造影剤
本発明は、ある部類の化合物及びかかる化合物を含む診断用組成物に関する。この場合の化合物は式Ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｚ−Ｒのヨウ素含有化合物である。式中、各Ｒはさらに親水性部分で置換された三ヨウ素化フェニル残基を表し、Ｙ及びＺは尿素基及びウレタン基であり、Ｘはさらに置換されていてもよいアルキレン基である。本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はある部類の化合物及びかかる化合物を含む診断用組成物に関し、この場合の化合物はヨウ素含有化合物である。さらに詳しくは、かかるヨウ素含有化合物は、２つの結合されたヨウ素化フェニル基を含む化合物である。
【０００２】
本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。
【背景技術】
【０００３】
すべての診断イメージングは、身体内部の異なる構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて所定の身体構造が画像中で見えるためには、その構造によるＸ線減衰度が周囲の組織の減衰度と違っていなければならない。身体構造とその周囲との間における信号の差はしばしばコントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大の努力がささげられてきた。これは、身体構造とその周囲との間のコントラストが大きいほど画像の品質が高くなり、診断を行う医師にとってのその価値が高くなるからである。その上、コントラストが大きいほど、イメージング操作で可視化できる身体構造は小さくなる。即ち、コントラストの向上は空間解像度の向上をもたらすことができる。
【０００４】
画像の診断品質はイメージング操作における固有ノイズレベルに大きく依存し、したがってコントラストレベルとノイズレベルとの比は診断画像に関する有効診断品質因子となることがわかる。
【０００５】
かかる診断品質因子の向上を達成することはずっと以前から重要な目標であって、今なお変わっていない。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技法では、診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、コントラスト媒体として処方されたコントラスト増強物質を撮影すべき身体領域中に導入することであった。
【０００６】
したがって、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める不溶性の無機バリウム塩であった。最近の５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性のヨウ素含有化合物が支配的であった。ヨウ素化造影剤を含む商業的に入手可能なコントラスト媒体は、通常、（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）の商品名で市販されている）ジアトリゾエートのようなイオン性単量体、（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）の商品名で市販されている）イオキサグレートのようなイオン性二量体、（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオヘキソールや（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオパミドールや（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている）イオメロールのような非イオン性単量体、及び（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）非イオン性二量体イオジキサノールに分類される。
【０００７】
上述したもののような、最も広く使用されている市販の非イオン性Ｘ線造影剤は安全と考えられている。ヨウ素化造影剤を含むコントラスト媒体は、米国では年間２０００万回を超えるＸ線検査で使用されており、副作用の数は許容し得るものと考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査では総投与量として最大約２００ｍｌのコントラスト媒体の投与が要求されるので、改良されたコントラスト媒体を得ようという活動は絶えず存在している。
【０００８】
コントラスト媒体の有用性は、主としてその毒性、その診断効果、コントラスト媒体を投与された被験者が受けることがある副作用、及び貯蔵や投与の容易性によって決定される。かかる媒体は通常は直接の治療効果を得るためよりもむしろ診断目的のために使用されるので、細胞又は身体の様々な生物学的機構に対してできるだけ少ない効果を及ぼす媒体を提供することが一般に望ましい。このようなものは、毒性及び有害な臨床効果が少なくて済むからである。コントラスト媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、配合媒質の成分（例えば、溶媒又はキャリヤー）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤用のイオン）によって生み出され、またその代謝産物によって生み出される。
【０００９】
コントラスト媒体の毒性に寄与する主な要因は、造影剤の化学毒性、コントラスト媒体の重量オスモル濃度、及びコントラスト媒体のイオン組成又はその欠如にあると確認されている。
【００１０】
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の低い毒性（化学毒性）、化合物を溶解したコントラスト媒体の低い粘度、コントラスト媒体の低い重量オスモル濃度、及び（大抵は投与のために処方されたコントラスト媒体１ｍｌ当たりのヨウ素のｇ数で測定される）高いヨウ素含有量である。ヨウ素化造影剤はまた、配合媒質（通常は水性媒質）中に完全に可溶であり、貯蔵中にも溶解状態に保たれなければならない。
【００１１】
市販製品、特に非イオン性化合物の重量オスモル濃度は、まだ改良の余地はあるものの、二量体及び非イオン性単量体を含む大部分の媒体について許容できる。例えば冠状動脈血管造影法では、循環系へのボーラス量のコントラスト媒体の注入は重篤な副作用を引き起こしてきた。この操作では、血液ではなくコントラスト媒体が短時間にわたって系中を流れる。コントラスト媒体とそれが置き換える血液との間における化学的性質及び生理化学的性質の差は、不整脈、ＱＴ延長及び心臓収縮力の低下のような望ましくない副作用を引き起こすことがある。かかる副作用は、特に、浸透圧毒性効果が注入されるコントラスト媒体の高張性に関連するイオン性造影剤について見られる。体液に対して等張性又は僅かに低張性のコントラスト媒体が特に望ましい。重量オスモル濃度の低いコントラスト媒体は、特に望ましい低い腎毒性を有している。重量オスモル濃度は、処方されたコントラスト媒体の単位体積当たりの粒子数の関数である。
【００１２】
急性腎不全の患者では、コントラスト媒体によって誘起されるネフロパシーが、今なおヨウ素化コントラスト媒体の使用に伴う臨床的に最も重要な合併症の１つとなっている。Ａｓｐｅｌｉｎ，Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３４８：４９１−４９９（２００３）では、重量オスモル濃度の低い非イオン性コントラスト媒体ではなくイオジキサノールを使用した場合、コントラスト媒体によって誘起されるネフロパシーがハイリスク患者で発生しにくいことがあると結論づけている。
【００１３】
患者集団のうち、ハイリスク患者と見なされる部分は増加しつつある。患者集団全体のためのインビボＸ線診断剤を絶えず改良する必要性に応えるため、造影剤誘起腎毒性（ＣＩＮ）の点からも向上した性質を有するＸ線造影剤を発見しようという活動は絶えず存在している。
【００１４】
コントラスト媒体の注入量をできるだけ少なく保つためには、高いヨウ素／ｍｌ濃度を有するコントラスト媒体を処方し、しかも媒体の重量オスモル濃度を低いレベル（好ましくは等張性未満又はその付近）に維持することが極めて望ましい。非イオン性単量体造影剤及び特にイオジキサノール（欧州特許出願公開第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発は、低張性溶液で造影有効ヨウ素濃度を達成し得る低浸透圧毒性のコントラスト媒体をもたらし、さらにはコントラスト媒体Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の重量オスモル濃度に維持しながら血漿イオンの混入によるイオン不均衡の補正を可能にした（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。
【００１５】
商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約１５〜約６０ｍＰａｓの範囲内の比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体であるコントラスト媒体は、コントラスト増強剤が該二量体に対応する単量体である対応コントラスト媒体より高い粘度を有する。かかる高い粘度はコントラスト媒体の投与者にとって問題を引き起こすことがある。即ち、比較的大口径の注射針又は高い加圧力が必要とされ、これは小児科Ｘ線撮影並びに（例えば、血管造影に際して）急速なボーラス投与を要求するＸ線撮影技法において特に顕著である。
【００１６】
連結基によって結合された２つの三ヨウ素化フェニル基を有する化合物を活性医薬品成分として含むＸ線コントラスト媒体は、通常、二量体造影剤又は二量体といわれる。数年の間に、多種多様のヨウ素化二量体が提唱された。関連する特許文献には、欧州特許第１１８６３０５号、同第６８６０４６号、欧州特許出願公開第１０８６３８号、同第００４９７４５号、同第００２３９９２号、国際公開第２００３／０８０５５４号、同第２０００／０２６１７９号、同第１９９７／０００２４０号、同第９２／０８６９１号、米国特許第３，８０４，８９２号、同第４，２３９，７４７号、同第３，７６３，２２６号、同第３，７６３，２２７号、同第３，６６０，４６４号及び同第３，６７８，１５２号がある。現在、活性医薬品成分としてヨウ素化非イオン性二量体を含む１種のコントラスト媒体が市場に出ており、それは化合物イオジキサノールを含む製品Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）である。また、イオン性二量体化合物イオキサグリック酸を含む配合物Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）も市場に出ている。
【００１７】
したがって、上述した問題の１以上を解決する造影剤を開発したいという要望は今なお存在している。かかる造影剤は、理想的には、以下の性質、即ち腎毒性、重量オスモル濃度、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰度／放射線量並びにこのようなヨウ素化化合物について知られ又は発見された追加の副作用の１以上に関し、市場にある可溶性のヨウ素含有化合物に比べて向上した性質を有するべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
米国特許出願公開第２００４／１９８８３４号明細書
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、上述した基準、詳しくは腎毒性、重量オスモル濃度、粘度及び溶解度の１以上に関して公知の媒体より向上した性質を有するコントラスト媒体として有用な化合物を提供する。かかるコントラスト媒体はヨウ素含有コントラスト増強化合物を含んでなり、この場合のヨウ素含有化合物は２つの結合されたヨウ素化フェニル基を含む化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の新規化合物、Ｘ線造影剤としてのその使用、その処方及び製造は、以後、添付特許請求の範囲及び本明細書中に詳述される。
【００２１】
コントラスト増強化合物は、次の式（Ｉ）の合成化合物及びその塩又は光学活性異性体である。
【００２２】
Ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｚ−Ｒ 式（Ｉ）
式中、
Ｘは、１〜２の酸素原子又は硫黄原子によって任意に分断されたＣ2〜Ｃ6直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、このアルキレン部分は４以下の−ＯＲ1基で任意に置換されており、
Ｙ及びＺは独立に、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基で任意にＮ置換された尿素基又はウレタン基を表し、
Ｒ1は水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに２つのＲ2基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ2は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ2基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。
【００２３】
上記式（Ｉ）中、Ｘは好ましくは１〜３の−ＯＲ1基で任意に置換された直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキレン鎖を表す。
【００２４】
さらに好ましいＸは、尿素官能基の窒素原子に隣接しない位置に１以上の−ＯＲ1基（好ましくは１以上のヒドロキシル基）を有する直鎖Ｃ2〜Ｃ5アルキレン鎖を表す。さらに好ましくは、アルキレン鎖は１又は２つのヒドロキシル基で置換されている。特に好ましいＸ基は、エチレン、プロピレン、２−ヒドロキシプロピレン、２−（ヒドロキシメチル）プロピレン及び２−メチル−２−ヒドロキシプロピレンからなる。Ｘ基が（例えば、２−ヒドロキシプロピレン部分のように）不斉炭素原子を含む場合、鏡像異性体が存在でき、これらを分離することができる。
【００２５】
Ｒ1は好ましくは水素原子又はメチル基を表し、最も好ましくは水素原子を表す。
【００２６】
