貯蔵安定性プロスタグランジン組成物
【課題】薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性を増強すること
【解決手段】プロスタグランジン組成物中でのポリエトキシ化ひまし油の使用は、プロスタグランジンの化学的安定性を大きく増強する。
このような組成物中のポリエトキシ化ひまし油を使用することにより、薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性が増強されることを、今回期せずして発見した。本発明の組成物は、種々の方法で身体に投与され得る。眼に局所的に施用される場合、本発明の組成物は、初期時の快適さおよび継続的な快適さの両方を提供する。
【解決手段】プロスタグランジン組成物中でのポリエトキシ化ひまし油の使用は、プロスタグランジンの化学的安定性を大きく増強する。
このような組成物中のポリエトキシ化ひまし油を使用することにより、薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性が増強されることを、今回期せずして発見した。本発明の組成物は、種々の方法で身体に投与され得る。眼に局所的に施用される場合、本発明の組成物は、初期時の快適さおよび継続的な快適さの両方を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は一般に、プロスタグランジン組成物に関する。特に、本発明は、プロスタグランジンおよび界面活性剤を含有する貯蔵安定性薬剤組成物に関する。本明細書中で使用される、用語「プロスタグランジン」または「ＰＧ」は、文脈により特に示される場合を除いて、薬学的に受容可能な塩およびエステルを含有する、プロスタグランジンおよびこの誘導体ならびにこのアナログを意味する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンは、周知のように、低い水溶性を有し、そして一般に不安定である。様々なプロスタグランジンを、種々のシクロデキストリンと錯形成させることにより、可溶化させ、そして安定化させるための試みがなされた。例えば、欧州特許出願第３３０
５１１ Ａ２号（Ｕｅｎｏら）および欧州特許出願第４３５ ６８２ Ａ２号（Ｗｈｅｅｌｅｒ）を参照のこと。これらの試みは、それぞれ成功している。
【０００３】
界面活性剤および/または可溶化剤が、低い水溶性を有する他のタイプの薬剤と共に用
いられる。しかし、界面活性剤および/または可溶化剤の添加は、薬剤化合物の化学的安
定性を増強し得るか、またはその化学的安定性に悪影響を及ぼし得る。Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｈａｒｍａｃｙ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｔｔｗｏｏｄら編）、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３、１１章、特に６９８〜７１４頁を参照のこと。
【０００４】
可溶化剤として、ポリエトキシ化ひまし油のような非イオン性界面活性剤の使用は公知である。例えば、米国特許第４，９６０，７９９号（Ｎａｇｙ）を参照のこと。
【０００５】
安定な乳剤中のポリエトキシ化ひまし油のような非イオン性界面活性剤の使用もまた公知である。米国特許第４，０７５，３３３号（Ｊｏｓｓｅ）は、ビタミンの安定な、静脈内乳剤処方物を開示する。Ｅｌ−Ｓａｙｅｄら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１３：３０３−１２（１９８３）は、抗新生物薬剤の安定な水中油型乳剤を開示する。米国特許第５，１８５，３７２号（Ｕｓｈｉｏら）は、安定な調製物（ここで、非イオン性界面活性剤が使用され、水性媒体中のビタミンＡの乳剤を形成する）である、ビタミンＡの局所的に投与可能な眼科用処方物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願第３３０ ５１１ Ａ２号
【特許文献２】欧州特許出願第４３５ ６８２ Ａ２号
【特許文献３】米国特許第４，９６０，７９９号
【特許文献４】米国特許第４，０７５，３３３号
【特許文献５】米国特許第５，１８５，３７２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｈａｒｍａｃｙ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｔｔｗｏｏｄら編）、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３、１１章、特に６９８〜７１４頁
【非特許文献２】Ｅｌ−Ｓａｙｅｄら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１３：３０３−１２（１９８３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
市販可能な、貯蔵安定性プロスタグランジン組成物が、必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、プロスタグランジンを含有する薬剤組成物中のポリエトキシ化ひまし油の使用に関する。このような組成物中のポリエトキシ化ひまし油を使用することにより、薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性が増強されることを、今回期せずして発見した。本発明の組成物は、種々の方法で身体に投与され得る。眼に局所的に施用される場合、本発明の組成物は、初期時の快適さおよび継続的な快適さの両方を提供する。
【００１０】
具体的には、本発明によれば、以下の組成物および方法などが提供される。
（１）プロスタグランジン、該プロスタグランジンの化学的安定性を増強するために有効な量のポリエトキシル化ひまし油、および薬学的に受容可能なベヒクルを含有する薬学的組成物。
（２）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．０２重量％と約２０．０重量％との間の濃度で存在する、上記項１に記載の組成物。
（３）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．１重量％と約５．０重量％との間の濃度で存在する、上記項２に記載の組成物。
（４）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．５重量％と約２．０重量％との間の濃度で存在する、上記項３に記載の組成物。
（５）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−２ひまし油〜ＰＥＧ−２００ひまし油およびＰＥＧ−５水素添加ひまし油〜ＰＥＧ−２００水素添加ひまし油からなる群から選択される、上記項１に記載の組成物。
（６）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−１５ひまし油〜ＰＥＧ−５０ひまし油からなる群から選択される、上記項５に記載の組成物。
（７）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−３０ひまし油〜ＰＥＧ−３５ひまし油からなる群から選択される、上記項６に記載の組成物。
（８）前記プロスタグランジンが、
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 シクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 アダマンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジメチルフェニルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸；
ラタノプロスト（ＰｈＸＡ４１）；
クロプロステノール イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
ＰＧＦ２αイソプロピルエステル；および
フルプロステノールイソプロピルエステル
からなる群から選択される、上記項１に記載の組成物。
（９）前記プロスタグランジンが、
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；および
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル
からなる群から選択される、上記項８に記載の組成物。
（１０）前記プロスタグランジンが、
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステルおよび
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル
からなる群から選択される、上記項９に記載の組成物。
（１１）前記プロスタグランジンが、約０．０００１重量％と約０．１重量％との間の濃度で存在する、上記項１に記載の組成物。
（１２）前記組成物が、局所的に投与可能な眼科用組成物である、上記項１に記載の組成物。
