造影剤および磁気共鳴イメージング装置
【課題】反復撮像可能な造影剤およびこの造影剤を用いることにより安価な分子イメージングの磁気共鳴イメージング装置を提供する。
【解決手段】本発明の造影剤５０は、熱応答性磁性ナノ粒子６０と生体高分子と特異的または選択的に結合するターゲティング分子７０とを有する。そして、熱応答性磁性ナノ粒子６０は、磁性ナノ粒子６１の表面に熱応答性高分子６２が固定化されており、また結合部６３も固定化されている。また、ターゲティング分子７０には、結合部７１が固定化されている。そして、結合部６３と結合部７１は特異的または選択的に結合する組み合わせであり、結合部６３と結合部７１とが結合することにより造影剤５０を形成している。そして、磁気共鳴イメージング装置１により、この造影剤５０を用いて生体４０の磁気共鳴画像を生成することができる。
【解決手段】本発明の造影剤５０は、熱応答性磁性ナノ粒子６０と生体高分子と特異的または選択的に結合するターゲティング分子７０とを有する。そして、熱応答性磁性ナノ粒子６０は、磁性ナノ粒子６１の表面に熱応答性高分子６２が固定化されており、また結合部６３も固定化されている。また、ターゲティング分子７０には、結合部７１が固定化されている。そして、結合部６３と結合部７１は特異的または選択的に結合する組み合わせであり、結合部６３と結合部７１とが結合することにより造影剤５０を形成している。そして、磁気共鳴イメージング装置１により、この造影剤５０を用いて生体４０の磁気共鳴画像を生成することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造影剤およびこの造影剤を用いた磁気共鳴イメージング装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ：Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ）装置は、核磁気共鳴（ＮＭＲ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）現象を利用して、生体の断層画像を撮影できる装置として知られている。磁気共鳴イメージング装置は、医療用途、産業用途などさまざまな分野において、利用されている。
【０００３】
磁気共鳴イメージング装置を用いて生体の断層画像を撮影する際においては、まず、静磁場が形成された静磁場空間内に生体を搬送し、生体内のプロトン（ｐｒｏｔｏｎ）のスピンの方向を静磁場の方向へ整列させて磁化ベクトルを得た状態にする。その後、共鳴周波数の電磁波を照射することにより、核磁気共鳴現象を発生させてプロトンの磁化ベクトルを変化させる。そして、磁気共鳴イメージング装置は、元の磁化ベクトルに戻るプロトンからの磁気共鳴信号を受信し、その受信した磁気共鳴信号に基づいて生体の断層画像を生成する。
【０００４】
また、画像診断において分子レベルの情報を得る分子イメージングの開発が行われている。磁気共鳴イメージングにおいても分子イメージングは複数試みられているが、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）などの他のモダリティに比べ信号が微弱であるため、他のモダリティの情報を補足する役割であった。
【０００５】
この信号が微弱な点を補うため、希ガス、例えば１２９Ｘｅ、３Ｈｅの超偏極（スピン偏極）状態の原子核を利用して磁気共鳴信号を生成して画像化する方法が知られている。この方法により磁気共鳴信号強度が増強される（特許文献１）。
【０００６】
また、ＰＥＴは、例えば、癌の診断の場合、フッ素（Ｆ）の放射性同位元素であるＦ−１８で標識したフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を造影剤として用いる。癌細胞は、一般的に正常細胞に比べブドウ糖を３〜８倍程度消費して増殖するため、多くのブドウ糖を多く取り込む性質があり、ＦＤＧもブドウ糖と同様に癌細胞に取り込まれる性質がある。癌細胞に取り込まれたＦＤＧは、ブドウ糖と異なり細胞内で代謝が行われず、細胞内に蓄積される。したがって、癌細胞に取り込まれたＦＤＧからガンマ線が放出され、このガンマ線を検出することにより、癌細胞を同定する（特許文献２）。
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−２６７５２９号公報
【特許文献２】特開２０００−３２１３５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、上記の方法には、以下のような問題点を有する。
超偏極希ガスを用いて磁気共鳴イメージング装置により生体を撮像する場合、撮像装置のほかにレーザー装置などの超偏極希ガス製造装置が必要となり、非常にコストがかかる。
また、超偏極希ガスを用いて生体を撮像する場合、一度完全に横磁化にすると超偏極の信号が得られず、反復撮像をすることができない。
【０００９】
また、ＰＥＴの場合、ＦＤＧに用いるＦ−１８は半減期が１１０分と短いため、人体に与える影響を軽減することができるが、その反面、ＦＤＧを常備しておくことができず、撮像装置のほかに小型サイクロトロン、ＦＤＧの合成装置などが必要となり、非常にコストがかかる。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、反復撮像可能な造影剤および、この造影剤を用いることにより分子イメージングによる安価な磁気共鳴イメージング装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的の達成のために本発明の造影剤は、温度が変化することにより、分散と凝集とが可逆的に変化する熱応答性磁性ナノ粒子を含む。
【００１２】
好適には、前記熱応答性磁性ナノ粒子に結合されている、生体高分子に結合するターゲティング分子を有する。
【００１３】
好適には、タンパク質、脂質、多糖、および核酸からなる群から選択される。
【００１４】
好適には、前記熱応答性磁性ナノ粒子は、第１の結合部を含み、前記ターゲティング分子は、前記第１の結合部に結合する第２の結合部を含む。
【００１５】
好適には、前記第１の結合部はビオチン―アビジン複合体であり、前記第２の結合部はビオチン基である。
【００１６】
好適には、前記ターゲティング分子が、ＥＧＦＲ抗体である。
【００１７】
好適には、前記熱応答性磁性ナノ粒子が、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を含む熱応答性高分子を備える。
【００１８】
また、上記目的の達成のために本発明の磁気共鳴イメージング装置は、温度が変化することにより、分散と凝集とが可逆的に変化する造影剤を用いて生体を撮像する磁気共鳴イメージング装置であって、前記造影剤を投与させた前記生体にＲＦパルスを照射することにより、前記生体にて発生する磁気共鳴信号に基づいて前記生体の画像を生成し、前記生体に投与させた前記造影剤の温度を変化させ当該造影剤を凝集させた状態で、前記造影剤を投与させた前記生体にＲＦパルスを照射することにより、前記生体にて発生する磁気共鳴信号に基づいて前記生体の画像を生成する。
【００１９】
好適には、前記造影剤として、生体高分子に結合するターゲティング分子を含む造影剤を用いる。
【００２０】
好適には、前記造影剤として、生体高分子に結合するターゲティング分子と結合する第１の結合部を含む造影剤を用い、前記ターゲティング分子として、前記第１の結合部と結合する第２の結合部を含むターゲティング分子を用い、前記ターゲティング分子と前記造影剤を投与させた前記被検体にＲＦパルスを照射する。
【００２１】
好適には、前記造影剤として、前記第１の結合部がビオチン―アビジン複合体からなる造影剤を用い、前記ターゲティング分子として、前記第２の結合部がビオチン基からなるターゲティング分子を用いる。
【００２２】
好適には、前記ターゲティング分子として、タンパク質、脂質、多糖、および核酸からなる群から選択される生体高分子に結合するターゲティング分子を用いる。
【００２３】
好適には、前記ターゲティング分子として、ＥＧＦＲ抗体を用いる。
【００２４】
好適には、前記造影剤を静脈注射により投与させた前記生体にＲＦパルスを照射する。
【００２５】
好適には、前記造影剤を経口投与により投与させた前記生体にＲＦパルスを照射する。
【００２６】
好適には、前記造影剤として、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を含む熱応答性高分子を備える造影剤を用いる。
【００２７】
好適には、投与された前記造影剤の温度を２３℃未満にさせるように冷たい飲物を飲ませた前記生体にＲＦパルスを照射する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、反復撮像可能な造影剤および、この造影剤を用いることにより分子イメージングによる安価な磁気共鳴イメージング装置を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下より、本発明にかかる一実施形態について図面を参照して説明する。