Ｙ及びＺは、式−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｎ(Ｒ3)−の尿素基及び式−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｏ−のウレタン基で表される。好ましくは、ウレタン基中の窒素原子はＲ部分に結合している。Ｚ及びＹは同一であってよく、各々が尿素基を表すか、又は各々がウレタン基を表し、或いはＺ及びＹが異なっていてもよく、Ｚ基及びＹ基の一方が尿素基を表し、Ｚ基及びＹ基の他方がウレタン基を表す。
【００２７】
Ｒ3置換基は、水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表す。好ましくは、Ｒ3は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ3がアルキル基を表す場合、アルキル基は好ましくはＸ部分に結合された窒素原子に結合されている。
【００２８】
したがって、特に好ましいＹ基及びＺ基は非置換の尿素基及びウレタン基並びに式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−の基である。
【００２９】
ヨウ素化Ｒ基の各々は同一又は異なるものであってよく、好ましくはフェニル部分中の残りの３位及び５位においてさらに２つのＲ2基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す。
【００３０】
非イオン性の親水性部分Ｒ2は、水溶性を高めるために通常使用される任意の非電離基であり得る。したがって、Ｒ2置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてが、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基（好ましくはＣ1-5アルキル基）で置換され、また１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられていてもよい非イオン性の親水性部分を表すものとする。Ｒ2置換基はさらに、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含むこともできる。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは１〜６のヒドロキシ基、さらに好ましくは１〜３のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、Ｒ2置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド結合又はカルバモイル結合（好ましくはアミド結合）を介してヨウ素化フェニル基に結合している。
【００３１】
以下に示した式のＲ2基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2−ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ2−ＯＨ)3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)、及び
−モルホリン−４−カルボニル。
【００３２】
さらに一段と好ましくは、Ｒ2基は同一又は異なるものであって、アミド基化合物、好ましくは式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2−ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)2及び−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)2を有する１以上の部分を表す。なお一層好ましくは、両方のＲ基が同一であり、各Ｒ中のＲ2基が同一又は異なるものであって、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ及び−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2を表す。最も好ましくは、すべてのＲ2置換基が同一である。
【００３３】
かくして、本発明に係る好ましい構造は次の式（ＩＩ）の化合物を含んでいる。
【００３４】
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｎ（Ｒ3）─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩａ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｏ─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｂ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｃ）
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、各Ｒ基は上記の意味を有する。さらに好ましくは、各ヨードフェニル基Ｒは同一であり、すべてのＲ2基は非イオン性の親水性部分を表し、好ましくはＲ2基はアミド結合によってヨウ素化フェニル部分に結合している。Ｒ3及びＸは上記の意味を有し、Ｘは好ましくは、炭素原子数２〜５の直鎖アルキレン基或いはヒドロキシル置換基が窒素官能基に隣接しない位置にある直鎖又は枝分れモノヒドロキシル化アルキレン基を表す。
【００３５】
本発明に係る構造の好ましい例には、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の化合物がある。
【００３６】
【化１】
【００３７】
【化２】
【００３８】
【化３】
【００３９】
【化４】
【００４０】
【化５】
市販のヨウ素化コントラスト媒体に関する通常の濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．４２Ｍ（モル濃度）である。コントラスト媒体はこのヨウ素濃度では低い重量オスモル濃度を有し、これはコントラスト媒体の腎毒性に関して有利な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に説明されているような心血管効果を低下させるため、コントラスト媒体に電解質を添加することも可能である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物はまた、光学活性異性体も含んでおり、キラル炭素原子に原因する複数の異性形態で存在し得る。鏡像異性体として純粋な生成物及び光学異性体の混合物の両方が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は造影剤として使用でき、通常のキャリヤー及び賦形剤と配合することで診断用コントラスト媒体を製造できる。
【００４３】
したがって、さらに別の側面から見れば、本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物を１種以上の生理学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に（例えば、任意には血漿イオン又は溶存酸素を添加した注射用の水溶液として）含んでなる診断用組成物を提供する。
【００４４】
本発明の造影剤組成物は、そのまま使用できる濃度を有していてもよいし、或いは投与に先立って希釈する濃縮物の形態であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物は１００ｍｇＩ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇＩ／ｍｌ以上のヨウ素濃度を有し、３００ｍｇＩ／ｍｌ以上（例えば、３２０ｍｇＩ／ｍｌ）の濃度が好ましい。ヨウ素濃度が高くなるほど、コントラスト媒体のＸ線減衰度としての診断価値は高くなる。しかし、ヨウ素濃度が高くなるほど、組成物の粘度及び重量オスモル濃度は高くなる。通常、所定のコントラスト媒体に関する最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えば、ヨウ素化化合物）の溶解度並びに粘度及び重量オスモル濃度に関する許容限界によって決定される。
【００４５】
注射又は輸液によって投与されるコントラスト媒体に関しては、周囲温度（２０℃）での溶液の粘度に関する所望上限は約３０ｍＰａｓである。しかし、５０〜６０ｍＰａｓまで、さらには６０ｍＰａｓを越える粘度も許容できる。例えば血管造影操作に際してボーラス注射で投与されるコントラスト媒体に関しては、浸透圧毒性効果を考慮しなければならず、好ましくは重量オスモル濃度を１Ｏｓｍ／ｋｇ Ｈ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ Ｈ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ Ｈ2Ｏにすべきである。
【００４６】
本発明の化合物を用いれば、かかる粘度、重量オスモル濃度及びヨウ素濃度目標値を満足させることができる。実際、低張溶液を用いて有効ヨウ素濃度を達成できる。したがって、ボーラス注射後の不均衡効果に由来する毒性の寄与を低減させるため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うことが望ましい場合がある。かかる陽イオンは、国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に提唱された範囲内で含めることが望ましい。
【００４７】
特に、すべてのヨウ素濃度に関して血液と等張なコントラスト媒体を得るためにナトリウム及びカルシウムイオンを添加することが望ましくかつ達成可能である。血漿陽イオンは生理学的に許容される対イオン（例えば、塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなど）との塩として供給できるが、好ましくは血漿陰イオンが使用される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物を含むコントラスト媒体は、注射又は輸液によって（例えば、血管内投与によって）投与できる。別法として、式（Ｉ）の化合物を含むコントラスト媒体を経口投与することもできる。経口投与のためには、コントラスト媒体はカプセル、錠剤又は液剤の形態を有し得る。
【００４９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物を提供する。かかる診断剤及び組成物は、好ましくはＸ線診断で使用するためのものである。
【００５０】
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用、並びにＸ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００５１】
また、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法も提供される。かかる診断方法では、式（Ｉ）の化合物を身体に予め投与することもできる。
【００５２】
さらに、イメージング方法、特にＸ線イメージング方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法が提供される。かかるイメージング方法では、式（Ｉ）の化合物を身体に予め投与することもできる。
【００５３】
製造
一般式（Ｉ）の化合物は、当業技術で公知である出発原料、或いは商業的に入手できるか又は商業的に入手できる材料から容易に製造できる出発原料から多段階方法によって合成できる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物を製造するための一般手順は、実施例１ないし実施例１４に例示されている。
【００５５】
一般に、以下の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）（まとめて式（ＩＩ）と表す）の化合物
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｎ（Ｒ3）─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩａ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｏ─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｂ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｃ）
を製造するには、以下の式（ＩＶ）の化合物
Ｒ’−Ａ （ＩＶ）
を以下の式（Ｖ）の化合物と反応させればよい。
【００５６】
Ｂ−Ｘ’−Ｂ （Ｖ）
式中、
Ｒ’はＲ或いはその前駆体又は保護誘導体を表し、
Ｘ′はＸ或いはその前駆体又は保護誘導体を表し、
Ａはイソシアネート残基を表し、
各Ｂは同一又は異なるものであって、第一アミン、第二アミン又はアルコールを表す。
【００５７】
式（ＩＶ）の化合物の溶液を０．５当量の式（Ｖ）の化合物のジクロロメタン溶液に添加する。混合物を２５℃で１８時間撹拌すると、分析によって反応の完了が示される。真空下で溶媒を除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって生成物を単離する。
【００５８】
式（ＩＩ）の最終化合物は、ジヒドロキシル化又は適宜に保護基の除去を行うことでこれらの生成物から製造される。
【００５９】
中間体の製造
すべてのアルキレンジアミン及びアルキレンジオールは商業的供給業者から入手できる。
【００６０】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルの製造
【００６１】