（１３）薬学的プロスタグランジン組成物の化学的安定性を増強する方法であって、ポリエトキシ化ひまし油を該組成物に添加する工程を包含する方法。
（１４）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．０２重量％と約２０．０重量％との間の濃度で存在する、上記項１３に記載の方法。
（１５）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．１重量％と約５．０重量％との間の濃度で存在する、上記項１４に記載の方法。
（１６）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．５重量％と約２．０重量％との間の濃度で存在する、上記項１５に記載の方法。
（１７）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−２ひまし油〜ＰＥＧ−２００ひまし油およびＰＥＧ−５水素添加ひまし油〜ＰＥＧ−２００水素添加ひまし油からなる群から選択される、上記項１３に記載の方法。
（１８）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−１５ひまし油〜ＰＥＧ−５０ひまし油からなる群から選択される、上記項１７に記載の方法。
（１９）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−３０ひまし油〜ＰＥＧ−３５ひまし油からなる群から選択される、上記項１８に記載の方法。
（２０）前記プロスタグランジンが、
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 シクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 アダマンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジメチルフェニルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸；
ラタノプロスト（ＰｈＸＡ４１）；
クロプロステノール イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
ＰＧＦ２αイソプロピルエステル；および
フルプロステノール イソプロピルエステル
からなる群から選択される、上記項１３に記載の方法。
（２１）前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；および
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステルからなる群から選択される、上記項２０に記載の方法。
（２２）前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステルおよび
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル
からなる群から選択される、上記項２１に記載の方法。
（２３）前記プロスタグランジンが、約０．０００１重量％と約０．１重量％との間の濃度で存在する、上記項１３に記載の方法。
（２４）前記組成物が局所的に投与可能な眼科用組成物である、上記項１３に記載の方法。
（２５）緑内障および高眼圧症を治療する方法であって、プロスタグランジン、ポリエトキシ化ひまし油、および眼科的に受容可能なベヒクルを含有する組成物を、患眼部に局所的に投与する工程を包含し、ここで、該ポリエトキシ化ひまし油が、該プロスタグランジンを化学的に安定化するために有効な量で存在する、方法。
【発明の効果】
【００１１】
このような組成物中のポリエトキシ化ひまし油を使用することにより、薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性が増強される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ｐＨ５．０で保存されたプロスタグランジン処方物中のポリエトキシ化ひまし油の、異なる濃度における安定化効果を示す。
【図２】図２は、ｐＨ５．０で保存されたプロスタグランジン処方物中の異なる界面活性剤の安定化効果を比較する。
【図３】図３は、ｐＨ７．４で保存されたプロスタグランジン処方物中の異なる界面活性剤の安定化効果を比較する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
プロスタグランジンエステルは、加水分解的に不安定である傾向があるので、貯蔵安定な溶液中で処方するのが難しい。いくつかの場合では、いくつかのプロスタグランジンエステルの親酸（ｐａｒｅｎｔ ａｃｉｄ）もまた不安定である。しかし、本発明の薬剤組成物は貯蔵安定性である。これらの組成物は、プロスタグランジンおよび安定性を増強させる量のポリエトキシ化ひまし油を含有する。
【００１４】
本発明の組成物中の有用なポリエトキシ化ひまし油は、市販されており、そしてＰＥＧ−２ひまし油〜ＰＥＧ−２００ひまし油として分類されたひまし油、ならびにＰＥＧ−５水素添加ひまし油〜ＰＥＧ−２００水素添加ひまし油として分類されたひまし油を包含する。このようなポリエトキシ化ひまし油は、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ブランドのＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されたポリエトキシ化ひまし油、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ブランドのＢＡＳＦ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されたポリエトキシ化ひまし油を包含する。ＰＥＧ−１５ひまし油〜ＰＥＧ−５０のひまし油として分類されたポリエトキシ化ひまし油を使用することが好ましい。そして、ＰＥＧ−３０ひまし油〜ＰＥＧ−３５ひまし油を使用することがより好ましい。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０として知られるポリエトキシ化ひまし油を使用することが最も好ましい。
【００１５】
用語「プロスタグランジン」および「ＰＧ」は、一般に、プロスタン酸（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（１）のアナログおよび誘導体である化合物のクラスを記載するために使用される：
【００１６】
【化１】
PG類は、例えば、文字表示を用いて、５員環構造に従ってさらに分類され得る：
Ａ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＡ’ｓ）：
【００１７】
【化２】
Ｂ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＢ’ｓ）：
【００１８】
【化３】
Ｃ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＣ’ｓ）：
【００１９】
【化４】
Ｄ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＤ’ｓ）：
【００２０】
【化５】
Ｅ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＥ’ｓ）：
【００２１】
【化６】
Ｆ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＦ’ｓ）：
【００２２】
【化７】
Ｊ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＪ’ｓ）：
【００２３】
【化８】
ＰＧ類は、側鎖上の不飽和結合の数に基づいてさらに分類され得る：
ＰＧ１類（１３，１４−不飽和）：
【００２４】
【化９】
ＰＧ２類（１３，１４−および５，６−不飽和）
【００２５】
【化１０】
ＰＧ３類（１３，１４− ５，６−および１７，１８−不飽和）：
【００２６】
【化１１】
