血管健康を促進するシリルフェノール
本発明は、一般的に血管健康を改善するための治療的および予防的な方法ならびに組成物に関する。１つの具体例において、本発明方法は、処置を必要とする対象に治療的または予防的に有効な量の少なくとも１つの本発明の化合物を投与することを含み、ここに、該量は主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全または男性勃起不全の治療または予防に治療的または予防的に有効なものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式(Ｉ)：
【化１】
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよく；
但し、式(Ｉ)で表される該化合物は式(ＩＶ)：
【化２】
（式中、Ｒ１０およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒは水素または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑ(ここに、Ｑは水素または−ＣＯＯＨであって、ｍは整数１、２、３または４である);
Ｚはチオ、オキシまたはメチレン基;
ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基;
Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−(Ａｒ)（ここに、ｎは整数０、１、２または３;およびＡｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＮＲ１７Ｒ１８（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、Ｒ１１またはＲ１４もしくはＲ１６の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ａｒがトリフルオロメチルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されていない場合、Ｒは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑである))で表される化合物ではない］で表される化合物またはその医薬上許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が独立して、オキシおよびジメチル−シリルよりなる群から選択され；Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３が水素、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびterｔ−ブチルよりなる群から選択され;およびＲ８およびＲ９が独立して、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５がtert−ブチルあって、Ｒ８がヒドロキシであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、チオ、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよく；
但し、式(Ｉ)で表される該化合物は式(ＩＶ)：
【化４】
（式中、Ｒ１０およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒは水素または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑ(ここに、Ｑは水素または−ＣＯＯＨであって、ｍは整数１、２、３または４である);
Ｚはチオ、オキシまたはメチレン基;
ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基;
Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−(Ａｒ)、ここに、ｎは整数０、１、２または３;およびＡｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＮＲ１７Ｒ１８（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、Ｒ１１またはＲ１４もしくはＲ１６の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ａｒがトリフルオロメチルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されていない場合、Ｒは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑである）で表される化合物ではない］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２が独立して、チオおよびジメチル−シリルよりなる群から選択され;Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３が独立して、水素およびメチルよりなる群から選択され;Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびtert−ブチルよりなる群から選択され;およびＲ８およびＲ９が独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびブタンジオアートよりなる群から選択され;但し、Ｘ１およびＸ２が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９は共にヒドロキシではないことを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５がtert−ブチルあって、Ｒ８がヒドロキシであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２がチオ;Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３がメチル;Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がtert−ブチル;Ｒ８がヒドロキシであって;Ｒ９がブタンジオアートであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項８】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｇは：
【化６】
（式中、Ｙ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Ｙ３は、−Ｈ、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ４は、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎは０〜４）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ５は、ＮＨ、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎが０〜４）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール、あるいはＮＨ Ｙ８;
Ｙ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
ＬはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである）
よりなる群から選択され;および
Ｇは独立して、-Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、-Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい］
で表される化合物をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項９】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全および男性勃起不全よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、血液透析患者、末期腎臓病患者または糖尿病患者よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１記載の方法。
【請求項１１】
該対象が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象、血管のアクセスシャントまたは移植を有する対象、または糖尿病に苦しみかつ勃起不全を経験するか、もしくは予防的な療法を求める対象であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１記載の方法。
【請求項１２】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１記載の方法。
【請求項１３】
該化合物が対象に経口投与されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１記載の方法。
【請求項１４】
約１ｍｇ〜約１０gの該化合物を、単回、分割または連続的用量にて該対象に１日当たり投与して、該処置に治療上有効である該化合物の血漿濃度を達成することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１記載の方法。
【請求項１５】
約０．１ｇ〜約３gの該化合物を、単回、分割または連続的用量にて該対象に１日当たり投与して、該処置に治療上有効である該化合物の血漿濃度を達成することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１記載の方法。
【請求項１６】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、主要心臓有害事象であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項１７】
該対象が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
処置が、該主要心臓有害事象の発生の危険性の低下を含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
該方法が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有すると対象を同定することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
該対象が、通常の脂質レベルまたは標準化された脂質レベルを有することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、血管アクセス機能不全であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項２２】
該対象が血液透析患者であって、該化合物が血液透析後に直接的に投与されることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該対象が、末期腎臓病に苦しむことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
