過分極１２９Ｘｅの製造法
本発明は、過分極１２９Ｘｅの製造法及び造影剤の製造法に関する。過分極１２９Ｘｅの製造法では、ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、ｃ）適宜、混合物の他の成分から上記キセノンを分離する。造影剤として使用するには、凝縮キセノンを使用前に適宜加熱する。本発明は、ヒト又はヒト以外の動物の身体、好ましくはヒト又はヒト以外の動物の肺の、磁気共鳴イメージング用の造影剤の製造のためのＤＮＰ−過分極１２９Ｘｅの使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過分極１２９Ｘｅの製造法及び造影剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１２９Ｘｅは室温では気体である。その原子核は１／２のスピン量子数と、−１．３４７４９４という適度な大きさの核磁気モーメントを有する。１２９Ｘｅは肺に取込んで、血液又は組織内に吸収させることができる。１２９Ｘｅは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって体内で画像化する潜在的可能性をもつことが認識されている。しかし、気相は生体物質の凝縮相（例えば血液、組織）よりも約１０００倍密度が低い（ｍｏｌ／ｌ）ので、その核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナルは、凝縮生体物質中のプロトンのシグナルよりもはるかに弱い。これを克服すべく、過分極１２９Ｘｅが調製されている。この場合、核磁化（ＭＲＩ感度はこれに依存する。）は、５桁も増大させることができ、１２９Ｘｅで得られるコントラストは、たとえ気相中であっても、その平衡室温凝縮相のプロトンからのものよりも大きくなる。スピンは１／２であるので、過分極１２９Ｘｅの非平衡高度分極状態の保持時間（スピン格子緩和時間Ｔ１と呼ばれる。）はたとえ体温においても充分に長く、コントラスト増強ＭＲイメージを得るのに充分な時間１２９Ｘｅは過分極状態に保たれる。したがって、過分極１２９Ｘｅガスは、肺の磁気共鳴イメージング用の吸入可能な造影剤として、高い関心を集めてきた。
【０００３】
Ｗ．Ｈａｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓ． Ｒｅｖ． Ａ２９， ３０９２（１９８４）には、光ポンプレーザー法を用いた過分極１２９Ｘｅの生産について記載されている。この方法の短所は、分極が低密度気相中でなされるため生成率が低いことである。例えば、１時間当たりわずか数リットルの速度が達成可能であるにすぎない。
【０００４】
国際公開第９９／３５５０８号には、「ブルートフォース」法又は動的核分極（ＤＮＰ）法を用いた固体状態のキセノンの過分極が開示されている。
【０００５】
国際公開第００／２３７９７号には、常磁性酸素分子でのキセノンのドーピング、電離放射線でのキセノン照射、又はキセノン中に置かれたポリマーに封入された小さな磁化粒子の分散のような、固体状態のキセノンの追加の過分極法が開示されている。
【特許文献１】国際公開第９９／３５５０８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／２３７９７号パンフレット
【非特許文献１】Ｗ．Ｈａｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓ． Ｒｅｖ． Ａ２９， ３０９２（１９８４）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今回、固体状態でのキセノンのＤＮＰ過分極の際に添加剤が存在すると、分極のエンハンスメントが劇的に増大するという予想外の知見が得られた。
【０００７】
本発明は、過分極１２９Ｘｅの生産方法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）適宜、混合物の他の成分から上記キセノンを分離する
ことを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
段階ａ）では、キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調製する。
【０００９】
本発明では、キセノンはその天然の形態、つまり１３１Ｘｅ（２１．２％）と１２９Ｘｅ（２６．４％）を含む幾つかの同位体の混合物として使用することができる。別法として、１２９Ｘｅ濃縮キセノンを使用することができる。
【００１０】