【００３０】
＜第１の実施形態＞
図１は、本発明にかかる実施形態で用いる磁気共鳴イメージング装置の構成を示す構成図である。本装置は、本発明の実施形態の一例である。
【００３１】
図１に示すように、磁気共鳴イメージング装置１は、静磁場マグネット部１２と、勾配コイル部１３と、ＲＦコイル部１４と、ＲＦ駆動部２２と、勾配駆動部２３と、データ収集部２４と、生体搬送部２５と、制御部３０と、記憶部３１と、操作部３２と、画像再構成部３３と、表示部３４とを有する。
【００３２】
以下より、各構成要素について、順次、説明する。
【００３３】
静磁場マグネット部１２は、生体が収容される静磁場空間１１に静磁場を形成するために設けられている。静磁場マグネット部１２は、開放型であり、たとえば、一対の永久磁石が静磁場空間１１を挟むように配置され、静磁場の方向が生体４０の体軸方向に対して垂直な方向に沿うように構成されている。なお、図１では図示を省略しているが、静磁場マグネット部１２は、上ヨークと下ヨークとサイドヨークとを備え、上ヨークと下ヨークとの端部がサイドヨークによって支持されている。そして、一対の永久磁石が上ヨークと下ヨークとのそれぞれに配置されている。
【００３４】
勾配コイル部１３は、ＲＦコイル部１４が受信する磁気共鳴信号に３次元の位置情報を持たせるために、静磁場空間１１に勾配磁場を形成する。勾配コイル部１３は、スライス選択勾配磁場、読み取り勾配磁場、位相エンコード勾配磁場の３種類の勾配磁場を形成するために勾配コイルを３系統有する。
【００３５】
ＲＦコイル部１４は、たとえば、生体４０の撮影領域である頭部全体を囲むように配置されており、生体からの磁気共鳴信号を受信する受信用コイルとして構成されている。ＲＦコイル部１４は、静磁場空間１１内の生体４０に電磁波であるＲＦ信号を送信して高周波磁場を形成し、生体４０の撮影領域におけるプロトンのスピンを励起する。そして、ＲＦコイル部１４は、その励起されたプロトンから発生する電磁波を磁気共鳴信号として受信する。なお、ＲＦコイル部１４は、送信用と受信用とを兼用するように構成されていてもよい。
【００３６】
ＲＦ駆動部２２は、ＲＦコイル部１４を駆動させて静磁場空間１１内に高周波磁場を形成するために、ゲート変調器（図示なし）とＲＦ電力増幅器（図示なし）とＲＦ発振器（図示なし）とを有する。ＲＦ駆動部２２は、制御部３０からの制御信号に基づいて、ＲＦ発振器からのＲＦ信号を、ゲート変調器を用いて所定のタイミングおよび所定の包絡線の信号に変調する。そして、ゲート変調器により変調されたＲＦ信号を、ＲＦ電力増幅器により増幅した後、ＲＦコイル部１４に出力する。
【００３７】
勾配駆動部２３は、制御部３０の制御信号に基づいて勾配コイル部１３を駆動させて、静磁場空間１１内に勾配磁場を発生させる。勾配駆動部２３は、勾配コイル部１３の３系統の勾配コイルに対応して３系統の駆動回路（図示なし）を有する。
【００３８】
データ収集部２４は、ＲＦコイル部１４が受信する磁気共鳴信号を収集するために、位相検波器（図示なし）とアナログ／デジタル変換器（図示なし）とを有する。データ収集部２４は、ＲＦコイル部１４からの磁気共鳴信号を、ＲＦ駆動部２２のＲＦ発振器の出力を参照信号として、位相検波器によって位相検波し、アナログ／デジタル変換器に出力する。そして、位相検波器により位相検波されたアナログ信号である磁気共鳴信号を、アナログ／デジタル変換器によってデジタル信号に変換して、画像再構成部３３に出力する。
【００３９】
生体搬送部２５は、生体４０を載置するテーブルを有する。生体搬送部２５は、制御部３０からの制御信号に基づいて、静磁場空間１１の内部と外部との間でテーブルに載置された生体４０を移動する。
【００４０】
制御部３０は、コンピュータと、コンピュータを用いて所定のスキャンに対応する動作を各部に実行させるプログラムとを有する。そして、制御部３０は、操作部３２に接続されており、操作部３２に入力された操作信号を処理し、ＲＦ駆動部２２と勾配駆動部２３とデータ収集部２４と生体搬送部２５との各部に、制御信号を出力し制御を行う。また、制御部３０は、所望の画像を得るために、操作部３２からの操作信号に基づいて画像再構成部３３を制御する。
【００４１】
記憶部３１は、コンピュータにより構成されている。そして、記憶部３１は、データ収集部２４に収集された画像再構成処理前の磁気共鳴信号、画像再構成部３３で画像再構成処理された画像データ等を記憶する。
【００４２】
操作部３２は、キーボードやマウスなどの操作デバイスにより構成されており、オペレータの操作に応じた操作信号を制御部３０に出力する。
【００４３】
画像再構成部３３は、コンピュータにより構成されている。そして、画像再構成部３３は、データ収集部２４に接続されており、データ収集部２４から出力される磁気共鳴信号に対して画像再構成処理を実施して、画像を生成する。
【００４４】
表示部３４は、ディスプレイなどの表示デバイスにより構成されており、画像再構成部３３が生成する生体４０の画像を表示する。
【００４５】
次に、本発明における造影剤について詳細に説明する。
図２は、本発明の本実施形態における造影剤を模式的に示した模式図である。
【００４６】
図２に示すように、本発明における本実施形態にかかる造影剤５０は、熱応答性磁性ナノ粒子６０と生体高分子と特異的にまたは選択的に結合するターゲティング分子７０とを有する。熱応答性磁性ナノ粒子６０は、磁性ナノ粒子６１と熱応答性高分子６２と結合部６３とを有し、磁性ナノ粒子６１の表面に熱応答性高分子６２が固定化されており、また結合部６３も固定化されている。また、ターゲティング分子７０には、結合部７１が固定化されている。そして、結合部６３と結合部７１は特異的または選択的に結合する組み合わせであり、結合部６３と結合部７１とが結合することにより造影剤５０を形成している。
【００４７】
磁性ナノ粒子６１は、水溶液中で分散し、粒子径が１００ｎｍ以下の磁性を帯びた粒子である。
また、熱応答性高分子６２は、しきい温度（臨界温度とも称する）を超えて温度変化させられることにより、水溶液中で分散と凝集とを可逆的に繰り返すことが可能な高分子であり、例えば、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、ポリビニルメチルエーテル、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子などが挙げられる。
【００４８】
特に、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドは、しきい温度が３２℃であり、側鎖としてアミドとイソプロピル基を有しているため、３２℃未満ではアミド結合部が水和し、３２℃以上ではイソプロピル基の結合が強くなり、脱水和する。したがって、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドは、３２℃未満では水溶液に溶解し、分散する。３２℃以上では水溶液に不溶となり、凝集する。ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドは、しきい温度が３２℃と生体温度に近いため、好ましい。また、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子は、２３℃未満で凝集し、２３℃以上で分散し、しきい温度が２３℃と生体温度に近いため、好ましい。
【００４９】
また本発明における本実施形態に係るターゲティング分子７０は、生体高分子と特異的または選択的に結合するターゲティング分子である。生体高分子としては、例えば、タンパク質、脂質、多糖、核酸などが挙げられる。また、これらの生体高分子と特異的または選択的に結合するターゲティング分子７０として、検出対象とする生体高分子の種類に応じ、多種のものから任意に選択することができる。例えば、ターゲティング分子７０としては抗体が挙げられ、好ましくは、悪性腫瘍の細胞と結合する、ＥＧＦＲ抗体、ＭＣＵ−１抗体、ＣＥＡ抗体などが挙げられる。ＥＧＦＲ抗体は、悪性腫瘍に過剰発現するＥＧＦＲと特異的に結合する。
【００５０】
また、磁性ナノ粒子６１に固定化されている結合部６３とターゲティング分子７０に固定化されている結合部７１とは、特異的または選択的に結合すれば種々の組み合わせを選択することができる。例えば、ビオチン―アビジン複合体−ビオチン、ビオチン−ストレプトアビジン複合体―ビオチン、アゴニスト−アンタゴニスト、レクチン−糖類などが挙げられる。また、結合部６３、７１として、官能基などが挙げられる。本実施形態における結合部６３、７１の組み合わせとしては、ビオチン−アビジン複合体−ビオチンが好ましい。
【００５１】
図３は、本発明の一実施形態における造影剤の温度を変化させたときの挙動を示す模式図である。図３（ａ）は、水溶液温度が３２℃未満での熱応答性高分子がポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドである造影剤の挙動を示す図であり、図３（ｂ）は、水溶液温度が３２℃以上での熱応答性高分子がポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドである造影剤の挙動を示す図である。