該血管アクセス機能不全が、動静脈シャント狭窄に関係していることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
血管の健康に関連した該疾患または障害が勃起不全であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項２６】
該対象が、勃起不全からの糖尿病性苦痛であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該処置が、予防的に与えられることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該処置が、第２の有効成分としてホスホジエステラーゼ阻害薬を含むコンビネーション処置であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
式(Ｖ)：
【化７】
［式中、Ｇは：
【化８】
（式中、Ｙ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Ｙ３は、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ４は、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎは０〜４である）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ５は、ＮＨ、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎが０〜４である）またはＣ２−Ｃ６アルケニル；
Ｙ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール、またはＮＨ Ｙ８;
Ｙ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ１０は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル;および
Ｇは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい）より選択される］で表される化合物またはその塩もしくは塩酸塩ならびに医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
式(Ｖ)の該化合物が、自己乳化ドラッグデリバリーシステムにおける経口投与のために処方される請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ラクトース、リン酸カルシウム、カオリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、分散剤、湿潤剤および増粘剤よりなる群のうちの１またはメンバーをさらに含む請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
主要心臓有害事象の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
血管アクセス機能不全の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
勃起不全の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項１】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式(Ｉ)：
【化１】
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよく；
但し、式(Ｉ)で表される該化合物は式(ＩＶ)：
【化２】
（式中、Ｒ１０およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒは水素または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑ(ここに、Ｑは水素または−ＣＯＯＨであって、ｍは整数１、２、３または４である);
Ｚはチオ、オキシまたはメチレン基;
ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基;
Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−(Ａｒ)（ここに、ｎは整数０、１、２または３;およびＡｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＮＲ１７Ｒ１８（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、Ｒ１１またはＲ１４もしくはＲ１６の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ａｒがトリフルオロメチルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されていない場合、Ｒは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑである))で表される化合物ではない］で表される化合物またはその医薬上許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項２】
Ｘ１およびＸ２が独立して、オキシおよびジメチル−シリルよりなる群から選択され；Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３が水素、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびterｔ−ブチルよりなる群から選択され;およびＲ８およびＲ９が独立して、ヒドロキシおよびメトキシよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５がtert−ブチルあって、Ｒ８がヒドロキシであることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式（ＩＩ）：
【化３】
［式中、Ｘ１およびＸ２は独立して、チオ、オキシおよびジアルキル置換シリルよりなる群から選択され、
Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル;
Ｒ２およびＲ３は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルよりなる群から独立して選択され;
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、Ｈ、メトキシおよび分岐鎖または直鎖のＣ１−Ｃ６アルキルよりなる群から独立して選択され;および
Ｒ８およびＲ９は独立して、水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ハライド、アミン、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨおよび−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨよりなる群から選択され;
ここに、Ｒ８またはＲ９の置換基が、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイル、アリーロイル、ヘテロアリーロイル、−Ｏ(Ｃ１−Ｃ６アルキル)、−ＯＣＯ−(ＨもしくはＣ１−Ｃ７アルキル)、−ＯＣＯ−(Ｃ３−Ｃ７アルケニル)、−ＯＣＯ−(アリール)、−ＯＣＯ−(ヘテロアリール)、−(Ｃ０−Ｃ８アルキル)−ＣＯＯＨ、−(Ｃ２−Ｃ８アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨ、−ＯＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨ、−ＣＯ−(Ｃ０−Ｃ６アルキル)−ＣＯＯＨまたは−ＣＯ−(Ｃ２−Ｃ６アルケニル)−ＣＯＯＨである場合、それらは独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、ハロメチル(ジハロメチル、トリハロメチル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＣ、-Ｃ(＝ＮＨ)(ＮＨ２)、−ＳＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から独立して選択される１以上の官能基で置換されてもよく；
但し、式(Ｉ)で表される該化合物は式(ＩＶ)：
【化４】
（式中、Ｒ１０およびＲ１５は各々独立してＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキル;
Ｒは水素または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑ(ここに、Ｑは水素または−ＣＯＯＨであって、ｍは整数１、２、３または４である);
Ｚはチオ、オキシまたはメチレン基;
ＡはＣ１−Ｃ４アルキレン基;
Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−(ＣＨ２)ｎ−(Ａｒ)、ここに、ｎは整数０、１、２または３;およびＡｒは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシル、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＮＲ１７Ｒ１８（ここに、Ｒ１７およびＲ１８は各々独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）よりなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されていないか、または置換されたフェニルまたはナフチルであり;但し、Ｒ１１またはＲ１４もしくはＲ１６の少なくとも１つがＣ１−Ｃ６アルキルであって、Ａｒがトリフルオロメチルまたは−ＮＲ１７Ｒ１８で置換されていない場合、Ｒは−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)ｍ−Ｑである）で表される化合物ではない］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項５】
Ｘ１およびＸ２が独立して、チオおよびジメチル−シリルよりなる群から選択され;Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３が独立して、水素およびメチルよりなる群から選択され;Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が独立して、水素およびtert−ブチルよりなる群から選択され;およびＲ８およびＲ９が独立して、水素、ヒドロキシ、メトキシおよびブタンジオアートよりなる群から選択され;但し、Ｘ１およびＸ２が共にチオである場合、Ｒ８およびＲ９は共にヒドロキシではないことを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５がtert−ブチルあって、Ｒ８がヒドロキシであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１およびＸ２がチオ;Ｒ１がメチレン;Ｒ２およびＲ３がメチル;Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がtert−ブチル;Ｒ８がヒドロキシであって;Ｒ９がブタンジオアートであることを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項８】