本発明における「添加剤」という用語にも、適当な添加剤混合物が包含される。好ましくは、１種以上の溶媒又は溶媒混合物を、本発明の方法で添加剤として使用する。さらに好ましくは、使用する１種以上の溶媒又は溶媒混合物は、エタノールもしくはプロパノールなどの単鎖アルコール又はグリコールのような良好なガラス形成能を有するもの及び／又はトルエン又はメチルシクロヘキサンのように親油性を有するものである。さらに好ましいのは、１Ｈ、１９Ｆ、３１Ｐその他のＮＭＲ活性核を多量に含んだ溶媒又は溶媒混合物である。特に好ましくは、添加剤は、直鎖又は枝分れＣ６〜Ｃ１２−アルカン、Ｃ５〜Ｃ１２−シクロアルカン、脂肪アルコール、脂肪エステル、トルエンもしくはキシレンのような置換ベンゼン誘導体、テトラデカフルオロヘキサンもしくはヘキサフルオロイソプロパノールのようなモノ−もしくはポリフッ素化溶媒、エタノール、プロパノールもしくブタノールのような単鎖アルコール及びグリコールなる群から選択される１種以上の溶媒である。最も好ましい添加剤は、シクロペンタン、トルエン、キシレン、エタノール、プロパノール及び２−ブタノールである。
【００１１】
ある好ましい実施形態では、添加剤は、その添加剤とキセノンが共に同時に液体状態となる温度／圧力領域が存在するように選択される。プロパノール及びエタノールがかかる添加剤の好適な具体例である。
【００１２】
別の好ましい実施形態では、キセノンと添加剤の混合物中のキセノンの濃度が増すと、得られる１２９Ｘｅの分極が減少するので、キセノンと添加剤の混合物中のキセノンの量を低く保つ。ただし、ＮＭＲシグナルの強度は、分極（希釈によって増大）と１２９Ｘｅスピン数（希釈によって減少）の両者によって決まるので、ＤＮＰ分極のためのキセノン量を選択する際には、これら２つの因子のバランスをとる必要がある。
【００１３】
段階ａ）の混合物中のフリーラジカルは、ニトロキシド又はトリチルラジカルのような安定フリーラジカルでもよいし、段階ｂ）の過分極の直前のラジカル生成段階で、或いは別法として電離放射線の使用によって、安定ラジカル前駆体からその場で調製したフリーラジカルであってもよい。適当なフリーラジカルは、トリアリールメチルのような有機フリーラジカル、ポルフィレキシド（ｐｏｒｐｈｙｒｅｘｉｄｅ）、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯＮＥ、ＴＥＭＰＯＬ（下記参照）のようなニトロキシド、ガルビノキシル（下記参照）のような酸素中心ラジカル、トリチル及びアリルのような炭素中心ラジカル、Ｃｒ（Ｖ）、例えば、ＢＨＨＡ−Ｃｒ（Ｖ）及びＥＨＢＡ−Ｃｒ（Ｖ）（下記参照）、Ｍｎ（ＩＩ）、例えばＭｎＣｌ２、Ｔｍ（ＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＶ）、Ｎｉ（ＩＩ）及びＦｅ（ＩＩＩ）イオンのような不対電子を有する金属イオン、又は放射線発生ラジカル中心及びビラジカル、例えば国際公開第８８／１０４１９号、同第９０／００９０４号、同第９１／１２０２４号、同第９３／０２７１１号及び同第９６／３９３６７号に記載されたものである。好ましいフリーラジカルは、添加剤及び／又は液体キセノン中に溶解するものである。特に好ましいフリーラジカルは、トリチル及びニトロキシドラジカル、例えばｔｅｒｔ−アミル−ｔｅｒｔ−ブチルニトロキシドである。
【００１４】
【化１】
【００１５】
好ましい実施形態では、適当な反応容器内で、好ましくは液体窒素浴を用いて、キセノンガスを添加剤及びフリーラジカルの上に凝縮させる。反応容器を次いで密閉し、成分が液体状態になるまで温める。添加剤及びフリーラジカルは、均一混合物が得られるまで液体キセノンと混合する。均一混合物の形成は、撹拌、振盪、かきまぜなどの当技術分野で周知の幾つかの手段で達成し得る。得られる混合物を次いで例えば液体窒素浴中で急速に冷却し、得られた固体を過分極に使用する。
【００１６】
段階ｂ）では、段階ａ）の混合物をＤＮＰ法で過分極し、過分極１２９Ｘｅを得る。
【００１７】
好適には、ＤＮＰ過分極に使用できる固体を得るため、混合物を例えば液体窒素中で冷却する。
【００１８】
ＤＮＰ機構には、オーバーハウザー効果、いわゆる固体効果及び熱混合効果が包含される。ＤＮＰプロセスでは、エネルギー（通常はマイクロ波照射の形態にある）を与える。フリーラジカルの特性及び／又は照射するマイクロ波の周波数に依存して、ラジカルの不対電子から１２９Ｘｅ及び／又は添加剤のＮＭＲ活性核への分極の移動がある。添加剤のＮＭＲ活性核が分極されると、この分極は次いで適当な交差分極で１２９Ｘｅに移動し得る。ＤＮＰ法では、例えばＤＮＰプロセスを液体ヘリウム及び約１Ｔ以上の磁場で実施することによって、中又は高磁場及び極低温を使用し得る。温度は極低温、例えば１００Ｋ以下とすべきであり、好ましくは４．２Ｋ以下、さらに好ましくは１．５Ｋ以下、特に好ましくは１Ｋ以下であり、さらに一段と好ましくは１００ｍＫ以下とする。用いる磁場の強さは、できる限り高くすべきであり、好適には０．１Ｔ超、好ましくは１Ｔ超、さらに好ましくは５Ｔ以上、特に好ましくは１５Ｔ以上、最も好ましくは２０Ｔ以上とする。別法として、充分なエンハンスメントが達成される中程度の磁場と任意の温度を使用し得る。好ましくは、分極は１％以上とすべきであり、さらに好ましくは１０％以上、特に好ましくは２５％以上、最も好ましくは５０％以上である。
