調製方法と化合物
本発明は、ＨＩＶ阻害剤の調製に有用な特定のスルホンアミド中間体の調製方法及びその結晶形に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ阻害剤の調製に有用な特定のスルホンアミド中間体の調製方法及びその結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質、は、アスパラギン酸プロテイナーゼファミリーに属する十分に特徴付けられたプロテイナーゼ、ＨＩＶプロテアーゼ、を含む３つの酵素をコードする。この酵素の阻害は、ＡＩＤＳ治療の有望なアプローチとみなされてきた。ヒドロキシエチルアミンアイソスターは、効能のある、選択的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成に広くに利用されてきた。しかしながら、このＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の最新タイプは、合成有機化学者に、興味ある課題を与えた。進歩したＸ線構造分析は、非常に効果のある薬物分子を製造する酵素の活性部位にぴったりとフィットする分子のデザインを可能にした。不運なことに、分子形状によりデザインされたこれらの分子は、慣用の化学的方法を使用して製造するのは困難なことが多い。
【０００３】
ＨＩＶ阻害剤の最新のタイプは、各サイドで２つの大きい基を結合させるキラル炭素２個を含有する３炭素中心要素に構造的に類似する（例えば、Ｐａｒｋｅｓ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９：３６５６（１９９４）参照）。一般に、中心部分から、大きな基の１つへの化学結合は、炭素−窒素結合であり、これは、通常、エポキシドとアミンを反応させて達成される。２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドは、プロテアーゼ阻害剤の合成における主要な中間体である（例えば、米国特許第５５８５３９７号、米国特許第５７２３４９０号及び米国特許第５７８３７０１号及び国際公開第９４／０５６３号参照）。２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドを調製するために一般に使用される１つの工程を、スキーム１に示す。
【化１】
【０００４】
２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドを、市販（Ａｅｒｏｊｅｔ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，Ｃａｌｉｆ．））の出発物質、２Ｓ，３Ｓ−クロロメチルアルコール（２Ｓ，３Ｓ−ＣＭＡ）、から出発する４ステップ工程で製造することができる。最初に、２Ｓ，３Ｓ−ＣＭＡと水酸化ナトリウムとをＴＨＦ／エタノール中で反応させて、相当するエポキシドを９１％収率で生じ、第二ステップで、トルエン中のエポキシドを過剰のイソブチルアミンと、温度７５℃〜８０℃で反応させて、ジアミノアルコールを生じることによりこれを達成することができる。トルエン中で、ジアミノアルコールとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（即ち塩化ノシル）とを温度８５℃〜９０℃で反応させ、その後、温度８５℃〜９０℃で、水性ＨＣｌによりＢｏｃ保護基を除去して、２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドが全収率６４％で得られる。
【０００５】
あるいは、エポキシドの調製及び単離の必要が無い、米国特許第６５４８７０６号に記載の改良された製造方法により、２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドを製造することができる。この改良された製造方法は、その純度を損なうことなく、高い収率で２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドをもたらすことが要求される。このように、２Ｓ，３Ｓ−クロロメチルアルコール（２Ｓ，３Ｓ−ＣＭＡ）を直接にイソブチルアミンと反応させて、ジアミノアルコールが得られる。次いで、ジアミノアルコールは、Ｂｏｃ保護基の除去前に、塩化ノシルと反応させる。ＵＳ６５４８７０６の教示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０００６】
しかしながら、場合によっては、反応を更に進める前に、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを単離するのが好ましい。ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、更に反応を進める前に貯蔵しやすい。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の第一の態様により、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの調製方法が提供される。ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液から単離される。
【０００８】
メタノール非存在下で、例えばトルエン又は酢酸エチルを唯一の溶媒として使用して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを単離する試みは、非常に粗悪な物理的形状の物質を生じる。この粗悪な物理的形状の物質は、繊維質の構造をしており、脱脂綿に類似する広範囲のマットを形成する。これは、溶媒を保有し、たとえ装填量が少なくても、反応容器から除去するのが困難である。そのため、粗悪な物理的形状物質を濾過するのは困難であり、他の取り扱いを困難にする原因となることもある。
【０００９】
メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液には、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドがメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中に完全に溶解された溶液、及びＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドがメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中に部分的に溶解された溶液、例えば、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中のＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドのスラリー、がある。
【００１０】
メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液は、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中にＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを溶解させるか、又はメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物でＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドをスラリーにして、得ることができる。あるいは、メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液は、メタノールをＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを含む溶液に直接に添加するか、又は溶液溶媒を、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物と交換する、溶媒交換によるか、又はメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中で、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを合成することにより、得ることができる。
【００１１】
メタノールを含有する溶媒混合物として、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを溶解できる、メタノールを含む任意の溶媒混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒混合物は、メタノールと混和性である有機溶媒を含む。好ましい有機溶媒には、酢酸アルキル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、例えば酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、例えば酢酸イソブチル又は酢酸ｔ−ブチル、及び芳香族溶媒、例えばトルエン、ベンゼン及びキシレン、並びにそれらの混合物がある。