本発明において利用され得るプロスタグランジンは、薬学的に受容可能なプロスタグランジン、これらの誘導体およびアナログ、ならびにこれらの薬学的に受容可能なエステルおよび塩を全て包含する。このようなプロスタグランジンは、天然の化合物：ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２α、ＰＧＦ３α、ＰＧＤ２およびＰＧＩ２（プロスタサイクリン）、ならびにより大きい効力かあるいはより小さい効力かのどちらかの同様な生物学的活性を有する、これらの化合物のアナログおよび誘導体を包含する。天然のプロスタグランジンのアナログは、以下を包含するが、これらに限定されない：アルキル置換（例えば、１５−メチルまたは１６，１６−ジメチル）、これらは、生物学的代謝を減少させることによって増強されたまたは維持された効力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；飽和（例えば、１３，１４−ジヒドロ）または不飽和（例えば、２，３−ジデヒドロ、１３，１４−ジデヒドロ）、これらは、生物学的代謝を減少させることによって維持された力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；削除（ｄｅｌｅｔｉｏｎ）または置換（例えば、１１−デオキシ、９−デオキソ−９−メチレン）、酸素に対してクロロ（またはハロゲン）（例えば、９β−クロロ）、炭素に対して酸素（例えば、３−オキサ）、酸素に対して低級アルキル（例えば、９−メチル）、酸素に対して水素（例えば、１−ＣＨ２ＯＨ、１−ＣＨ２Ｏアシル）、これらは、化学的安定性および／または作用の選択性を増強する；そしてω−鎖の修飾（例えば、１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル、１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−フェノキシ）、これらは、作用の選択性を増強し、そして生物学的代謝を減少させる。これらのプロスタグランジンの誘導体は、全ての薬学的に受容可能な塩およびエステルを包含する。これらは、対応するアルコールまたは有機酸試薬を適切に使用することによって、プロスタグランジンの1-カルボキシル基または任意のヒドロキシル基に結合され得る。用語「アナログ」および「誘導体」は、プロスタグランジン自体のそれらと類似の機能的応答および物理的応答を示す化合物を包含する。
【００２７】
本発明において有用なプロスタグランジンの特定の例は、以下の化合物を包含する：
化合物番号
１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸（ｐｒｏｓｔｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；
２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
４． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
５． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル
６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロペンチルエステル；
１０． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 シクロペンチルエステル；
１１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル；
１２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 アダマンチルエステル；
１３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
１４． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジメチルフェニルエステル；
１５． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸（ｐｒｏｓｔａｄｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）イソプロピルエステル；
１６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
１７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
１８． （５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
１９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
２０． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
２１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
２２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
２３． （９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸（ｐｒｏｓｔｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；
２４． ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）（ＰｈＸＡ４１）；
２５． クロプロステノール（Ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル；
２６． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
２７． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
２８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
２９． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
３０． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
３１． ＰＧＦ２αイソプロピルエステル；および
３２． フルプロステノール（Ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル。
【００２８】
前述の化合物は、全て公知である。本発明の組成物における使用に対して好ましいプロスタグランジンは、上記の化合物２〜８である。上記の化合物２および３が最も好ましい。化合物２および３の構造を、以下に示す。
【００２９】
【化１２】
本発明のプロスタグランジン組成物は、プロスタグランジンの安定性を増強するために有効な量の、１種またはそれ以上のポリエトキシ化ひまし油を含有する。図１に例示するように、ポリエトキシ化ひまし油の安定化効果は、ポリエトキシ化ひまし油の濃度の増加と共に増加する。しかし、他の要因が、本発明の組成物中で利用されるポリエトキシ化ひまし油の量を制限し得る。例えば、プロスタグランジンの薬理学的な活性に悪影響を及ぼさないためには、あまりにも多くのポリエトキシ化ひまし油を使用するべきではない。
【００３０】
一般に、本発明の組成物は、約０．０２重量％（ｗｔ％）と約２０．０重量％（ｗｔ％）との間の量で、１種またはそれ以上のポリエトキシ化ひまし油を、そして約０．００００１重量％と約０．２重量％との間の量で、１種またはそれ以上のプロスタグランジンを含有する。約０．１重量％と約５．０重量％との間の量で、１種またはそれ以上のポリエトキシ化ひまし油を使用することが好ましく、そして約0.5重量％と約2.0重量％との間の量で使用することが特に好ましい。プロスタグランジンの効力に応じて、約０．０００１重量％と約０．１重量％との間の量で１種またはそれ以上のプロスタグランジンを使用することが好ましい。
【００３１】
本発明の組成物は、種々の方法で、身体に投与され得る。この組成物は、口により、静脈内注射により、または皮膚、鼻または眼への局所的施用により投与され得る。眼への局所的投与に対して調製された組成物が最も好ましい。
【００３２】
上記の主要な活性成分に加えて、本発明の組成物は、抗菌保存剤、張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、および緩衝剤のような様々な処方（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ）成分をさらに含有し得る。適切な抗菌保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）および当業者に周知の他の試薬が挙げられる。このような保存剤は、利用される場合、代表的には、約０．００１重量％と約１．０重量％との間の量で使用される。処方物の張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）またはモル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）を調整するために利用され得る適切な試薬の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙げられる。このような試薬は、利用される場合、約０．１重量％と約１０．０重量％との間の量で使用される。適切な緩衝剤の例としては、酢酸、クエン酸、炭酸、リン酸、ホウ酸、前述の薬学的に受容可能な塩、およびトロメタミンが挙げられる。このような緩衝剤は、利用される場合、約０．００１重量％と約１．０重量％との間の量で使用される。
【００３３】