【００１９】
過分極後、単にキセノンが気体状態になるまで混合物を温めて適当な容器内にガスを回収することによって、キセノンを混合物の他の成分から分離してもよい。混合物の加温は、混合物を水のような熱い液体と接触させたり、或いはレーザー又はマイクロ波エネルギーを用いて混合物を融解することを始めとする様々な手段で達成できる。過分極固体試料を溶解及び融解するための手段は、国際公開第０２／３７１３２号及び同第０２／３６００６号に記載されている。適宜、得られたキセノンガスを再度凝縮して「キセノンアイス」を得ることもでき、これは永久磁石及び液体窒素浴を用いて輸送することができる。好ましくは、かかる輸送のための磁場の強さはできる限り高くすべきであり、好適には１０ｍＴ以上、好ましくは０．１以上、さらに好ましくは０．２Ｔ以上、特に好ましくは０．３Ｔ以上である。かかる輸送のための温度は、キセノンの沸点未満、すなわち大気圧で１６６．０５Ｋ未満とすべきである。
【００２０】
造影剤として使用するには、凝縮キセノンを使用前に適宜加熱する。
【００２１】
そこで、本発明の別の態様は、造影剤の製造方法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）混合物の他の成分から上記キセノンを分離し、
ｄ）分離したキセノンを適宜再凝縮する
ことを含む方法である。
【００２２】
本発明のもう一つの態様は、ヒト又はヒト以外の動物の身体、好ましくはヒト又はヒト以外の動物の肺の、磁気共鳴イメージング用の造影剤の製造のためのＤＮＰ−過分極１２９Ｘｅの使用である。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、ヒト又はヒト以外の動物身体の肺の磁気共鳴イメージング法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）混合物の他の成分から上記キセノンを分離し、
ｄ）分離したキセノンを適宜凝縮及び加熱し、
ｅ）上記キセノンを、ヒト又はヒト以外の動物の身体の肺に投与し、
ｆ）上記身体の磁気共鳴イメージを得る
ことを含む方法である。
【００２４】
本発明のさらに別の態様は、造影剤、さらに好ましくは肺の磁気共鳴イメージング用造影剤としての、本発明の方法で過分極した１２９Ｘｅの使用である。
【実施例】
【００２５】
例１（比較例）
反応容器中の１０μｌのｔ−アミル−ｔ−ブチル−ニトロキシドを、液体窒素浴中で冷却した。７５０ｍｌの気体キセノン（天然存在比１２９Ｘｅ、ＳＴＰ（＝標準温度及び圧力））を反応容器中に凝縮させた。反応容器を密封し、温度を１９５Ｋに調整した。内容物を均一な液体が形成されるまで撹拌し、次いで液体窒素浴中で冷却した。反応溶液及び液体窒素浴をＮ２グローブボックスに移動した。反応容器を開けて液体窒素を添加した。反応容器の固形内容物をスパチュラで粉砕し、予冷しておいたサンプルホルダーに移した。試料を次いで素早くクライオスタットに入れ、ＤＮＰ分極を磁場３．３５Ｔ、照射周波数９３．３ＧＨｚ及び温度１．６Ｋで実施した。
【００２６】
Ｔ１を１．６Ｋ及び３．３５Ｔで約１０時間測定した。ＤＮＰの影響は全く認められなかった。
【００２７】
例２（比較例）
実施例２は、１００μｌのｔ−アミル−ｔ−ブチル−ニトロキシドを用いて実施例１と同様に実施した。Ｔ１を、１．６Ｋ及び３．３５Ｔで約１時間測定した。ＤＮＰの影響は全く認められなかった。
【００２８】
実施例３
実施例３は、１．２ｍｌのトルエン中１０μｌのｔ−アミル−ｔ−ブチル−ニトロキシド及び８００ｍｌの気体１２９Ｘｅを用いて、実施例１と同様に実施した。ＤＮＰ分極を、磁場３．３５Ｔ、照射周波数９３．３ＧＨｚ及び温度１．４４Ｋで実施した。１．４４Ｋ及び３．３５Ｔで２４倍の分極エンハンスメントが測定されたが、これは１．６％の１２９Ｘｅの分極に相当する。
【００２９】
実施例４
試料：
１．５ｍｌのプロパノール、２６ｍｇのトリス−（８−エトキシカルボニル−２，２，６，６−テトラキス−（メチルベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ′］ビス（１，３）ジチオール）メチル（以下、「ラジカル」と呼ぶ。）、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン。