【００１２】
極めて好ましいメタノールを含有する溶媒混合物には、メタノール／トルエン混合物、メタノール／酢酸エチル混合物及びメタノール／トルエン／酢酸エチル混合物がある。
【００１３】
メタノールを含有する溶媒混合物を使用する場合、メタノール含有率は、好ましくは、存在する溶媒の総容積に対して、１０体積％より大きく、更に好ましくは、３０体積％より大きく、最も好ましくは４０体積％より大きい。
【００１４】
メタノールを含有する溶媒混合物のうちの三成分混合物を使用する場合、他の非メタノール溶媒は、好ましくは、１：９９から９９：１までの割合で、更に好ましくは、２５：７５から７５：２５までの割合で、最も好ましくは６０：４０から４０：６０までの割合で、例えば５０：５０の割合で存在する。
【００１５】
ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、結晶化又は沈殿技術、例えば貧溶媒の添加により単離することが好ましい。
【００１６】
好ましい実施形態では、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中で加熱することにより、粗ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを溶解させて、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を形成する。任意選択的に、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を濾過して、任意の不溶性物質を除去し、次いで、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる。
【００１７】
もう１つの好ましい実施形態では、非メタノール溶媒又は溶媒混合物、例えばトルエン、酢酸エチル、又はトルエン／酢酸エチル混合物中のＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの加熱された飽和又は部分飽和溶液に、メタノールを添加する。任意選択的に、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を濾過して、任意の不溶性物質を除去し、次いで、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる。
【００１８】
飽和又は部分飽和メタノール含有溶液という用語は、溶解された固体濃度を含む基準温度での溶液を示し、この濃度は、基準温度で到達しうる最大濃度により定義される上限値を有し、かつ低いほうの終点温度で到達し得る最大濃度により定義される下限を有する。そのため、基準温度で、上限と下限値の間の、溶解された固体濃度を有する溶液は、下の終点温度まで冷却されると、溶解された固体の沈殿を生じるだろう。そのため、上限濃度と下限濃度値は、物質及び選択された溶媒混合物の溶解特性に依存する。メタノールと、トルエン又は酢酸エチルの１つ以上とを含む溶媒混合物については、一般に、６０℃で達しうる最大溶解度は、２４％ｗ／ｗであり、０℃の終端温度での溶解度最小値は、典型的には０．３％ｗ／ｗである。そのため、６０℃で始まり０℃で終わる結晶化レジームでは、メタノール及びトルエン、酢酸エチル混合物中の飽和又は部分飽和溶液において、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの濃度は０．３から２４％ｗ／ｗまでにわたる。
【００１９】
飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる場合、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液は、最初は、４０℃以上に、更に好ましくは５０℃以上に、最も好ましくは少なくとも６５℃に加熱する。
【００２０】
冷却は緩慢に実施するのが好ましく、その際、冷却は第二の核形成が起こらないようにするほど十分に緩慢である。好ましくは、冷却は、当業者に公知の傾斜条件で実施する。更に好ましくは、傾斜された冷却条件は、緩慢な冷却速度で出発し、時間の経過と共に、冷却速度を徐々に増加させる。冷却速度は、単純グラジエント増加で増加させるか又はマルチグラジエント増加、例えば指数関数的増加により増加させてよい。
【００２１】
好ましい実施形態では、最初の高温、好ましくは４５℃〜７５℃で、飽和又は部分飽和のメタノール含有溶液を段階的に冷却し、その際、飽和又は部分飽和のメタノール含有溶液は、第一の温度に達するまで、第一の冷却速度で冷却し、任意選択的に、溶液をこの第一温度で、好ましくは１時間以上保持し、その後、第二の温度に達するまで、第二の冷却速度で冷却することを再開する。任意選択的に、この溶液をこの第二温度に好ましくは１時間以上保持し、場合により１以上のステップで更に冷却する。好ましくは、第二冷却速度は、任意の後続の冷却速度より緩慢である。最終温度に達したならば、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを、好ましくは濾過により単離し、単離した濾過物は、場合により溶媒で洗浄する。
【００２２】
好ましくは、第一冷却速度は、３０℃／ｈ未満であり、第一温度は、４４℃〜５０℃である。好ましくは、第二冷却速度は１０℃／ｈ未満であり、より好ましくは４℃／ｈ未満であり、第二温度は、３４℃〜３６℃である。後続の冷却は、好ましくは、５℃／ｈ〜３０℃／ｈ、更に好ましくは５℃／ｈ〜１０℃／ｈの割合で実施される。好ましくは、最終温度は、０℃〜−１０℃である。結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを回収する前に、メタノール含有溶液は、０℃で１時間以下保持することが好ましい。より迅速及びより緩慢な冷却速度を使用することができる。増加された冷却速度は、物理的形状の多少の劣化を伴うが、他方、緩慢な冷却速度は、物理的形状に有害でないように見える。理論上は、冷却速度に最低限度はないが、緩慢な冷却速度は、結果として、結晶化プロセスを実施するために要する時間の増加を伴う。そのような時間増加は、工業規模では、望ましくない、長期間にわたる極めてゆっくりとした冷却速度で操作する実用的な限界を強いることがある。
【００２３】
一方、物理的形状は、当業者に公知の熟成工程により改良することができる。好ましい熟成工程は、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中に懸濁されたＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを、高温で、好ましくは２５℃〜４５℃で、０℃までの緩慢な冷却の前の一定期間、加熱することを含む。その期間は、物理的形状を変化させるのに十分な時間であるように選択する。熟成工程は、しかしながら、時間がかかることが判明し、従って、迅速すぎる冷却の影響は改善できるが、追加の時間をかけるステップは、この方法を経済的に劣るものにし得る。
【００２４】
好ましくは、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却しながら、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液に結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを播種する。種晶の使用量は、当業者に公知の方法で決定することができる。
【００２５】
播種の時点は、溶解度カーブから、濁度変化点を決定することにより得ることができる。溶液を過飽和させながら、少量の種を添加すると、播種時に混濁が増加する播種時点に達する。例えば、溶解度カーブから、１２．７％ｗ／ｗ溶液が４３．３℃で過飽和を開始するであろうことが分かる。正しい結晶形（形状ＩＩ）の種晶を、冷却しながら、４４℃から徐々に増加させて添加した。４２℃で、播種点を示す増加した混濁に達した。
【００２６】
本発明の他の態様により、本発明の第一の態様の製造方法により得ることのできる結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドが提供される。
【００２７】
結晶状態では、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドが、多様な形態であることを発見した。本発明の方法を使用することにより特定の結晶形を得ることができる。
【００２８】