血管の健康に関連した疾患または障害を処置するための有効な量の式（Ｖ）：
【化５】
［式中、Ｇは：
【化６】
（式中、Ｙ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Ｙ３は、−Ｈ、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ４は、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎは０〜４）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ５は、ＮＨ、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎが０〜４）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール、あるいはＮＨ Ｙ８;
Ｙ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ１０はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
ＬはＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルである）
よりなる群から選択され;および
Ｇは独立して、-Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、-Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい］
で表される化合物をかかる処置を必要とする対象に投与することを特徴とする血管の健康に関連した疾患または障害の予防的または治療的な処置のための方法。
【請求項９】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、主要心臓有害事象、血管アクセス機能不全および男性勃起不全よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、血液透析患者、末期腎臓病患者または糖尿病患者よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１記載の方法。
【請求項１１】
該対象が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象、血管のアクセスシャントまたは移植を有する対象、または糖尿病に苦しみかつ勃起不全を経験するか、もしくは予防的な療法を求める対象であることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１記載の方法。
【請求項１２】
該対象がヒトであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１記載の方法。
【請求項１３】
該化合物が対象に経口投与されることを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１記載の方法。
【請求項１４】
約１ｍｇ〜約１０gの該化合物を、単回、分割または連続的用量にて該対象に１日当たり投与して、該処置に治療上有効である該化合物の血漿濃度を達成することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１記載の方法。
【請求項１５】
約０．１ｇ〜約３gの該化合物を、単回、分割または連続的用量にて該対象に１日当たり投与して、該処置に治療上有効である該化合物の血漿濃度を達成することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１記載の方法。
【請求項１６】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、主要心臓有害事象であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項１７】
該対象が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有する対象であることを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
処置が、該主要心臓有害事象の発生の危険性の低下を含むことを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
該方法が、酸化的負担の増加または酸化的ストレスの上昇を有すると対象を同定することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
該対象が、通常の脂質レベルまたは標準化された脂質レベルを有することを特徴とする請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
血管の健康に関連した該疾患または障害が、血管アクセス機能不全であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項２２】
該対象が血液透析患者であって、該化合物が血液透析後に直接的に投与されることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
該対象が、末期腎臓病に苦しむことを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
該血管アクセス機能不全が、動静脈シャント狭窄に関係していることを特徴とする請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
血管の健康に関連した該疾患または障害が勃起不全であることを特徴とする請求項１〜８のいずれか１記載の方法。
【請求項２６】
該対象が、勃起不全からの糖尿病性苦痛であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該処置が、予防的に与えられることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該処置が、第２の有効成分としてホスホジエステラーゼ阻害薬を含むコンビネーション処置であることを特徴とする請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
式(Ｖ)：
【化７】
［式中、Ｇは：
【化８】
（式中、Ｙ１は−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６アルケニル;
Ｙ２は、−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリーロイル、アルカノイルまたはヘテロアリーロイル;
Ｙ３は、−Ｈ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ４は、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎは０〜４である）またはＣ２−Ｃ６アルケニル;
Ｙ５は、ＮＨ、(ＣＨ２)ｎ（ここに、ｎが０〜４である）またはＣ２−Ｃ６アルケニル；
Ｙ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール、またはＮＨ Ｙ８;
Ｙ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｙ９は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６アルケニル、アリールまたはヘテロアリール;
Ｙ１０は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールまたはアルキルヘテロアリール;
Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニル;および
Ｇは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３および−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３よりなる群から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい）より選択される］で表される化合物またはその塩もしくは塩酸塩ならびに医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３０】
式(Ｖ)の該化合物が、自己乳化ドラッグデリバリーシステムにおける経口投与のために処方される請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ラクトース、リン酸カルシウム、カオリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム、分散剤、湿潤剤および増粘剤よりなる群のうちの１またはメンバーをさらに含む請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
主要心臓有害事象の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項３３】
血管アクセス機能不全の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【請求項３４】
勃起不全の予防的または治療的処置に有用な１以上の他の有効成分をさらに含む請求項２９〜３１のいずれか１記載の医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７ａ】
【図７ｂ】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【公表番号】特表２００７−５０９０５４（Ｐ２００７−５０９０５４Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３５３５１（Ｐ２００６−５３５３５１）
【出願日】平成１６年１０月１８日（２００４．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４０９３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９５９６
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９８１３３６５４）アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＹＬＩＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１８日（２００４．１０．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０３４０９３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９５９６
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９８１３３６５４）アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド (38)
【氏名又は名称原語表記】ＡＭＹＬＩＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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