【００３０】
実験：
ラジカル及びプロパノールを丸底フラス内に入れ、次いでフラスコを真空脱気し、ヘリウムガスを数回フラッシュして系内の酸素量を低減した。次いでフラスコを液体窒素浴に浸し、キセノンガスをフラスコ中に凝縮させた。フラスコを密閉した後、液体窒素浴をエタノール／ＣＯ２浴で置き換えた。フラスコの内容物を磁気攪拌子で撹拌した。エタノール／ＣＯ２浴を、次にエタノール浴で置き換え、さらに液体窒素を用いて１６３Ｋに冷却した。この温度でプロパノールとキセノンは共に液相にあり、フラスコの内容物は粘稠な液体であった。磁気攪拌子でさらに撹拌を行った後、液体窒素浴中で急速に冷却した。フラスコを開け、液体窒素を添加した。得られたフラスコの固形内容物を、予冷しておいたスパチュラで粉砕し、予冷しておいたサンプルホルダーに移した。試料を次いで素早くクライオスタットに入れ、 ＤＮＰ分極を磁場３．３５４Ｔ、照射周波数９３．９３ＧＨｚ（２００ｍＷ）及び温度１．０８Ｋで実施した。
【００３１】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて８２倍であり、７．２％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は１．２時間であり、Ｔ１は４．２時間と推定された。
【００３２】
実施例５
試料：
３．８５ｍｌのプロパノール、５２ｍｇのラジカル、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン（０．８５ｍｌの液体キセノンに相当）。
【００３３】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００３４】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて２６３．４倍であり、２３．２％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は２．２時間であり、Ｔ１は４．６時間と推定された。
【００３５】
実施例６
試料：
１．０ｍｌのプロパノール、２０．５ｍｇのラジカル、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン。
【００３６】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００３７】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて２６倍であり、２．３％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は１．２時間であり、Ｔ１は２．５時間と推定された。
【００３８】
実施例７
試料：
３．８５ｍｌのプロパノール、５２．７ｍｇのラジカル、５００ｍｌの１２９Ｘｅ濃縮キセノン（８２．３％１２９Ｘｅ）。
【００３９】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００４０】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて１９７倍であり、１７．４％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は１．７時間であり、Ｔ１は６．２時間と推定された。
【００４１】
実施例８
試料：
３．８５ｍｌのエタノール（９９．５％）、５２．２ｍｇのラジカル、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン。
【００４２】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００４３】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて１７１．６倍であり、１５．２％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は４．１時間であり、Ｔ１は４．４時間と推定された。
【００４４】
実施例９
試料：
３．８５ｍｌの２−ブタノール、５１．４ｍｇのラジカル、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン。