単独の溶媒としてメタノールを使用する場合、結晶形Ｉの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドが得られる。結晶形Ｉの性質（ｈａｂｉｔ）は、プリズム状であるので、容易に濾過できる。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形Ｉは、強いピークを３．９と８．２に示し、中程度のピークを９．３、１３．７、１８．７、１９．０及び１９．５に示し、弱いピークを７．５、７．８、１１．７、１２．１、１５．１、１５．６、１６．５、１７．２、１７．６、２０．０、２０．８、２１．８、２２．７、２３．４、２４．５、２７．４及び２８．４に示す。
【００２９】
メタノールを、補助溶媒として、トルエン、酢酸エチル、又はトルエン／酢酸エチル混合物と共に使用する場合、結晶形ＩＩの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドが得られる。結晶形ＩＩの性質は、プリズム状（太い針状）であるので、容易に濾過できる。走査電子顕微鏡（日立 Ｓ５７０ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）は、〜２００．０μまでの長さの「溝つき（ｆｌｕｔｅｄ）」ロッド状の粒子を示す。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形ＩＩは、強いピークを５．３と８．３に示し、中程度のピークを６．７、１０．７、１３．４、１８．８、１９．６、２１．３及び２３．８に示し、弱いピークを７．９、１７．３、２０．６及び２１．９に示す。
【００３０】
対照的に、メタノールが存在せず、単独溶媒として、酢酸エチルのみを使用すると、結晶形ＩＩＩが得られ、メタノールが存在せず、唯一の溶媒として、トルエンのみを使用すると、結晶形ＩＶが得られる。結晶形ＩＩＩ又は結晶形ＩＶとして単離されたＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、両方の形状の性質が、緊密に密集した塊に織り込まれた繊維状針結晶形なので、濾過が難しい。低倍率の顕微鏡写真（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＸＬ３０ ＳＦＥＧ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）から不規則な形の大きな塊が観察され、いくつか非常に大きい凝集塊もある。高倍率の顕微鏡写真は、繊維状網目から非常に小さなラス形状の粒子や多少無定形様の塊まで、多様な形状を示す。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形ＩＩＩは、中程度のピークを７．０と１４．０に示し、弱いピークを３．５、８．７、９．４、１０．１、１０．５、１１．１、１６．５、１７．６、１８．１、１９．６、２１．１及び２５．７に示し、結晶形ＩＶは、強いピークを６．３に示し、中程度のピークを１５．８に示し、弱いピークを８．７、９．５、９．９及び１６．５に示す
【００３１】
更に、ジクロロメタンを溶媒として使用すると、結晶形Ｖが得られる。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形Ｖは、強いピークを６．８に示し、中程度のピークを１３．６に示し、広幅の弱いピークを３．６、９．２、１０．７及び１９．５に示す。環境的理由又は他の理由から、塩素系溶剤の使用は有利でないこともあるが、塩素系溶剤を使用する製造方法により得られる結晶形状は、結晶晶癖がプリズム状（太い針状）なので、濾過しやすいという利点がある。
【００３２】
前記結晶形状の熱重量分析から、結晶形Ｉ、ＩＩ及びＶが溶媒和物であることを示唆する証拠がある。結晶形Ｉ、ＩＩ及びＶに、特に真空下で、加熱を施すと、結晶中にトラップされた溶媒を放出して、新しい結晶構造を生じるようであり、これが単離される。例えば結晶形ＩＩは、加熱すると、結晶形ＶＩとなる。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形ＶＩは、中程度のピークを６．８と８．８に示し、広幅の弱いピークを５．６、８．１、１４．３、１７．６及び１９．０に示す。
【００３３】
メタノールのほかに、他の低級脂肪族アルコールを調査した。プロパン−１−オール、プロパン−２−オール又はブタン−１−オールへのＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの溶解度は、非常に低いので、経済的に実行可能な製造方法を提供できない。例えば、プロパン−１−オールへのＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの溶解度は、６０℃で、３％ｗ／ｗ未満である。エタノールへのＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの溶解度は、Ｃ3−アルコール及びＣ4−アルコールへの溶解度より良いが、まだ、メタノールへの溶解度よりも低い。エタノールから得られる結晶は、より薄く、より小さい針状結晶であり（プリズム状の対語としての針状）、そのため、処理観点からは、メタノールより劣ることが判明するであろう。同様に、アセトン及び２−ペンタノンは、小さい針状結晶を産出する。
【００３４】
本発明の第一の態様及び他の態様で使用されるＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、当業者に公知の任意の方法により得ることができる。好ましくは、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、式（１）のＢＯＣ−保護エポキシド又は式（２）のハロメチルアルコールから製造される。
【化２】
ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを調製する好適な方法は、米国特許第５５８５３９７号、米国特許第５７２３４９０号、米国特許第５７８３７０１号、国際公開第９４／０５６３９号、国際公開第９９／４８８８５号、国際公開第０１／０４６１２０号、米国特許第６５４８７０６号及び米国特許第６８５２８８７号に記載され、これら全ての文献の教示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００３５】
本発明を、以下の実施例により記述するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３６】
例１：ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの調製
トルエン（１２．５ｅｑ、１７５ｇ）中のＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）アミン（５１．１ｇ、０．１５２ｍｏｌ）を７５℃まで加熱し、炭酸カリウム水溶液（２ｅｑ、１４．５％ｗ／ｗ、２９１ｇ）を添加した。激しく撹拌しながら、酢酸エチル（９．７ｅｑ、１３０ｇ）中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．３ｅｑ、４３．８ｇ）の溶液を添加した。溶液を７５℃で１時間保持した後、水相を除去した。有機相を７５℃の熱水で洗浄した（３×２００ｇ）。メタノール（２０５．７ｇ、４２．２ｅｑ）を装入し、混合物を１時間かけて、４３℃まで冷却した。次いで、混合物に、結晶形ＩＩのＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド（０．１ｇ）を播種し、次いで３．５℃／ｈの割合で２時間冷却した後、５℃／ｈで２時間、最後に１０℃／ｈで、０℃になるまで冷却した。次いで、固体を濾過により単離し、１０％ｖ／ｖ酢酸エチル／メタノール（３×１４４ｇ）で洗浄した。単離された結晶は、プリズム状（太い針状）であるので、濾過は容易である。走査電子顕微鏡（日立 Ｓ５７０ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）は、〜２００．０μまでの長さの「溝つきの」ロッド状の粒子を示す。ＸＲＤ解析（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により、結晶が、強いピークを５．３と８．３に有し、中程度のピークを６．７、１０．７、１３．４、１８．８、１９．６、２１．３及び２３．８に有し、弱いピークを７．９、１７．３、２０．６及び２１．９に有する結晶形ＩＩであることが示される。生成物を真空炉中、５０℃で乾燥させた。単離された収率＝６０．４ｇ（７６％）
【００３７】
例２ 一般法：溶媒中の平衡化による、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの種々の結晶形の調製
ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド（０．５ｇ）を溶媒（１０ｇ）に懸濁させる。懸濁液を、数日間、高温（一般に３５〜４０℃）まで上げて、最も安定した形への転移を起こさせ、その後、室温までゆっくりと冷却する。濾過により固体を単離し、ＸＲＤ及びＳＥＭにより分析した。
【００３８】
例２Ａ
溶媒としてメタノールを使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（Ｉ型）。
【００３９】
例２Ｂ
溶媒としてトルエン、酢酸エチル及びメタノールの混合物（３９／２３／３８％ｗ／ｗ）を使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（ＩＩ型）。
【００４０】
比較例２Ｃ
溶媒として酢酸エチルを使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（ＩＩＩ型）。
【００４１】
比較例２Ｄ
溶媒としてトルエンを使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（ＩＶ型）。
【００４２】
例２Ｅ
溶媒としてジクロロメタンを使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（Ｖ型）。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】記載なし。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＨＩＶ阻害剤の調製に有用な特定のスルホンアミド中間体の調製方法及びその結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質、は、アスパラギン酸プロテイナーゼファミリーに属する十分に特徴付けられたプロテイナーゼ、ＨＩＶプロテアーゼ、を含む３つの酵素をコードする。この酵素の阻害は、ＡＩＤＳ治療の有望なアプローチとみなされてきた。ヒドロキシエチルアミンアイソスターは、効能のある、選択的なＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の合成に広くに利用されてきた。しかしながら、このＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の最新タイプは、合成有機化学者に、興味ある課題を与えた。進歩したＸ線構造分析は、非常に効果のある薬物分子を製造する酵素の活性部位にぴったりとフィットする分子のデザインを可能にした。不運なことに、分子形状によりデザインされたこれらの分子は、慣用の化学的方法を使用して製造するのは困難なことが多い。
【０００３】
ＨＩＶ阻害剤の最新のタイプは、各サイドで２つの大きい基を結合させるキラル炭素２個を含有する３炭素中心要素に構造的に類似する（例えば、Ｐａｒｋｅｓ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３９：３６５６（１９９４）参照）。一般に、中心部分から、大きな基の１つへの化学結合は、炭素−窒素結合であり、これは、通常、エポキシドとアミンを反応させて達成される。２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドは、プロテアーゼ阻害剤の合成における主要な中間体である（例えば、米国特許第５５８５３９７号、米国特許第５７２３４９０号及び米国特許第５７８３７０１号及び国際公開第９４／０５６３号参照）。２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドを調製するために一般に使用される１つの工程を、スキーム１に示す。
【化１】
【０００４】
２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドを、市販（Ａｅｒｏｊｅｔ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ，Ｃａｌｉｆ．））の出発物質、２Ｓ，３Ｓ−クロロメチルアルコール（２Ｓ，３Ｓ−ＣＭＡ）、から出発する４ステップ工程で製造することができる。最初に、２Ｓ，３Ｓ−ＣＭＡと水酸化ナトリウムとをＴＨＦ／エタノール中で反応させて、相当するエポキシドを９１％収率で生じ、第二ステップで、トルエン中のエポキシドを過剰のイソブチルアミンと、温度７５℃〜８０℃で反応させて、ジアミノアルコールを生じることによりこれを達成することができる。トルエン中で、ジアミノアルコールとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（即ち塩化ノシル）とを温度８５℃〜９０℃で反応させ、その後、温度８５℃〜９０℃で、水性ＨＣｌによりＢｏｃ保護基を除去して、２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドが全収率６４％で得られる。
【０００５】
あるいは、エポキシドの調製及び単離の必要が無い、米国特許第６５４８７０６号に記載の改良された製造方法により、２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドを製造することができる。この改良された製造方法は、その純度を損なうことなく、高い収率で２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミドヒドロクロリドをもたらすことが要求される。このように、２Ｓ，３Ｓ−クロロメチルアルコール（２Ｓ，３Ｓ−ＣＭＡ）を直接にイソブチルアミンと反応させて、ジアミノアルコールが得られる。次いで、ジアミノアルコールは、Ｂｏｃ保護基の除去前に、塩化ノシルと反応させる。ＵＳ６５４８７０６の教示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０００６】
しかしながら、場合によっては、反応を更に進める前に、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを単離するのが好ましい。ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、更に反応を進める前に貯蔵しやすい。
【発明の開示】
【０００７】
本発明の第一の態様により、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの調製方法が提供される。ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液から単離される。
【０００８】
メタノール非存在下で、例えばトルエン又は酢酸エチルを唯一の溶媒として使用して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを単離する試みは、非常に粗悪な物理的形状の物質を生じる。この粗悪な物理的形状の物質は、繊維質の構造をしており、脱脂綿に類似する広範囲のマットを形成する。これは、溶媒を保有し、たとえ装填量が少なくても、反応容器から除去するのが困難である。そのため、粗悪な物理的形状物質を濾過するのは困難であり、他の取り扱いを困難にする原因となることもある。
【０００９】
メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液には、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドがメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中に完全に溶解された溶液、及びＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドがメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中に部分的に溶解された溶液、例えば、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中のＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドのスラリー、がある。
【００１０】
メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液は、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中にＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを溶解させるか、又はメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物でＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドをスラリーにして、得ることができる。あるいは、メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液は、メタノールをＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを含む溶液に直接に添加するか、又は溶液溶媒を、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物と交換する、溶媒交換によるか、又はメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中で、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを合成することにより、得ることができる。
【００１１】
メタノールを含有する溶媒混合物として、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを溶解できる、メタノールを含む任意の溶媒混合物が挙げられる。好ましくは、溶媒混合物は、メタノールと混和性である有機溶媒を含む。好ましい有機溶媒には、酢酸アルキル、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、例えば酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、例えば酢酸イソブチル又は酢酸ｔ−ブチル、及び芳香族溶媒、例えばトルエン、ベンゼン及びキシレン、並びにそれらの混合物がある。
【００１２】
極めて好ましいメタノールを含有する溶媒混合物には、メタノール／トルエン混合物、メタノール／酢酸エチル混合物及びメタノール／トルエン／酢酸エチル混合物がある。
【００１３】
メタノールを含有する溶媒混合物を使用する場合、メタノール含有率は、好ましくは、存在する溶媒の総容積に対して、１０体積％より大きく、更に好ましくは、３０体積％より大きく、最も好ましくは４０体積％より大きい。
【００１４】
メタノールを含有する溶媒混合物のうちの三成分混合物を使用する場合、他の非メタノール溶媒は、好ましくは、１：９９から９９：１までの割合で、更に好ましくは、２５：７５から７５：２５までの割合で、最も好ましくは６０：４０から４０：６０までの割合で、例えば５０：５０の割合で存在する。
【００１５】
ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、結晶化又は沈殿技術、例えば貧溶媒の添加により単離することが好ましい。
【００１６】
好ましい実施形態では、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中で加熱することにより、粗ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを溶解させて、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を形成する。任意選択的に、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を濾過して、任意の不溶性物質を除去し、次いで、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる。
【００１７】
もう１つの好ましい実施形態では、非メタノール溶媒又は溶媒混合物、例えばトルエン、酢酸エチル、又はトルエン／酢酸エチル混合物中のＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの加熱された飽和又は部分飽和溶液に、メタノールを添加する。任意選択的に、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を濾過して、任意の不溶性物質を除去し、次いで、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる。
【００１８】
飽和又は部分飽和メタノール含有溶液という用語は、溶解された固体濃度を含む基準温度での溶液を示し、この濃度は、基準温度で到達しうる最大濃度により定義される上限値を有し、かつ低いほうの終点温度で到達し得る最大濃度により定義される下限を有する。そのため、基準温度で、上限と下限値の間の、溶解された固体濃度を有する溶液は、下の終点温度まで冷却されると、溶解された固体の沈殿を生じるだろう。そのため、上限濃度と下限濃度値は、物質及び選択された溶媒混合物の溶解特性に依存する。メタノールと、トルエン又は酢酸エチルの１つ以上とを含む溶媒混合物については、一般に、６０℃で達しうる最大溶解度は、２４％ｗ／ｗであり、０℃の終端温度での溶解度最小値は、典型的には０．３％ｗ／ｗである。そのため、６０℃で始まり０℃で終わる結晶化レジームでは、メタノール及びトルエン、酢酸エチル混合物中の飽和又は部分飽和溶液において、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの濃度は０．３から２４％ｗ／ｗまでにわたる。
【００１９】
飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる場合、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液は、最初は、４０℃以上に、更に好ましくは５０℃以上に、最も好ましくは少なくとも６５℃に加熱する。
【００２０】
冷却は緩慢に実施するのが好ましく、その際、冷却は第二の核形成が起こらないようにするほど十分に緩慢である。好ましくは、冷却は、当業者に公知の傾斜条件で実施する。更に好ましくは、傾斜された冷却条件は、緩慢な冷却速度で出発し、時間の経過と共に、冷却速度を徐々に増加させる。冷却速度は、単純グラジエント増加で増加させるか又はマルチグラジエント増加、例えば指数関数的増加により増加させてよい。
【００２１】
好ましい実施形態では、最初の高温、好ましくは４５℃〜７５℃で、飽和又は部分飽和のメタノール含有溶液を段階的に冷却し、その際、飽和又は部分飽和のメタノール含有溶液は、第一の温度に達するまで、第一の冷却速度で冷却し、任意選択的に、溶液をこの第一温度で、好ましくは１時間以上保持し、その後、第二の温度に達するまで、第二の冷却速度で冷却することを再開する。任意選択的に、この溶液をこの第二温度に好ましくは１時間以上保持し、場合により１以上のステップで更に冷却する。好ましくは、第二冷却速度は、任意の後続の冷却速度より緩慢である。最終温度に達したならば、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを、好ましくは濾過により単離し、単離した濾過物は、場合により溶媒で洗浄する。
【００２２】
好ましくは、第一冷却速度は、３０℃／ｈ未満であり、第一温度は、４４℃〜５０℃である。好ましくは、第二冷却速度は１０℃／ｈ未満であり、より好ましくは４℃／ｈ未満であり、第二温度は、３４℃〜３６℃である。後続の冷却は、好ましくは、５℃／ｈ〜３０℃／ｈ、更に好ましくは５℃／ｈ〜１０℃／ｈの割合で実施される。好ましくは、最終温度は、０℃〜−１０℃である。結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを回収する前に、メタノール含有溶液は、０℃で１時間以下保持することが好ましい。より迅速及びより緩慢な冷却速度を使用することができる。増加された冷却速度は、物理的形状の多少の劣化を伴うが、他方、緩慢な冷却速度は、物理的形状に有害でないように見える。理論上は、冷却速度に最低限度はないが、緩慢な冷却速度は、結果として、結晶化プロセスを実施するために要する時間の増加を伴う。そのような時間増加は、工業規模では、望ましくない、長期間にわたる極めてゆっくりとした冷却速度で操作する実用的な限界を強いることがある。
【００２３】
一方、物理的形状は、当業者に公知の熟成工程により改良することができる。好ましい熟成工程は、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中に懸濁されたＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを、高温で、好ましくは２５℃〜４５℃で、０℃までの緩慢な冷却の前の一定期間、加熱することを含む。その期間は、物理的形状を変化させるのに十分な時間であるように選択する。熟成工程は、しかしながら、時間がかかることが判明し、従って、迅速すぎる冷却の影響は改善できるが、追加の時間をかけるステップは、この方法を経済的に劣るものにし得る。
【００２４】