【００５２】
本実施形態における造影剤５０は、熱応答性磁性ナノ粒子６０を有するため、上記に示すように、しきい温度を超える温度変化により造影剤５０の分散と凝集とを可逆的に繰り返す。例えば、熱応答性高分子６２がポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドである熱応答性磁性ナノ粒子６０として、Ｔｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｌ）（登録商標）（チッソ株式会社製）が挙げられる。これは、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドが３２℃未満では水溶液に溶解し、３２℃以上では水溶液に不溶となる性質を利用し、造影剤５０の分散と凝集とを可逆的に繰り返す。
【００５３】
そして、造影剤５０が凝集したとき、凝集した造影剤５０の凝集塊としての磁性は強くなる。また、造影剤５０が分散したとき、分散した造影剤５０の磁性は凝集した造影剤５０の凝集塊の磁性より弱くなる。
したがって、造影剤５０が有する熱応答性高分子６２が、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドであるとき、水溶液温度が３２℃未満の場合、造影剤５０は水溶液中で分散し、磁性は弱くなる。しかし、水溶液温度が３２℃以上の場合、造影剤５０は水溶液中で凝集し、凝集塊の磁性は強くなる。
【００５４】
また、これとは逆に２３℃未満では水溶液に不溶となり、２３℃以上では水溶液に溶解する熱応答性磁性ナノ粒子６０として、Ｔｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）（チッソ株式会社製）が挙げられる。これは、熱応答性磁性ナノ粒子６０における熱応答性高分子６２が、例えば、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子からなる。
【００５５】
したがって、造影剤５０が有する熱応答性高分子６２が、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子であるとき、水溶液温度が２３℃未満の場合、造影剤５０は水溶液中で凝集し、凝集塊の磁性が強くなる。しかし、水溶液温度が２３℃以上の場合、造影剤５０は水溶液中で分散し、磁性は弱くなる。
【００５６】
次に、本実施形態における造影剤５０を用いた、磁気共鳴撮像方法について説明する。特に、本実施形態における造影剤５０として、ターゲティング分子７０がＥＧＦＲ抗体、熱応答性磁性ナノ粒子６０として、熱応答性高分子６２がノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子であるＴｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）とした造影剤５０を用いた場合を例示して説明する。
【００５７】
図４は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法のフローを示す図である。図５は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法により生体４０を撮像したときに画像の歪みが生じる部分を示す図である。
【００５８】
まず、生体４０に造影剤５０を投与する（ＳＴ１０）。
【００５９】
ここでは、造影剤５０を生理食塩水に分散させ、生体４０に静脈注射により投与する。また、造影剤５０を飲み物に分散させ、経口からの投与も可能である。生体４０に投与された造影剤５０は、造影剤５０におけるターゲティング分子７０が特異的または選択的に結合する生体４０における生体高分子とターゲティング分子７０を介して結合する。例えば、ターゲティング分子７０がＥＧＦＲ抗体の場合、悪性の食道癌に過剰発現するＥＧＦＲに特異的に結合するため、造影剤５０は悪性の食道癌に集中する。
【００６０】
生体４０の磁気共鳴画像を生成する（ＳＴ２０）。
【００６１】
ここでは、ステップＳＴ１０で投与した造影剤５０が生体４０における特定の生体高分子に到達後、磁気共鳴イメージング装置１により、造影剤５０を投与した生体４０の画像を生成する。
例えば、造影剤５０を投与した生体４０における生体高分子に造影剤５０が到達後、生体搬送部２５に生体４０を載置し、静磁場空間１１内に搬送し、ＲＦパルスを照射することにより、生体４０にて発生する磁気共鳴信号に基づいて、生体４０の画像を生成する。熱応答性磁性ナノ粒子６０がＴｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）である造影剤５０を用いた場合、食道癌と結合している造影剤５０は、生体温度においては、熱応答性磁性ナノ粒子６０同士が分散しているため、磁性が弱くなる。したがって、磁気共鳴イメージング装置１により磁気共鳴画像を生成しても、アーチファクトは殆ど生じることはない。
【００６２】
生体４０に投与した造影剤５０の温度を変化させる（ＳＴ３０）。
【００６３】
ここでは、ステップＳＴ１０で投与した造影剤５０が特定の生体高分子と結合している状態で、造影剤５０の温度を造影剤５０が凝集する温度に変化させる。例えば、熱応答性磁性ナノ粒子６０がＴｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）である造影剤５０が食道癌と結合している場合、生体４０が経口から冷水を摂取することにより、造影剤５０の温度が低下し、造影剤５０の温度が２３℃未満となると凝集するため、強磁性を示すこととなる。
【００６４】
生体４０の磁気共鳴画像を生成する（ＳＴ４０）。
【００６５】
ここでは、ステップＳＴ３０により造影剤５０を凝集させたまま、生体４０の磁気共鳴画像を生成する。例えば、生体４０に投与した造影剤が凝集している状態のまま、生体４０にＲＦパルスを照射することにより、生体４０にて発生する磁気共鳴信号に基づいて、生体４０の画像を生成する。
図５において黒丸で示す部分は、造影剤５０が集中した集中部８０であるため、造影剤５０が凝集し、強磁性を保ったまま磁気共鳴画像を生成すると、磁化率アーチファクトによる画像の歪みが生じる。したがって、画像の歪みが生じた部分に、悪性の食道癌が発現している可能性がある。
造影剤５０は、しきい温度を超えて温度が変化するにより可逆的に分散と凝集とを繰り返すため、造影剤５０を凝集させて磁気共鳴画像を生成した後に、造影剤５０の温度をしきい温度を超えて変化させることにより、再び分散させることができ、造影剤５０を投与した生体４０の通常の磁気共鳴画像を生成することができる。
【００６６】
以上のように、第１の実施形態においては、生体４０に造影剤５０を投与し、磁気共鳴画像を生成する。そして、例えば、生体４０に飲物などを飲ませ、投与した造影剤５０が凝集する温度に変化させる。そして、再び磁気共鳴画像を生成する。造影剤５０を凝集させたことにより、造影剤５０の凝集塊は強磁性となり、生成した磁気共鳴画像に磁化率アーチファクトによる歪みが生じる。そして、歪みが生じた部分に悪性の食道癌が発現している可能性があることが分かる。そして再び、通常の磁気共鳴画像を生成したい場合には、造影剤５０の温度をしきい温度を超えて変化させることにより可能である。
このように、本発明にかかる本実施形態の造影剤５０を造影剤として用いることにより、磁気共鳴画像の反復撮像が可能であり、また従来の分子イメージングのように専用の設備を必要としないため、従来の分子イメージングより安価な磁気共鳴イメージング装置１を提供することができる。
【００６７】
＜第２の実施形態＞
本発明にかかる第２の実施形態について、詳細に説明する。
本実施形態は、造影剤５１および造影剤５１の生体４０への投与方法を除いて、第１の実施形態と同じである。そのため、重複する箇所については、記載を省略する。
図６は、本発明の本実施形態における造影剤を模式的に示した模式図である。
【００６８】
図６に示すように、本発明における本実施形態にかかる造影剤５１は、熱応答性磁性ナノ粒子６０を有する。熱応答性磁性ナノ粒子６０は、磁性ナノ粒子６１と熱応答性高分子６２と結合部６３とを有し、磁性ナノ粒子６１の表面に熱応答性高分子６２が固定化されており、また結合部６３も固定化されている。
【００６９】
また、図６に示すように、特定の生体高分子に特異的または選択的に結合するターゲティング分子７０には、結合部７１が固定化されている。そして、結合部６３と結合部７１は特異的または選択的に結合する組み合わせである。
造影剤５１を構成する熱応答性高分子６２および結合部６３は、本発明における第１の実施形態と同様である。また、ターゲティング分子７０および結合部７１は、本発明における第１の実施形態と同様である。
【００７０】