本発明の組成物は、持続放出性および／または快適性を提供するための成分をさらに含有し得る。このような組成物としては、米国特許第４，８６１，７６０号（Ｍａｚｕｅｌら）、同第４，９１１，９２０号（Ｊａｎｉら）、および同一譲渡人に係る米国特許出願第０８／１０８，８２４号（Ｌａｎｇら）に記載されるような、高分子量で、アニオン性のムコミメティック（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマーおよびゲル化多糖（ｇｅｌｌｉｎｇ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）が挙げられる。上記に引用されたポリマーに関係する、これらの特許および特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００３４】
当業者により認識されるように、本組成物は、局所的な眼科用送達に快適な様々な投与形態（液剤、懸濁剤、乳化剤、ゲル剤および腐食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）固体の眼挿入剤を含む）で製剤化され得る。本組成物は、好ましくは水性であり、３．５〜８．０の間のｐＨおよび１キログラム当たり２６０ミリオスモル〜３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の間のモル浸透圧濃度を有する。
【００３５】
本発明はまた、緑内障および他の眼科疾患および異常の治療方法に関する。本方法は、本発明に従う組成物の治療有効量を、患者の患眼部（ａｆｆｅｃｔｅｄ ｅｙｅ）に局所的に施用する工程を包含する。投与の頻度および量は、様々な臨床的要因に基づいて主治医により決定される。この方法は、代表的には、１滴または２滴（約３０マイクロリットル）の液体組成物、あるいは等量の固体または半固体投与形態を、患眼部に、１日当たり１回〜２回、局所的に施用する工程を包含する。
【実施例】
【００３６】
実施例
以下の局所的に投与可能な眼科用処方物は、本発明の組成物の代表例である。
【００３７】
【表１】
処方物Ａ〜Ｃの調製：
適切な大きさのきれいなガラス容器に、バッチ容量の水の約７５％を加えた。これに、酢酸ナトリウム、トロメタミン、ホウ酸、マンニトール、ＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウム、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬを次の成分を添加する前に、１つの成分が完全に溶解するように連続的に加えた。次に、この溶液のｐＨをＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを用いて調整し、そして水を加えて、容量を１００％にした。
【００３８】
別のきれいなガラス容器に、適切な量のプロスタグランジンを加え、続いて適切な量のベヒクル（調製は上記）を加えた。次いで、この容器をしっかりとキャップし、そしてプロスタグランジンが完全に溶解するまで、超音波浴中で１時間超音波処理するか、または代わりに磁気撹拌子で一晩撹拌した。次いで、得られた溶液を、滅菌容器中へ滅菌濾過し
た（０．２ミクロンフィルター）。次いで、これらの容器を無菌的に接続し、キャップし、そしてラベルした。
【００３９】
本発明の組成物中のポリエトキシ化ひまし油の安定化効果を、以下の手順に従って、評価した。
【００４０】
１． 必要量の１％ｗ／ｖプロスタグランジンのエタノールストック溶液をピペットで取って、１．５ｍＬの高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）サンプル瓶に入れる。
【００４１】
２． ヘリウム気流下でサンプル瓶を乾燥する。
【００４２】
３． １ｍＬの適切なベヒクル（または標準についてはＨＰＬＣ移動相）を加える。
【００４３】
４． プロスタグランジンを溶解させるために、瓶を１時間超音波処理する。
【００４４】
５． 最初のＨＰＬＣアッセイを行う。
【００４５】
６． ＨＰＬＣサンプル瓶を、数ｍＬの脱イオン化水と共に、２０ｃｃのシンチレーション瓶内に配置し、そしてしっかりとキャップする。（留意：これは、蒸発によるロスを防ぐ。）標準を、HPLC移動相と共にシンチレーション瓶に保存する。
【００４６】
７． この瓶を、適切に制御された温度のオーブン内に配置し、そしてＨＰＬＣによって定期的に再アッセイする。標準を、冷蔵庫中に保存する。
【００４７】
８． ＨＰＬＣデータ分析：サンプルのピーク面積を標準ピーク面積で割り、そして１００を掛けて、各時間点での各サンプルに対する標準のパーセントを得る。
【００４８】
９． 半対数グラフ上で、標準のパーセントを時間に対してプロットする。単−指数関数方程式（ｍｏｎｏｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ）をデータに適合させる。傾き時間（ｓｌｏｐｅ ｔｉｍｅ）２．３０３は、各プロットに対する見かけの１次分解速度定数である。（留意：２．３０３の因子は、常用対数を自然対数に変換する。）
図１は、処方物Ａ中のポリエトキシ化ひまし油の濃度を増大させる効果を示す。所定の濃度のプロスタグランジンの化学的安定性は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの濃度が増加するに従い、増加する。
【００４９】
図２は、タイプＡの処方物（ｐＨ＝５．０）中のポリソルベート８０に対する、ポリエトキシ化ひまし油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０の優れた安定化効果を示す。
【００５０】
図３は、タイプＣの処方物（ｐＨ＝７．４）中のポリソルベート８０に対する、ポリエトキシ化ひまし油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０の優れた安定化効果を示す。
【００５１】
図１〜３に示されるデータを、Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ（登録商標）１０ ＯＤＳ（２）パッキングを有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラムを用いて得た。移動相は、５０／５０ アセトニトリル／０．１％リン酸（ＮａＯＨを用いてｐＨ３にした）、５ｍＭ 水酸化テトラブチルアンモニウム、および５ｍＭドデシル硫酸ナトリウムであった。流速は２ｍＬ／分であり、検出は１９０〜１９２ｎｍのＵＶであり、そして注入量は２５ｍｃＬであった。
【００５２】
本発明は、特定の好ましい実施態様を参考に記述されている；しかし、本発明が、その精神または本質的な特徴から離れることなく、他の特定の形態またはその変形において具現化され得ることは、理解されるべきである。従って、上記の実施態様は、全ての点で例示的であり、限定するものではないと考えられ、そして本発明の範囲は先の記載によるよりもむしろ添付の請求の範囲により示される。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明によれば、プロスタグランジンを含有する薬剤組成物中のポリエトキシ化ひまし油の使用が提供される。このような組成物中のポリエトキシ化ひまし油を使用することにより、薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性が増強されることを、今回期せずして発見した。本発明の組成物は、種々の方法で身体に投与され得る。眼に局所的に施用される場合、本発明の組成物は、初期時の快適さおよび継続的な快適さの両方を提供する。
本発明の好ましい実施形態においては、以下の組成物および方法が提供される。
（項１）
プロスタグランジン、該プロスタグランジンの化学的安定性を増強するために有効な量のポリエトキシル化ひまし油、および薬学的に受容可能なベヒクルを含有する薬学的組成物。
（項２）
薬学的プロスタグランジン組成物の化学的安定性を増強する方法であって、ポリエトキシ化ひまし油を該組成物に添加する工程を包含する方法。
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は一般に、プロスタグランジン組成物に関する。特に、本発明は、プロスタグランジンおよび界面活性剤を含有する貯蔵安定性薬剤組成物に関する。本明細書中で使用される、用語「プロスタグランジン」または「ＰＧ」は、文脈により特に示される場合を除いて、薬学的に受容可能な塩およびエステルを含有する、プロスタグランジンおよびこの誘導体ならびにこのアナログを意味する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンは、周知のように、低い水溶性を有し、そして一般に不安定である。様々なプロスタグランジンを、種々のシクロデキストリンと錯形成させることにより、可溶化させ、そして安定化させるための試みがなされた。例えば、欧州特許出願第３３０
５１１ Ａ２号（Ｕｅｎｏら）および欧州特許出願第４３５ ６８２ Ａ２号（Ｗｈｅｅｌｅｒ）を参照のこと。これらの試みは、それぞれ成功している。
【０００３】
界面活性剤および/または可溶化剤が、低い水溶性を有する他のタイプの薬剤と共に用
いられる。しかし、界面活性剤および/または可溶化剤の添加は、薬剤化合物の化学的安
定性を増強し得るか、またはその化学的安定性に悪影響を及ぼし得る。Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｈａｒｍａｃｙ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｔｔｗｏｏｄら編）、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３、１１章、特に６９８〜７１４頁を参照のこと。