【化６】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−アミノ−５−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］エチルエステル（１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、２０％ホスゲンのトルエン溶液（１００ｍＬ、１１ｅｑ）を周囲温度で添加した。次いで、混合物を６０℃に１５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの固体を得、これを真空ライン上に配置して残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００６２】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤｌ3）：７．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、５．２９−５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，１２Ｈ）。
【００６３】
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７０．７、１７０．３、１６９．７、１４９．８、１２３．７、９２．２、７０．０、６３．３、３９．９、２１．３、２０．７。
【００６４】
同じ手順を用いて、下記のイソシアネートを製造した。
【００６５】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミド
【００６６】
【化７】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．９１−５．８４（ｍ，４Ｈ）、５．３８−４．９１（ｍ，８Ｈ）、４．２８−４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【００６７】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソフタルアミド
【００６８】
【化８】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．８−６．０（ｍ，２Ｈ）、５．２−５．４（ｍ，４Ｈ）、４．１６及び２．７６（ｄ，４Ｈ）、３．６８及び３．０５（ｓ，６Ｈ）。
【００６９】
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６９．５０、１６９．２０、１６８．７７、１３１．９６、１３１．５５、１３１．４２、１２０．１９、１１９．３１、１１９．２３、９１．７０、９０．９２、６７．０３、５３．６３、４９．５３、３４．７９、３４．５３及び３１．２０。
【００７０】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミド
【００７１】
【化９】
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６１（ｔ，ＮＨ）、５．８１−５．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３０−４．０５（錯体８Ｈ）。
【００７２】
13Ｃ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：１７０．２０、１４９．５２、１４７．９９、１３５．２３、１１６．６０、１０７．１５、８０．６０、５３．０４、４５．６４、４２．０７、３６．２４、８．９３及び７．８６。
【００７３】
１，３−ビス（４−モルホリノカルボニル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゼン
【００７４】
【化１０】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．６７−３．８０（ｍ，６Ｈ）及び３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６８．７８、１６８．０５、１４９．０９、１４７．６４、１４１．０９、１２３．６４、９１．６７、８４．４１、６６．９２、６６．１８、６５．９０、４６．２６及び４１．５８。
【実施例】
【００７６】
実験の部
実施例１
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン
【００７７】
【化１１】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルのジクロロメタン溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸２−アセトキシ−３−［３−［３−（３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］ウレイド｝−２−ヒドロキシプロピル）ウレイド］−５−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］プロピルエステルを得た。これをメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを白色粉末として得た。
【００７８】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５５２．８９（１００％）。
【００７９】
実施例２
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（メチルウレイド）イソフタルアミド］エチレン
【００８０】
【化１２】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルのジクロロメタン溶液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸２−アセトキシ−３−［３−［３−（２−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−１−メチルウレイド｝エチル）３−メチルウレイド］−５−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］プロピルエステルを得た。これをメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（メチルウレイド）イソフタルアミド］エチレンを白色粉末として得た。
【００８１】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：ＥＳ（＋）８０４．０１；１５５２．５１。
【００８２】
実施例３
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（４−モルホリノ）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン
【００８３】
【化１３】
１，３−ビス（４−モルホリノカルボニル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゼンのジクロロメタン溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（４−モルホリノ）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを得た。これを分取ＨＰＬＣで処理し、凍結乾燥することで白色粉末を得た。
【００８４】
ＭＳ（ＥＳ-，ｍ／ｚ）：１５３５．４６（１００％）。
【００８５】
実施例４
１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン
【００８６】
【化１４】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アリル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを白色粉末として得た。
【００８７】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１６０８．７７（１００％）。
【００８８】
実施例５
１，３−ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２，３−ジヒドロキシプロピル））−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン
【００８９】
【化１５】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミドのジクロロメタン溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジアリル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２，３−ジヒドロキシプロピル））−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを白色粉末として得た。
【００９０】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１８４８．６３（１００％）。
【００９１】
実施例６
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−カルバミドイソフタルアミド］−２−メチル−２−ヒドロキシメチルプロパン
【００９２】
【化１６】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルのジクロロメタン溶液に１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン（０．３当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸２−アセトキシ−３−［３−｛２−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシメチル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシカルボニルアミノ｝−５−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］プロピルエステルを得た。これをメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−カルバミドイソフタルアミド］−２−メチル−２−ヒドロキシメチルプロパンを白色粉末として得た。
【００９３】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５８２．７９（１００％）。
【００９４】
実施例７
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸２−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝エチルエステル
【００９５】
【化１７】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミドのジクロロメタン溶液にエチレングリコール（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（３，５−ビス−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニル）カルバミン酸２−（３，５−ビス−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ）エチルエステルを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２，３−ジヒドロキシプロピル））−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを白色粉末として得た。
【００９６】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１８２１．３９（１００％）。
【００９７】
実施例８
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステル、
【００９８】
【化１８】
この化合物は実施例７の手順に従って製造される。
【００９９】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１８３５．４６（１００％）。
【０１００】
実施例９
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］エチルエステル
【０１０１】
【化１９】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルのジクロロメタン溶液にエチレングリコール（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸２−アセトキシ−３−（３，５−ビス｛２−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］エトキシカルボニルアミノ｝−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）プロピルエステルを得た。これをメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］エチルエステルを白色粉末として得た。
【０１０２】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５２４．０８（１００％）。
【０１０３】
実施例１０
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］プロピルエステル
【０１０４】
【化２０】
この化合物は実施例９の手順に従って製造される。
【０１０５】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５４０．３０（１００％）。
【０１０６】
実施例１１
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシプロピルエステル
【０１０７】
【化２１】
この化合物は実施例９の手順に従って製造される。
【０１０８】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５５６．３７（６５％）、７９７．９０（１００％）。
【０１０９】
実施例１２
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシメチルプロピルエステル
この化合物は実施例７の手順に従って製造される。
