポリビニルピロリドン溶解液の温度は、用いる溶剤及びフィルターの材質により異なるが、３５〜１２０℃であることが好ましい。３５℃未満では、フィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えることもあり、１２０℃以上で長時間保温するとポリビニルピロリドンが架橋又は変性する恐れがあり好ましくない。
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過流量は、０．０１〜３ｍＬ（ミリリットル）／（分（単位時間）・ｃｍ２（フィルター単位有効濾過面積あたり））であることが好ましい。０．０１ｍＬ／（分・ｃｍ２）未満では濾過流量が遅いため実用的でなく、３ｍＬ／（分・ｃｍ２）を超えるとフィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えることがあるため好ましくない。
フィルターの最小孔径（以下、単に「孔径」という）は０．０１〜３μｍであることが好ましく、より好ましくは０．１〜２．５μｍ、さらに好ましくは０．１〜２μｍである。フィルターの孔径が３μｍより大きくなると、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を３００ｎｍ以下にするのが難しく、孔径が０．０１μｍ未満では濾過速度が低くて実用的でない。
フィルター濾過時にポリビニルピロリドン溶解液に加える超音波振動の周波数は、２０ｋＨｚ以上１０００ｋＨｚ以下であることが好ましく、より好ましくは４０ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ以下である。２０ｋＨｚ未満では効果が低い傾向にあるので好ましくない。１０００ｋＨｚを超えると繰返し長時間超音波振動を与えたときにフィルター並びにフィルターハウジングが破損する怖れがあるので好ましくない。
【００４６】
次に、本発明における中空糸膜の製造方法の具体例について説明する。
中空糸膜の製膜原液は、温調可能な容器に、必要に応じて超音波振動を加えながら、ポリビニルピロリドン溶解液と、その他の材料（例えば、ポリスルホン系ポリマー（又はポリスルホン系ポリマーと溶剤））を入れ、攪拌機又はヘンシルミキサー等の混合機を用いて溶解することにより製造することができる。
ポリスルホン系ポリマー等中にも不純物等が混入している可能性があることから、製膜原液を調製後、不純物又は未溶解物等を取り除くために孔径４０μｍ以下程度のフィルターで濾過することも可能である。
【００４７】
本発明で用いることのできるポリスルホン系ポリマーとしては、下記の式（４）、又は式（５）で示される繰り返し単位を有するものが挙げられる。なお、式中のＡｒはパラ位での２置換のフェニル基を示し、重合度や分子量については特に限定しない。
−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ− （４）
−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ− （５）
ポリビニルピロリドン溶解液や製膜原液の溶剤としては、ポリビニルピロリドンとその他の膜の材料を溶解するものであれば良く、例えば、ポリスルホン系ポリマーを用いる場合であれば、溶剤はＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド等が用いられる。
【００４８】
本発明で用いられるポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、１，０００〜２，０００，０００の範囲であることが好ましく、１０，０００〜１，３００，０００の範囲であることがより好ましい。本発明は、特に重量平均分子量８００，０００以上の高分子量のポリビニルピロリドンを用いる場合に有効であり、重量平均分子量８００，０００以上の高分子量のポリビニルピロリドンを用いてもピンホールや膜破れ等の欠陥部が少ない。
【００４９】
製膜原液中の疎水性高分子化合物（ポリスルホン系ポリマー等）の濃度は、該原液からの製膜が可能で、かつ得られた膜が膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されず、１〜５０重量％、好ましくは１０〜３５重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。高い透水性能又は大きな分画分子量を達成するためには、ポリマー濃度は低い方が良く、１０〜２５重量％が好ましい。また、製膜原液には、原液粘度、溶解状態を制御する目的で、水、塩類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、グリコール類等の非溶剤を複数添加することも可能であり、その種類、添加量は組み合わせにより随時決定すればよい。
製膜原液中のポリビニルピロリドンの量は、１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％であるが、用いるポリビニルピロリドンの分子量により最適濃度が決定される。
【００５０】
中空糸膜は、例えば、上記の製膜原液を、内部液とともに２重環状ノズルから凝固浴中に同時に吐出させ、凝固させることにより製造することができる。
中空糸膜の製造に用いられる内部液は、中空糸膜の中空部を形成させるために用いるものである。外表面に緻密層を形成させる場合は、内部液としてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等からなる郡より選ばれる溶剤の高濃度水溶液を用いることができる。内表面に緻密層を形成させる場合は、内部液には後述する凝固浴に記載したものを採用することができる。また、内部液の粘性を制御する目的でテトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類及びグリセリン等の非溶剤を加えることも可能である。
【００５１】
中空糸膜は、公知のチューブインオリフィス型の２重環状ノズルを用いて製膜することができる。より具体的には、前述の製膜原液と内部液とをこの２重環状ノズルから同時に吐出させ、エアギャップを通過させた後、凝固浴で凝固させることにより本発明の中空糸膜を得ることができる。
ここで、エアギャップとは、ノズルと凝固浴との間の距離（隙間）を意味する。膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造を有する膜を得るためには、紡速（ｍ／分）に対するエアギャップ（ｍ）の比率が極めて重要である。何故ならば膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造は、内部液中の非溶剤が製膜原液と接触することによって該製膜原液の内表面部位から外表面部位側へと経時的に相分離が誘発され、さらに該製膜原液が凝固浴に入るまでに膜内表面部位から外表面部位までの相分離が完了しなければ、得られないからである。
紡速（Ｖｓ）に対するエアギャップ（Ｇａ）の比率（Ｇａ／Ｖｓ）は、中空糸膜の膜厚が３４μｍ以上である場合には０．０１〜０．１ｍ／（ｍ／分）であることが好ましく、さらに好ましくは０．０１〜０．０５ｍ／（ｍ／分）である。紡速に対するエアギャップの比率が０．０１ｍ／（ｍ／分）未満では、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造の膜を得ることが難しく、０．１ｍ／（ｍ／分）を超える比率では、膜へのテンションが高いことからエアギャップ部で膜切れを多発し、製造しにくい傾向にある。一方、膜厚が３４μｍ未満である場合には製膜原液中の良溶剤量が少ないのでＧａ／Ｖｓが低くても膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造を得ることが可能である。膜厚が３４μｍ未満である場合には、Ｇａ／Ｖｓが０．００１〜０．０１ｍ／（ｍ／分）であることが好ましい。
ここで、紡速（Ｖｓ）（ｍ／分）とはノズルから内部液とともに吐出した製膜原液がエアギャップを通過して凝固浴にて凝固した膜が巻き取られる中空糸膜の一連の製造工程における膜の移動速度をいい、延伸操作がある場合には延伸操作をする前までの中空糸膜の移動速度を意味する。
また、エアギャップを円筒状の筒などで囲み、一定の温度と湿度を有する気体を一定の流量でこのエアギャップに流すと、より安定した状態で中空糸膜を製造することができる。
【００５２】
さらに、製膜原液が吐出する紡口の断面積（Ａｓ）と得られた膜の断面積（Ａｍ）の関係がフィブリルの太さに影響することが分かった。Ａｍ／Ａｓは単位時間当たりの製膜原液の吐出量に対する膜形成ポリマーの残存率を意味する。したがって、Ａｍ／Ａｓが大きい程フィブリルの太い膜が得られる。本発明ではＧａ／Ｖｓ´（ここで、Ｖｓ´（ｍ／秒）は前述の紡速Ｖｓ（分速）を、秒速に換算した値である。）とＡｍ／Ａｓの積（単位：ｍ／（ｍ／秒））が０．１５以上０．７５以下であれば、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造であって、膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比が１．２以上２．０以下であるの膜構造にすることが可能である。Ｇａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積が０．１５未満では膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は１．２未満となりＧａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積が０．７５を超えると膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は２．０未満を超える傾向にある。
さらに、本発明ではＧａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積の関係と他の製膜条件を調整することにより全フィブリルの平均太さを１００ｎｍ以上２００ｎｍ以下に調整することが可能である。
凝固浴としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；エーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類など重合体を溶解しない、製膜原液に対して相分離を誘発させる液体（非溶剤）が用いられるが、水を用いることが好ましい。また、凝固浴に前記重合体の良溶剤を添加することにより凝固速度をコントロールすることも可能である。
凝固浴の温度は、−３０〜１００℃、好ましくは０〜９８℃、さらに好ましくは１０〜９５℃である。凝固浴の温度が１００℃を超えたり、又は、−３０℃未満であると、凝固浴中の膜の表面の状態が安定しにくい。
中空糸膜に電子線及びガンマー線等の放射線を照射することにより、膜中のＰＶＰを架橋することが可能である。放射線の照射は、中空糸膜を血液浄化器化前又は血液浄化器化後のどちらでも良い。
【００５３】
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射することにより、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度を適宜調整することが可能である。
架橋度調整剤としては、放射線照射に対してポリビニルピロリドンの架橋反応を阻害するものであれば特に限定されるものではない。しかしながら、血液浄化用途に用いる際は、その安全性を考慮する必要があるため、生理的水溶液で洗浄しやすく、且つ毒性の低いものが好適に用いられる。なかでも水溶性ビタミン、グリセリン、マンニトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テロラエチレングリコール等のグリコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のポリグリコール類、エタノール等のアルコール類、ポリエチレンイミン、ポリフェノール、トレハロース、グルコースなどの糖類、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、二酸化炭素などが挙げられ、好適に使用される。これらの架橋度調整剤は単独で用いても良いし、２種類以上混合して用いても良い。
中空糸膜に付着させる架橋度調整剤の量や種類並びに中空糸膜の周りに存在させる架橋度調整剤の水溶液中の濃度については、放射線照射線量並びに照射時間、目的とする架橋度により適宜調整することが可能である。
【００５４】
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射する方法としては、まず、例えば、中空糸膜を架橋度調整剤を含む溶液に浸漬させ、架橋度調整剤を含む溶液中で中空糸膜に放射線を照射する方法が挙げられる。この場合、架橋度調整剤を含む溶液中の酸素を除くことが目的の架橋度を再現良く制御するのに有効である。溶液の脱酸素は窒素、アルゴン等の不活性気体をバブリングすることにより可能である。また、市販のデガッサーを用いることにより又は加熱、減圧にすることにより脱酸素することも可能である。溶液中の酸素濃度は１気圧下において０．１ｍｇ／Ｌ以上１ｍｇ／Ｌ以下であることが好ましい。酸素濃度が０．１ｍｇ／Ｌ未満では９０％未満の架橋度を得るのが難しい傾向にある。一方、１ｍｇ／Ｌを超えると９０％以上の架橋度を再現良く得るのが難しい傾向にある。
【００５５】
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射するより簡便な方法としては、血液浄化器の開口端から架橋度調整剤溶液をいったん中空糸膜内に注入してから、該中空糸膜内の架橋度調整剤溶液を取り除き、その後放射線照射する方法が挙げられる。この場合、該中空糸膜内の架橋度調整剤溶液を取り除いた後、血液浄化器内の酸素濃度を０．０１体積％以上１０体積％以下にして、放射線照射することが好ましい。より好ましくは酸素濃度０．１体積％以上５体積％以下で放射線照射する。血液浄化器内の酸素濃度が０．０１体積％未満になると、容器やヘッダーの着色が付き、製品外観が悪くなるので好ましくない。一方、血液浄化器内の酸素濃度が１０体積％を超えると、空気中の酸素からラジカルが発生し、中空糸膜中のポリビニルピロリドンが分解してしまうと考えられ、溶出物が増加する傾向にある。