【０００４】
可溶化剤として、ポリエトキシ化ひまし油のような非イオン性界面活性剤の使用は公知である。例えば、米国特許第４，９６０，７９９号（Ｎａｇｙ）を参照のこと。
【０００５】
安定な乳剤中のポリエトキシ化ひまし油のような非イオン性界面活性剤の使用もまた公知である。米国特許第４，０７５，３３３号（Ｊｏｓｓｅ）は、ビタミンの安定な、静脈内乳剤処方物を開示する。Ｅｌ−Ｓａｙｅｄら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１３：３０３−１２（１９８３）は、抗新生物薬剤の安定な水中油型乳剤を開示する。米国特許第５，１８５，３７２号（Ｕｓｈｉｏら）は、安定な調製物（ここで、非イオン性界面活性剤が使用され、水性媒体中のビタミンＡの乳剤を形成する）である、ビタミンＡの局所的に投与可能な眼科用処方物を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願第３３０ ５１１ Ａ２号
【特許文献２】欧州特許出願第４３５ ６８２ Ａ２号
【特許文献３】米国特許第４，９６０，７９９号
【特許文献４】米国特許第４，０７５，３３３号
【特許文献５】米国特許第５，１８５，３７２号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｐｈａｒｍａｃｙ， ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｔｔｗｏｏｄら編）、Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３、１１章、特に６９８〜７１４頁
【非特許文献２】Ｅｌ−Ｓａｙｅｄら、Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍ．、１３：３０３−１２（１９８３）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
市販可能な、貯蔵安定性プロスタグランジン組成物が、必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、プロスタグランジンを含有する薬剤組成物中のポリエトキシ化ひまし油の使用に関する。このような組成物中のポリエトキシ化ひまし油を使用することにより、薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性が増強されることを、今回期せずして発見した。本発明の組成物は、種々の方法で身体に投与され得る。眼に局所的に施用される場合、本発明の組成物は、初期時の快適さおよび継続的な快適さの両方を提供する。
【００１０】
具体的には、本発明によれば、以下の組成物および方法などが提供される。
（１）プロスタグランジン、該プロスタグランジンの化学的安定性を増強するために有効な量のポリエトキシル化ひまし油、および薬学的に受容可能なベヒクルを含有する薬学的組成物。
（２）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．０２重量％と約２０．０重量％との間の濃度で存在する、上記項１に記載の組成物。
（３）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．１重量％と約５．０重量％との間の濃度で存在する、上記項２に記載の組成物。
（４）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．５重量％と約２．０重量％との間の濃度で存在する、上記項３に記載の組成物。
（５）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−２ひまし油〜ＰＥＧ−２００ひまし油およびＰＥＧ−５水素添加ひまし油〜ＰＥＧ−２００水素添加ひまし油からなる群から選択される、上記項１に記載の組成物。
（６）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−１５ひまし油〜ＰＥＧ−５０ひまし油からなる群から選択される、上記項５に記載の組成物。
（７）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−３０ひまし油〜ＰＥＧ−３５ひまし油からなる群から選択される、上記項６に記載の組成物。
（８）前記プロスタグランジンが、
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 シクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 アダマンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジメチルフェニルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸；
ラタノプロスト（ＰｈＸＡ４１）；
クロプロステノール イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
ＰＧＦ２αイソプロピルエステル；および
フルプロステノールイソプロピルエステル
からなる群から選択される、上記項１に記載の組成物。
（９）前記プロスタグランジンが、
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；および
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル
からなる群から選択される、上記項８に記載の組成物。
（１０）前記プロスタグランジンが、
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステルおよび
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル
からなる群から選択される、上記項９に記載の組成物。
（１１）前記プロスタグランジンが、約０．０００１重量％と約０．１重量％との間の濃度で存在する、上記項１に記載の組成物。
（１２）前記組成物が、局所的に投与可能な眼科用組成物である、上記項１に記載の組成物。
（１３）薬学的プロスタグランジン組成物の化学的安定性を増強する方法であって、ポリエトキシ化ひまし油を該組成物に添加する工程を包含する方法。
（１４）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．０２重量％と約２０．０重量％との間の濃度で存在する、上記項１３に記載の方法。
（１５）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．１重量％と約５．０重量％との間の濃度で存在する、上記項１４に記載の方法。
（１６）前記ポリエトキシ化ひまし油が、約０．５重量％と約２．０重量％との間の濃度で存在する、上記項１５に記載の方法。
（１７）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−２ひまし油〜ＰＥＧ−２００ひまし油およびＰＥＧ−５水素添加ひまし油〜ＰＥＧ−２００水素添加ひまし油からなる群から選択される、上記項１３に記載の方法。
（１８）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−１５ひまし油〜ＰＥＧ−５０ひまし油からなる群から選択される、上記項１７に記載の方法。
（１９）前記ポリエトキシ化ひまし油が、ＰＥＧ−３０ひまし油〜ＰＥＧ−３５ひまし油からなる群から選択される、上記項１８に記載の方法。
（２０）前記プロスタグランジンが、
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 シクロペンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 アダマンチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジメチルフェニルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸；
ラタノプロスト（ＰｈＸＡ４１）；
クロプロステノール イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
ＰＧＦ２αイソプロピルエステル；および
フルプロステノール イソプロピルエステル
からなる群から選択される、上記項１３に記載の方法。
（２１）前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸
イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；および
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステルからなる群から選択される、上記項２０に記載の方法。
（２２）前記プロスタグランジンが、（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステルおよび
（５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル
からなる群から選択される、上記項２１に記載の方法。
（２３）前記プロスタグランジンが、約０．０００１重量％と約０．１重量％との間の濃度で存在する、上記項１３に記載の方法。
（２４）前記組成物が局所的に投与可能な眼科用組成物である、上記項１３に記載の方法。
（２５）緑内障および高眼圧症を治療する方法であって、プロスタグランジン、ポリエトキシ化ひまし油、および眼科的に受容可能なベヒクルを含有する組成物を、患眼部に局所的に投与する工程を包含し、ここで、該ポリエトキシ化ひまし油が、該プロスタグランジンを化学的に安定化するために有効な量で存在する、方法。
【発明の効果】
【００１１】
このような組成物中のポリエトキシ化ひまし油を使用することにより、薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性が増強される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、ｐＨ５．０で保存されたプロスタグランジン処方物中のポリエトキシ化ひまし油の、異なる濃度における安定化効果を示す。
【図２】図２は、ｐＨ５．０で保存されたプロスタグランジン処方物中の異なる界面活性剤の安定化効果を比較する。
【図３】図３は、ｐＨ７．４で保存されたプロスタグランジン処方物中の異なる界面活性剤の安定化効果を比較する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な説明
プロスタグランジンエステルは、加水分解的に不安定である傾向があるので、貯蔵安定な溶液中で処方するのが難しい。いくつかの場合では、いくつかのプロスタグランジンエステルの親酸（ｐａｒｅｎｔ ａｃｉｄ）もまた不安定である。しかし、本発明の薬剤組成物は貯蔵安定性である。これらの組成物は、プロスタグランジンおよび安定性を増強させる量のポリエトキシ化ひまし油を含有する。
【００１４】
本発明の組成物中の有用なポリエトキシ化ひまし油は、市販されており、そしてＰＥＧ−２ひまし油〜ＰＥＧ−２００ひまし油として分類されたひまし油、ならびにＰＥＧ−５水素添加ひまし油〜ＰＥＧ−２００水素添加ひまし油として分類されたひまし油を包含する。このようなポリエトキシ化ひまし油は、Ａｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ブランドのＲｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ（Ｃｒａｎｂｕｒｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されたポリエトキシ化ひまし油、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ブランドのＢＡＳＦ（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）によって製造されたポリエトキシ化ひまし油を包含する。ＰＥＧ−１５ひまし油〜ＰＥＧ−５０のひまし油として分類されたポリエトキシ化ひまし油を使用することが好ましい。そして、ＰＥＧ−３０ひまし油〜ＰＥＧ−３５ひまし油を使用することがより好ましい。Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０として知られるポリエトキシ化ひまし油を使用することが最も好ましい。
【００１５】
用語「プロスタグランジン」および「ＰＧ」は、一般に、プロスタン酸（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（１）のアナログおよび誘導体である化合物のクラスを記載するために使用される：
【００１６】
【化１】
PG類は、例えば、文字表示を用いて、５員環構造に従ってさらに分類され得る：
Ａ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＡ’ｓ）：
【００１７】
【化２】
Ｂ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＢ’ｓ）：
【００１８】
【化３】
Ｃ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＣ’ｓ）：
【００１９】
【化４】
Ｄ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＤ’ｓ）：
【００２０】
【化５】
Ｅ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＥ’ｓ）：
【００２１】
【化６】
Ｆ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＦ’ｓ）：
【００２２】
【化７】
Ｊ系列のプロスタグランジン類（ＰＧＪ’ｓ）：
【００２３】
【化８】
ＰＧ類は、側鎖上の不飽和結合の数に基づいてさらに分類され得る：
ＰＧ１類（１３，１４−不飽和）：
【００２４】
【化９】
ＰＧ２類（１３，１４−および５，６−不飽和）
【００２５】
【化１０】
ＰＧ３類（１３，１４− ５，６−および１７，１８−不飽和）：
【００２６】
【化１１】
本発明において利用され得るプロスタグランジンは、薬学的に受容可能なプロスタグランジン、これらの誘導体およびアナログ、ならびにこれらの薬学的に受容可能なエステルおよび塩を全て包含する。このようなプロスタグランジンは、天然の化合物：ＰＧＥ１、ＰＧＥ２、ＰＧＥ３、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２α、ＰＧＦ３α、ＰＧＤ２およびＰＧＩ２（プロスタサイクリン）、ならびにより大きい効力かあるいはより小さい効力かのどちらかの同様な生物学的活性を有する、これらの化合物のアナログおよび誘導体を包含する。天然のプロスタグランジンのアナログは、以下を包含するが、これらに限定されない：アルキル置換（例えば、１５−メチルまたは１６，１６−ジメチル）、これらは、生物学的代謝を減少させることによって増強されたまたは維持された効力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；飽和（例えば、１３，１４−ジヒドロ）または不飽和（例えば、２，３−ジデヒドロ、１３，１４−ジデヒドロ）、これらは、生物学的代謝を減少させることによって維持された力を与えるか、あるいは作用の選択性を変化させる；削除（ｄｅｌｅｔｉｏｎ）または置換（例えば、１１−デオキシ、９−デオキソ−９−メチレン）、酸素に対してクロロ（またはハロゲン）（例えば、９β−クロロ）、炭素に対して酸素（例えば、３−オキサ）、酸素に対して低級アルキル（例えば、９−メチル）、酸素に対して水素（例えば、１−ＣＨ２ＯＨ、１−ＣＨ２Ｏアシル）、これらは、化学的安定性および／または作用の選択性を増強する；そしてω−鎖の修飾（例えば、１８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル、１７，１８，１９，２０−テトラノル−１６−フェノキシ）、これらは、作用の選択性を増強し、そして生物学的代謝を減少させる。これらのプロスタグランジンの誘導体は、全ての薬学的に受容可能な塩およびエステルを包含する。これらは、対応するアルコールまたは有機酸試薬を適切に使用することによって、プロスタグランジンの1-カルボキシル基または任意のヒドロキシル基に結合され得る。用語「アナログ」および「誘導体」は、プロスタグランジン自体のそれらと類似の機能的応答および物理的応答を示す化合物を包含する。
【００２７】
本発明において有用なプロスタグランジンの特定の例は、以下の化合物を包含する：
化合物番号
１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸（ｐｒｏｓｔｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；
２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
４． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
５． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｓ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸イソプロピルエステル
６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸アミド；
７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド；
８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロヘキシルエステル；
９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 １−メチルシクロペンチルエステル；