次に、本実施形態における造影剤５１を用いた、磁気共鳴撮像方法について説明する。特に、本実施形態における造影剤５１における熱応答性磁性ナノ粒子６０として、熱応答性高分子６２がノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子であるＴｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）である造影剤５１を用い、ターゲティング分子７０をＥＧＦＲ抗体とした場合を例示して説明する。
【００７１】
図７は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法のフローを示す図である。
【００７２】
まず、生体４０にターゲティング分子７０を投与する（ＳＴ５０）。
【００７３】
ここでは、ターゲティング分子７０を生理食塩水に分散させ、静脈注射により生体４０に投与する。また、ターゲティング分子７０を飲み物に分散させ、経口からの投与も可能である。生体４０に投与されたターゲティング分子７０は、ターゲティング分子７０が特異的または選択的に結合する生体４０における生体高分子と結合する。例えば、ターゲティング分子７０がＥＧＦＲ抗体の場合、悪性の食道癌に過剰発現するＥＧＦＲに特異的に結合するため、ターゲティング分子７０は悪性の食道癌に集中する。
【００７４】
生体４０に造影剤５１を投与する（ＳＴ６０）。
【００７５】
ここでは、造影剤５１を生理食塩水に分散させ、静脈注射により生体４０に投与する。また、造影剤５１を飲み物に分散させ、経口からの投与も可能である。生体４０に投与された造影剤５１は、造影剤５１に固定化されている結合部６３が、ステップＳＴ５０により予め投与されているターゲティング分子７０に固定化されている結合部７１と結合することにより、ターゲティング分子７０と結合する。例えば、結合部６３と結合部７１との組み合わせがアビジン−ビオチンの場合、アビジン−ビオチンは通常の抗原抗体反応の約１００万倍以上の非常に強い親和性を有しているため、結合部６３と結合部７１とは特異的に結合する。したがって、ステップＳＴ５０とステップＳＴ６０とにより、悪性の食道癌に造影剤５１を集中させることができる。
【００７６】
以上のように、第２の実施形態においては、第１の実施形態のように、生体４０に投与する前に予め熱応答性磁性ナノ粒子６０とターゲティング分子７０とを結合させた造影剤５０ではない。しかし、結合部６３と結合部７１との組み合わせを強い親和性を有する組み合わせにし、まず、生体４０にターゲティング分子７０を投与し、ターゲティング分子７０を生体４０の生体高分子と結合させ、その後、造影剤５１を投与し、造影剤５１をターゲティング分子７０と結合させることにより、第１の実施形態と同様な磁気共鳴画像を生成することができる。
【００７７】
なお、上記の本実施形態における結合部６３は、本発明の第１の結合部に相当する。また、本実施形態における結合部７１は、本発明の第２の結合部に相当する。
【００７８】
なお、本発明の実施に際しては、上記した実施形態に限定されるものではなく、種々の変形形態を採用することができる。
【００７９】
本発明のＥＧＦＲ抗体が特異的に結合する生体高分子として、ＥＧＦＲが発現する悪性の食道癌として説明したが、ＥＧＦＲが発現する悪性腫瘍であれば、食道癌に限られず、例えば、胃癌、大腸癌、肺癌、膵癌などであってもよく、生体４０が経口により摂取した飲料により、造影剤５０、５１の温度を変化させることができる消化器系の悪性腫瘍であることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、本発明の一実施形態の磁気共鳴イメージング装置の構成を示す構成図である。
【図２】図２は、本発明の本実施形態における造影剤を模式的に示した模式図である。
【図３】図３は、本発明の一実施形態における造影剤の温度を変化させたときの挙動を示す模式図である。
【図４】図４は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法のフローを示す図である。
【図５】図５は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法により生体４０における磁気共鳴画像を生成したときに画像の歪みが生じる部分を示す図である。
【図６】図６は、本発明の本実施形態における造影剤を模式的に示した模式図である。
【図７】図７は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法のフローを示す図である。
【符号の説明】
【００８１】
１：磁気共鳴イメージング装置、１１：静磁場空間、１２：静磁場マグネット部、１３：勾配コイル部、１４：ＲＦコイル部、２２：ＲＦ駆動部、２３：勾配駆動部、２４：データ収集部、２５：生体搬送部、３０：制御部、３１：記憶部、３２：操作部、３３：画像再構成部、３４：表示部、４０：生体、５０、５１：造影剤、６０:熱応答性磁性ナノ粒子、６１：磁性ナノ粒子、６２：熱応答性高分子、６３：結合部、７０：ターゲティング分子、７１：結合部、８０：集中部
【技術分野】
【０００１】
本発明は、造影剤およびこの造影剤を用いた磁気共鳴イメージング装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ：Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ）装置は、核磁気共鳴（ＮＭＲ：Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ）現象を利用して、生体の断層画像を撮影できる装置として知られている。磁気共鳴イメージング装置は、医療用途、産業用途などさまざまな分野において、利用されている。
【０００３】
磁気共鳴イメージング装置を用いて生体の断層画像を撮影する際においては、まず、静磁場が形成された静磁場空間内に生体を搬送し、生体内のプロトン（ｐｒｏｔｏｎ）のスピンの方向を静磁場の方向へ整列させて磁化ベクトルを得た状態にする。その後、共鳴周波数の電磁波を照射することにより、核磁気共鳴現象を発生させてプロトンの磁化ベクトルを変化させる。そして、磁気共鳴イメージング装置は、元の磁化ベクトルに戻るプロトンからの磁気共鳴信号を受信し、その受信した磁気共鳴信号に基づいて生体の断層画像を生成する。
【０００４】
また、画像診断において分子レベルの情報を得る分子イメージングの開発が行われている。磁気共鳴イメージングにおいても分子イメージングは複数試みられているが、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）などの他のモダリティに比べ信号が微弱であるため、他のモダリティの情報を補足する役割であった。
【０００５】
この信号が微弱な点を補うため、希ガス、例えば１２９Ｘｅ、３Ｈｅの超偏極（スピン偏極）状態の原子核を利用して磁気共鳴信号を生成して画像化する方法が知られている。この方法により磁気共鳴信号強度が増強される（特許文献１）。
【０００６】
また、ＰＥＴは、例えば、癌の診断の場合、フッ素（Ｆ）の放射性同位元素であるＦ−１８で標識したフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）を造影剤として用いる。癌細胞は、一般的に正常細胞に比べブドウ糖を３〜８倍程度消費して増殖するため、多くのブドウ糖を多く取り込む性質があり、ＦＤＧもブドウ糖と同様に癌細胞に取り込まれる性質がある。癌細胞に取り込まれたＦＤＧは、ブドウ糖と異なり細胞内で代謝が行われず、細胞内に蓄積される。したがって、癌細胞に取り込まれたＦＤＧからガンマ線が放出され、このガンマ線を検出することにより、癌細胞を同定する（特許文献２）。
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−２６７５２９号公報
【特許文献２】特開２０００−３２１３５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、上記の方法には、以下のような問題点を有する。
超偏極希ガスを用いて磁気共鳴イメージング装置により生体を撮像する場合、撮像装置のほかにレーザー装置などの超偏極希ガス製造装置が必要となり、非常にコストがかかる。
また、超偏極希ガスを用いて生体を撮像する場合、一度完全に横磁化にすると超偏極の信号が得られず、反復撮像をすることができない。
【０００９】
また、ＰＥＴの場合、ＦＤＧに用いるＦ−１８は半減期が１１０分と短いため、人体に与える影響を軽減することができるが、その反面、ＦＤＧを常備しておくことができず、撮像装置のほかに小型サイクロトロン、ＦＤＧの合成装置などが必要となり、非常にコストがかかる。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、反復撮像可能な造影剤および、この造影剤を用いることにより分子イメージングによる安価な磁気共鳴イメージング装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的の達成のために本発明の造影剤は、温度が変化することにより、分散と凝集とが可逆的に変化する熱応答性磁性ナノ粒子を含む。