【００５６】
本発明でいう放射線照射とは、電子線、ガンマー線等を用いた放射線照射をいい、その線量は５ｋＧｙ以上５０ｋＧｙ以下であり、好ましくは１５ｋＧｙ以上３０ｋＧｙ以下、より好ましくは２５ｋＧｙ付近である。
【００５７】
本発明の血液浄化器は、放射線滅菌済である。放射線滅菌の方法は、特に限定されず、当業者に公知の方法を用いて行うことができる。例えば、血液浄化器に、放射線を照射することによって行うことができる。例えば、上記のポリビニルピロリドン架橋の際の放射線照射により、簡便に放射線滅菌することが可能である。
【００５８】
本発明の血液浄化器において、中空糸膜内部にポリビニルピロリドンのコーティング層を有する血液浄化器は、例えば、中空糸膜の内表面にポリビニルピロリドを接触させた後に中空糸膜を放射線照射することにより得ることができる。簡便には、ポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液を中空糸膜内に注入し、次いで該コーティング溶液を中空糸膜内から取り除き、その後、中空糸膜に放射線照射することにより得ることができる。このコーティング溶液中のポリビニルピロリドンの分子量は、上述した製膜原液に使用するポリビニルピロリドンと同様であることが好ましい。コーティング溶液中のポリビニルピロリドンの濃度は、ポリビニルピロリドンの分子量に影響されるが、好ましくは０．０１重量％以上２０重量％以下であり、より好ましくは０．０５重量％以上５重量％以下であり、さらに好ましくは０．１重量％以上５重量％以下である。溶液中のポリビニルピロリドンの濃度が０．０１重量％未満では、コーティング層の効果が得られない傾向にある。一方、コーティング溶液中のポリビニルピロリドンの濃度が２０重量％を超えると膜の透過性能が大きく低下する傾向がある。また、中空糸膜内部へのポリビニルピロリドンのコーティングの際の放射線照射と、上述のポリビニルピロリドン架橋の際の放射線照射を同時に行うべく、ポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液及び架橋度調整剤溶液をこの順で中空糸膜内に注入し、これらの溶液を中空糸膜内から取り除いた後に、放射線照射を行うこともできる。コーティング溶液と架橋度調整剤溶液の混合液を中空糸膜内に注入し、この混合液を中空糸膜内から取り除いた後に、放射線照射を行うこともできる。
【実施例】
【００５９】
以下、参考例、実施例、製造例及び比較例（本明細書中において、単に「実施例等」ともいう。）に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例等のみに限定されるものではない。
【００６０】
なお、測定サンプルとして使用した中空糸膜は、すべて十分に水を含浸させた状態のものを用いた。
膜の破断強度は、（株）島津製作所製のオートグラフＡＧＳ−５Ｄを使用し、サンプル長さ３０ｍｍ、２５℃、引っ張りスピード５０ｍｍ／分で測定した。
破断強度は、中空糸膜1本当たりの破断時荷重を、引っ張る前の膜断面積当たりの算出（ｋｇｆ／ｃｍ２）で表し、破断伸度（伸び）は、元の長さに対する破断までに伸びた長さ（％）で表した。
【００６１】
［実施例１］
（ポリビニルピロリドン溶解液の作製及び該溶解液の濾過）
１００℃以下の温度での乾燥により含水率を０．３重量％以下としたポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０、重量平均分子量１，２００，０００）８４ｇをジメチルアセトアミド１５７６ｇに溶解して均一な溶液（ポリビニルピロリドン溶解液）とした（ポリビニルピロリドン濃度５．０６重量％）。
この溶液を７０℃に保温して孔径２μｍのステンレス製の焼結フィルター（日本精線（株）社製、ＮＳ−０２Ｓ２、有効濾過面積２０ｃｍ２）を用いて濾過流量２ｍＬ／（分・ｃｍ２）にて濾過した。濾過中は焼結フィルターを超音波洗浄機中に浸漬して、ポリビニルピロリドン溶解液に常時５９ｋＨｚ（出力３ｋＷ）の超音波振動を付与した。
フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を５．０重量％の濃度になるように調整して、動的光散乱装置にて測定したときのポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、１３０ｎｍであった。ここで、動的光散乱装置にて測定したときのポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径としては、１０回測定し、最大値と最小値を除いた８点の平均値を用いた。
【００６２】
（製膜原液の作製及び製膜）
上記のフィルター濾過後の溶液（ポリビニルピロリドン溶解液）８３０ｇに芳香族ポリスルホン（Ａｍｏｃｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社製 Ｐ−１７００）１７０ｇを添加して溶解することにより均一な溶液（製膜原液）を作製した。ポリスルホンの未溶解物等を除去するために、この製膜原液を孔径５μｍのフィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ２）を用いて濾過した。
この溶液（製膜原液）を脱泡後６０℃に保ち、ジメチルアセトアミド５５重量％と水４５重量％との混合溶液からなる内部液とともに、紡口（２重環状ノズル ０．１ｍｍ−０．２ｍｍ−０．３ｍｍ）から吐出（内部液は内壁直径０．１ｍｍの環状ノズルから吐出、製膜原液は外壁直径０．２ｍｍと内壁直径０．３ｍｍの間から吐出）させ、３８０ｍｍのエアギャップを通過させて７０℃の水からなる凝固浴に浸漬させた。この時、紡口から凝固浴までを円筒状の筒で囲み、筒の中のエアギャップの湿度を１００％、温度を４５℃に制御した。紡速は２７ｍ／分に固定した。得られた中空糸膜を巻取る前にクリンパー（中空糸膜へのクリンプ付与装置）で波長６ｍｍ、振幅０．６ｍｍのクリンプを付与した。クリンパーでの乾燥温度を１５５℃、乾燥時間を１２０秒に設定した。
【００６３】
（血液浄化器の製造）
巻き取った９６００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ２となるように設計したポリプロピレン製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。さらに、両端部にヘッダーキャップを取り付け、血液浄化器を得た。
２ｇのポリビニルピロリドンＫ９０（ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０、重量平均分子量１，２００，０００）を７０℃の純水１，９９８ｇに溶解した溶液（ＰＶＰコーティング溶液）を作成した。この溶液を７０℃に保温して孔径２μｍのステンレス製の焼結フィルター（日本精線（株）社製、ＮＳ−０２Ｓ２、有効濾過面積２０ｃｍ２）を用いて濾過流量２ｍＬ／（分・ｃｍ２）にて濾過した。なお、濾過中は焼結フィルターを超音波洗浄機中に浸漬して、ポリビニルピロリドン溶解液に常時５９ｋＨｚ（出力３ｋＷ）の超音波振動を付与した。この溶液を開口端から血液浄化器の中空糸膜の中空部に２．３秒間注入し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュさせた。
さらに、グルコース（和光純薬社製、特級）３６０ｇを７０℃の純水１，６４０ｇに溶解した架橋度調整剤溶液を作成した。 この溶液を開口端から血液浄化器の中空糸膜の中空部に２．３秒間注入し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュさせた後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に脱酸素剤（三菱ガス化学社製エージレス（登録商標））と共に入れ、酸素濃度を３．５％に調整後、電子線を２０ｋＧｙ照射した。放射線滅菌済血液浄化器が得られた。
【００６４】
（動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径の測定）
血液浄化器からエタノール抽出した可溶性ポリビニルピロリドンの粒径分布を動的光散乱装置にて測定したところ、粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、１３０ｎｍであり、中空糸膜を製造する際に用いたポリビニルピロリドンの値と変わらないことが確認できた。
【００６５】
この血液浄化器の性能を表１に示す。なお、本中空糸膜を１．５ｍ２の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ１２のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。
また、得られた血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００６６】
［実施例２］
内部液濃度を５０重量％にして、実施例１と同様な操作を行った。膜厚は４０．０μｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００６７】
［実施例３］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを１８０ｍｍ、紡速を３９ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．１５９であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００６８】
［実施例４］
内部液濃度を５４重量％、エアギャップを６１５ｍｍ、紡速を３６ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．７２８であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００６９】
［実施例５］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを２１０ｍｍ、紡速を３３ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。膜厚は２５．５μｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７０】
［実施例６］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を２重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は９９．２％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７１】
［実施例７］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を５重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は９４．３％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７２】
［実施例８］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を４０重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８０．７％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。この血液浄化器を臨床血液透析により評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状は観察されなかった。
【００７３】
［実施例９］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を３０重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８５．８％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。この血液浄化器を臨床血液透析により評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状は観察されなかった。
【００７４】
［実施例１０］
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過に用いるフィルターを孔径３μｍのステンレス製の焼結フィルター（日本精線（株）社製、ＮＳ−０３Ｓ２、有効濾過面積２０ｃｍ２）にした以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、２９０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７５】
［実施例１１］
フィルター濾過時のポリビニルピロリドン溶解液の温度を９０℃にした以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、４０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７６】
［実施例１２］
ＰＶＰコーティング溶液中のポリビニルピロリドン濃度を０．５重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７７】
［実施例１３］
ＰＶＰコーティング溶液中のポリビニルピロリドン濃度を１．０重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７８】
［製造例１］
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過に用いるフィルターを孔径５μｍのステンレス製の焼結フィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ２）にしてポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を与えない以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、５５０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。なお、本中空糸膜を１．５ｍ２の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ１２のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２０％であった。実施例１と比べて血液中の不純物の除去性能が低いことが明らかとなった。