好ましくは、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却しながら、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液に結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを播種する。種晶の使用量は、当業者に公知の方法で決定することができる。
【００２５】
播種の時点は、溶解度カーブから、濁度変化点を決定することにより得ることができる。溶液を過飽和させながら、少量の種を添加すると、播種時に混濁が増加する播種時点に達する。例えば、溶解度カーブから、１２．７％ｗ／ｗ溶液が４３．３℃で過飽和を開始するであろうことが分かる。正しい結晶形（形状ＩＩ）の種晶を、冷却しながら、４４℃から徐々に増加させて添加した。４２℃で、播種点を示す増加した混濁に達した。
【００２６】
本発明の他の態様により、本発明の第一の態様の製造方法により得ることのできる結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドが提供される。
【００２７】
結晶状態では、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドが、多様な形態であることを発見した。本発明の方法を使用することにより特定の結晶形を得ることができる。
【００２８】
単独の溶媒としてメタノールを使用する場合、結晶形Ｉの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドが得られる。結晶形Ｉの性質（ｈａｂｉｔ）は、プリズム状であるので、容易に濾過できる。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形Ｉは、強いピークを３．９と８．２に示し、中程度のピークを９．３、１３．７、１８．７、１９．０及び１９．５に示し、弱いピークを７．５、７．８、１１．７、１２．１、１５．１、１５．６、１６．５、１７．２、１７．６、２０．０、２０．８、２１．８、２２．７、２３．４、２４．５、２７．４及び２８．４に示す。
【００２９】
メタノールを、補助溶媒として、トルエン、酢酸エチル、又はトルエン／酢酸エチル混合物と共に使用する場合、結晶形ＩＩの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドが得られる。結晶形ＩＩの性質は、プリズム状（太い針状）であるので、容易に濾過できる。走査電子顕微鏡（日立 Ｓ５７０ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）は、〜２００．０μまでの長さの「溝つき（ｆｌｕｔｅｄ）」ロッド状の粒子を示す。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形ＩＩは、強いピークを５．３と８．３に示し、中程度のピークを６．７、１０．７、１３．４、１８．８、１９．６、２１．３及び２３．８に示し、弱いピークを７．９、１７．３、２０．６及び２１．９に示す。
【００３０】
対照的に、メタノールが存在せず、単独溶媒として、酢酸エチルのみを使用すると、結晶形ＩＩＩが得られ、メタノールが存在せず、唯一の溶媒として、トルエンのみを使用すると、結晶形ＩＶが得られる。結晶形ＩＩＩ又は結晶形ＩＶとして単離されたＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、両方の形状の性質が、緊密に密集した塊に織り込まれた繊維状針結晶形なので、濾過が難しい。低倍率の顕微鏡写真（Ｐｈｉｌｉｐｓ ＸＬ３０ ＳＦＥＧ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）から不規則な形の大きな塊が観察され、いくつか非常に大きい凝集塊もある。高倍率の顕微鏡写真は、繊維状網目から非常に小さなラス形状の粒子や多少無定形様の塊まで、多様な形状を示す。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形ＩＩＩは、中程度のピークを７．０と１４．０に示し、弱いピークを３．５、８．７、９．４、１０．１、１０．５、１１．１、１６．５、１７．６、１８．１、１９．６、２１．１及び２５．７に示し、結晶形ＩＶは、強いピークを６．３に示し、中程度のピークを１５．８に示し、弱いピークを８．７、９．５、９．９及び１６．５に示す
【００３１】
更に、ジクロロメタンを溶媒として使用すると、結晶形Ｖが得られる。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形Ｖは、強いピークを６．８に示し、中程度のピークを１３．６に示し、広幅の弱いピークを３．６、９．２、１０．７及び１９．５に示す。環境的理由又は他の理由から、塩素系溶剤の使用は有利でないこともあるが、塩素系溶剤を使用する製造方法により得られる結晶形状は、結晶晶癖がプリズム状（太い針状）なので、濾過しやすいという利点がある。
【００３２】
前記結晶形状の熱重量分析から、結晶形Ｉ、ＩＩ及びＶが溶媒和物であることを示唆する証拠がある。結晶形Ｉ、ＩＩ及びＶに、特に真空下で、加熱を施すと、結晶中にトラップされた溶媒を放出して、新しい結晶構造を生じるようであり、これが単離される。例えば結晶形ＩＩは、加熱すると、結晶形ＶＩとなる。Ｘ線回折（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により測定すると、結晶形ＶＩは、中程度のピークを６．８と８．８に示し、広幅の弱いピークを５．６、８．１、１４．３、１７．６及び１９．０に示す。
【００３３】
メタノールのほかに、他の低級脂肪族アルコールを調査した。プロパン−１−オール、プロパン−２−オール又はブタン−１−オールへのＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの溶解度は、非常に低いので、経済的に実行可能な製造方法を提供できない。例えば、プロパン−１−オールへのＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの溶解度は、６０℃で、３％ｗ／ｗ未満である。エタノールへのＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの溶解度は、Ｃ3−アルコール及びＣ4−アルコールへの溶解度より良いが、まだ、メタノールへの溶解度よりも低い。エタノールから得られる結晶は、より薄く、より小さい針状結晶であり（プリズム状の対語としての針状）、そのため、処理観点からは、メタノールより劣ることが判明するであろう。同様に、アセトン及び２−ペンタノンは、小さい針状結晶を産出する。
【００３４】
本発明の第一の態様及び他の態様で使用されるＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、当業者に公知の任意の方法により得ることができる。好ましくは、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、式（１）のＢＯＣ−保護エポキシド又は式（２）のハロメチルアルコールから製造される。
【化２】
ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを調製する好適な方法は、米国特許第５５８５３９７号、米国特許第５７２３４９０号、米国特許第５７８３７０１号、国際公開第９４／０５６３９号、国際公開第９９／４８８８５号、国際公開第０１／０４６１２０号、米国特許第６５４８７０６号及び米国特許第６８５２８８７号に記載され、これら全ての文献の教示は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【００３５】
本発明を、以下の実施例により記述するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００３６】
例１：ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの調製