【００１２】
好適には、前記熱応答性磁性ナノ粒子に結合されている、生体高分子に結合するターゲティング分子を有する。
【００１３】
好適には、タンパク質、脂質、多糖、および核酸からなる群から選択される。
【００１４】
好適には、前記熱応答性磁性ナノ粒子は、第１の結合部を含み、前記ターゲティング分子は、前記第１の結合部に結合する第２の結合部を含む。
【００１５】
好適には、前記第１の結合部はビオチン―アビジン複合体であり、前記第２の結合部はビオチン基である。
【００１６】
好適には、前記ターゲティング分子が、ＥＧＦＲ抗体である。
【００１７】
好適には、前記熱応答性磁性ナノ粒子が、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を含む熱応答性高分子を備える。
【００１８】
また、上記目的の達成のために本発明の磁気共鳴イメージング装置は、温度が変化することにより、分散と凝集とが可逆的に変化する造影剤を用いて生体を撮像する磁気共鳴イメージング装置であって、前記造影剤を投与させた前記生体にＲＦパルスを照射することにより、前記生体にて発生する磁気共鳴信号に基づいて前記生体の画像を生成し、前記生体に投与させた前記造影剤の温度を変化させ当該造影剤を凝集させた状態で、前記造影剤を投与させた前記生体にＲＦパルスを照射することにより、前記生体にて発生する磁気共鳴信号に基づいて前記生体の画像を生成する。
【００１９】
好適には、前記造影剤として、生体高分子に結合するターゲティング分子を含む造影剤を用いる。
【００２０】
好適には、前記造影剤として、生体高分子に結合するターゲティング分子と結合する第１の結合部を含む造影剤を用い、前記ターゲティング分子として、前記第１の結合部と結合する第２の結合部を含むターゲティング分子を用い、前記ターゲティング分子と前記造影剤を投与させた前記被検体にＲＦパルスを照射する。
【００２１】
好適には、前記造影剤として、前記第１の結合部がビオチン―アビジン複合体からなる造影剤を用い、前記ターゲティング分子として、前記第２の結合部がビオチン基からなるターゲティング分子を用いる。
【００２２】
好適には、前記ターゲティング分子として、タンパク質、脂質、多糖、および核酸からなる群から選択される生体高分子に結合するターゲティング分子を用いる。
【００２３】
好適には、前記ターゲティング分子として、ＥＧＦＲ抗体を用いる。
【００２４】
好適には、前記造影剤を静脈注射により投与させた前記生体にＲＦパルスを照射する。
【００２５】
好適には、前記造影剤を経口投与により投与させた前記生体にＲＦパルスを照射する。
【００２６】
好適には、前記造影剤として、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を含む熱応答性高分子を備える造影剤を用いる。
【００２７】
好適には、投与された前記造影剤の温度を２３℃未満にさせるように冷たい飲物を飲ませた前記生体にＲＦパルスを照射する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、反復撮像可能な造影剤および、この造影剤を用いることにより分子イメージングによる安価な磁気共鳴イメージング装置を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下より、本発明にかかる一実施形態について図面を参照して説明する。
【００３０】
＜第１の実施形態＞
図１は、本発明にかかる実施形態で用いる磁気共鳴イメージング装置の構成を示す構成図である。本装置は、本発明の実施形態の一例である。
【００３１】
図１に示すように、磁気共鳴イメージング装置１は、静磁場マグネット部１２と、勾配コイル部１３と、ＲＦコイル部１４と、ＲＦ駆動部２２と、勾配駆動部２３と、データ収集部２４と、生体搬送部２５と、制御部３０と、記憶部３１と、操作部３２と、画像再構成部３３と、表示部３４とを有する。
【００３２】
以下より、各構成要素について、順次、説明する。
【００３３】
静磁場マグネット部１２は、生体が収容される静磁場空間１１に静磁場を形成するために設けられている。静磁場マグネット部１２は、開放型であり、たとえば、一対の永久磁石が静磁場空間１１を挟むように配置され、静磁場の方向が生体４０の体軸方向に対して垂直な方向に沿うように構成されている。なお、図１では図示を省略しているが、静磁場マグネット部１２は、上ヨークと下ヨークとサイドヨークとを備え、上ヨークと下ヨークとの端部がサイドヨークによって支持されている。そして、一対の永久磁石が上ヨークと下ヨークとのそれぞれに配置されている。
【００３４】
勾配コイル部１３は、ＲＦコイル部１４が受信する磁気共鳴信号に３次元の位置情報を持たせるために、静磁場空間１１に勾配磁場を形成する。勾配コイル部１３は、スライス選択勾配磁場、読み取り勾配磁場、位相エンコード勾配磁場の３種類の勾配磁場を形成するために勾配コイルを３系統有する。
【００３５】
ＲＦコイル部１４は、たとえば、生体４０の撮影領域である頭部全体を囲むように配置されており、生体からの磁気共鳴信号を受信する受信用コイルとして構成されている。ＲＦコイル部１４は、静磁場空間１１内の生体４０に電磁波であるＲＦ信号を送信して高周波磁場を形成し、生体４０の撮影領域におけるプロトンのスピンを励起する。そして、ＲＦコイル部１４は、その励起されたプロトンから発生する電磁波を磁気共鳴信号として受信する。なお、ＲＦコイル部１４は、送信用と受信用とを兼用するように構成されていてもよい。
【００３６】
ＲＦ駆動部２２は、ＲＦコイル部１４を駆動させて静磁場空間１１内に高周波磁場を形成するために、ゲート変調器（図示なし）とＲＦ電力増幅器（図示なし）とＲＦ発振器（図示なし）とを有する。ＲＦ駆動部２２は、制御部３０からの制御信号に基づいて、ＲＦ発振器からのＲＦ信号を、ゲート変調器を用いて所定のタイミングおよび所定の包絡線の信号に変調する。そして、ゲート変調器により変調されたＲＦ信号を、ＲＦ電力増幅器により増幅した後、ＲＦコイル部１４に出力する。
【００３７】
勾配駆動部２３は、制御部３０の制御信号に基づいて勾配コイル部１３を駆動させて、静磁場空間１１内に勾配磁場を発生させる。勾配駆動部２３は、勾配コイル部１３の３系統の勾配コイルに対応して３系統の駆動回路（図示なし）を有する。
【００３８】
データ収集部２４は、ＲＦコイル部１４が受信する磁気共鳴信号を収集するために、位相検波器（図示なし）とアナログ／デジタル変換器（図示なし）とを有する。データ収集部２４は、ＲＦコイル部１４からの磁気共鳴信号を、ＲＦ駆動部２２のＲＦ発振器の出力を参照信号として、位相検波器によって位相検波し、アナログ／デジタル変換器に出力する。そして、位相検波器により位相検波されたアナログ信号である磁気共鳴信号を、アナログ／デジタル変換器によってデジタル信号に変換して、画像再構成部３３に出力する。
【００３９】
生体搬送部２５は、生体４０を載置するテーブルを有する。生体搬送部２５は、制御部３０からの制御信号に基づいて、静磁場空間１１の内部と外部との間でテーブルに載置された生体４０を移動する。
【００４０】
制御部３０は、コンピュータと、コンピュータを用いて所定のスキャンに対応する動作を各部に実行させるプログラムとを有する。そして、制御部３０は、操作部３２に接続されており、操作部３２に入力された操作信号を処理し、ＲＦ駆動部２２と勾配駆動部２３とデータ収集部２４と生体搬送部２５との各部に、制御信号を出力し制御を行う。また、制御部３０は、所望の画像を得るために、操作部３２からの操作信号に基づいて画像再構成部３３を制御する。
【００４１】
記憶部３１は、コンピュータにより構成されている。そして、記憶部３１は、データ収集部２４に収集された画像再構成処理前の磁気共鳴信号、画像再構成部３３で画像再構成処理された画像データ等を記憶する。
【００４２】
操作部３２は、キーボードやマウスなどの操作デバイスにより構成されており、オペレータの操作に応じた操作信号を制御部３０に出力する。
【００４３】
画像再構成部３３は、コンピュータにより構成されている。そして、画像再構成部３３は、データ収集部２４に接続されており、データ収集部２４から出力される磁気共鳴信号に対して画像再構成処理を実施して、画像を生成する。
【００４４】
表示部３４は、ディスプレイなどの表示デバイスにより構成されており、画像再構成部３３が生成する生体４０の画像を表示する。
【００４５】
次に、本発明における造影剤について詳細に説明する。
図２は、本発明の本実施形態における造影剤を模式的に示した模式図である。
【００４６】
図２に示すように、本発明における本実施形態にかかる造影剤５０は、熱応答性磁性ナノ粒子６０と生体高分子と特異的にまたは選択的に結合するターゲティング分子７０とを有する。熱応答性磁性ナノ粒子６０は、磁性ナノ粒子６１と熱応答性高分子６２と結合部６３とを有し、磁性ナノ粒子６１の表面に熱応答性高分子６２が固定化されており、また結合部６３も固定化されている。また、ターゲティング分子７０には、結合部７１が固定化されている。そして、結合部６３と結合部７１は特異的または選択的に結合する組み合わせであり、結合部６３と結合部７１とが結合することにより造影剤５０を形成している。