【００７９】
［製造例２］
内部液濃度を５０重量％にして、実施例１と同様な操作を行った。膜厚は４０．８μｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。破断強度が６．０ＭＰａ未満、破断伸度が６０％未満であった。
【００８０】
［製造例３］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを１８０ｍｍ、紡速を３９ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．１４５であった。この膜の性能を表２に示す。アルブミンの透過率が０．３５％を超える性能であった。
【００８１】
［製造例４］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを５８５ｍｍ、紡速を２４ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．７５５であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。膜切れが多発して、中空糸膜を長時間安定して生産することが困難であった。
【００８２】
［製造例５］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを２１０ｍｍにして、実施例１と同様な操作を行った。この血液浄化器の性能を表２に示す。膜厚は２５μｍ未満であった。
【００８３】
［製造例６］
架橋度調整剤溶液を純水にして、水溶液中の酸素を除去しない以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は１００％であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。ポリビニルピロリドンの架橋度が１００％であったので、可溶性ポリビニルピロリドンを得られなかった。したがって、ポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を測定することはできなかった。この血液浄化器を臨床血液透析により評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状が観察された。
【００８４】
［製造例７］
ポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を与えない以外は実施例１０と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、３２０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。血液中の不純物の除去性能が低いことが明らかとなった。
【００８５】
［比較例］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を４５重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は７７．９％であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８０％未満で、ポリビニルピロリドンが高架橋度である中空糸膜を有する血液浄化器が得られなかった。さらに、この血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以上であることが明らかとなった。
【００８６】
【表１】
【００８７】
【表２】
【符号の説明】
【００８８】
Ａ 一次ピーク
Ｂ 二次ピーク
１ 波長
２ 振幅
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性腎不全患者に対する維持療法として血液透析が行われてきている。また、近年、急性腎不全や敗血症などの重篤な病態の患者に対して、急性血液浄化療法として、持続血液濾過、持続血液濾過透析、持続血液透析などの療法例が増大しつつある。これらの療法に使用される血液浄化膜の素材としては、セルロース、セルロース誘導体などの天然由来の素材と、ポリスルホン系樹脂、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、エチレンビニルアルコール共重合体などの合成高分子素材とが利用されている。なかでも、ポリスルホン系樹脂からなる膜は、良好な機械的特性、耐熱性、生体適合性などの長所を持つことから、近年特に注目されている。
【０００３】
ポリスルホン系樹脂は比較的疎水性が強いため、血液と接触した際に、血漿タンパク質を吸着しやすい傾向がある。このためポリスルホン系樹脂で血液浄化膜を製造する場合には、親水性を付与して血液適合性を向上させるため、親水性高分子を添加することが一般的に行われる。また、前述のとおり疎水性の強い材料は血漿タンパク質を吸着しやすいので、長時間にわたって血液と接触して使用した場合には、表面に吸着した血漿タンパクの影響で膜性能が経時的に低下してしまう。膜への親水性の付与によって血漿タンパク質の吸着が低減されるので、親水性高分子添加は血液適合性向上のほか、膜として安定した溶質除去性能を発揮するためにも有効である。こういった目的で使用される親水性高分子としては、ポリビニルピロリドンが一般的である。
【０００４】
ポリビニルピロリドンを親水性高分子として添加した中空糸膜を用いて血液浄化を行う際、血液中にポリビニルピロリドンが溶出すると、重大な副作用を引き起こし得ることが知られる。このような溶出を防ぐべく、例えば、特許文献１及び２には、膜からのポリビニルピロリドンの溶出を抑える手法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１０−２３０１４８号公報
【特許文献２】特開２０００−３００６６３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１及び２に記載の手法は、血液浄化器の実状とはかけ離れた評価方法を用いてポリビニルピロリドンの溶出を評価しており、実用的な、ポリビニルピロリドン溶出が抑制された膜が提供されているとはいえない。また、ポリビニルピロリドンを親水性高分子として添加した中空糸膜を有する血液浄化器を出荷前に滅菌する方法としては、最も簡便な放射線滅菌が用いられることが多いが、放射線滅菌により滅菌された血液浄化器を用いる場合、血液透析時にロイコペニア症状が観察されることがある。
【０００７】
このような背景のもと、本発明の課題は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌済血液浄化器であって、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器を提供することである。本発明の更なる課題は、上記の血液浄化器であって、以下の特性：破断強度及び破断伸度が高い；膜孔保持材を有さない；膜厚の薄い中空糸膜を有する；人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験で、溶出物の溶出が該基準を満たし、溶出物試験液中に膜孔保持材を含まない；血液透析時にロイコペニア症状が発症しない；並びに血液中の不純物の除去性能が高い；のいずれか１以上を有する血液浄化器を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、本発明者は、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器において、ポリビニルピロリドンの粒径分布及び架橋度を調整することにより、ポリビニルピロリドン由来の溶出が抑制された血液浄化器が得られることを見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち、本発明は、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器であって、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であり、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満であり、前記血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中のポリビニルピロリドン濃度が１０ｐｐｍ以下である血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜が、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとからなり、前記中空糸膜が、膜内表面から膜外表面に向かって連続的に孔径が大きくなる構造を有する、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンが、前記血液浄化器の開口端から、架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いで該架橋度調整剤溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射することによって架橋度を８０％以上１００％未満にしたものである、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記放射線照射時に血液浄化器内の酸素濃度を０．０１体積％以上１０体積％以下にすることによってポリビニルピロリドンの架橋度を８０％以上１００％未満にした、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜が、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンのコーティング層を内部に有する、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、アルブミンの透過率が０．３５％以下である、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記血液浄化器の容器がポリプロピレン系ポリマーからなる、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜の膜厚が２５μｍ以上４０μｍ以下である、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、また、前記中空糸膜が、膜厚が３５μｍ以下であって、破断強度が７ＭＰａ以上、且つ破断伸度が６５％以上であるか、又は、膜厚が３０μｍ以下であって、破断強度が７．５ＭＰａ以上、且つ破断伸度が７０％以上である、前記の血液浄化器に関する。
本発明は、さらに、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満である、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器の製造方法であって、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを含む溶液を用意する工程と、前記ポリビニルピロリドンを含む溶液を用いて中空糸膜を製造する工程と、前記中空糸膜の開口端から、ポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液及び架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いでこれらの溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射する工程と、を含む血液浄化器の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の血液浄化器は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器であって、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない。このため、本発明の血液浄化器を用いることで、人体へ悪影響を及ぼさず、安全な血液透析を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ポリビニルピロリドン溶液を動的光散乱装置にて測定した粒径分布の例である。
【図２】本発明の血液浄化器に用いられる中空糸膜のクリンプ形状を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明の血液浄化器の構成について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の記載に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１３】
本発明の血液浄化器は、高架橋度のポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する。
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は、８０％以上１００％未満であることが好ましく、好ましくは８０％以上９９％以下、より好ましくは８５％以上９５％以下である。
中空糸膜中のＰＶＰの架橋度が８０％未満であると、中空糸膜中に存在して中空糸膜の親水化に寄与しているポリビニルピロリドンが膜から溶出する可能性がある。一方、架橋度を１００％にしてしまうと、溶出量を低減できる一方で、透析時にロイコペニア症状が観察されることがある。
【００１４】
本発明において、ポリビニルピロリドンの架橋度は、下記の式（１）で定義される。
ＰＶＰの架橋度（％）
＝水に不溶であるＰＶＰ量／全ＰＶＰ量×１００ （１）
ここで、水に不溶であるＰＶＰ量とは、全ポリビニルピロリドンの量（全ＰＶＰ量）から水に可溶であるＰＶＰ量を差し引いたものである。