【００４５】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００４６】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて２３倍であり、２．０％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は１．５時間であり、Ｔ１は３．９時間と推定された。
【００４７】
実施例１０
試料：
実施例５と同じ標品。
【００４８】
実験：
実験の最初の部分は、照射周波数が９３．９４５ＧＨｚであった点を除いて、実施例５と同様に実施した。試料を２時間分極し、次いで熱水（約９５℃）を用いてその場で融解した。キセノンガスを、過分極ヘリウムガスの貯蔵に常用されるバッグ内に回収した。次にキセノンガスを、予めアルゴンで満たしておいた１０ｍｍのＮＭＲチューブに移した。ＮＭＲチューブをキャップで密閉し、９．４ＴのＮＭＲ分光計に移して検出した。
【００４９】
結果：
固体状態でのＤＮＰエンハンスメントは求めなかった。分極のビルドアップのための時間定数は約１時間であった。気相で得られた分極エンハンスメントは室温での熱平衡シグナルに比べて４７５２倍であり、４．３％の分極に相当した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、過分極１２９Ｘｅの製造法及び造影剤の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１２９Ｘｅは室温では気体である。その原子核は１／２のスピン量子数と、−１．３４７４９４という適度な大きさの核磁気モーメントを有する。１２９Ｘｅは肺に取込んで、血液又は組織内に吸収させることができる。１２９Ｘｅは磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって体内で画像化する潜在的可能性をもつことが認識されている。しかし、気相は生体物質の凝縮相（例えば血液、組織）よりも約１０００倍密度が低い（ｍｏｌ／ｌ）ので、その核磁気共鳴（ＮＭＲ）シグナルは、凝縮生体物質中のプロトンのシグナルよりもはるかに弱い。これを克服すべく、過分極１２９Ｘｅが調製されている。この場合、核磁化（ＭＲＩ感度はこれに依存する。）は、５桁も増大させることができ、１２９Ｘｅで得られるコントラストは、たとえ気相中であっても、その平衡室温凝縮相のプロトンからのものよりも大きくなる。スピンは１／２であるので、過分極１２９Ｘｅの非平衡高度分極状態の保持時間（スピン格子緩和時間Ｔ１と呼ばれる。）はたとえ体温においても充分に長く、コントラスト増強ＭＲイメージを得るのに充分な時間１２９Ｘｅは過分極状態に保たれる。したがって、過分極１２９Ｘｅガスは、肺の磁気共鳴イメージング用の吸入可能な造影剤として、高い関心を集めてきた。
【０００３】
Ｗ．Ｈａｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓ． Ｒｅｖ． Ａ２９， ３０９２（１９８４）には、光ポンプレーザー法を用いた過分極１２９Ｘｅの生産について記載されている。この方法の短所は、分極が低密度気相中でなされるため生成率が低いことである。例えば、１時間当たりわずか数リットルの速度が達成可能であるにすぎない。
【０００４】
国際公開第９９／３５５０８号には、「ブルートフォース」法又は動的核分極（ＤＮＰ）法を用いた固体状態のキセノンの過分極が開示されている。
【０００５】
国際公開第００／２３７９７号には、常磁性酸素分子でのキセノンのドーピング、電離放射線でのキセノン照射、又はキセノン中に置かれたポリマーに封入された小さな磁化粒子の分散のような、固体状態のキセノンの追加の過分極法が開示されている。
【特許文献１】国際公開第９９／３５５０８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／２３７９７号パンフレット
【非特許文献１】Ｗ．Ｈａｐｐｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓ． Ｒｅｖ． Ａ２９， ３０９２（１９８４）
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今回、固体状態でのキセノンのＤＮＰ過分極の際に添加剤が存在すると、分極のエンハンスメントが劇的に増大するという予想外の知見が得られた。
【０００７】
本発明は、過分極１２９Ｘｅの生産方法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）適宜、混合物の他の成分から上記キセノンを分離する
ことを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