【００４７】
磁性ナノ粒子６１は、水溶液中で分散し、粒子径が１００ｎｍ以下の磁性を帯びた粒子である。
また、熱応答性高分子６２は、しきい温度（臨界温度とも称する）を超えて温度変化させられることにより、水溶液中で分散と凝集とを可逆的に繰り返すことが可能な高分子であり、例えば、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、ポリビニルメチルエーテル、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子などが挙げられる。
【００４８】
特に、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドは、しきい温度が３２℃であり、側鎖としてアミドとイソプロピル基を有しているため、３２℃未満ではアミド結合部が水和し、３２℃以上ではイソプロピル基の結合が強くなり、脱水和する。したがって、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドは、３２℃未満では水溶液に溶解し、分散する。３２℃以上では水溶液に不溶となり、凝集する。ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドは、しきい温度が３２℃と生体温度に近いため、好ましい。また、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子は、２３℃未満で凝集し、２３℃以上で分散し、しきい温度が２３℃と生体温度に近いため、好ましい。
【００４９】
また本発明における本実施形態に係るターゲティング分子７０は、生体高分子と特異的または選択的に結合するターゲティング分子である。生体高分子としては、例えば、タンパク質、脂質、多糖、核酸などが挙げられる。また、これらの生体高分子と特異的または選択的に結合するターゲティング分子７０として、検出対象とする生体高分子の種類に応じ、多種のものから任意に選択することができる。例えば、ターゲティング分子７０としては抗体が挙げられ、好ましくは、悪性腫瘍の細胞と結合する、ＥＧＦＲ抗体、ＭＣＵ−１抗体、ＣＥＡ抗体などが挙げられる。ＥＧＦＲ抗体は、悪性腫瘍に過剰発現するＥＧＦＲと特異的に結合する。
【００５０】
また、磁性ナノ粒子６１に固定化されている結合部６３とターゲティング分子７０に固定化されている結合部７１とは、特異的または選択的に結合すれば種々の組み合わせを選択することができる。例えば、ビオチン―アビジン複合体−ビオチン、ビオチン−ストレプトアビジン複合体―ビオチン、アゴニスト−アンタゴニスト、レクチン−糖類などが挙げられる。また、結合部６３、７１として、官能基などが挙げられる。本実施形態における結合部６３、７１の組み合わせとしては、ビオチン−アビジン複合体−ビオチンが好ましい。
【００５１】
図３は、本発明の一実施形態における造影剤の温度を変化させたときの挙動を示す模式図である。図３（ａ）は、水溶液温度が３２℃未満での熱応答性高分子がポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドである造影剤の挙動を示す図であり、図３（ｂ）は、水溶液温度が３２℃以上での熱応答性高分子がポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドである造影剤の挙動を示す図である。
【００５２】
本実施形態における造影剤５０は、熱応答性磁性ナノ粒子６０を有するため、上記に示すように、しきい温度を超える温度変化により造影剤５０の分散と凝集とを可逆的に繰り返す。例えば、熱応答性高分子６２がポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドである熱応答性磁性ナノ粒子６０として、Ｔｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｌ）（登録商標）（チッソ株式会社製）が挙げられる。これは、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドが３２℃未満では水溶液に溶解し、３２℃以上では水溶液に不溶となる性質を利用し、造影剤５０の分散と凝集とを可逆的に繰り返す。
【００５３】
そして、造影剤５０が凝集したとき、凝集した造影剤５０の凝集塊としての磁性は強くなる。また、造影剤５０が分散したとき、分散した造影剤５０の磁性は凝集した造影剤５０の凝集塊の磁性より弱くなる。
したがって、造影剤５０が有する熱応答性高分子６２が、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドであるとき、水溶液温度が３２℃未満の場合、造影剤５０は水溶液中で分散し、磁性は弱くなる。しかし、水溶液温度が３２℃以上の場合、造影剤５０は水溶液中で凝集し、凝集塊の磁性は強くなる。
【００５４】
また、これとは逆に２３℃未満では水溶液に不溶となり、２３℃以上では水溶液に溶解する熱応答性磁性ナノ粒子６０として、Ｔｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）（チッソ株式会社製）が挙げられる。これは、熱応答性磁性ナノ粒子６０における熱応答性高分子６２が、例えば、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子からなる。
【００５５】
したがって、造影剤５０が有する熱応答性高分子６２が、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子であるとき、水溶液温度が２３℃未満の場合、造影剤５０は水溶液中で凝集し、凝集塊の磁性が強くなる。しかし、水溶液温度が２３℃以上の場合、造影剤５０は水溶液中で分散し、磁性は弱くなる。
【００５６】
次に、本実施形態における造影剤５０を用いた、磁気共鳴撮像方法について説明する。特に、本実施形態における造影剤５０として、ターゲティング分子７０がＥＧＦＲ抗体、熱応答性磁性ナノ粒子６０として、熱応答性高分子６２がノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子であるＴｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）とした造影剤５０を用いた場合を例示して説明する。
【００５７】
図４は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法のフローを示す図である。図５は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法により生体４０を撮像したときに画像の歪みが生じる部分を示す図である。
【００５８】
まず、生体４０に造影剤５０を投与する（ＳＴ１０）。
【００５９】
ここでは、造影剤５０を生理食塩水に分散させ、生体４０に静脈注射により投与する。また、造影剤５０を飲み物に分散させ、経口からの投与も可能である。生体４０に投与された造影剤５０は、造影剤５０におけるターゲティング分子７０が特異的または選択的に結合する生体４０における生体高分子とターゲティング分子７０を介して結合する。例えば、ターゲティング分子７０がＥＧＦＲ抗体の場合、悪性の食道癌に過剰発現するＥＧＦＲに特異的に結合するため、造影剤５０は悪性の食道癌に集中する。
【００６０】
生体４０の磁気共鳴画像を生成する（ＳＴ２０）。
【００６１】
ここでは、ステップＳＴ１０で投与した造影剤５０が生体４０における特定の生体高分子に到達後、磁気共鳴イメージング装置１により、造影剤５０を投与した生体４０の画像を生成する。
例えば、造影剤５０を投与した生体４０における生体高分子に造影剤５０が到達後、生体搬送部２５に生体４０を載置し、静磁場空間１１内に搬送し、ＲＦパルスを照射することにより、生体４０にて発生する磁気共鳴信号に基づいて、生体４０の画像を生成する。熱応答性磁性ナノ粒子６０がＴｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）である造影剤５０を用いた場合、食道癌と結合している造影剤５０は、生体温度においては、熱応答性磁性ナノ粒子６０同士が分散しているため、磁性が弱くなる。したがって、磁気共鳴イメージング装置１により磁気共鳴画像を生成しても、アーチファクトは殆ど生じることはない。
【００６２】
生体４０に投与した造影剤５０の温度を変化させる（ＳＴ３０）。
【００６３】
ここでは、ステップＳＴ１０で投与した造影剤５０が特定の生体高分子と結合している状態で、造影剤５０の温度を造影剤５０が凝集する温度に変化させる。例えば、熱応答性磁性ナノ粒子６０がＴｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）である造影剤５０が食道癌と結合している場合、生体４０が経口から冷水を摂取することにより、造影剤５０の温度が低下し、造影剤５０の温度が２３℃未満となると凝集するため、強磁性を示すこととなる。