１０． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 シクロペンチルエステル；
１１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，２−ジメチルプロピルエステル；
１２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 アダマンチルエステル；
１３． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジイソプロピルフェニルエステル；
１４． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ２，６−ジメチルフェニルエステル；
１５． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸（ｐｒｏｓｔａｄｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）イソプロピルエステル；
１６． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−メトキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
１７． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１５−シクロヘキシル−３−オキサ−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
１８． （５Ｅ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
１９． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−オキソ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 ｔ−ブチルエステル；
２０． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−３−オキサ−１７−フェニル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１８，１９，２０−トリノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
２１． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１−（ジメチルアミノ）−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン−１１，１５−ジオール；
２２． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−３−オキサ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステノール；
２３． （９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−３−チア−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１３−プロスチン酸（ｐｒｏｓｔｙｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；
２４． ラタノプロスト（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）（ＰｈＸＡ４１）；
２５． クロプロステノール（Ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル；
２６． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−プロステン酸；
２７． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−１−デカルボキシ−１−（ピバロイルオキシ）メチル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−［（３−クロロフェニル）オキシ］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸；
２８． （５Ｚ）−（９Ｒ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９−クロロ−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
２９． （５Ｚ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｓ）−１５−シクロヘキシル−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−プロステン酸 イソプロピルエステル；
３０． （５Ｚ，１３Ｅ）−（９Ｓ，１１Ｒ，１５Ｒ）−９，１１，１５−トリヒドロキシ−１６−（３−クロロフェノキシ）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５，１３−プロスタジエン酸アミド；
３１． ＰＧＦ２αイソプロピルエステル；および
３２． フルプロステノール（Ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）イソプロピルエステル。
【００２８】
前述の化合物は、全て公知である。本発明の組成物における使用に対して好ましいプロスタグランジンは、上記の化合物２〜８である。上記の化合物２および３が最も好ましい。化合物２および３の構造を、以下に示す。
【００２９】
【化１２】
本発明のプロスタグランジン組成物は、プロスタグランジンの安定性を増強するために有効な量の、１種またはそれ以上のポリエトキシ化ひまし油を含有する。図１に例示するように、ポリエトキシ化ひまし油の安定化効果は、ポリエトキシ化ひまし油の濃度の増加と共に増加する。しかし、他の要因が、本発明の組成物中で利用されるポリエトキシ化ひまし油の量を制限し得る。例えば、プロスタグランジンの薬理学的な活性に悪影響を及ぼさないためには、あまりにも多くのポリエトキシ化ひまし油を使用するべきではない。
【００３０】
一般に、本発明の組成物は、約０．０２重量％（ｗｔ％）と約２０．０重量％（ｗｔ％）との間の量で、１種またはそれ以上のポリエトキシ化ひまし油を、そして約０．００００１重量％と約０．２重量％との間の量で、１種またはそれ以上のプロスタグランジンを含有する。約０．１重量％と約５．０重量％との間の量で、１種またはそれ以上のポリエトキシ化ひまし油を使用することが好ましく、そして約0.5重量％と約2.0重量％との間の量で使用することが特に好ましい。プロスタグランジンの効力に応じて、約０．０００１重量％と約０．１重量％との間の量で１種またはそれ以上のプロスタグランジンを使用することが好ましい。
【００３１】
本発明の組成物は、種々の方法で、身体に投与され得る。この組成物は、口により、静脈内注射により、または皮膚、鼻または眼への局所的施用により投与され得る。眼への局所的投与に対して調製された組成物が最も好ましい。
【００３２】
上記の主要な活性成分に加えて、本発明の組成物は、抗菌保存剤、張性剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、および緩衝剤のような様々な処方（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ）成分をさらに含有し得る。適切な抗菌保存剤の例としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Ｐｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）および当業者に周知の他の試薬が挙げられる。このような保存剤は、利用される場合、代表的には、約０．００１重量％と約１．０重量％との間の量で使用される。処方物の張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）またはモル浸透圧濃度（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）を調整するために利用され得る適切な試薬の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリンおよびプロピレングリコールが挙げられる。このような試薬は、利用される場合、約０．１重量％と約１０．０重量％との間の量で使用される。適切な緩衝剤の例としては、酢酸、クエン酸、炭酸、リン酸、ホウ酸、前述の薬学的に受容可能な塩、およびトロメタミンが挙げられる。このような緩衝剤は、利用される場合、約０．００１重量％と約１．０重量％との間の量で使用される。
【００３３】