段階ａ）では、キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調製する。
【０００９】
本発明では、キセノンはその天然の形態、つまり１３１Ｘｅ（２１．２％）と１２９Ｘｅ（２６．４％）を含む幾つかの同位体の混合物として使用することができる。別法として、１２９Ｘｅ濃縮キセノンを使用することができる。
【００１０】
本発明における「添加剤」という用語にも、適当な添加剤混合物が包含される。好ましくは、１種以上の溶媒又は溶媒混合物を、本発明の方法で添加剤として使用する。さらに好ましくは、使用する１種以上の溶媒又は溶媒混合物は、エタノールもしくはプロパノールなどの単鎖アルコール又はグリコールのような良好なガラス形成能を有するもの及び／又はトルエン又はメチルシクロヘキサンのように親油性を有するものである。さらに好ましいのは、１Ｈ、１９Ｆ、３１Ｐその他のＮＭＲ活性核を多量に含んだ溶媒又は溶媒混合物である。特に好ましくは、添加剤は、直鎖又は枝分れＣ６〜Ｃ１２−アルカン、Ｃ５〜Ｃ１２−シクロアルカン、脂肪アルコール、脂肪エステル、トルエンもしくはキシレンのような置換ベンゼン誘導体、テトラデカフルオロヘキサンもしくはヘキサフルオロイソプロパノールのようなモノ−もしくはポリフッ素化溶媒、エタノール、プロパノールもしくブタノールのような単鎖アルコール及びグリコールなる群から選択される１種以上の溶媒である。最も好ましい添加剤は、シクロペンタン、トルエン、キシレン、エタノール、プロパノール及び２−ブタノールである。
【００１１】
ある好ましい実施形態では、添加剤は、その添加剤とキセノンが共に同時に液体状態となる温度／圧力領域が存在するように選択される。プロパノール及びエタノールがかかる添加剤の好適な具体例である。
【００１２】
別の好ましい実施形態では、キセノンと添加剤の混合物中のキセノンの濃度が増すと、得られる１２９Ｘｅの分極が減少するので、キセノンと添加剤の混合物中のキセノンの量を低く保つ。ただし、ＮＭＲシグナルの強度は、分極（希釈によって増大）と１２９Ｘｅスピン数（希釈によって減少）の両者によって決まるので、ＤＮＰ分極のためのキセノン量を選択する際には、これら２つの因子のバランスをとる必要がある。
【００１３】
段階ａ）の混合物中のフリーラジカルは、ニトロキシド又はトリチルラジカルのような安定フリーラジカルでもよいし、段階ｂ）の過分極の直前のラジカル生成段階で、或いは別法として電離放射線の使用によって、安定ラジカル前駆体からその場で調製したフリーラジカルであってもよい。適当なフリーラジカルは、トリアリールメチルのような有機フリーラジカル、ポルフィレキシド（ｐｏｒｐｈｙｒｅｘｉｄｅ）、ＴＥＭＰＯ、ＴＥＭＰＯＮＥ、ＴＥＭＰＯＬ（下記参照）のようなニトロキシド、ガルビノキシル（下記参照）のような酸素中心ラジカル、トリチル及びアリルのような炭素中心ラジカル、Ｃｒ（Ｖ）、例えば、ＢＨＨＡ−Ｃｒ（Ｖ）及びＥＨＢＡ−Ｃｒ（Ｖ）（下記参照）、Ｍｎ（ＩＩ）、例えばＭｎＣｌ２、Ｔｍ（ＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｖ（ＩＶ）、Ｎｉ（ＩＩ）及びＦｅ（ＩＩＩ）イオンのような不対電子を有する金属イオン、又は放射線発生ラジカル中心及びビラジカル、例えば国際公開第８８／１０４１９号、同第９０／００９０４号、同第９１／１２０２４号、同第９３／０２７１１号及び同第９６／３９３６７号に記載されたものである。好ましいフリーラジカルは、添加剤及び／又は液体キセノン中に溶解するものである。特に好ましいフリーラジカルは、トリチル及びニトロキシドラジカル、例えばｔｅｒｔ−アミル−ｔｅｒｔ−ブチルニトロキシドである。
【００１４】
【化１】
【００１５】
好ましい実施形態では、適当な反応容器内で、好ましくは液体窒素浴を用いて、キセノンガスを添加剤及びフリーラジカルの上に凝縮させる。反応容器を次いで密閉し、成分が液体状態になるまで温める。添加剤及びフリーラジカルは、均一混合物が得られるまで液体キセノンと混合する。均一混合物の形成は、撹拌、振盪、かきまぜなどの当技術分野で周知の幾つかの手段で達成し得る。得られる混合物を次いで例えば液体窒素浴中で急速に冷却し、得られた固体を過分極に使用する。
【００１６】
段階ｂ）では、段階ａ）の混合物をＤＮＰ法で過分極し、過分極１２９Ｘｅを得る。
【００１７】
好適には、ＤＮＰ過分極に使用できる固体を得るため、混合物を例えば液体窒素中で冷却する。
【００１８】