【００６４】
生体４０の磁気共鳴画像を生成する（ＳＴ４０）。
【００６５】
ここでは、ステップＳＴ３０により造影剤５０を凝集させたまま、生体４０の磁気共鳴画像を生成する。例えば、生体４０に投与した造影剤が凝集している状態のまま、生体４０にＲＦパルスを照射することにより、生体４０にて発生する磁気共鳴信号に基づいて、生体４０の画像を生成する。
図５において黒丸で示す部分は、造影剤５０が集中した集中部８０であるため、造影剤５０が凝集し、強磁性を保ったまま磁気共鳴画像を生成すると、磁化率アーチファクトによる画像の歪みが生じる。したがって、画像の歪みが生じた部分に、悪性の食道癌が発現している可能性がある。
造影剤５０は、しきい温度を超えて温度が変化するにより可逆的に分散と凝集とを繰り返すため、造影剤５０を凝集させて磁気共鳴画像を生成した後に、造影剤５０の温度をしきい温度を超えて変化させることにより、再び分散させることができ、造影剤５０を投与した生体４０の通常の磁気共鳴画像を生成することができる。
【００６６】
以上のように、第１の実施形態においては、生体４０に造影剤５０を投与し、磁気共鳴画像を生成する。そして、例えば、生体４０に飲物などを飲ませ、投与した造影剤５０が凝集する温度に変化させる。そして、再び磁気共鳴画像を生成する。造影剤５０を凝集させたことにより、造影剤５０の凝集塊は強磁性となり、生成した磁気共鳴画像に磁化率アーチファクトによる歪みが生じる。そして、歪みが生じた部分に悪性の食道癌が発現している可能性があることが分かる。そして再び、通常の磁気共鳴画像を生成したい場合には、造影剤５０の温度をしきい温度を超えて変化させることにより可能である。
このように、本発明にかかる本実施形態の造影剤５０を造影剤として用いることにより、磁気共鳴画像の反復撮像が可能であり、また従来の分子イメージングのように専用の設備を必要としないため、従来の分子イメージングより安価な磁気共鳴イメージング装置１を提供することができる。
【００６７】
＜第２の実施形態＞
本発明にかかる第２の実施形態について、詳細に説明する。
本実施形態は、造影剤５１および造影剤５１の生体４０への投与方法を除いて、第１の実施形態と同じである。そのため、重複する箇所については、記載を省略する。
図６は、本発明の本実施形態における造影剤を模式的に示した模式図である。
【００６８】
図６に示すように、本発明における本実施形態にかかる造影剤５１は、熱応答性磁性ナノ粒子６０を有する。熱応答性磁性ナノ粒子６０は、磁性ナノ粒子６１と熱応答性高分子６２と結合部６３とを有し、磁性ナノ粒子６１の表面に熱応答性高分子６２が固定化されており、また結合部６３も固定化されている。
【００６９】
また、図６に示すように、特定の生体高分子に特異的または選択的に結合するターゲティング分子７０には、結合部７１が固定化されている。そして、結合部６３と結合部７１は特異的または選択的に結合する組み合わせである。
造影剤５１を構成する熱応答性高分子６２および結合部６３は、本発明における第１の実施形態と同様である。また、ターゲティング分子７０および結合部７１は、本発明における第１の実施形態と同様である。
【００７０】
次に、本実施形態における造影剤５１を用いた、磁気共鳴撮像方法について説明する。特に、本実施形態における造影剤５１における熱応答性磁性ナノ粒子６０として、熱応答性高分子６２がノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を主成分とした高分子であるＴｈｅｒｍａ−ＭａｘＴＭ（Ｕ）（登録商標）である造影剤５１を用い、ターゲティング分子７０をＥＧＦＲ抗体とした場合を例示して説明する。
【００７１】
図７は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法のフローを示す図である。
【００７２】
まず、生体４０にターゲティング分子７０を投与する（ＳＴ５０）。
【００７３】
ここでは、ターゲティング分子７０を生理食塩水に分散させ、静脈注射により生体４０に投与する。また、ターゲティング分子７０を飲み物に分散させ、経口からの投与も可能である。生体４０に投与されたターゲティング分子７０は、ターゲティング分子７０が特異的または選択的に結合する生体４０における生体高分子と結合する。例えば、ターゲティング分子７０がＥＧＦＲ抗体の場合、悪性の食道癌に過剰発現するＥＧＦＲに特異的に結合するため、ターゲティング分子７０は悪性の食道癌に集中する。
【００７４】
生体４０に造影剤５１を投与する（ＳＴ６０）。
【００７５】
ここでは、造影剤５１を生理食塩水に分散させ、静脈注射により生体４０に投与する。また、造影剤５１を飲み物に分散させ、経口からの投与も可能である。生体４０に投与された造影剤５１は、造影剤５１に固定化されている結合部６３が、ステップＳＴ５０により予め投与されているターゲティング分子７０に固定化されている結合部７１と結合することにより、ターゲティング分子７０と結合する。例えば、結合部６３と結合部７１との組み合わせがアビジン−ビオチンの場合、アビジン−ビオチンは通常の抗原抗体反応の約１００万倍以上の非常に強い親和性を有しているため、結合部６３と結合部７１とは特異的に結合する。したがって、ステップＳＴ５０とステップＳＴ６０とにより、悪性の食道癌に造影剤５１を集中させることができる。
【００７６】
以上のように、第２の実施形態においては、第１の実施形態のように、生体４０に投与する前に予め熱応答性磁性ナノ粒子６０とターゲティング分子７０とを結合させた造影剤５０ではない。しかし、結合部６３と結合部７１との組み合わせを強い親和性を有する組み合わせにし、まず、生体４０にターゲティング分子７０を投与し、ターゲティング分子７０を生体４０の生体高分子と結合させ、その後、造影剤５１を投与し、造影剤５１をターゲティング分子７０と結合させることにより、第１の実施形態と同様な磁気共鳴画像を生成することができる。
【００７７】
なお、上記の本実施形態における結合部６３は、本発明の第１の結合部に相当する。また、本実施形態における結合部７１は、本発明の第２の結合部に相当する。
【００７８】
なお、本発明の実施に際しては、上記した実施形態に限定されるものではなく、種々の変形形態を採用することができる。
【００７９】
本発明のＥＧＦＲ抗体が特異的に結合する生体高分子として、ＥＧＦＲが発現する悪性の食道癌として説明したが、ＥＧＦＲが発現する悪性腫瘍であれば、食道癌に限られず、例えば、胃癌、大腸癌、肺癌、膵癌などであってもよく、生体４０が経口により摂取した飲料により、造影剤５０、５１の温度を変化させることができる消化器系の悪性腫瘍であることが好ましい。
【図面の簡単な説明】
【００８０】
【図１】図１は、本発明の一実施形態の磁気共鳴イメージング装置の構成を示す構成図である。
【図２】図２は、本発明の本実施形態における造影剤を模式的に示した模式図である。
【図３】図３は、本発明の一実施形態における造影剤の温度を変化させたときの挙動を示す模式図である。
【図４】図４は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法のフローを示す図である。
【図５】図５は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法により生体４０における磁気共鳴画像を生成したときに画像の歪みが生じる部分を示す図である。
【図６】図６は、本発明の本実施形態における造影剤を模式的に示した模式図である。
【図７】図７は、本実施形態における磁気共鳴撮像方法のフローを示す図である。
【符号の説明】
【００８１】
１：磁気共鳴イメージング装置、１１：静磁場空間、１２：静磁場マグネット部、１３：勾配コイル部、１４：ＲＦコイル部、２２：ＲＦ駆動部、２３：勾配駆動部、２４：データ収集部、２５：生体搬送部、３０：制御部、３１：記憶部、３２：操作部、３３：画像再構成部、３４：表示部、４０：生体、５０、５１：造影剤、６０:熱応答性磁性ナノ粒子、６１：磁性ナノ粒子、６２：熱応答性高分子、６３：結合部、７０：ターゲティング分子、７１：結合部、８０：集中部
【特許請求の範囲】
【請求項１】
温度が変化することにより、分散と凝集とが可逆的に変化する熱応答性磁性ナノ粒子を含む、
造影剤。
【請求項２】
前記熱応答性磁性ナノ粒子に結合されている、生体高分子に結合するターゲティング分子を有する、
請求項１に記載の造影剤。
【請求項３】
前記生体高分子が、タンパク質、脂質、多糖、および核酸からなる群から選択される、
請求項２に記載の造影剤。
【請求項４】
前記熱応答性磁性ナノ粒子は、第１の結合部を含み、
前記ターゲティング分子は、前記第１の結合部に結合する第２の結合部を含む、
請求項２または３に記載の造影剤。
【請求項５】
前記第１の結合部はビオチン―アビジン複合体であり、
前記第２の結合部はビオチン基である、
請求項４に記載の造影剤。