トルエン（１２．５ｅｑ、１７５ｇ）中のＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）アミン（５１．１ｇ、０．１５２ｍｏｌ）を７５℃まで加熱し、炭酸カリウム水溶液（２ｅｑ、１４．５％ｗ／ｗ、２９１ｇ）を添加した。激しく撹拌しながら、酢酸エチル（９．７ｅｑ、１３０ｇ）中の４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．３ｅｑ、４３．８ｇ）の溶液を添加した。溶液を７５℃で１時間保持した後、水相を除去した。有機相を７５℃の熱水で洗浄した（３×２００ｇ）。メタノール（２０５．７ｇ、４２．２ｅｑ）を装入し、混合物を１時間かけて、４３℃まで冷却した。次いで、混合物に、結晶形ＩＩのＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド（０．１ｇ）を播種し、次いで３．５℃／ｈの割合で２時間冷却した後、５℃／ｈで２時間、最後に１０℃／ｈで、０℃になるまで冷却した。次いで、固体を濾過により単離し、１０％ｖ／ｖ酢酸エチル／メタノール（３×１４４ｇ）で洗浄した。単離された結晶は、プリズム状（太い針状）であるので、濾過は容易である。走査電子顕微鏡（日立 Ｓ５７０ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）は、〜２００．０μまでの長さの「溝つきの」ロッド状の粒子を示す。ＸＲＤ解析（Ｓｉｅｍｅｎｓ Ｄ５０００ Ｘ−Ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，２θ，ＣｕＫα放射線）により、結晶が、強いピークを５．３と８．３に有し、中程度のピークを６．７、１０．７、１３．４、１８．８、１９．６、２１．３及び２３．８に有し、弱いピークを７．９、１７．３、２０．６及び２１．９に有する結晶形ＩＩであることが示される。生成物を真空炉中、５０℃で乾燥させた。単離された収率＝６０．４ｇ（７６％）
【００３７】
例２ 一般法：溶媒中の平衡化による、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの種々の結晶形の調製
ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド（０．５ｇ）を溶媒（１０ｇ）に懸濁させる。懸濁液を、数日間、高温（一般に３５〜４０℃）まで上げて、最も安定した形への転移を起こさせ、その後、室温までゆっくりと冷却する。濾過により固体を単離し、ＸＲＤ及びＳＥＭにより分析した。
【００３８】
例２Ａ
溶媒としてメタノールを使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（Ｉ型）。
【００３９】
例２Ｂ
溶媒としてトルエン、酢酸エチル及びメタノールの混合物（３９／２３／３８％ｗ／ｗ）を使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（ＩＩ型）。
【００４０】
比較例２Ｃ
溶媒として酢酸エチルを使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（ＩＩＩ型）。
【００４１】
比較例２Ｄ
溶媒としてトルエンを使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（ＩＶ型）。
【００４２】
例２Ｅ
溶媒としてジクロロメタンを使用して、一般法を実施した。単離された固体は、ＸＲＤにより同定した（Ｖ型）。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】記載なし。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの調製方法であって、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液から単離される方法。
【請求項２】
メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む前記溶液は、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中にＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを含む溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記メタノールを含有する溶媒混合物は、メタノール／トルエン混合物、メタノール／酢酸エチル混合物又はメタノール／トルエン／酢酸エチル混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
メタノールを含有する溶媒混合物を使用する場合、メタノール含有率は１０％より大きい、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
メタノールを含有する溶媒混合物の、三成分混合物を使用する場合、他の非メタノール溶媒は、好ましくは、１：９９から９９：１までの割合で、更に好ましくは、２５：７５から７５：２５までの割合で、最も好ましくは６０：４０から４０：６０までの割合で、例えば５０：５０の割合で存在する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む前記溶液は、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドをメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物に溶解させるか、又はＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを含む溶液に、メタノールを直接に添加するか、又はＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを含む溶液に、前記溶液の溶媒をメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物と交換する溶媒交換を行って得られる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中で加熱することにより、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを溶解させて、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を形成し、
（ｂ）任意選択的に、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を濾過して、任意の不溶性物質を除去し、次いで、
（ｃ）飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）非メタノール溶媒又は溶媒混合物、例えば、トルエン、酢酸エチル又はトルエン／酢酸エチル混合物中のＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの加熱された飽和又は部分飽和溶液に、メタノールを添加し、
（ｂ）任意選択的に、前記飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を濾過して、任意の不溶性物質を除去し、次いで、
（ｃ）前記飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｃ）における冷却の間に、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液に播種する、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法により得られる、結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１１】
３．９と８．２に強いピークを示す、結晶形Ｉの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１２】
中程度のピークを９．３、１３．７、１８．７、１９．０及び１９．５に更に示す、請求項１１に記載の結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１３】
弱いピークを７．５、７．８、１１．７、１２．１、１５．１、１５．６、１６．５、１７．２、１７．６、２０．０、２０．８、２１．８、２２．７、２３．４、２４．５、２７．４及び２８．４に更に示す、請求項１２に記載の結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１４】
５．３と８．３に強いピークを示す、結晶形ＩＩの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１５】
中程度のピークを６．７、１０．７、１３．４、１８．８、１９．６、２１．３及び２３．８に更に示す、請求項１４に記載の結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１６】
弱いピークを７．９、１７．３、２０．６及び２１．９に更に示す、請求項１５に記載の結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１７】
中程度のピークを６．８と８．８に示し、かつ好ましくは更なる広幅の弱いピークを５．６、８．１、１４．３、１７．６及び１９．０に示す、結晶形ＶＩの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１８】