ＤＮＰ機構には、オーバーハウザー効果、いわゆる固体効果及び熱混合効果が包含される。ＤＮＰプロセスでは、エネルギー（通常はマイクロ波照射の形態にある）を与える。フリーラジカルの特性及び／又は照射するマイクロ波の周波数に依存して、ラジカルの不対電子から１２９Ｘｅ及び／又は添加剤のＮＭＲ活性核への分極の移動がある。添加剤のＮＭＲ活性核が分極されると、この分極は次いで適当な交差分極で１２９Ｘｅに移動し得る。ＤＮＰ法では、例えばＤＮＰプロセスを液体ヘリウム及び約１Ｔ以上の磁場で実施することによって、中又は高磁場及び極低温を使用し得る。温度は極低温、例えば１００Ｋ以下とすべきであり、好ましくは４．２Ｋ以下、さらに好ましくは１．５Ｋ以下、特に好ましくは１Ｋ以下であり、さらに一段と好ましくは１００ｍＫ以下とする。用いる磁場の強さは、できる限り高くすべきであり、好適には０．１Ｔ超、好ましくは１Ｔ超、さらに好ましくは５Ｔ以上、特に好ましくは１５Ｔ以上、最も好ましくは２０Ｔ以上とする。別法として、充分なエンハンスメントが達成される中程度の磁場と任意の温度を使用し得る。好ましくは、分極は１％以上とすべきであり、さらに好ましくは１０％以上、特に好ましくは２５％以上、最も好ましくは５０％以上である。
【００１９】
過分極後、単にキセノンが気体状態になるまで混合物を温めて適当な容器内にガスを回収することによって、キセノンを混合物の他の成分から分離してもよい。混合物の加温は、混合物を水のような熱い液体と接触させたり、或いはレーザー又はマイクロ波エネルギーを用いて混合物を融解することを始めとする様々な手段で達成できる。過分極固体試料を溶解及び融解するための手段は、国際公開第０２／３７１３２号及び同第０２／３６００６号に記載されている。適宜、得られたキセノンガスを再度凝縮して「キセノンアイス」を得ることもでき、これは永久磁石及び液体窒素浴を用いて輸送することができる。好ましくは、かかる輸送のための磁場の強さはできる限り高くすべきであり、好適には１０ｍＴ以上、好ましくは０．１以上、さらに好ましくは０．２Ｔ以上、特に好ましくは０．３Ｔ以上である。かかる輸送のための温度は、キセノンの沸点未満、すなわち大気圧で１６６．０５Ｋ未満とすべきである。
【００２０】
造影剤として使用するには、凝縮キセノンを使用前に適宜加熱する。
【００２１】
そこで、本発明の別の態様は、造影剤の製造方法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）混合物の他の成分から上記キセノンを分離し、
ｄ）分離したキセノンを適宜再凝縮する
ことを含む方法である。
【００２２】
本発明のもう一つの態様は、ヒト又はヒト以外の動物の身体、好ましくはヒト又はヒト以外の動物の肺の、磁気共鳴イメージング用の造影剤の製造のためのＤＮＰ−過分極１２９Ｘｅの使用である。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、ヒト又はヒト以外の動物身体の肺の磁気共鳴イメージング法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）混合物の他の成分から上記キセノンを分離し、
ｄ）分離したキセノンを適宜凝縮及び加熱し、
ｅ）上記キセノンを、ヒト又はヒト以外の動物の身体の肺に投与し、
ｆ）上記身体の磁気共鳴イメージを得る
ことを含む方法である。
【００２４】
本発明のさらに別の態様は、造影剤、さらに好ましくは肺の磁気共鳴イメージング用造影剤としての、本発明の方法で過分極した１２９Ｘｅの使用である。
【実施例】
【００２５】
例１（比較例）
反応容器中の１０μｌのｔ−アミル−ｔ−ブチル−ニトロキシドを、液体窒素浴中で冷却した。７５０ｍｌの気体キセノン（天然存在比１２９Ｘｅ、ＳＴＰ（＝標準温度及び圧力））を反応容器中に凝縮させた。反応容器を密封し、温度を１９５Ｋに調整した。内容物を均一な液体が形成されるまで撹拌し、次いで液体窒素浴中で冷却した。反応溶液及び液体窒素浴をＮ２グローブボックスに移動した。反応容器を開けて液体窒素を添加した。反応容器の固形内容物をスパチュラで粉砕し、予冷しておいたサンプルホルダーに移した。試料を次いで素早くクライオスタットに入れ、ＤＮＰ分極を磁場３．３５Ｔ、照射周波数９３．３ＧＨｚ及び温度１．６Ｋで実施した。
【００２６】
Ｔ１を１．６Ｋ及び３．３５Ｔで約１０時間測定した。ＤＮＰの影響は全く認められなかった。
【００２７】
例２（比較例）
実施例２は、１００μｌのｔ−アミル−ｔ−ブチル−ニトロキシドを用いて実施例１と同様に実施した。Ｔ１を、１．６Ｋ及び３．３５Ｔで約１時間測定した。ＤＮＰの影響は全く認められなかった。
【００２８】
実施例３
実施例３は、１．２ｍｌのトルエン中１０μｌのｔ−アミル−ｔ−ブチル−ニトロキシド及び８００ｍｌの気体１２９Ｘｅを用いて、実施例１と同様に実施した。ＤＮＰ分極を、磁場３．３５Ｔ、照射周波数９３．３ＧＨｚ及び温度１．４４Ｋで実施した。１．４４Ｋ及び３．３５Ｔで２４倍の分極エンハンスメントが測定されたが、これは１．６％の１２９Ｘｅの分極に相当する。