そして、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は、単位重量の中空糸膜に含まれる、全ＰＶＰ量と、（そのうちの）水に不溶であるＰＶＰ量から求めることができる。単位重量の中空糸膜中の全ＰＶＰ量は、乾燥した中空糸膜０．２〜０．５ｍｇを横型反応炉（８００〜９５０℃）で気化・酸化させ生成した一酸化窒素の濃度を化学発光法で測定し（装置は三菱化学製ＴＮ−１０を使用）、得られた濃度から単位重量の中空糸膜中に含まれるＰＶＰ量に換算する。定量に際しては、予め、含窒素ポリマーの標準試料を用いて作成した検量線を用意し、これを用いて濃度を決定する。また、水に可溶であるＰＶＰ量は、以下の方法により求めることができる。
【００１５】
すなわち、単位質量の中空糸膜を水分量が０．３重量％以下になるように乾燥し、これをＮ−メチル−２−ピロリドンに、２．５重量％の濃度になるように溶解し、溶液を作成する。その溶液に、その体積の１．７倍の量の水を添加して１０分間攪拌することにより、中空糸膜中のポリスルホン系ポリマーを十分に析出させる。水に可溶であるＰＶＰは、析出したポリスルホン微粒子とともに溶液中に含まれる。次いで、溶液中のポリスルホン微粒子をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）用の非水系フィルター（東ソー製、孔径：２．５μｍ）で濾過して除去し、濾液中に含まれるポリビニルピロリドンをＨＰＬＣにて定量する（装置：Ｗａｔｅｒｓ、ＧＰＣ−２４４、カラム：ＴＳＫｇｅｌＧＭＰＷＸＬ２本、溶媒：０．１Ｍ塩化アンモニウム（０．１Ｎアンモニア）、ｐＨ９．５の塩化アンモニウム水溶液，流速：１．０ｍｌ／分、温度：２３℃）。以上のようにして定量した濾液中に含まれるポリビニルピロリドンの量が、中空糸膜の単位重量当たりに含まれる水に可溶であるＰＶＰ量である。なお、ＰＶＰの架橋度を算出する際の水に可溶であるＰＶＰ量としては、上記の測定を１０回測行い、最大値と最小値を除いた８点の値の平均値を用いる。
【００１６】
中空糸膜の形態は特に限定する必要はなく、いわゆるストレート糸であっても良いが、血液透析に用いる際の拡散効率の観点から、クリンプが付与されている方が好ましい。図２に示すようにクリンプの形状は波長（１）と振幅（２）で定義する。波長は２ｍｍ以上２０ｍｍ以下が好ましく、より好ましくは４ｍｍ以上８ｍｍ以下である。一方、振幅は０．１ｍｍ以上５ｍｍ以下が好ましく、より好ましくは０．２ｍｍ以上１ｍｍ以下である。波長が短い程血液浄化器への充填率が高くなるので良いが、２ｍｍ未満の波長にするのが難しい傾向にある。波長が２０ｍｍを超えるとクリンプの効果が出にくい傾向にある。振幅が０．１ｍｍ未満でもクリンプの効果が出にくい傾向にあり、５ｍｍを超えると接着時の血液浄化器化が難しい傾向にある。
【００１７】
本発明の血液浄化器においては、上記のとおりポリビニルピロリドンの架橋度を調整することにより、ポリビニルピロリドンを不溶化し、血液浄化器に封入した溶液中のポリビニルピロリドン由来の溶出が抑制され、血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中のポリビニルピロリドン濃度を１０ｐｐｍ以下にすることが可能である。現状の透析用途の血液浄化器では、ノンリンス型（生理食塩水等によるプライミング洗浄を行わないで人体に接続する血液浄化器）が拡販しつつある。したがって、血液浄化器に存在する不純物の低減要求があり、ポリビニルピロリドンのみならず、膜に残存する溶剤（例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）を可能な限り除去した血液浄化器が求められている。一態様において、本発明の血液浄化器は、血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中の溶剤濃度も１０ｐｐｍ以下である。なお、透析用途の血液浄化器の約７割近くが製造・出荷してから３ヶ月以上６ヶ月以下の間で使用されている。
【００１８】
血液浄化器中に封入した溶液中のポリビニルピロリドン濃度及び溶剤濃度の測定方法は、以下の通りである。
【００１９】
１）ウエットタイプの血液浄化器における測定方法
ウエットタイプの血液浄化器は、出荷直前に溶液（例えば、ＵＦ濾過膜水等）を封入して、溶液中で放射線滅菌を行い、そのまま出荷される。このようなウエットタイプの血液浄化器では、該溶液（充填液）中のポリビニルピロリドン濃度及び溶剤濃度を測定する。ウエットタイプの場合、血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月以上６ヶ月以下の時点は、製造番号に記載されている製造月（製造番号から読み取れる製造年／月）から翌月末時点を１ヶ月経過時点として算出する。なお、血液浄化器は、入手してから２５℃±１℃に保温して保管する。溶液（充填液）のサンプリングは、血液浄化器から全ての溶液（充填液）を可能な限り取り出した後、均一に混合してから行う。例えば、３ヶ月時点の測定の為のサンプリング後、残りの全溶液（充填液）を元の血液浄化器の中に入れ密封して更に３ヶ月間保管し、６ヶ月時点の測定に用いる。
【００２０】
２）ドライタイプの血液浄化器における測定方法
ドライタイプの血液浄化器では放射線滅菌を溶液中で行わない場合が多く、乾燥状態で出荷されることが多い。したがって、血液浄化器に純水を封入した時点から、３ヶ月以上６ヶ月以下の経過時点を算出する。血液浄化器に純水を封入する際には、中空糸膜の中空部にも純水を注入して全中空糸膜の内表面及び外表面が常に純水に２５℃±１℃で浸漬した状態にする。但し、製造番号に記載されている製造月（製造番号から読み取れる製造年／月）から１年以内の血液浄化器を使用する。溶液（充填液）のサンプリングは、血液浄化器から全ての溶液（充填液）を可能な限り取り出した後、均一に混合してから行う。例えば、３ヶ月時点の測定の為のサンプリング後、残りの全溶液（充填液）を元の血液浄化器の中に入れ密封して更に３ヶ月間保管し、６ヶ月時点の測定に用いる。
【００２１】
サンプリングした溶液（又は充填液）中のポリビニルピロリドン濃度及び溶剤濃度は、液体クロマトグフィーにカラム（旭化成社製ＡＳＡＨＩＰＡＫ ＧＳ−６２０Ｈ又は同等性能カラム）を接続した装置を用いて分離したものを紫外分光計（東ソー社製ＵＶ８０１０又は同等性能機）で測定することにより求めることが可能である。使用条件は、例えばポリビニルピロリドンの場合、移動相：純水、カラム温度：３８℃、測定波長：２０８ｎｍで行うことができる。
【００２２】
一般に、血液浄化器は、血液中の尿素、水分等の不要物の除去並びに血液、血漿からの病気原因物質等の除去のために用いられる。例えば、高脂血病患者であれば、血液から血漿のみを取り出して、該血漿から脂質を除去することも可能である。本発明の血液浄化器は、特に透析用途に用いることが好ましい。
【００２３】
透析用途の血液浄化器が透析型人工腎臓装置の製造（輸入）承認を得るためには、厚生労働省の定める人工腎臓装置承認基準を満たす必要がある。したがって、本発明の血液浄化器は、人工腎臓装置承認基準に記載の溶出物試験の基準を満たし、また、該試験における溶出物試験液中に膜孔保持剤を含まないことが望ましい。一態様において、本発明の血液浄化器は、該溶出物試験液の吸光度が０．１以下であり、且つ該試験液中に膜孔保持剤を含まない。
【００２４】
本発明において、膜孔保持剤とは、血液浄化器製造の際、乾燥工程における性能低下を防ぐために、乾燥前までの製造過程で膜中の空孔部分に詰めておく物質である。膜孔保持剤としては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２−ブチン−１，４−ジオール、２−メチル−２，４−ペンタジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオール、グリセリン、テトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００等のグリコール系又はグリセロール系化合物及び蔗糖脂肪酸エステル等の有機化合物並びに塩化カルシウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、塩化亜鉛等の無機塩を挙げることができる。
【００２５】
膜孔保持剤を含んだ溶液に湿潤膜を浸漬することによって、膜中の空孔部分に膜孔保持剤を詰めることが可能である。乾燥後に膜孔保持剤を洗浄・除去さえすれば、膜孔保持剤の効果により湿潤膜と同等の透水量、阻止率等の性能を保持することが可能である。しかしながら、膜孔保持剤が、膜中及び／又は血液浄化器封入液中に微量に存在することにより、膜孔保持剤との化学反応で様々な誘導体が生成することを問題視する報告がある。一態様において、本発明の血液浄化器は、膜孔保持剤を製造工程で使用しない。より具体的には、一態様において、本発明の血液浄化器は、まず、最終的に目的とする孔径よりも大きな孔径を有する膜を作成し、その後の乾燥工程において、最終的に目的とする孔径となるように乾燥収縮させるため、膜孔保持材を製造工程で使用する必要がない。したがって、一態様において、本発明の血液浄化器は、人工腎臓装置承認基準に記載の溶出物試験における溶出物試験液中に膜孔保持剤を含まない。
【００２６】
上記の溶出物試験における溶出物試験液とは、人工腎臓装置承認基準に基づき調整したものであり、２ｃｍに切断した乾燥中空糸状膜１．５ｇと注射用蒸留水１５０ｍＬを日本薬局方の注射用ガラス容器試験のアルカリ溶出試験に適合するガラス容器に入れ、７０±５℃で１時間加温し、冷却後膜を取り除いた後蒸留水を加えて１５０ｍＬとしたものである。溶出物試験液の吸光度は、２２０〜３５０ｎｍでの最大吸収波長を示す波長にて紫外吸収スペクトルで測定する。人工腎臓装置承認基準では吸光度を０．１以下にすることが定められているが、一態様において、本発明の血液浄化器は膜孔保持剤を含まず、０．０４未満の吸光度を達成することが可能である。また、溶出物試験液中の膜孔保持剤の有無については、該溶出物試験液を濃縮又は水分除去後、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、示差屈折計、紫外分光光度計、赤外線吸光光度法、核磁気共鳴分光法、及び元素分析等の公知の方法により測定することにより検出可能である。血液浄化器の中空糸膜中に膜孔保持剤を含むか否かについてもこれらの測定方法により検出可能である。
【００２７】
本発明の中空糸膜は、ポリビニルピロリドン（以下、単に「ＰＶＰ」ともいう。）を含む。好ましい態様においては、中空糸膜は、ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物を主成分とする。ここで、「ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物を主成分する」とは、ポリビニルピロリドンと疎水性高分子化合物の合計が中空糸膜を構成する材料の８０質量％以上を占めることをいい、好ましくは９０質量％以上、より好ましくは９５質量％以上であり、さらに好ましくは１００質量％である。
疎水性高分子化合物としては、例えば、ポリスルホン系ポリマー、ポリアミド、ポリイミド、ポリフェニレンエーテル、ポリフェニレンスルフィド等が挙げられる。ここで、ポリスルホン系ポリマーとは、スルホニル基（−ＳＯ2−）を含む繰り返し構造を有する
高分子化合物をいい、従来中空糸膜において使用されている公知のものを使用できる。
【００２８】
本発明の血液浄化器は、さらに、動的光散乱装置にて測定した時の粒径分布において最も大粒径側のピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを用いている。このポリビニルピロリドンを用いることにより血液中の不純物の除去性能が高く、アルブミンの透過率が低い膜を得ることが可能である。
ポリビニルピロリドンはポリスルホン系ポリマー等の中空糸膜の骨格を構成する疎水性高分子化合物を親水化にすることに寄与する。しかしながら、本発明者の研究により、ポリビニルピロリドンは必ずしも疎水性高分子化合物の骨格の周りを均一に被っているわけではなく、塊状で存在しているものもあることが分かった。そして、この塊状のポリビニルピロリドンが、膜の濾過抵抗を上げ、膜の透過性能を低下させていると推測される。本発明では、塊状のポリビニルピロリドンが生じる原因を特定すべく、ポリビニルピロリドンについて詳細に調査したところ、ポリビニルピロリドンには、製造過程で生じる複数の分子が絡み合った凝集成分が含まれることを見出し、これが塊状のポリビニルピロリドンを生じさせる原因となっている可能性があることに想到した。そして、中空糸膜中に存在させるポリビニルピロリドンとして、そのような凝集成分の含有量が少ないもの、具体的には、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるものを使用することにより、血液中の不純物の除去性能の向上を実現できることを見出した。
【００２９】
本発明においては、ビニル中空糸膜中のエタノール可溶性ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ（ナノメーター）以下、好ましくは２００ｎｍ以下、より好ましくは６０ｎｍ以下である。
【００３０】
本発明者の研究によれば、中空糸膜中のポリビニルピロリドンとして、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるものを用いると、血液中の不純物の除去性能（とりわけ、ビタミンＢ１２除去性能）が高くなることが分かった。その理由は以下のように推測される（但し、これに限定されない）。
すなわち、従来の中空糸膜に使用されている通常のポリビニルピロリドンには、製造過程で生じる複数の分子がからみあった凝集成分が含まれ、これが、塊状で中空糸膜中に存在している。この塊状のポリビニルピロリドンは、膜の濾過抵抗を上げ、膜の透過性能を低下させると考えられる。ポリビニルピロリドンとして、凝集成分の少ないもの、具体的には、その動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下のものを使用すると、ポリビニルピロリドンが塊状で存在することなく、中空糸膜の骨格（例えば、ポリスルホン系ポリマー等の疎水性高分子化合物で構成される骨格）の周りを均一に被うようになるため、膜の濾過抵抗が下がり、膜の透過性能が向上すると推測される。