【０１１０】
【化２２】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５６９．９２（９５％）、７４９．０７（１００％）。
【０１１１】
実施例１３
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステル
【０１１２】
【化２３】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液に１，３−プロパンジオール（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、［３，５−ビス（アリルメチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（アリルメチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバモイルオキシプロピルエステルを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステルを白色粉末として得た。
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５９４．４７（１００％）。
【０１１４】
実施例１４
｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス（３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝ウレイド）−２−ヒドロキシプロピルエステル
【０１１５】
【化２４】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミドのジクロロメタン溶液に３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（３−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニル）カルバミン酸３−｛３−［３−（ジアリルプロピルカルバモイル）−５−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニル］ウレイド｝−２−ヒドロキシプロピルエステルを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス（３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝ウレイド）−２−ヒドロキシプロピルエステルを白色粉末として得た。
【０１１６】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１８４９．４９４（１００％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明はある部類の化合物及びかかる化合物を含む診断用組成物に関し、この場合の化合物はヨウ素含有化合物である。さらに詳しくは、かかるヨウ素含有化合物は、２つの結合されたヨウ素化フェニル基を含む化合物である。
【０００２】
本発明はまた、診断イメージング、特にＸ線イメージングにおける造影剤としてのかかる診断用組成物の使用、及びかかる化合物を含むコントラスト媒体にも関する。
【背景技術】
【０００３】
すべての診断イメージングは、身体内部の異なる構造から異なる信号レベルを得ることに基づいている。したがって、例えばＸ線イメージングにおいて所定の身体構造が画像中で見えるためには、その構造によるＸ線減衰度が周囲の組織の減衰度と違っていなければならない。身体構造とその周囲との間における信号の差はしばしばコントラストと呼ばれ、診断イメージングでのコントラストを高めるための手段に多大の努力がささげられてきた。これは、身体構造とその周囲との間のコントラストが大きいほど画像の品質が高くなり、診断を行う医師にとってのその価値が高くなるからである。その上、コントラストが大きいほど、イメージング操作で可視化できる身体構造は小さくなる。即ち、コントラストの向上は空間解像度の向上をもたらすことができる。
【０００４】
画像の診断品質はイメージング操作における固有ノイズレベルに大きく依存し、したがってコントラストレベルとノイズレベルとの比は診断画像に関する有効診断品質因子となることがわかる。
【０００５】
かかる診断品質因子の向上を達成することはずっと以前から重要な目標であって、今なお変わっていない。Ｘ線、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）及び超音波のような技法では、診断品質因子を向上させるための１つのアプローチは、コントラスト媒体として処方されたコントラスト増強物質を撮影すべき身体領域中に導入することであった。
【０００６】
したがって、Ｘ線の場合、造影剤の初期の例は、それが分布した身体領域のＸ線減衰度を高める不溶性の無機バリウム塩であった。最近の５０年間、Ｘ線造影剤の分野では可溶性のヨウ素含有化合物が支配的であった。ヨウ素化造影剤を含む商業的に入手可能なコントラスト媒体は、通常、（例えばＧａｓｔｒｏｇｒａｆｅｎ（商標）の商品名で市販されている）ジアトリゾエートのようなイオン性単量体、（例えばＨｅｘａｂｒｉｘ（商標）の商品名で市販されている）イオキサグレートのようなイオン性二量体、（例えばＯｍｎｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオヘキソールや（例えばＩｓｏｖｕｅ（商標）の商品名で市販されている）イオパミドールや（例えばＩｏｍｅｒｏｎ（商標）の商品名で市販されている）イオメロールのような非イオン性単量体、及び（例えばＶｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）の商品名で市販されている）非イオン性二量体イオジキサノールに分類される。
【０００７】
上述したもののような、最も広く使用されている市販の非イオン性Ｘ線造影剤は安全と考えられている。ヨウ素化造影剤を含むコントラスト媒体は、米国では年間２０００万回を超えるＸ線検査で使用されており、副作用の数は許容し得るものと考えられている。しかし、コントラスト増強Ｘ線検査では総投与量として最大約２００ｍｌのコントラスト媒体の投与が要求されるので、改良されたコントラスト媒体を得ようという活動は絶えず存在している。
【０００８】
コントラスト媒体の有用性は、主としてその毒性、その診断効果、コントラスト媒体を投与された被験者が受けることがある副作用、及び貯蔵や投与の容易性によって決定される。かかる媒体は通常は直接の治療効果を得るためよりもむしろ診断目的のために使用されるので、細胞又は身体の様々な生物学的機構に対してできるだけ少ない効果を及ぼす媒体を提供することが一般に望ましい。このようなものは、毒性及び有害な臨床効果が少なくて済むからである。コントラスト媒体の毒性及び有害な生物学的効果は、配合媒質の成分（例えば、溶媒又はキャリヤー）並びに造影剤自体及びその成分（例えば、イオン性造影剤用のイオン）によって生み出され、またその代謝産物によって生み出される。
【０００９】
コントラスト媒体の毒性に寄与する主な要因は、造影剤の化学毒性、コントラスト媒体の重量オスモル濃度、及びコントラスト媒体のイオン組成又はその欠如にあると確認されている。
【００１０】
ヨウ素化造影剤の望ましい特性は、化合物自体の低い毒性（化学毒性）、化合物を溶解したコントラスト媒体の低い粘度、コントラスト媒体の低い重量オスモル濃度、及び（大抵は投与のために処方されたコントラスト媒体１ｍｌ当たりのヨウ素のｇ数で測定される）高いヨウ素含有量である。ヨウ素化造影剤はまた、配合媒質（通常は水性媒質）中に完全に可溶であり、貯蔵中にも溶解状態に保たれなければならない。
【００１１】
市販製品、特に非イオン性化合物の重量オスモル濃度は、まだ改良の余地はあるものの、二量体及び非イオン性単量体を含む大部分の媒体について許容できる。例えば冠状動脈血管造影法では、循環系へのボーラス量のコントラスト媒体の注入は重篤な副作用を引き起こしてきた。この操作では、血液ではなくコントラスト媒体が短時間にわたって系中を流れる。コントラスト媒体とそれが置き換える血液との間における化学的性質及び生理化学的性質の差は、不整脈、ＱＴ延長及び心臓収縮力の低下のような望ましくない副作用を引き起こすことがある。かかる副作用は、特に、浸透圧毒性効果が注入されるコントラスト媒体の高張性に関連するイオン性造影剤について見られる。体液に対して等張性又は僅かに低張性のコントラスト媒体が特に望ましい。重量オスモル濃度の低いコントラスト媒体は、特に望ましい低い腎毒性を有している。重量オスモル濃度は、処方されたコントラスト媒体の単位体積当たりの粒子数の関数である。
【００１２】
急性腎不全の患者では、コントラスト媒体によって誘起されるネフロパシーが、今なおヨウ素化コントラスト媒体の使用に伴う臨床的に最も重要な合併症の１つとなっている。Ａｓｐｅｌｉｎ，Ｐ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３４８：４９１−４９９（２００３）では、重量オスモル濃度の低い非イオン性コントラスト媒体ではなくイオジキサノールを使用した場合、コントラスト媒体によって誘起されるネフロパシーがハイリスク患者で発生しにくいことがあると結論づけている。
【００１３】
患者集団のうち、ハイリスク患者と見なされる部分は増加しつつある。患者集団全体のためのインビボＸ線診断剤を絶えず改良する必要性に応えるため、造影剤誘起腎毒性（ＣＩＮ）の点からも向上した性質を有するＸ線造影剤を発見しようという活動は絶えず存在している。
【００１４】
コントラスト媒体の注入量をできるだけ少なく保つためには、高いヨウ素／ｍｌ濃度を有するコントラスト媒体を処方し、しかも媒体の重量オスモル濃度を低いレベル（好ましくは等張性未満又はその付近）に維持することが極めて望ましい。非イオン性単量体造影剤及び特にイオジキサノール（欧州特許出願公開第１０８６３８号）のような非イオン性ビス（トリヨードフェニル）二量体の開発は、低張性溶液で造影有効ヨウ素濃度を達成し得る低浸透圧毒性のコントラスト媒体をもたらし、さらにはコントラスト媒体Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）を所望の重量オスモル濃度に維持しながら血漿イオンの混入によるイオン不均衡の補正を可能にした（国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号）。
【００１５】
商業的な高ヨウ素濃度のＸ線コントラスト媒体は、周囲温度で約１５〜約６０ｍＰａｓの範囲内の比較的高い粘度を有する。一般に、コントラスト増強剤が二量体であるコントラスト媒体は、コントラスト増強剤が該二量体に対応する単量体である対応コントラスト媒体より高い粘度を有する。かかる高い粘度はコントラスト媒体の投与者にとって問題を引き起こすことがある。即ち、比較的大口径の注射針又は高い加圧力が必要とされ、これは小児科Ｘ線撮影並びに（例えば、血管造影に際して）急速なボーラス投与を要求するＸ線撮影技法において特に顕著である。
【００１６】
連結基によって結合された２つの三ヨウ素化フェニル基を有する化合物を活性医薬品成分として含むＸ線コントラスト媒体は、通常、二量体造影剤又は二量体といわれる。数年の間に、多種多様のヨウ素化二量体が提唱された。関連する特許文献には、欧州特許第１１８６３０５号、同第６８６０４６号、欧州特許出願公開第１０８６３８号、同第００４９７４５号、同第００２３９９２号、国際公開第２００３／０８０５５４号、同第２０００／０２６１７９号、同第１９９７／０００２４０号、同第９２／０８６９１号、米国特許第３，８０４，８９２号、同第４，２３９，７４７号、同第３，７６３，２２６号、同第３，７６３，２２７号、同第３，６６０，４６４号及び同第３，６７８，１５２号がある。現在、活性医薬品成分としてヨウ素化非イオン性二量体を含む１種のコントラスト媒体が市場に出ており、それは化合物イオジキサノールを含む製品Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ（商標）である。また、イオン性二量体化合物イオキサグリック酸を含む配合物Ｈｅｘａｂｒｉｘ（商標）も市場に出ている。
【００１７】
したがって、上述した問題の１以上を解決する造影剤を開発したいという要望は今なお存在している。かかる造影剤は、理想的には、以下の性質、即ち腎毒性、重量オスモル濃度、粘度、溶解度、注入量／ヨウ素濃度及び減衰度／放射線量並びにこのようなヨウ素化化合物について知られ又は発見された追加の副作用の１以上に関し、市場にある可溶性のヨウ素含有化合物に比べて向上した性質を有するべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
米国特許出願公開第２００４／１９８８３４号明細書
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、上述した基準、詳しくは腎毒性、重量オスモル濃度、粘度及び溶解度の１以上に関して公知の媒体より向上した性質を有するコントラスト媒体として有用な化合物を提供する。かかるコントラスト媒体はヨウ素含有コントラスト増強化合物を含んでなり、この場合のヨウ素含有化合物は２つの結合されたヨウ素化フェニル基を含む化合物である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の新規化合物、Ｘ線造影剤としてのその使用、その処方及び製造は、以後、添付特許請求の範囲及び本明細書中に詳述される。
【００２１】
コントラスト増強化合物は、次の式（Ｉ）の合成化合物及びその塩又は光学活性異性体である。
【００２２】
Ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｚ−Ｒ 式（Ｉ）
式中、
Ｘは、１〜２の酸素原子又は硫黄原子によって任意に分断されたＣ2〜Ｃ6直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、このアルキレン部分は４以下の−ＯＲ1基で任意に置換されており、
Ｙ及びＺは独立に、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基で任意にＮ置換された尿素基又はウレタン基を表し、