本発明の組成物は、持続放出性および／または快適性を提供するための成分をさらに含有し得る。このような組成物としては、米国特許第４，８６１，７６０号（Ｍａｚｕｅｌら）、同第４，９１１，９２０号（Ｊａｎｉら）、および同一譲渡人に係る米国特許出願第０８／１０８，８２４号（Ｌａｎｇら）に記載されるような、高分子量で、アニオン性のムコミメティック（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマーおよびゲル化多糖（ｇｅｌｌｉｎｇ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）が挙げられる。上記に引用されたポリマーに関係する、これらの特許および特許出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００３４】
当業者により認識されるように、本組成物は、局所的な眼科用送達に快適な様々な投与形態（液剤、懸濁剤、乳化剤、ゲル剤および腐食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）固体の眼挿入剤を含む）で製剤化され得る。本組成物は、好ましくは水性であり、３．５〜８．０の間のｐＨおよび１キログラム当たり２６０ミリオスモル〜３２０ミリオスモル（ｍＯｓｍ／ｋｇ）の間のモル浸透圧濃度を有する。
【００３５】
本発明はまた、緑内障および他の眼科疾患および異常の治療方法に関する。本方法は、本発明に従う組成物の治療有効量を、患者の患眼部（ａｆｆｅｃｔｅｄ ｅｙｅ）に局所的に施用する工程を包含する。投与の頻度および量は、様々な臨床的要因に基づいて主治医により決定される。この方法は、代表的には、１滴または２滴（約３０マイクロリットル）の液体組成物、あるいは等量の固体または半固体投与形態を、患眼部に、１日当たり１回〜２回、局所的に施用する工程を包含する。
【実施例】
【００３６】
実施例
以下の局所的に投与可能な眼科用処方物は、本発明の組成物の代表例である。
【００３７】
【表１】
処方物Ａ〜Ｃの調製：
適切な大きさのきれいなガラス容器に、バッチ容量の水の約７５％を加えた。これに、酢酸ナトリウム、トロメタミン、ホウ酸、マンニトール、ＥＤＴＡ、塩化ベンザルコニウム、およびＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬを次の成分を添加する前に、１つの成分が完全に溶解するように連続的に加えた。次に、この溶液のｐＨをＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを用いて調整し、そして水を加えて、容量を１００％にした。
【００３８】
別のきれいなガラス容器に、適切な量のプロスタグランジンを加え、続いて適切な量のベヒクル（調製は上記）を加えた。次いで、この容器をしっかりとキャップし、そしてプロスタグランジンが完全に溶解するまで、超音波浴中で１時間超音波処理するか、または代わりに磁気撹拌子で一晩撹拌した。次いで、得られた溶液を、滅菌容器中へ滅菌濾過し
た（０．２ミクロンフィルター）。次いで、これらの容器を無菌的に接続し、キャップし、そしてラベルした。
【００３９】
本発明の組成物中のポリエトキシ化ひまし油の安定化効果を、以下の手順に従って、評価した。
【００４０】
１． 必要量の１％ｗ／ｖプロスタグランジンのエタノールストック溶液をピペットで取って、１．５ｍＬの高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）サンプル瓶に入れる。
【００４１】
２． ヘリウム気流下でサンプル瓶を乾燥する。
【００４２】
３． １ｍＬの適切なベヒクル（または標準についてはＨＰＬＣ移動相）を加える。
【００４３】
４． プロスタグランジンを溶解させるために、瓶を１時間超音波処理する。
【００４４】
５． 最初のＨＰＬＣアッセイを行う。
【００４５】
６． ＨＰＬＣサンプル瓶を、数ｍＬの脱イオン化水と共に、２０ｃｃのシンチレーション瓶内に配置し、そしてしっかりとキャップする。（留意：これは、蒸発によるロスを防ぐ。）標準を、HPLC移動相と共にシンチレーション瓶に保存する。
【００４６】
７． この瓶を、適切に制御された温度のオーブン内に配置し、そしてＨＰＬＣによって定期的に再アッセイする。標準を、冷蔵庫中に保存する。
【００４７】
８． ＨＰＬＣデータ分析：サンプルのピーク面積を標準ピーク面積で割り、そして１００を掛けて、各時間点での各サンプルに対する標準のパーセントを得る。
【００４８】
９． 半対数グラフ上で、標準のパーセントを時間に対してプロットする。単−指数関数方程式（ｍｏｎｏｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ ｅｑｕａｔｉｏｎ）をデータに適合させる。傾き時間（ｓｌｏｐｅ ｔｉｍｅ）２．３０３は、各プロットに対する見かけの１次分解速度定数である。（留意：２．３０３の因子は、常用対数を自然対数に変換する。）
図１は、処方物Ａ中のポリエトキシ化ひまし油の濃度を増大させる効果を示す。所定の濃度のプロスタグランジンの化学的安定性は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬの濃度が増加するに従い、増加する。
【００４９】
図２は、タイプＡの処方物（ｐＨ＝５．０）中のポリソルベート８０に対する、ポリエトキシ化ひまし油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０の優れた安定化効果を示す。
【００５０】
図３は、タイプＣの処方物（ｐＨ＝７．４）中のポリソルベート８０に対する、ポリエトキシ化ひまし油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬおよびＡｌｋａｍｕｌｓ（登録商標）ＥＬ−６２０の優れた安定化効果を示す。
【００５１】
図１〜３に示されるデータを、Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ（登録商標）１０ ＯＤＳ（２）パッキングを有するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ２５０×４．６ｍｍ ＨＰＬＣカラムを用いて得た。移動相は、５０／５０ アセトニトリル／０．１％リン酸（ＮａＯＨを用いてｐＨ３にした）、５ｍＭ 水酸化テトラブチルアンモニウム、および５ｍＭドデシル硫酸ナトリウムであった。流速は２ｍＬ／分であり、検出は１９０〜１９２ｎｍのＵＶであり、そして注入量は２５ｍｃＬであった。
【００５２】
本発明は、特定の好ましい実施態様を参考に記述されている；しかし、本発明が、その精神または本質的な特徴から離れることなく、他の特定の形態またはその変形において具現化され得ることは、理解されるべきである。従って、上記の実施態様は、全ての点で例示的であり、限定するものではないと考えられ、そして本発明の範囲は先の記載によるよりもむしろ添付の請求の範囲により示される。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明によれば、プロスタグランジンを含有する薬剤組成物中のポリエトキシ化ひまし油の使用が提供される。このような組成物中のポリエトキシ化ひまし油を使用することにより、薬学的組成物中のプロスタグランジンの化学的安定性が増強されることを、今回期せずして発見した。本発明の組成物は、種々の方法で身体に投与され得る。眼に局所的に施用される場合、本発明の組成物は、初期時の快適さおよび継続的な快適さの両方を提供する。
本発明の好ましい実施形態においては、以下の組成物および方法が提供される。
（項１）
プロスタグランジン、該プロスタグランジンの化学的安定性を増強するために有効な量のポリエトキシル化ひまし油、および薬学的に受容可能なベヒクルを含有する薬学的組成物。
（項２）
薬学的プロスタグランジン組成物の化学的安定性を増強する方法であって、ポリエトキシ化ひまし油を該組成物に添加する工程を包含する方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２０１０−４３１３１（Ｐ２０１０−４３１３１Ａ）
【公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２６６８５９（Ｐ２００９−２６６８５９）
【出願日】平成２１年１１月２４日（２００９．１１．２４）
【分割の表示】特願２００４−３０２２９９（Ｐ２００４−３０２２９９）の分割
【原出願日】平成７年１２月１９日（１９９５．１２．１９）
【出願人】（５９４１９５４９８）アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイティド (3)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年２月２５日（２０１０．２．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月２４日（２００９．１１．２４）
【分割の表示】特願２００４−３０２２９９（Ｐ２００４−３０２２９９）の分割
【原出願日】平成７年１２月１９日（１９９５．１２．１９）
【出願人】（５９４１９５４９８）アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイティド (3)
【Ｆターム（参考）】
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