【００３１】
一般に、ポリビニルピロリドン溶液中に存在するポリビニルピロリドンの粒径分布を動的光散乱装置にて測定すると、粒径値が１〜５，０００ｎｍの範囲では、２つのピークが観察される（図１参照）。ここで、大粒径側から順に、二次ピーク（Ｂ）、一次ピーク（Ａ）とする。
一次ピークは、協同拡散モードであり、通常の高分子濃厚溶液で観察されるピークである（『ドジャン 高分子の物理学』久保亮五監修、高野宏、中西秀共訳、吉岡書店出版、１９９７、ｐｐ２０８−２１０）。協同拡散モードのピークは、ポリビニルピロリドン溶液をフィルター濾過しても濾過の前後で出現するピーク位置は変化しない。
これに対して、二次ピークはポリビニルピロリドン溶液で見られる特有のピークである。本発明者の研究によれば、二次ピークのモード径（ピークにおける粒子径）（モード径）が小さいほど不純物除去性能が向上し、特に二次ピークのモード径を３００ｎｍ以下にすると、ビタミンＢ１２のクリアランス値が１５０ｍｌ／分以上という、極めて優れた不純物除去性能が得られることが判明した。二次ピークのモード径は小さいほど好ましく、二次ピークが存在しないポリビニルピロリドンを使用することがさらに好ましい（この場合、「動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピーク」は、一次ピークとなる）。
故に、本発明での理想的なポリビニルピロリドンの粒径分布は６０ｎｍ以下である。
なお、以上では、ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布においてピークの数が２つである場合（典型的な例）を例にとって説明したが、本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンは、動的光散乱法により測定される粒径分布においてピークの数が２つであるものには限られず、最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるという条件を満たしている限り、３つ以上のピークが存在していてもよい。
【００３２】
本発明において、ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、ポリビニルピロリドンが５．０重量％の濃度になるように調整したジメチルアセトアミド溶液（ポリビニルピロリドン溶液）を、動的光散乱装置（大塚電子（株）社製 ＦＰＡＲ−１０００又は同等機）を用いて、２５℃の温度で測定することにより求められる。解析条件は、ＮＮＬＳ（非負拘束最少自乗法）を用い、ヒストグラム範囲の設定は自動設定で行なう。但し、粒径値が１〜５，０００ｎｍの範囲で得られたピークのみを解析する。また、ポリビニルピロリドン溶液の粘度、屈折率の値としては、２５℃のジメチルアセトアミドの物性値を用いる。
【００３３】
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径とは、中空糸膜からエタノール用いて抽出したエタノール可溶性ポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径をいう。
エタノールを用いた中空糸膜からのエタノール可溶性ポリビニルピロリドンの抽出は、下記の方法で行う。
血液浄化器を純水で洗浄し、血液浄化器中の水分量が中空糸膜に対して０．３重量％以下になるまで乾燥する。なお、純水での洗浄は、血液浄化器から架橋度調整剤等が抽出されなくなるまで行う。具体的には、血液浄化器の開口端から純水を注入して血液浄化器の内部を純水で充填し、３分間振とうした後、純水を排出する、という操作を１０回繰り返す。次に、５０℃のエタノール中に血液浄化器を浸漬して中空糸膜の外表面側から内表面側に該エタノールを３時間濾過循環させる。エタノールの循環には、循環回路にコンタミネーションの無いチューブとジョイント並びにエアポンプを使用する。濾過循環量は３０ｍｌ／分とする。この時、血液浄化器全体がエタノールに浸漬していることを確認する。３時間後、中空糸膜中を循環したエタノールを、５μｍのフィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ２）で濾過し、エバポレーターを用いて濾液のエタノールのみを蒸発させてエタノール可溶性ポリビニルピロリドンを得る。エバポレーターでの加熱は５０℃以下で行う。動的光散乱装置にて測定できる量の可溶性ポリビニルピロリドンが得られるまで、同じ種類（製造ロット）の中空糸膜を有する複数の血液浄化器を用いて上記の操作を繰り返す。
【００３４】
本発明の血液浄化器の容器（ハウジング）の素材に限定はなく、例えば、ポリスチレン系ポリマー、ポリスルホン系ポリマー、ポリエチレン系ポリマー、ポリプロピレン系ポリマー、ポリカーボネート系ポリマー、及びスチレン・ブタジエンブロックコポリマーの様な混合樹脂等を用いることができる。素材のコストの観点からポリエチレン系ポリマー、ポリプロピレン系ポリマーが好ましく用いられる。ポリウレタン系の接着剤と相性と容器の強度から特にポリプロピレン系ポリマーが好ましい。ポリプロピレン系ポリマーを容器の素材に用いる場合、ポリウレタン系の接着剤との接着性を向上させるために本発明では容器をコロナ放電処理することが好ましい。さらに接着性を向上させるには、容器のみならず糸束にもコロナ放電処理することがより好ましい。糸束へのコロナ放電は、接着部位のみをおこなう。
【００３５】
本発明において、中空糸膜の膜厚は２５μｍ以上４０μｍ以下が好ましい。より好ましくは、２５．５μｍ以上３５μｍ以下である。本発明者の研究によれば、膜厚が薄い中空糸膜の不純物除去性能が高くなる傾向にあることが判明した。もっとも、膜厚が２５μｍ未満では接着時に中空糸膜の糸潰れが多発し、糸潰れにより性能不良を起こすので、結果として透析用血液浄化器の不純物除去性能が低下する傾向にある。膜厚が４０μｍを超えると透析用血液浄化器の不純物除去性能を高性能化でき難い傾向にあるので好ましくない。なお、本発明でいう膜厚とは、中空糸膜１００本の平均値である。
【００３６】
一態様において、本発明の血液浄化器は、アルブミンの透過率が０．３５％以下である。アルブミン（以下、単に「Ａｌｂ．」ともいう。）の透過率は、以下のような方法で測定することが可能である。血液浄化器から取り出した中空糸膜を１００本束ねて有効長１８ｃｍのミニモジュールを作製する。
生理食塩水を加えて総タンパク質濃度を６．５ｇ／ｄＬに調整した牛血清を元液とし、そのアルブミンの濃度を予めＢＣＧ法によって求めておく。これを線速０．４ｃｍ／秒でミニモジュールに通液し、膜間圧力差２５ｍｍＨｇの圧力をかけて濾液を採取する。元液と測定環境の温度は２５℃とする。なお、ミニモジュールを構成する中空糸膜は湿潤状態でも乾燥状態でも構わない。続いて、濾液のアルブミンの濃度をＢＣＧ法によって求め、次の式（２）で求められる値をアルブミンの透過率と定義する。
Ａｌｂ．の透過率（％）
＝濾液のＡｌｂ．濃度／元液のＡｌｂ．濃度×１００ （２）
ここで、透過率は６０分間通液後の値を使用する。
【００３７】
血液浄化器の性能（例えば、透析用の血液浄化器であれば不純物除去性能）は、血液浄化器の形状によって大きく変化する。例えば、血液浄化器の両端間の距離が極端に短くて中空糸膜の本数が多いタイプと血液浄化器の両端間の距離が極端に長くて中空糸膜の本数が少ないタイプとでは同一の膜面積にしても全く異なる血液浄化器性能となる。これは、濾過時において、血液浄化器の形状が流体の圧力分布に影響を及ぼすからである。したがって、本発明では、糸束を容器に装填して、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して得られた中空糸膜の２つの開口端の間の距離と該２つの開口端（円形状）の平均直径との関係が下記の式（３）の関係にあることが好ましい。
２つの開口端の間の距離／２つの開口端の平均直径
＝４．５〜６．５ （３）
【００３８】
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する血液浄化器において、ポリビニルピロリドンの架橋度が高くなると、血液適合性が低くなる傾向にある。血液浄化器では一般的に膜の内表面に血液を流す。一態様において、本発明の血液浄化器は、中空糸膜の内部にポリビニルピロリドンのコーティング層を有する。このコーティング層により、ポリビニルピロリドンの架橋度が高くても膜内表面に存在するポリビニルピロリドンの量が多いため、血液適合性が向上する傾向にある。
【００３９】
本発明の中空糸膜の膜厚は好ましい態様では２５μｍ以上４０μｍ以下と薄いので、糸の長手方向の破断強度は６ＭＰａ以上、糸の長手方向の破断伸度は６０％以上であることが好ましい。膜厚が薄い程膜の絶対強度が低くなるので、接着時に中空糸膜が接着剤の圧力で潰れる危険性がある。したがって、膜厚が薄くなるにつれて破断強度を高くする必要がある。膜厚が３５μｍ以下であれば破断伸度は７ＭＰａ以上が好ましく、膜厚が３０μｍ以下であれば破断伸度は７．５ＭＰａ以上が好ましい。また、膜厚が薄いと接着剤界面で膜が切れる危険性がある。したがって、膜厚が３５μｍ以下であれば破断伸度は６５％以上が好ましく、膜厚が３０μｍ以下であれば破断伸度は７０％以上が好ましい。
【００４０】
本発明の血液浄化器は、透析用途に用いることができる。透析用途では血液を中空部（膜内表面側）に流すことが主流である。膜内表面に血液中のタンパク質等が膜の孔を塞ぎ難いように、膜内表面に高濃度のポリビニルピロリドンを保持させると同時に透析による濾過における物質移動をスムースにするために中空糸膜の構造を膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなる構造にすることが好ましい。さらに、中空糸膜の構造はスポンジ構造であることが好ましい。ここで、スポンジ構造とは膜断面に孔径（二軸平均径、すなわち、短径と長径の平均値をいう。ここで、短径、長径とは、それぞれ、ボイドに外接する面積が最小となる外接長方形の短辺、長辺とする）が５μｍ以上のボイドを有さない構造をいう。
【００４１】
血液浄化器に用いる中空糸膜が外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造である場合、膜厚部の大部分に「フィブリル」という網目状の骨格部分を有する。中空糸膜中に存在する全フィブリルの平均太さは１００ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることが好ましい。全フィブリルの平均太さが１００ｎｍ未満では、破断強度と破断伸度が低下する傾向にあるので好ましくない。
全フィブリルの平均太さが２００ｎｍを超えると本発明の中空糸膜を透析使用時にアルブミンの透過率が０．３５％を超えるので好ましくない。人体に有用であるアルブミン（分子量：６７，０００）をほとんど透過させない分画性を有する膜が求められているが、本発明における中空糸膜は、牛血漿アルブミンの透過率が０．３５％以下を実現できる。アルブミンの透過率が０．３５％を超えることは体内に有効なアルブミンを大きく損失することを意味することから透析用の膜としては好ましくない。アルブミンの生体内貯蔵量は成人男子で約３００ｇ（４．６ｇ／ｋｇ）であり、全体の約４０％は血管内に、残りの約６０％は血管外に分布し、相互に交換しながら平衡状態を保っている。アルブミンの分解は筋肉、皮膚、肝臓、腎臓などで行われ、１日のアルブミンの分解率は生体内貯蔵量のほぼ４％（０．１８ｇ／ｋｇ／日）である。また生体内でのアルブミンの半減期は約１７日である。一方、アルブミンの生成は主に肝臓（０．２０ｇ／ｋｇ／日）で行われている。したがって、生体内でのアルブミンの収支は±０に近い状態である。一般に透析患者は週に３回の人工透析により血液浄化を受けている。したがって、アルブミン透過率が０．３５％の膜で人工透析を受けると約０．０２ｇ／ｋｇ／週のアルブミン損失となる。故に、アルブミン透過率が０．３５％を超えると生体内でのアルブミンの平衡状態が崩れ、他の疾病を引き起こす原因ともなり、好ましくない。
【００４２】
さらに本発明においては、中空糸膜の膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さＹと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さＸの比（Ｙ／Ｘ）が大きいと、不純物除去性能が向上することも分かった。具体的にはＹ／Ｘが１．２以上２．０以下であることが好ましい。膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は１．２未満では、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなる傾斜度が小さいためにビタミンＢ１２やリンのクリアランスが小さくなる傾向にあり、さらに、アルブミンの透過率が０．３５％を超える傾向にあるので好ましくない。膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比が大きい程濾過速度（例えば透析でいう不純物除去性能）を向上させるのみではなく、アルブミンの透過率も低く抑えることが可能であるので好ましい。もっとも、２．０を超える膜は後述する（紡速とエアギャップ）並びに（紡口吐出断面積と膜面積）との関係である（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）において製造しにくい条件にあるので好ましくない。
【００４３】
フィブリル（網目状の骨格）の太さは、以下の方法により測定する。対象となる中空糸膜を水で膨潤させた後、−３０℃で凍結させた状態で長手方向に垂直に割断することにより、横断面割断試料を得る。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて得られた試料の断面を撮影する。撮影は、加速電圧１０ｋＶ、撮影倍率１０，０００倍で行う。この条件により、膜厚方向の断面の部の幅１５μｍ相当の構造を観察できる。
膜厚部の最内側（膜内表面側）を視野の端に合わせてＳＥＭ写真を撮影し、これを用いて、膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さを測定する。次に、最外側を視野の端に合わせてＳＥＭ写真を撮影し、これを用いて、膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さを測定する。