Ｒ1は水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに２つのＲ2基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ2は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ2基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。
【００２３】
上記式（Ｉ）中、Ｘは好ましくは１〜３の−ＯＲ1基で任意に置換された直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキレン鎖を表す。
【００２４】
さらに好ましいＸは、尿素官能基の窒素原子に隣接しない位置に１以上の−ＯＲ1基（好ましくは１以上のヒドロキシル基）を有する直鎖Ｃ2〜Ｃ5アルキレン鎖を表す。さらに好ましくは、アルキレン鎖は１又は２つのヒドロキシル基で置換されている。特に好ましいＸ基は、エチレン、プロピレン、２−ヒドロキシプロピレン、２−（ヒドロキシメチル）プロピレン及び２−メチル−２−ヒドロキシプロピレンからなる。Ｘ基が（例えば、２−ヒドロキシプロピレン部分のように）不斉炭素原子を含む場合、鏡像異性体が存在でき、これらを分離することができる。
【００２５】
Ｒ1は好ましくは水素原子又はメチル基を表し、最も好ましくは水素原子を表す。
【００２６】
Ｙ及びＺは、式−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｎ(Ｒ3)−の尿素基及び式−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｏ−のウレタン基で表される。好ましくは、ウレタン基中の窒素原子はＲ部分に結合している。Ｚ及びＹは同一であってよく、各々が尿素基を表すか、又は各々がウレタン基を表し、或いはＺ及びＹが異なっていてもよく、Ｚ基及びＹ基の一方が尿素基を表し、Ｚ基及びＹ基の他方がウレタン基を表す。
【００２７】
Ｒ3置換基は、水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表す。好ましくは、Ｒ3は水素原子又はメチル基を表す。Ｒ3がアルキル基を表す場合、アルキル基は好ましくはＸ部分に結合された窒素原子に結合されている。
【００２８】
したがって、特に好ましいＹ基及びＺ基は非置換の尿素基及びウレタン基並びに式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−の基である。
【００２９】
ヨウ素化Ｒ基の各々は同一又は異なるものであってよく、好ましくはフェニル部分中の残りの３位及び５位においてさらに２つのＲ2基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表す。
【００３０】
非イオン性の親水性部分Ｒ2は、水溶性を高めるために通常使用される任意の非電離基であり得る。したがって、Ｒ2置換基は同一又は異なるものであってよく、好ましくはすべてが、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基（好ましくはＣ1-5アルキル基）で置換され、また１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられていてもよい非イオン性の親水性部分を表すものとする。Ｒ2置換基はさらに、オキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基を含むこともできる。直鎖又は枝分れアルキル基の各々は、好ましくは１〜６のヒドロキシ基、さらに好ましくは１〜３のヒドロキシ基を含む。したがって、さらに好ましい態様では、Ｒ2置換基は同一又は異なるものであって、ポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル及び炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルであり、アミド結合又はカルバモイル結合（好ましくはアミド結合）を介してヨウ素化フェニル基に結合している。
【００３１】
以下に示した式のＲ2基が特に好ましい。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2−ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ2−ＯＨ)3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)、及び
−モルホリン−４−カルボニル。
【００３２】
さらに一段と好ましくは、Ｒ2基は同一又は異なるものであって、アミド基化合物、好ましくは式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、−ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2−ＯＨ)2、−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)2及び−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)2を有する１以上の部分を表す。なお一層好ましくは、両方のＲ基が同一であり、各Ｒ中のＲ2基が同一又は異なるものであって、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ及び−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2ＯＨ−ＣＨ2ＯＨ)2を表す。最も好ましくは、すべてのＲ2置換基が同一である。
【００３３】
かくして、本発明に係る好ましい構造は次の式（ＩＩ）の化合物を含んでいる。
【００３４】
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｎ（Ｒ3）─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩａ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｏ─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｂ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｃ）
式（ＩＩ）
式（ＩＩ）中、各Ｒ基は上記の意味を有する。さらに好ましくは、各ヨードフェニル基Ｒは同一であり、すべてのＲ2基は非イオン性の親水性部分を表し、好ましくはＲ2基はアミド結合によってヨウ素化フェニル部分に結合している。Ｒ3及びＸは上記の意味を有し、Ｘは好ましくは、炭素原子数２〜５の直鎖アルキレン基或いはヒドロキシル置換基が窒素官能基に隣接しない位置にある直鎖又は枝分れモノヒドロキシル化アルキレン基を表す。
【００３５】
本発明に係る構造の好ましい例には、以下の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｎ）の化合物がある。
【００３６】
【化１】
【００３７】
【化２】
【００３８】
【化３】
【００３９】
【化４】
【００４０】
【化５】
市販のヨウ素化コントラスト媒体に関する通常の濃度である３２０ｍｇ／ｍｌのヨウ素濃度では、式（Ｉ）の化合物の濃度は約０．４２Ｍ（モル濃度）である。コントラスト媒体はこのヨウ素濃度では低い重量オスモル濃度を有し、これはコントラスト媒体の腎毒性に関して有利な特性である。国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に説明されているような心血管効果を低下させるため、コントラスト媒体に電解質を添加することも可能である。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物はまた、光学活性異性体も含んでおり、キラル炭素原子に原因する複数の異性形態で存在し得る。鏡像異性体として純粋な生成物及び光学異性体の混合物の両方が含まれる。
【００４２】
本発明の化合物は造影剤として使用でき、通常のキャリヤー及び賦形剤と配合することで診断用コントラスト媒体を製造できる。
【００４３】
したがって、さらに別の側面から見れば、本発明は、上述した式（Ｉ）の化合物を１種以上の生理学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に（例えば、任意には血漿イオン又は溶存酸素を添加した注射用の水溶液として）含んでなる診断用組成物を提供する。
【００４４】
本発明の造影剤組成物は、そのまま使用できる濃度を有していてもよいし、或いは投与に先立って希釈する濃縮物の形態であってもよい。一般に、そのまま使用できる形態の組成物は１００ｍｇＩ／ｍｌ以上、好ましくは１５０ｍｇＩ／ｍｌ以上のヨウ素濃度を有し、３００ｍｇＩ／ｍｌ以上（例えば、３２０ｍｇＩ／ｍｌ）の濃度が好ましい。ヨウ素濃度が高くなるほど、コントラスト媒体のＸ線減衰度としての診断価値は高くなる。しかし、ヨウ素濃度が高くなるほど、組成物の粘度及び重量オスモル濃度は高くなる。通常、所定のコントラスト媒体に関する最大ヨウ素濃度は、コントラスト増強剤（例えば、ヨウ素化化合物）の溶解度並びに粘度及び重量オスモル濃度に関する許容限界によって決定される。
【００４５】
注射又は輸液によって投与されるコントラスト媒体に関しては、周囲温度（２０℃）での溶液の粘度に関する所望上限は約３０ｍＰａｓである。しかし、５０〜６０ｍＰａｓまで、さらには６０ｍＰａｓを越える粘度も許容できる。例えば血管造影操作に際してボーラス注射で投与されるコントラスト媒体に関しては、浸透圧毒性効果を考慮しなければならず、好ましくは重量オスモル濃度を１Ｏｓｍ／ｋｇ Ｈ2Ｏ未満、好ましくは８５０ｍＯｓｍ／ｋｇ Ｈ2Ｏ未満、さらに好ましくは約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ Ｈ2Ｏにすべきである。
【００４６】
本発明の化合物を用いれば、かかる粘度、重量オスモル濃度及びヨウ素濃度目標値を満足させることができる。実際、低張溶液を用いて有効ヨウ素濃度を達成できる。したがって、ボーラス注射後の不均衡効果に由来する毒性の寄与を低減させるため、血漿陽イオンの添加によって溶液の張度を補うことが望ましい場合がある。かかる陽イオンは、国際公開第９０／０１１９４号及び同第９１／１３６３６号に提唱された範囲内で含めることが望ましい。
【００４７】
特に、すべてのヨウ素濃度に関して血液と等張なコントラスト媒体を得るためにナトリウム及びカルシウムイオンを添加することが望ましくかつ達成可能である。血漿陽イオンは生理学的に許容される対イオン（例えば、塩化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、炭酸水素イオンなど）との塩として供給できるが、好ましくは血漿陰イオンが使用される。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物を含むコントラスト媒体は、注射又は輸液によって（例えば、血管内投与によって）投与できる。別法として、式（Ｉ）の化合物を含むコントラスト媒体を経口投与することもできる。経口投与のためには、コントラスト媒体はカプセル、錠剤又は液剤の形態を有し得る。
【００４９】
さらに別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物を提供する。かかる診断剤及び組成物は、好ましくはＸ線診断で使用するためのものである。
【００５０】
したがって、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用、並びにＸ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００５１】
また、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法も提供される。かかる診断方法では、式（Ｉ）の化合物を身体に予め投与することもできる。
【００５２】
さらに、イメージング方法、特にＸ線イメージング方法であって、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法が提供される。かかるイメージング方法では、式（Ｉ）の化合物を身体に予め投与することもできる。
【００５３】
製造
一般式（Ｉ）の化合物は、当業技術で公知である出発原料、或いは商業的に入手できるか又は商業的に入手できる材料から容易に製造できる出発原料から多段階方法によって合成できる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物を製造するための一般手順は、実施例１ないし実施例１４に例示されている。
【００５５】
一般に、以下の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）（まとめて式（ＩＩ）と表す）の化合物
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｎ（Ｒ3）─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩａ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｏ─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｂ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｃ）
を製造するには、以下の式（ＩＶ）の化合物
Ｒ’−Ａ （ＩＶ）
を以下の式（Ｖ）の化合物と反応させればよい。
【００５６】
Ｂ−Ｘ’−Ｂ （Ｖ）
式中、
Ｒ’はＲ或いはその前駆体又は保護誘導体を表し、
Ｘ′はＸ或いはその前駆体又は保護誘導体を表し、
Ａはイソシアネート残基を表し、
各Ｂは同一又は異なるものであって、第一アミン、第二アミン又はアルコールを表す。
【００５７】
式（ＩＶ）の化合物の溶液を０．５当量の式（Ｖ）の化合物のジクロロメタン溶液に添加する。混合物を２５℃で１８時間撹拌すると、分析によって反応の完了が示される。真空下で溶媒を除去し、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって生成物を単離する。
【００５８】
式（ＩＩ）の最終化合物は、ジヒドロキシル化又は適宜に保護基の除去を行うことでこれらの生成物から製造される。