強いピークを６．８に示し、好ましくは更なる中程度のピークを１３．６に示し、広幅の弱いピークを３．６、９．２、１０．７及び１９．５に示す、結晶形Ｖの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１】
ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの調製方法であって、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドは、メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む溶液から単離される方法。
【請求項２】
メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む前記溶液は、メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中にＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを含む溶液である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記メタノールを含有する溶媒混合物は、メタノール／トルエン混合物、メタノール／酢酸エチル混合物又はメタノール／トルエン／酢酸エチル混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
メタノールを含有する溶媒混合物を使用する場合、メタノール含有率は１０％より大きい、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
メタノールを含有する溶媒混合物の、三成分混合物を使用する場合、他の非メタノール溶媒は、好ましくは、１：９９から９９：１までの割合で、更に好ましくは、２５：７５から７５：２５までの割合で、最も好ましくは６０：４０から４０：６０までの割合で、例えば５０：５０の割合で存在する、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
メタノールとＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドとを含む前記溶液は、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドをメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物に溶解させるか、又はＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを含む溶液に、メタノールを直接に添加するか、又はＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを含む溶液に、前記溶液の溶媒をメタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物と交換する溶媒交換を行って得られる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
（ａ）メタノール又はメタノールを含有する溶媒混合物中で加熱することにより、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを溶解させて、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を形成し、
（ｂ）任意選択的に、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を濾過して、任意の不溶性物質を除去し、次いで、
（ｃ）飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
（ａ）非メタノール溶媒又は溶媒混合物、例えば、トルエン、酢酸エチル又はトルエン／酢酸エチル混合物中のＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドの加熱された飽和又は部分飽和溶液に、メタノールを添加し、
（ｂ）任意選択的に、前記飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を濾過して、任意の不溶性物質を除去し、次いで、
（ｃ）前記飽和又は部分飽和メタノール含有溶液を冷却して、ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミドを沈殿させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｃ）における冷却の間に、飽和又は部分飽和メタノール含有溶液に播種する、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法により得られる、結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１１】
３．９と８．２に強いピークを示す、結晶形Ｉの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１２】
中程度のピークを９．３、１３．７、１８．７、１９．０及び１９．５に更に示す、請求項１１に記載の結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１３】
弱いピークを７．５、７．８、１１．７、１２．１、１５．１、１５．６、１６．５、１７．２、１７．６、２０．０、２０．８、２１．８、２２．７、２３．４、２４．５、２７．４及び２８．４に更に示す、請求項１２に記載の結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１４】
５．３と８．３に強いピークを示す、結晶形ＩＩの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１５】
中程度のピークを６．７、１０．７、１３．４、１８．８、１９．６、２１．３及び２３．８に更に示す、請求項１４に記載の結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１６】
弱いピークを７．９、１７．３、２０．６及び２１．９に更に示す、請求項１５に記載の結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１７】
中程度のピークを６．８と８．８に示し、かつ好ましくは更なる広幅の弱いピークを５．６、８．１、１４．３、１７．６及び１９．０に示す、結晶形ＶＩの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【請求項１８】
強いピークを６．８に示し、好ましくは更なる中程度のピークを１３．６に示し、広幅の弱いピークを３．６、９．２、１０．７及び１９．５に示す、結晶形Ｖの結晶性ＢＯＣ−保護２Ｒ，３Ｓ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−アミノ−４−フェニルブチル）−ｐ−ニトロベンゼン−スルホニルアミド。
【図１】
【公表番号】特表２００９−５０２７４１（Ｐ２００９−５０２７４１Ａ）
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１５２９４（Ｐ２００８−５１５２９４）
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２１４０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３１７５７
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５０７４０４００８）エヌピーアイエル・ファーマシューティカルズ・（ユーケイ・）リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１月２９日（２００９．１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月１２日（２００６．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００２１４０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１３１７５７
【国際公開日】平成１８年１２月１４日（２００６．１２．１４）
【出願人】（５０７４０４００８）エヌピーアイエル・ファーマシューティカルズ・（ユーケイ・）リミテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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