全フィブリルの平均太さは、膜厚が３０μｍ以下の中空糸膜の場合には、上記の２枚の写真を用いて測定する。一方、膜厚が３０μｍを超える中空糸膜の場合には、上記２枚の写真ではカバーされない（撮影できていない）部分があるので、膜厚方向において膜内表面と膜外表面からの距離が等しい点である中心点を決めた後、視野の中央をその中心点に合わせてＳＥＭ写真を撮影することによって上記２枚の写真で撮影ができない部分を撮影し、これを用いて膜厚方向の中心部にあるフィブリルの平均太さを測定する。
但し、膜厚方向の中心部にあるフィブリルの太さを求めるときは、膜内表面と膜外表面側の写真に含まれない部分を用いる。
【００４４】
本発明で定義するフィブリル（網目状の骨格）の太さとは、前記写真で観察される各フィブリルの中央部付近の最も細くなっている部分の太さ、すなわちフィブリル同士の接合部と接合部の間で最も幅が狭い部分の太さを、フィブリルの長手方向に対して垂直の角度で読み取ったものである。
フィブリルの太さを測定する部位は、幅１５μｍ相当を撮影した各部位の断面ＳＥＭ写真において、膜厚方向の中央部幅５μｍ相当の領域帯とし、その領域帯にあるフィブリルを任意に１００本選択して太さを測定する。これを各部位の断面ＳＥＭ写真それぞれについて実施する。それぞれの１００本の値の平均値を、各部位（膜厚方向の外側、内側及び中心部（膜厚が３０μｍを超えるときのみ））のフィブリルの平均太さとする。また各平均値を相加平均した値を全フィブリルの平均太さとする。
【００４５】
本発明において、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を３００ｎｍ以下にする方法の具体例としては、中空糸膜を製造する際に用いるポリビニルピロリドン溶解液を、予めフィルターを用いて濾過しておくことが挙げられる。その際、ビニルピロリドン溶解液に超音波振動を加えながら濾過することも可能である。
ポリビニルピロリドン溶解液中のポリビニルピロリドン濃度は、用いるポリビニルピロリドンの分子量により異なるが、重量平均分子量１，２００，０００のポリビニルピロリドンであれば０．１〜１５重量％であることが好ましい。０．１重量％未満では実用的でなく、１５重量％を超えるとフィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えるため好ましくない。
ポリビニルピロリドン溶解液の温度は、用いる溶剤及びフィルターの材質により異なるが、３５〜１２０℃であることが好ましい。３５℃未満では、フィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えることもあり、１２０℃以上で長時間保温するとポリビニルピロリドンが架橋又は変性する恐れがあり好ましくない。
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過流量は、０．０１〜３ｍＬ（ミリリットル）／（分（単位時間）・ｃｍ２（フィルター単位有効濾過面積あたり））であることが好ましい。０．０１ｍＬ／（分・ｃｍ２）未満では濾過流量が遅いため実用的でなく、３ｍＬ／（分・ｃｍ２）を超えるとフィルター濾過後のポリビニルピロリドンの粒径が３００ｎｍを超えることがあるため好ましくない。
フィルターの最小孔径（以下、単に「孔径」という）は０．０１〜３μｍであることが好ましく、より好ましくは０．１〜２．５μｍ、さらに好ましくは０．１〜２μｍである。フィルターの孔径が３μｍより大きくなると、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を３００ｎｍ以下にするのが難しく、孔径が０．０１μｍ未満では濾過速度が低くて実用的でない。
フィルター濾過時にポリビニルピロリドン溶解液に加える超音波振動の周波数は、２０ｋＨｚ以上１０００ｋＨｚ以下であることが好ましく、より好ましくは４０ｋＨｚ以上１００ｋＨｚ以下である。２０ｋＨｚ未満では効果が低い傾向にあるので好ましくない。１０００ｋＨｚを超えると繰返し長時間超音波振動を与えたときにフィルター並びにフィルターハウジングが破損する怖れがあるので好ましくない。
【００４６】
次に、本発明における中空糸膜の製造方法の具体例について説明する。
中空糸膜の製膜原液は、温調可能な容器に、必要に応じて超音波振動を加えながら、ポリビニルピロリドン溶解液と、その他の材料（例えば、ポリスルホン系ポリマー（又はポリスルホン系ポリマーと溶剤））を入れ、攪拌機又はヘンシルミキサー等の混合機を用いて溶解することにより製造することができる。
ポリスルホン系ポリマー等中にも不純物等が混入している可能性があることから、製膜原液を調製後、不純物又は未溶解物等を取り除くために孔径４０μｍ以下程度のフィルターで濾過することも可能である。
【００４７】
本発明で用いることのできるポリスルホン系ポリマーとしては、下記の式（４）、又は式（５）で示される繰り返し単位を有するものが挙げられる。なお、式中のＡｒはパラ位での２置換のフェニル基を示し、重合度や分子量については特に限定しない。
−Ｏ−Ａｒ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ａｒ−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ− （４）
−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ２−Ａｒ− （５）
ポリビニルピロリドン溶解液や製膜原液の溶剤としては、ポリビニルピロリドンとその他の膜の材料を溶解するものであれば良く、例えば、ポリスルホン系ポリマーを用いる場合であれば、溶剤はＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド等が用いられる。
【００４８】
本発明で用いられるポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、１，０００〜２，０００，０００の範囲であることが好ましく、１０，０００〜１，３００，０００の範囲であることがより好ましい。本発明は、特に重量平均分子量８００，０００以上の高分子量のポリビニルピロリドンを用いる場合に有効であり、重量平均分子量８００，０００以上の高分子量のポリビニルピロリドンを用いてもピンホールや膜破れ等の欠陥部が少ない。
【００４９】
製膜原液中の疎水性高分子化合物（ポリスルホン系ポリマー等）の濃度は、該原液からの製膜が可能で、かつ得られた膜が膜としての性能を有するような濃度の範囲であれば特に制限されず、１〜５０重量％、好ましくは１０〜３５重量％、より好ましくは１０〜３０重量％である。高い透水性能又は大きな分画分子量を達成するためには、ポリマー濃度は低い方が良く、１０〜２５重量％が好ましい。また、製膜原液には、原液粘度、溶解状態を制御する目的で、水、塩類、アルコール類、エーテル類、ケトン類、グリコール類等の非溶剤を複数添加することも可能であり、その種類、添加量は組み合わせにより随時決定すればよい。
製膜原液中のポリビニルピロリドンの量は、１〜３０重量％、好ましくは１〜２０重量％であるが、用いるポリビニルピロリドンの分子量により最適濃度が決定される。
【００５０】
中空糸膜は、例えば、上記の製膜原液を、内部液とともに２重環状ノズルから凝固浴中に同時に吐出させ、凝固させることにより製造することができる。
中空糸膜の製造に用いられる内部液は、中空糸膜の中空部を形成させるために用いるものである。外表面に緻密層を形成させる場合は、内部液としてジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等からなる郡より選ばれる溶剤の高濃度水溶液を用いることができる。内表面に緻密層を形成させる場合は、内部液には後述する凝固浴に記載したものを採用することができる。また、内部液の粘性を制御する目的でテトラエチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類及びグリセリン等の非溶剤を加えることも可能である。
【００５１】
中空糸膜は、公知のチューブインオリフィス型の２重環状ノズルを用いて製膜することができる。より具体的には、前述の製膜原液と内部液とをこの２重環状ノズルから同時に吐出させ、エアギャップを通過させた後、凝固浴で凝固させることにより本発明の中空糸膜を得ることができる。
ここで、エアギャップとは、ノズルと凝固浴との間の距離（隙間）を意味する。膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造を有する膜を得るためには、紡速（ｍ／分）に対するエアギャップ（ｍ）の比率が極めて重要である。何故ならば膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造は、内部液中の非溶剤が製膜原液と接触することによって該製膜原液の内表面部位から外表面部位側へと経時的に相分離が誘発され、さらに該製膜原液が凝固浴に入るまでに膜内表面部位から外表面部位までの相分離が完了しなければ、得られないからである。
紡速（Ｖｓ）に対するエアギャップ（Ｇａ）の比率（Ｇａ／Ｖｓ）は、中空糸膜の膜厚が３４μｍ以上である場合には０．０１〜０．１ｍ／（ｍ／分）であることが好ましく、さらに好ましくは０．０１〜０．０５ｍ／（ｍ／分）である。紡速に対するエアギャップの比率が０．０１ｍ／（ｍ／分）未満では、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造の膜を得ることが難しく、０．１ｍ／（ｍ／分）を超える比率では、膜へのテンションが高いことからエアギャップ部で膜切れを多発し、製造しにくい傾向にある。一方、膜厚が３４μｍ未満である場合には製膜原液中の良溶剤量が少ないのでＧａ／Ｖｓが低くても膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造を得ることが可能である。膜厚が３４μｍ未満である場合には、Ｇａ／Ｖｓが０．００１〜０．０１ｍ／（ｍ／分）であることが好ましい。
ここで、紡速（Ｖｓ）（ｍ／分）とはノズルから内部液とともに吐出した製膜原液がエアギャップを通過して凝固浴にて凝固した膜が巻き取られる中空糸膜の一連の製造工程における膜の移動速度をいい、延伸操作がある場合には延伸操作をする前までの中空糸膜の移動速度を意味する。
また、エアギャップを円筒状の筒などで囲み、一定の温度と湿度を有する気体を一定の流量でこのエアギャップに流すと、より安定した状態で中空糸膜を製造することができる。
【００５２】
さらに、製膜原液が吐出する紡口の断面積（Ａｓ）と得られた膜の断面積（Ａｍ）の関係がフィブリルの太さに影響することが分かった。Ａｍ／Ａｓは単位時間当たりの製膜原液の吐出量に対する膜形成ポリマーの残存率を意味する。したがって、Ａｍ／Ａｓが大きい程フィブリルの太い膜が得られる。本発明ではＧａ／Ｖｓ´（ここで、Ｖｓ´（ｍ／秒）は前述の紡速Ｖｓ（分速）を、秒速に換算した値である。）とＡｍ／Ａｓの積（単位：ｍ／（ｍ／秒））が０．１５以上０．７５以下であれば、膜の外表面から内表面に向かって孔径が連続的に小さくなるスポンジ構造であって、膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比が１．２以上２．０以下であるの膜構造にすることが可能である。Ｇａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積が０．１５未満では膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は１．２未満となりＧａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積が０．７５を超えると膜厚方向の外側にあるフィブリルの平均太さと膜厚方向の内側にあるフィブリルの平均太さの比は２．０未満を超える傾向にある。
さらに、本発明ではＧａ／Ｖｓ´とＡｍ／Ａｓの積の関係と他の製膜条件を調整することにより全フィブリルの平均太さを１００ｎｍ以上２００ｎｍ以下に調整することが可能である。
凝固浴としては、例えば、水；メタノール、エタノール等のアルコール類；エーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素類など重合体を溶解しない、製膜原液に対して相分離を誘発させる液体（非溶剤）が用いられるが、水を用いることが好ましい。また、凝固浴に前記重合体の良溶剤を添加することにより凝固速度をコントロールすることも可能である。
凝固浴の温度は、−３０〜１００℃、好ましくは０〜９８℃、さらに好ましくは１０〜９５℃である。凝固浴の温度が１００℃を超えたり、又は、−３０℃未満であると、凝固浴中の膜の表面の状態が安定しにくい。
中空糸膜に電子線及びガンマー線等の放射線を照射することにより、膜中のＰＶＰを架橋することが可能である。放射線の照射は、中空糸膜を血液浄化器化前又は血液浄化器化後のどちらでも良い。
【００５３】
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射することにより、中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度を適宜調整することが可能である。
架橋度調整剤としては、放射線照射に対してポリビニルピロリドンの架橋反応を阻害するものであれば特に限定されるものではない。しかしながら、血液浄化用途に用いる際は、その安全性を考慮する必要があるため、生理的水溶液で洗浄しやすく、且つ毒性の低いものが好適に用いられる。なかでも水溶性ビタミン、グリセリン、マンニトール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テロラエチレングリコール等のグリコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のポリグリコール類、エタノール等のアルコール類、ポリエチレンイミン、ポリフェノール、トレハロース、グルコースなどの糖類、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩、二酸化炭素などが挙げられ、好適に使用される。これらの架橋度調整剤は単独で用いても良いし、２種類以上混合して用いても良い。