【００５９】
中間体の製造
すべてのアルキレンジアミン及びアルキレンジオールは商業的供給業者から入手できる。
【００６０】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルの製造
【００６１】
【化６】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−アミノ−５−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］エチルエステル（１５ｇ、１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解した溶液に、２０％ホスゲンのトルエン溶液（１００ｍＬ、１１ｅｑ）を周囲温度で添加した。次いで、混合物を６０℃に１５分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。ジオキサン（５０ｍＬ×２）を添加し、減圧下でゆっくりと除去してオフホワイトの固体を得、これを真空ライン上に配置して残留溶媒を除去した。この物質をそれ以上精製せずに使用した。
【００６２】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤｌ3）：７．０２（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、５．２９−５．２１（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．４８（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，１２Ｈ）。
【００６３】
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１７０．７、１７０．３、１６９．７、１４９．８、１２３．７、９２．２、７０．０、６３．３、３９．９、２１．３、２０．７。
【００６４】
同じ手順を用いて、下記のイソシアネートを製造した。
【００６５】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミド
【００６６】
【化７】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．９１−５．８４（ｍ，４Ｈ）、５．３８−４．９１（ｍ，８Ｈ）、４．２８−４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【００６７】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソフタルアミド
【００６８】
【化８】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５．８−６．０（ｍ，２Ｈ）、５．２−５．４（ｍ，４Ｈ）、４．１６及び２．７６（ｄ，４Ｈ）、３．６８及び３．０５（ｓ，６Ｈ）。
【００６９】
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６９．５０、１６９．２０、１６８．７７、１３１．９６、１３１．５５、１３１．４２、１２０．１９、１１９．３１、１１９．２３、９１．７０、９０．９２、６７．０３、５３．６３、４９．５３、３４．７９、３４．５３及び３１．２０。
【００７０】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミド
【００７１】
【化９】
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：８．６１（ｔ，ＮＨ）、５．８１−５．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３０−４．０５（錯体８Ｈ）。
【００７２】
13Ｃ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）：１７０．２０、１４９．５２、１４７．９９、１３５．２３、１１６．６０、１０７．１５、８０．６０、５３．０４、４５．６４、４２．０７、３６．２４、８．９３及び７．８６。
【００７３】
１，３−ビス（４−モルホリノカルボニル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゼン
【００７４】
【化１０】
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：３．６７−３．８０（ｍ，６Ｈ）及び３．１６−３．２３（ｍ，２Ｈ）。
【００７５】
13Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１６８．７８、１６８．０５、１４９．０９、１４７．６４、１４１．０９、１２３．６４、９１．６７、８４．４１、６６．９２、６６．１８、６５．９０、４６．２６及び４１．５８。
【実施例】
【００７６】
実験の部
実施例１
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン
【００７７】
【化１１】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルのジクロロメタン溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸２−アセトキシ−３−［３−［３−（３−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］ウレイド｝−２−ヒドロキシプロピル）ウレイド］−５−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］プロピルエステルを得た。これをメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを白色粉末として得た。
【００７８】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５５２．８９（１００％）。
【００７９】
実施例２
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（メチルウレイド）イソフタルアミド］エチレン
【００８０】
【化１２】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルのジクロロメタン溶液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸２−アセトキシ−３−［３−［３−（２−｛３−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］−１−メチルウレイド｝エチル）３−メチルウレイド］−５−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］プロピルエステルを得た。これをメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（メチルウレイド）イソフタルアミド］エチレンを白色粉末として得た。
【００８１】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：ＥＳ（＋）８０４．０１；１５５２．５１。
【００８２】
実施例３
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（４−モルホリノ）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン
【００８３】
【化１３】
１，３−ビス（４−モルホリノカルボニル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゼンのジクロロメタン溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（４−モルホリノ）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを得た。これを分取ＨＰＬＣで処理し、凍結乾燥することで白色粉末を得た。
【００８４】
ＭＳ（ＥＳ-，ｍ／ｚ）：１５３５．４６（１００％）。
【００８５】
実施例４
１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン
【００８６】
【化１４】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（アリル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを白色粉末として得た。
【００８７】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１６０８．７７（１００％）。
【００８８】
実施例５
１，３−ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２，３−ジヒドロキシプロピル））−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン
【００８９】
【化１５】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミドのジクロロメタン溶液に１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−ビス（ジアリル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２，３−ジヒドロキシプロピル））−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを白色粉末として得た。
【００９０】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１８４８．６３（１００％）。
【００９１】
実施例６
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−カルバミドイソフタルアミド］−２−メチル−２−ヒドロキシメチルプロパン
【００９２】
【化１６】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルのジクロロメタン溶液に１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン（０．３当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸２−アセトキシ−３−［３−｛２−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシメチル］−３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシカルボニルアミノ｝−５−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ］プロピルエステルを得た。これをメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−カルバミドイソフタルアミド］−２−メチル−２−ヒドロキシメチルプロパンを白色粉末として得た。
【００９３】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５８２．７９（１００％）。
【００９４】
実施例７
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸２−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝エチルエステル
【００９５】
【化１７】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミドのジクロロメタン溶液にエチレングリコール（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（３，５−ビス−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニル）カルバミン酸２−（３，５−ビス−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ）エチルエステルを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に１，３−ビス（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２，３−ジヒドロキシプロピル））−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパンを白色粉末として得た。
【００９６】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１８２１．３９（１００％）。
【００９７】
実施例８
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステル、
【００９８】
【化１８】
この化合物は実施例７の手順に従って製造される。
【００９９】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１８３５．４６（１００％）。
【０１００】
実施例９
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］エチルエステル
【０１０１】
【化１９】
酢酸１−アセトキシメチル−２−［３−（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトベンゾイルアミノ］エチルエステルのジクロロメタン溶液にエチレングリコール（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、酢酸２−アセトキシ−３−（３，５−ビス｛２−［３，５−ビス（２，３−ジアセトキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］エトキシカルボニルアミノ｝−２，４，６−トリヨードベンゾイルアミノ）プロピルエステルを得た。これをメタノールに溶解し、アンモニア水で処理した。この物質を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］エチルエステルを白色粉末として得た。