【請求項６】
前記ターゲティング分子が、ＥＧＦＲ抗体である
請求項４または５に記載の造影剤。
【請求項７】
前記熱応答性磁性ナノ粒子が、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を含む熱応答性高分子を備える、
請求項１から６のいずれか１項に記載の造影剤。
【請求項８】
温度が変化することにより、分散と凝集とが可逆的に変化する造影剤を用いて生体を撮像する磁気共鳴イメージング装置であって、
前記造影剤を投与させた前記生体にＲＦパルスを照射することにより、前記生体にて発生する磁気共鳴信号に基づいて前記生体の画像を生成し、
前記生体に投与させた前記造影剤の温度を変化させ当該造影剤を凝集させた状態で、前記造影剤を投与させた前記生体にＲＦパルスを照射することにより、前記生体にて発生する磁気共鳴信号に基づいて前記生体の画像を生成する、
磁気共鳴イメージング装置。
【請求項９】
前記造影剤として、生体高分子に結合するターゲティング分子を含む造影剤を用いる、
請求項８に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１０】
前記造影剤として、生体高分子に結合するターゲティング分子と結合する第１の結合部を含む造影剤を用い、
前記ターゲティング分子として、前記第１の結合部と結合する第２の結合部を含むターゲティング分子を用い、
前記ターゲティング分子と前記造影剤を投与させた前記被検体にＲＦパルスを照射する、
請求項８に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１１】
前記造影剤として、前記第１の結合部がビオチン―アビジン複合体からなる造影剤を用い、
前記ターゲティング分子として、前記第２の結合部がビオチン基からなるターゲティング分子を用いる、
請求項１０に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１２】
前記ターゲティング分子として、タンパク質、脂質、多糖、および核酸からなる群から選択される生体高分子に結合するターゲティング分子を用いる、
請求項９から１１のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１３】
前記ターゲティング分子として、ＥＧＦＲ抗体を用いる、
請求項９から１２のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１４】
前記造影剤を静脈注射により投与させた前記生体にＲＦパルスを照射する、
請求項８から１３のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１５】
前記造影剤を経口投与により投与させた前記生体にＲＦパルスを照射する、
請求項８から１３のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１６】
前記造影剤として、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を含む熱応答性高分子を備える造影剤を用いる、
請求項８から１５のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１７】
投与された前記造影剤の温度を２３℃未満にさせるように冷たい飲物を飲ませた前記生体にＲＦパルスを照射する、
請求項１６に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１】
温度が変化することにより、分散と凝集とが可逆的に変化する熱応答性磁性ナノ粒子を含む、
造影剤。
【請求項２】
前記熱応答性磁性ナノ粒子に結合されている、生体高分子に結合するターゲティング分子を有する、
請求項１に記載の造影剤。
【請求項３】
前記生体高分子が、タンパク質、脂質、多糖、および核酸からなる群から選択される、
請求項２に記載の造影剤。
【請求項４】
前記熱応答性磁性ナノ粒子は、第１の結合部を含み、
前記ターゲティング分子は、前記第１の結合部に結合する第２の結合部を含む、
請求項２または３に記載の造影剤。
【請求項５】
前記第１の結合部はビオチン―アビジン複合体であり、
前記第２の結合部はビオチン基である、
請求項４に記載の造影剤。
【請求項６】
前記ターゲティング分子が、ＥＧＦＲ抗体である
請求項４または５に記載の造影剤。
【請求項７】
前記熱応答性磁性ナノ粒子が、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を含む熱応答性高分子を備える、
請求項１から６のいずれか１項に記載の造影剤。
【請求項８】
温度が変化することにより、分散と凝集とが可逆的に変化する造影剤を用いて生体を撮像する磁気共鳴イメージング装置であって、
前記造影剤を投与させた前記生体にＲＦパルスを照射することにより、前記生体にて発生する磁気共鳴信号に基づいて前記生体の画像を生成し、
前記生体に投与させた前記造影剤の温度を変化させ当該造影剤を凝集させた状態で、前記造影剤を投与させた前記生体にＲＦパルスを照射することにより、前記生体にて発生する磁気共鳴信号に基づいて前記生体の画像を生成する、
磁気共鳴イメージング装置。
【請求項９】
前記造影剤として、生体高分子に結合するターゲティング分子を含む造影剤を用いる、
請求項８に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１０】
前記造影剤として、生体高分子に結合するターゲティング分子と結合する第１の結合部を含む造影剤を用い、
前記ターゲティング分子として、前記第１の結合部と結合する第２の結合部を含むターゲティング分子を用い、
前記ターゲティング分子と前記造影剤を投与させた前記被検体にＲＦパルスを照射する、
請求項８に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１１】
前記造影剤として、前記第１の結合部がビオチン―アビジン複合体からなる造影剤を用い、
前記ターゲティング分子として、前記第２の結合部がビオチン基からなるターゲティング分子を用いる、
請求項１０に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１２】
前記ターゲティング分子として、タンパク質、脂質、多糖、および核酸からなる群から選択される生体高分子に結合するターゲティング分子を用いる、
請求項９から１１のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１３】
前記ターゲティング分子として、ＥＧＦＲ抗体を用いる、
請求項９から１２のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１４】
前記造影剤を静脈注射により投与させた前記生体にＲＦパルスを照射する、
請求項８から１３のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１５】
前記造影剤を経口投与により投与させた前記生体にＲＦパルスを照射する、
請求項８から１３のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１６】
前記造影剤として、ノニオニックなアクリルアミドまたはＮ−アクリロイルグリシンアミドと、Ｎ−アセチルアクリルアミドまたはビオチン誘導体との共重合体を含む熱応答性高分子を備える造影剤を用いる、
請求項８から１５のいずれか１項に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【請求項１７】
投与された前記造影剤の温度を２３℃未満にさせるように冷たい飲物を飲ませた前記生体にＲＦパルスを照射する、
請求項１６に記載の磁気共鳴イメージング装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２００８−２２０８６８（Ｐ２００８−２２０８６８Ａ）
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−６７５３７（Ｐ２００７−６７５３７）
【出願日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（３０００１９２３８）ジーイー・メディカル・システムズ・グローバル・テクノロジー・カンパニー・エルエルシー (1,125)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月２５日（２００８．９．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月１５日（２００７．３．１５）
【出願人】（３０００１９２３８）ジーイー・メディカル・システムズ・グローバル・テクノロジー・カンパニー・エルエルシー (1,125)
【Ｆターム（参考）】
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