中空糸膜に付着させる架橋度調整剤の量や種類並びに中空糸膜の周りに存在させる架橋度調整剤の水溶液中の濃度については、放射線照射線量並びに照射時間、目的とする架橋度により適宜調整することが可能である。
【００５４】
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射する方法としては、まず、例えば、中空糸膜を架橋度調整剤を含む溶液に浸漬させ、架橋度調整剤を含む溶液中で中空糸膜に放射線を照射する方法が挙げられる。この場合、架橋度調整剤を含む溶液中の酸素を除くことが目的の架橋度を再現良く制御するのに有効である。溶液の脱酸素は窒素、アルゴン等の不活性気体をバブリングすることにより可能である。また、市販のデガッサーを用いることにより又は加熱、減圧にすることにより脱酸素することも可能である。溶液中の酸素濃度は１気圧下において０．１ｍｇ／Ｌ以上１ｍｇ／Ｌ以下であることが好ましい。酸素濃度が０．１ｍｇ／Ｌ未満では９０％未満の架橋度を得るのが難しい傾向にある。一方、１ｍｇ／Ｌを超えると９０％以上の架橋度を再現良く得るのが難しい傾向にある。
【００５５】
中空糸膜に架橋度調整剤を付着した状態で放射線照射するより簡便な方法としては、血液浄化器の開口端から架橋度調整剤溶液をいったん中空糸膜内に注入してから、該中空糸膜内の架橋度調整剤溶液を取り除き、その後放射線照射する方法が挙げられる。この場合、該中空糸膜内の架橋度調整剤溶液を取り除いた後、血液浄化器内の酸素濃度を０．０１体積％以上１０体積％以下にして、放射線照射することが好ましい。より好ましくは酸素濃度０．１体積％以上５体積％以下で放射線照射する。血液浄化器内の酸素濃度が０．０１体積％未満になると、容器やヘッダーの着色が付き、製品外観が悪くなるので好ましくない。一方、血液浄化器内の酸素濃度が１０体積％を超えると、空気中の酸素からラジカルが発生し、中空糸膜中のポリビニルピロリドンが分解してしまうと考えられ、溶出物が増加する傾向にある。
【００５６】
本発明でいう放射線照射とは、電子線、ガンマー線等を用いた放射線照射をいい、その線量は５ｋＧｙ以上５０ｋＧｙ以下であり、好ましくは１５ｋＧｙ以上３０ｋＧｙ以下、より好ましくは２５ｋＧｙ付近である。
【００５７】
本発明の血液浄化器は、放射線滅菌済である。放射線滅菌の方法は、特に限定されず、当業者に公知の方法を用いて行うことができる。例えば、血液浄化器に、放射線を照射することによって行うことができる。例えば、上記のポリビニルピロリドン架橋の際の放射線照射により、簡便に放射線滅菌することが可能である。
【００５８】
本発明の血液浄化器において、中空糸膜内部にポリビニルピロリドンのコーティング層を有する血液浄化器は、例えば、中空糸膜の内表面にポリビニルピロリドを接触させた後に中空糸膜を放射線照射することにより得ることができる。簡便には、ポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液を中空糸膜内に注入し、次いで該コーティング溶液を中空糸膜内から取り除き、その後、中空糸膜に放射線照射することにより得ることができる。このコーティング溶液中のポリビニルピロリドンの分子量は、上述した製膜原液に使用するポリビニルピロリドンと同様であることが好ましい。コーティング溶液中のポリビニルピロリドンの濃度は、ポリビニルピロリドンの分子量に影響されるが、好ましくは０．０１重量％以上２０重量％以下であり、より好ましくは０．０５重量％以上５重量％以下であり、さらに好ましくは０．１重量％以上５重量％以下である。溶液中のポリビニルピロリドンの濃度が０．０１重量％未満では、コーティング層の効果が得られない傾向にある。一方、コーティング溶液中のポリビニルピロリドンの濃度が２０重量％を超えると膜の透過性能が大きく低下する傾向がある。また、中空糸膜内部へのポリビニルピロリドンのコーティングの際の放射線照射と、上述のポリビニルピロリドン架橋の際の放射線照射を同時に行うべく、ポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液及び架橋度調整剤溶液をこの順で中空糸膜内に注入し、これらの溶液を中空糸膜内から取り除いた後に、放射線照射を行うこともできる。コーティング溶液と架橋度調整剤溶液の混合液を中空糸膜内に注入し、この混合液を中空糸膜内から取り除いた後に、放射線照射を行うこともできる。
【実施例】
【００５９】
以下、参考例、実施例、製造例及び比較例（本明細書中において、単に「実施例等」ともいう。）に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は以下の実施例等のみに限定されるものではない。
【００６０】
なお、測定サンプルとして使用した中空糸膜は、すべて十分に水を含浸させた状態のものを用いた。
膜の破断強度は、（株）島津製作所製のオートグラフＡＧＳ−５Ｄを使用し、サンプル長さ３０ｍｍ、２５℃、引っ張りスピード５０ｍｍ／分で測定した。
破断強度は、中空糸膜1本当たりの破断時荷重を、引っ張る前の膜断面積当たりの算出（ｋｇｆ／ｃｍ２）で表し、破断伸度（伸び）は、元の長さに対する破断までに伸びた長さ（％）で表した。
【００６１】
［実施例１］
（ポリビニルピロリドン溶解液の作製及び該溶解液の濾過）
１００℃以下の温度での乾燥により含水率を０．３重量％以下としたポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０、重量平均分子量１，２００，０００）８４ｇをジメチルアセトアミド１５７６ｇに溶解して均一な溶液（ポリビニルピロリドン溶解液）とした（ポリビニルピロリドン濃度５．０６重量％）。
この溶液を７０℃に保温して孔径２μｍのステンレス製の焼結フィルター（日本精線（株）社製、ＮＳ−０２Ｓ２、有効濾過面積２０ｃｍ２）を用いて濾過流量２ｍＬ／（分・ｃｍ２）にて濾過した。濾過中は焼結フィルターを超音波洗浄機中に浸漬して、ポリビニルピロリドン溶解液に常時５９ｋＨｚ（出力３ｋＷ）の超音波振動を付与した。
フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を５．０重量％の濃度になるように調整して、動的光散乱装置にて測定したときのポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、１３０ｎｍであった。ここで、動的光散乱装置にて測定したときのポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径としては、１０回測定し、最大値と最小値を除いた８点の平均値を用いた。
【００６２】
（製膜原液の作製及び製膜）
上記のフィルター濾過後の溶液（ポリビニルピロリドン溶解液）８３０ｇに芳香族ポリスルホン（Ａｍｏｃｏ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社製 Ｐ−１７００）１７０ｇを添加して溶解することにより均一な溶液（製膜原液）を作製した。ポリスルホンの未溶解物等を除去するために、この製膜原液を孔径５μｍのフィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ２）を用いて濾過した。
この溶液（製膜原液）を脱泡後６０℃に保ち、ジメチルアセトアミド５５重量％と水４５重量％との混合溶液からなる内部液とともに、紡口（２重環状ノズル ０．１ｍｍ−０．２ｍｍ−０．３ｍｍ）から吐出（内部液は内壁直径０．１ｍｍの環状ノズルから吐出、製膜原液は外壁直径０．２ｍｍと内壁直径０．３ｍｍの間から吐出）させ、３８０ｍｍのエアギャップを通過させて７０℃の水からなる凝固浴に浸漬させた。この時、紡口から凝固浴までを円筒状の筒で囲み、筒の中のエアギャップの湿度を１００％、温度を４５℃に制御した。紡速は２７ｍ／分に固定した。得られた中空糸膜を巻取る前にクリンパー（中空糸膜へのクリンプ付与装置）で波長６ｍｍ、振幅０．６ｍｍのクリンプを付与した。クリンパーでの乾燥温度を１５５℃、乾燥時間を１２０秒に設定した。
【００６３】
（血液浄化器の製造）
巻き取った９６００本の中空糸膜からなる束を、中空糸膜の有効膜面積が１．５ｍ２となるように設計したポリプロピレン製筒状容器に装填し、その両端部をウレタン樹脂で接着固定し、両端面を切断して中空糸膜の開口端を形成した。さらに、両端部にヘッダーキャップを取り付け、血液浄化器を得た。
２ｇのポリビニルピロリドンＫ９０（ＢＡＳＦ社製、Ｋ９０、重量平均分子量１，２００，０００）を７０℃の純水１，９９８ｇに溶解した溶液（ＰＶＰコーティング溶液）を作成した。この溶液を７０℃に保温して孔径２μｍのステンレス製の焼結フィルター（日本精線（株）社製、ＮＳ−０２Ｓ２、有効濾過面積２０ｃｍ２）を用いて濾過流量２ｍＬ／（分・ｃｍ２）にて濾過した。なお、濾過中は焼結フィルターを超音波洗浄機中に浸漬して、ポリビニルピロリドン溶解液に常時５９ｋＨｚ（出力３ｋＷ）の超音波振動を付与した。この溶液を開口端から血液浄化器の中空糸膜の中空部に２．３秒間注入し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュさせた。
さらに、グルコース（和光純薬社製、特級）３６０ｇを７０℃の純水１，６４０ｇに溶解した架橋度調整剤溶液を作成した。 この溶液を開口端から血液浄化器の中空糸膜の中空部に２．３秒間注入し、０．３ＭＰａのエアーで１０秒間フラッシュさせた後、両端部にヘッダーキャップを取り付けた。血液流出入側ノズルに栓を施した後、滅菌袋に脱酸素剤（三菱ガス化学社製エージレス（登録商標））と共に入れ、酸素濃度を３．５％に調整後、電子線を２０ｋＧｙ照射した。放射線滅菌済血液浄化器が得られた。
【００６４】
（動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径の測定）
血液浄化器からエタノール抽出した可溶性ポリビニルピロリドンの粒径分布を動的光散乱装置にて測定したところ、粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、１３０ｎｍであり、中空糸膜を製造する際に用いたポリビニルピロリドンの値と変わらないことが確認できた。
【００６５】
この血液浄化器の性能を表１に示す。なお、本中空糸膜を１．５ｍ２の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ１２のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２５％であった。
また、得られた血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００６６】
［実施例２］
内部液濃度を５０重量％にして、実施例１と同様な操作を行った。膜厚は４０．０μｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００６７】
［実施例３］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを１８０ｍｍ、紡速を３９ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．１５９であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００６８】
［実施例４］
内部液濃度を５４重量％、エアギャップを６１５ｍｍ、紡速を３６ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．７２８であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００６９】
［実施例５］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを２１０ｍｍ、紡速を３３ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。膜厚は２５．５μｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７０】
［実施例６］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を２重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は９９．２％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７１】
［実施例７］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を５重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は９４．３％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７２】
［実施例８］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を４０重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８０．７％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。この血液浄化器を臨床血液透析により評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状は観察されなかった。
【００７３】
［実施例９］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を３０重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８５．８％であった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。この血液浄化器を臨床血液透析により評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状は観察されなかった。
【００７４】
［実施例１０］