【０１０２】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５２４．０８（１００％）。
【０１０３】
実施例１０
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］プロピルエステル
【０１０４】
【化２０】
この化合物は実施例９の手順に従って製造される。
【０１０５】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５４０．３０（１００％）。
【０１０６】
実施例１１
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシプロピルエステル
【０１０７】
【化２１】
この化合物は実施例９の手順に従って製造される。
【０１０８】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５５６．３７（６５％）、７９７．９０（１００％）。
【０１０９】
実施例１２
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシメチルプロピルエステル
この化合物は実施例７の手順に従って製造される。
【０１１０】
【化２２】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５６９．９２（９５％）、７４９．０７（１００％）。
【０１１１】
実施例１３
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステル
【０１１２】
【化２３】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナト−Ｎ，Ｎ’−ジメチルイソフタルアミドのジクロロメタン溶液に１，３−プロパンジオール（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、［３，５−ビス（アリルメチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（アリルメチルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバモイルオキシプロピルエステルを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステルを白色粉末として得た。
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１５９４．４７（１００％）。
【０１１４】
実施例１４
｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス（３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝ウレイド）−２−ヒドロキシプロピルエステル
【０１１５】
【化２４】
Ｎ，Ｎ’−ジアリル−２，４，６−トリヨード−５−イソシアナトイソフタルアミドのジクロロメタン溶液に３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．５当量）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、次いでカラムクロマトグラフィーにより精製することで、（３−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニル）カルバミン酸３−｛３−［３−（ジアリルプロピルカルバモイル）−５−ジアリルカルバモイル−２，４，６−トリヨードフェニル］ウレイド｝−２−ヒドロキシプロピルエステルを得た。ＯｓＯ4及びＮＭＭＯを用いたシス−ジヒドロキシル化を行い、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製することで、凍結乾燥後に｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス（３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝ウレイド）−２−ヒドロキシプロピルエステルを白色粉末として得た。
【０１１６】
ＭＳ（ＥＳ+，ｍ／ｚ）：１８４９．４９４（１００％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式（Ｉ）の化合物及びその塩又は光学活性異性体。
Ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｚ−Ｒ 式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、１〜２の酸素原子又は硫黄原子によって任意に分断されたＣ2〜Ｃ6直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、このアルキレン部分は４以下の−ＯＲ1基で任意に置換されており、
Ｙ及びＺは独立に、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基で任意にＮ置換された尿素基又はウレタン基を表し、
Ｒ1は水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに２つのＲ2基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ2は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ2基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。）
【請求項２】
Ｘが１〜３の−ＯＲ1基で任意に置換された直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキレン鎖を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが直鎖Ｃ2〜Ｃ5アルキレン鎖を表す、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ2〜Ｃ5アルキレン鎖が１又は２つのヒドロキシル基で置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがエチレン基、プロピレン基、２−ヒドロキシプロピレン基及び２−メチル−２−ヒドロキシプロピレン基の１つを表す、請求項３又は請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素原子又はメチル基を表す、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ及びＺが式−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｎ(Ｒ3)−の尿素基及び式−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｏ−のウレタン基で表される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ウレタン基中の窒素原子がＲ部分に結合している、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ及びＺが同一であって、各々が尿素基を表すか、又は各々がウレタン基を表し、或いはＹ及びＺが異なっていて、尿素基及びウレタン基を表す、請求項７又は請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ及びＺが非置換の尿素基及びウレタン基並びに式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−の基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表す、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ2が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基で置換され、任意には１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられ、任意にはオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、さらに１〜３のヒドロキシ基で置換された直鎖又は枝分れＣ1-5アルキル基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ2が同一又は異なるものであって、アミド結合を介してヨウ素化フェニル基に結合されたポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル又は炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ2が同一又は異なるものであって、以下の式の基から選択される、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の化合物。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ2−ＯＨ)3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)、及び
−モルホリン−４−カルボニル。
【請求項１６】
各Ｒ2が同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ及び−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)2の基から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
すべてのＲ2基が等しい、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）を有する、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｎ（Ｒ3）─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩａ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｏ─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｂ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｃ）
（式中、Ｒ、Ｒ3及びＸの各々は請求項１乃至請求項１７のいずれか１項で定義した通りである。）
【請求項１９】
各Ｒ基が同一であり、すべてのＲ2基がアミド結合によってヨウ素化フェニル部分に結合された非イオン性の親水性部分を表し、Ｘが炭素原子数２〜５の直鎖アルキレン基或いはヒドロキシル置換基が窒素官能基に隣接しない位置にある直鎖又は枝分れモノヒドロキシル化アルキレン基を表す、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
以下のいずれかの化合物である、請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の化合物。
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン、
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（メチルウレイド）イソフタルアミド］エチレン、
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（４−モルホリノ）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン、
１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン、
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン、
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−カルバミドイソフタルアミド］−２−メチル−２−ヒドロキシメチルプロパン、
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸２−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝エチルエステル、
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステル、
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］エチルエステル、
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］プロピルエステル、
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシプロピルエステル、
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシメチルプロピルエステル、
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステル、及び
｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス（３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝ウレイド）−２−ヒドロキシプロピルエステル。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
【請求項２３】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
【請求項２４】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用。
【請求項２５】
Ｘ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
【請求項２７】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を予め投与した身体を診断装置で検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
【請求項２８】
イメージング方法、特にＸ線イメージング方法であって、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法。
【請求項１】
次の式（Ｉ）の化合物及びその塩又は光学活性異性体。
Ｒ−Ｙ−Ｘ−Ｚ−Ｒ 式（Ｉ）
（式中、
Ｘは、１〜２の酸素原子又は硫黄原子によって任意に分断されたＣ2〜Ｃ6直鎖又は枝分れアルキレン部分を表し、このアルキレン部分は４以下の−ＯＲ1基で任意に置換されており、
Ｙ及びＺは独立に、Ｃ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基で任意にＮ置換された尿素基又はウレタン基を表し、
Ｒ1は水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表し、
各Ｒは独立に同一又は異なるものであって、三ヨウ素化フェニル基、好ましくはさらに２つのＲ2基で置換された２，４，６−三ヨウ素化フェニル基を表し、ここで各Ｒ2は同一又は異なるものであって、式（Ｉ）の化合物中の少なくとも１つのＲ2基が親水性部分であることを条件にして水素原子又は非イオン性の親水性部分を表す。）
【請求項２】
Ｘが１〜３の−ＯＲ1基で任意に置換された直鎖Ｃ2〜Ｃ6アルキレン鎖を表す、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが直鎖Ｃ2〜Ｃ5アルキレン鎖を表す、請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｃ2〜Ｃ5アルキレン鎖が１又は２つのヒドロキシル基で置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがエチレン基、プロピレン基、２−ヒドロキシプロピレン基及び２−メチル−２−ヒドロキシプロピレン基の１つを表す、請求項３又は請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が水素原子又はメチル基を表す、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ及びＺが式−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｎ(Ｒ3)−の尿素基及び式−Ｎ(Ｒ3)−ＣＯ−Ｏ−のウレタン基で表される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
ウレタン基中の窒素原子がＲ部分に結合している、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ及びＺが同一であって、各々が尿素基を表すか、又は各々がウレタン基を表し、或いはＹ及びＺが異なっていて、尿素基及びウレタン基を表す、請求項７又は請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙ及びＺが非置換の尿素基及びウレタン基並びに式−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ(ＣＨ3)−の基である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ3が水素原子或いはＣ1〜Ｃ4直鎖又は枝分れアルキル基を表す、請求項１乃至請求項１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ2が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、任意にはさらに直鎖又は枝分れＣ1-10アルキル基で置換され、任意には１以上のＣＨ2又はＣＨ部分が酸素又は窒素原子で置き換えられ、任意にはオキソ、ヒドロキシル、アミノ又はカルボキシル誘導体並びにオキソ置換硫黄及びリン原子から選択される１以上の基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が同一又は異なるものであって、エステル、アミド及びアミン部分を含み、さらに１〜３のヒドロキシ基で置換された直鎖又は枝分れＣ1-5アルキル基で置換された非イオン性の親水性部分を表す、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
各Ｒ2が同一又は異なるものであって、アミド結合を介してヨウ素化フェニル基に結合されたポリヒドロキシＣ1-5アルキル、炭素原子数１〜５のヒドロキシアルコキシアルキル又は炭素原子数１〜５のヒドロキシポリアルコキシアルキルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ2が同一又は異なるものであって、以下の式の基から選択される、請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の化合物。
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ、
ＣＯＮ(ＣＨ3)ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ−(ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)2、
−ＣＯＮＨ2、
−ＣＯＮＨＣＨ3、
−ＣＯＮ(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−Ｃ(ＣＨ2−ＯＨ)3、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)、
−ＣＯＮＨ−ＣＨ(ＣＨ2−ＯＨ)(ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)、及び
−モルホリン−４−カルボニル。
【請求項１６】
各Ｒ2が同一又は異なるものであって、式−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ及び−ＣＯＮ−(ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨ2−ＯＨ)2の基から選択される、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
すべてのＲ2基が等しい、請求項１乃至請求項１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
以下の式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩｃ）を有する、請求項１乃至請求項１７のいずれか１項記載の化合物。
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｎ（Ｒ3）─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩａ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｏ─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｂ）
Ｒ─ＮＨ─ＣＯ─Ｏ─Ｘ─Ｎ（Ｒ3）─ＣＯ─ＮＨ─Ｒ （ＩＩｃ）
（式中、Ｒ、Ｒ3及びＸの各々は請求項１乃至請求項１７のいずれか１項で定義した通りである。）
【請求項１９】
各Ｒ基が同一であり、すべてのＲ2基がアミド結合によってヨウ素化フェニル部分に結合された非イオン性の親水性部分を表し、Ｘが炭素原子数２〜５の直鎖アルキレン基或いはヒドロキシル置換基が窒素官能基に隣接しない位置にある直鎖又は枝分れモノヒドロキシル化アルキレン基を表す、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
以下のいずれかの化合物である、請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の化合物。
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン、
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−（メチルウレイド）イソフタルアミド］エチレン、
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（４−モルホリノ）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン、
１，３−ビス［ビス−Ｎ，Ｎ’−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン、
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−ウレイドイソフタルアミド］−２−ヒドロキシプロパン、
１，３−ビス［Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨード−５−カルバミドイソフタルアミド］−２−メチル−２−ヒドロキシメチルプロパン、
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸２−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝エチルエステル、
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステル、
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸２−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］エチルエステル、
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］プロピルエステル、
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシプロピルエステル、
［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニル］カルバミン酸３−［３，５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピルカルバモイル）−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ］−２−ヒドロキシメチルプロピルエステル、
｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニルカルバモイルオキシ｝プロピルエステル、及び
｛３−［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝カルバミン酸３，５−ビス（３−｛３，５−ビス［ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル］−２，４，６−トリヨードフェニル｝ウレイド）−２−ヒドロキシプロピルエステル。
【請求項２１】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含んでなる診断剤。
【請求項２２】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなる診断用組成物。
【請求項２３】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるキャリヤー又は賦形剤と共に含んでなるＸ線診断用組成物。
【請求項２４】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を含む診断剤及び診断用組成物の、Ｘ線造影検査における使用。
【請求項２５】
Ｘ線造影剤として使用するための診断用組成物の製造における、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
【請求項２７】
請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を予め投与した身体を診断装置で検査する段階、及び検査からのデータをコンパイルする段階を含んでなる診断方法。
【請求項２８】
イメージング方法、特にＸ線イメージング方法であって、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物の身体に投与する段階、診断装置で身体を検査する段階、検査からのデータをコンパイルする段階、及び任意にはデータを解析する段階を含んでなるイメージング方法。
【公表番号】特表２０１１−５００７７０（Ｐ２０１１−５００７７０Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０４８７（Ｐ２０１０−５３０４８７）
【出願日】平成２０年１０月２９日（２００８．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６４６３２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５６５５５
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２９日（２００８．１０．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０６４６３２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５６５５５
【国際公開日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【出願人】（３９６０１９３８７）ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
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