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過に用いるフィルターを孔径３μｍのステンレス製の焼結フィルター（日本精線（株）社製、ＮＳ−０３Ｓ２、有効濾過面積２０ｃｍ２）にした以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、２９０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７５】
［実施例１１］
フィルター濾過時のポリビニルピロリドン溶解液の温度を９０℃にした以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、４０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７６】
［実施例１２］
ＰＶＰコーティング溶液中のポリビニルピロリドン濃度を０．５重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７７】
［実施例１３］
ＰＶＰコーティング溶液中のポリビニルピロリドン濃度を１．０重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。この血液浄化器の性能を表１に示す。血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以下であることが明らかとなり、ポリビニルピロリドン由来の溶出が少ない血液浄化器が得られた。さらに、破断強度及び破断伸度も十分高く、膜厚の薄い中空糸膜からなる血液浄化器であることも明らかになった。この放射線滅菌済血液浄化器について、人工腎臓装置承認基準に基づいた溶出物試験を行ったところ、該基準を満たす結果が得られ、溶出物試験液中には膜孔保持材が含まれなかった。
【００７８】
［製造例１］
ポリビニルピロリドン溶解液の濾過に用いるフィルターを孔径５μｍのステンレス製の焼結フィルター（富士フィルター（株）社製、ＦＤ−５、有効濾過面積４０ｃｍ２）にしてポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を与えない以外は実施例２と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、５５０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。なお、本中空糸膜を１．５ｍ２の血液浄化器に作成して放射線照射後にビタミンＢ１２のクリアランス値並びにリンのクリアランス値を測定した値は、それぞれ１５６ｍｌ／分、１９０ｍｌ／分であった。また、アルブミンの透過率は、０．２０％であった。実施例１と比べて血液中の不純物の除去性能が低いことが明らかとなった。
【００７９】
［製造例２］
内部液濃度を５０重量％にして、実施例１と同様な操作を行った。膜厚は４０．８μｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。破断強度が６．０ＭＰａ未満、破断伸度が６０％未満であった。
【００８０】
［製造例３］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを１８０ｍｍ、紡速を３９ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．１４５であった。この膜の性能を表２に示す。アルブミンの透過率が０．３５％を超える性能であった。
【００８１】
［製造例４］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを５８５ｍｍ、紡速を２４ｍ／分にして、実施例１と同様な操作を行った。（Ｇａ／Ｖｓ´×Ａｍ／Ａｓ）の値は０．７５５であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。膜切れが多発して、中空糸膜を長時間安定して生産することが困難であった。
【００８２】
［製造例５］
内部液濃度を５２重量％、エアギャップを２１０ｍｍにして、実施例１と同様な操作を行った。この血液浄化器の性能を表２に示す。膜厚は２５μｍ未満であった。
【００８３】
［製造例６］
架橋度調整剤溶液を純水にして、水溶液中の酸素を除去しない以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は１００％であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。ポリビニルピロリドンの架橋度が１００％であったので、可溶性ポリビニルピロリドンを得られなかった。したがって、ポリビニルピロリドンの粒度分布において最も大粒径側にあるピークのモード径を測定することはできなかった。この血液浄化器を臨床血液透析により評価したところ、透析患者の白血球数が一時的に低下するロイコペニア症状が観察された。
【００８４】
［製造例７］
ポリビニルピロリドン溶解液に超音波振動を与えない以外は実施例１０と同様な操作を行った。フィルター濾過後のポリビニルピロリドン溶解液を希釈して、動的光散乱装置にて測定した時のポリビニルピロリドンの粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径は、３２０ｎｍであった。この血液浄化器の性能を表２に示す。血液中の不純物の除去性能が低いことが明らかとなった。
【００８５】
［比較例］
架橋度調整剤溶液中のグルコース濃度を４５重量％にした以外は、実施例１と同様な操作を行った。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は７７．９％であった。この血液浄化器の性能を表２に示す。中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度は８０％未満で、ポリビニルピロリドンが高架橋度である中空糸膜を有する血液浄化器が得られなかった。さらに、この血液浄化器中に溶液を封入してから３ヶ月経過時点、６ヶ月経過時点での、該溶液中のポリビニルピロリドン濃度をそれぞれ測定したところ、いずれも１０ｐｐｍ以上であることが明らかとなった。
【００８６】
【表１】
【００８７】
【表２】
【符号の説明】
【００８８】
Ａ 一次ピーク
Ｂ 二次ピーク
１ 波長
２ 振幅
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器であって、
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であり、
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満であり、
前記血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中のポリビニルピロリドン濃度が１０ｐｐｍ以下である血液浄化器。
【請求項２】
前記中空糸膜が、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとからなり、前記中空糸膜が、膜内表面から膜外表面に向かって連続的に孔径が大きくなる構造を有する、請求項１に記載の血液浄化器。
【請求項３】
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンが、
前記血液浄化器の開口端から、架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いで該架橋度調整剤溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射することによって架橋度を８０％以上１００％未満にしたものである、請求項１又は２に記載の血液浄化器。
【請求項４】
前記放射線照射時に血液浄化器内の酸素濃度を０．０１体積％以上１０体積％以下にすることによってポリビニルピロリドンの架橋度を８０％以上１００％未満にした、請求項３に記載の血液浄化器。
【請求項５】
前記中空糸膜が、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンのコーティング層を内部に有する、請求項１〜４のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項６】
アルブミンの透過率が０．３５％以下である、請求項１〜５のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項７】
前記血液浄化器の容器がポリプロピレン系ポリマーからなる、請求項１〜６のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項８】
前記中空糸膜の膜厚が２５μｍ以上４０μｍ以下である、請求項１〜９のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項９】
前記中空糸膜が、膜厚が３５μｍ以下であって、破断強度が７ＭＰａ以上、且つ破断伸度が６５％以上であるか、又は、膜厚が３０μｍ以下であって、破断強度が７．５ＭＰａ以上、且つ破断伸度が７０％以上である、請求項８に記載の血液浄化器。
【請求項１０】
中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満である、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器の製造方法であって、
動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを含む溶液を用意する工程と、
前記ポリビニルピロリドンを含む溶液を用いて中空糸膜を製造する工程と、
前記中空糸膜の開口端から、ポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液及び架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いでこれらの溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射する工程と、
を含む血液浄化器の製造方法。
【請求項１】
ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器であって、
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であり、
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満であり、
前記血液浄化器中に溶液を封入後、３ヶ月以上６ヶ月以下の時点における前記溶液中のポリビニルピロリドン濃度が１０ｐｐｍ以下である血液浄化器。
【請求項２】
前記中空糸膜が、ポリビニルピロリドンとポリスルホン系ポリマーとからなり、前記中空糸膜が、膜内表面から膜外表面に向かって連続的に孔径が大きくなる構造を有する、請求項１に記載の血液浄化器。
【請求項３】
前記中空糸膜中のポリビニルピロリドンが、
前記血液浄化器の開口端から、架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いで該架橋度調整剤溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射することによって架橋度を８０％以上１００％未満にしたものである、請求項１又は２に記載の血液浄化器。
【請求項４】
前記放射線照射時に血液浄化器内の酸素濃度を０．０１体積％以上１０体積％以下にすることによってポリビニルピロリドンの架橋度を８０％以上１００％未満にした、請求項３に記載の血液浄化器。
【請求項５】
前記中空糸膜が、動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンのコーティング層を内部に有する、請求項１〜４のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項６】
アルブミンの透過率が０．３５％以下である、請求項１〜５のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項７】
前記血液浄化器の容器がポリプロピレン系ポリマーからなる、請求項１〜６のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項８】
前記中空糸膜の膜厚が２５μｍ以上４０μｍ以下である、請求項１〜９のいずれかに記載の血液浄化器。
【請求項９】
前記中空糸膜が、膜厚が３５μｍ以下であって、破断強度が７ＭＰａ以上、且つ破断伸度が６５％以上であるか、又は、膜厚が３０μｍ以下であって、破断強度が７．５ＭＰａ以上、且つ破断伸度が７０％以上である、請求項８に記載の血液浄化器。
【請求項１０】
中空糸膜中のポリビニルピロリドンの架橋度が８０％以上１００％未満である、ポリビニルピロリドンを含む中空糸膜を有する放射線滅菌処理済血液浄化器の製造方法であって、
動的光散乱法により測定される粒径分布において最も大粒径側にあるピークのモード径が３００ｎｍ以下であるポリビニルピロリドンを含む溶液を用意する工程と、
前記ポリビニルピロリドンを含む溶液を用いて中空糸膜を製造する工程と、
前記中空糸膜の開口端から、ポリビニルピロリドンを含むコーティング溶液及び架橋度調整剤溶液を中空糸膜内に注入し、次いでこれらの溶液を中空糸膜内から取り除き、その後中空糸膜に放射線照射する工程と、
を含む血液浄化器の製造方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１０−２３３９９９（Ｐ２０１０−２３３９９９Ａ）
【公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−８８２１６（Ｐ２００９−８８２１６）
【出願日】平成２１年３月３１日（２００９．３．３１）
【出願人】（０００１１６８０６）旭化成クラレメディカル株式会社 (133)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１０月２１日（２０１０．１０．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月３１日（２００９．３．３１）
【出願人】（０００１１６８０６）旭化成クラレメディカル株式会社 (133)
【Ｆターム（参考）】
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