【００２９】
実施例４
試料：
１．５ｍｌのプロパノール、２６ｍｇのトリス−（８−エトキシカルボニル−２，２，６，６−テトラキス−（メチルベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ′］ビス（１，３）ジチオール）メチル（以下、「ラジカル」と呼ぶ。）、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン。
【００３０】
実験：
ラジカル及びプロパノールを丸底フラス内に入れ、次いでフラスコを真空脱気し、ヘリウムガスを数回フラッシュして系内の酸素量を低減した。次いでフラスコを液体窒素浴に浸し、キセノンガスをフラスコ中に凝縮させた。フラスコを密閉した後、液体窒素浴をエタノール／ＣＯ２浴で置き換えた。フラスコの内容物を磁気攪拌子で撹拌した。エタノール／ＣＯ２浴を、次にエタノール浴で置き換え、さらに液体窒素を用いて１６３Ｋに冷却した。この温度でプロパノールとキセノンは共に液相にあり、フラスコの内容物は粘稠な液体であった。磁気攪拌子でさらに撹拌を行った後、液体窒素浴中で急速に冷却した。フラスコを開け、液体窒素を添加した。得られたフラスコの固形内容物を、予冷しておいたスパチュラで粉砕し、予冷しておいたサンプルホルダーに移した。試料を次いで素早くクライオスタットに入れ、 ＤＮＰ分極を磁場３．３５４Ｔ、照射周波数９３．９３ＧＨｚ（２００ｍＷ）及び温度１．０８Ｋで実施した。
【００３１】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて８２倍であり、７．２％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は１．２時間であり、Ｔ１は４．２時間と推定された。
【００３２】
実施例５
試料：
３．８５ｍｌのプロパノール、５２ｍｇのラジカル、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン（０．８５ｍｌの液体キセノンに相当）。
【００３３】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００３４】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて２６３．４倍であり、２３．２％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は２．２時間であり、Ｔ１は４．６時間と推定された。
【００３５】
実施例６
試料：
１．０ｍｌのプロパノール、２０．５ｍｇのラジカル、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン。
【００３６】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００３７】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて２６倍であり、２．３％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は１．２時間であり、Ｔ１は２．５時間と推定された。
【００３８】
実施例７
試料：
３．８５ｍｌのプロパノール、５２．７ｍｇのラジカル、５００ｍｌの１２９Ｘｅ濃縮キセノン（８２．３％１２９Ｘｅ）。
【００３９】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００４０】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて１９７倍であり、１７．４％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は１．７時間であり、Ｔ１は６．２時間と推定された。
【００４１】
実施例８
試料：
３．８５ｍｌのエタノール（９９．５％）、５２．２ｍｇのラジカル、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン。
【００４２】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００４３】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて１７１．６倍であり、１５．２％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は４．１時間であり、Ｔ１は４．４時間と推定された。
【００４４】
実施例９
試料：
３．８５ｍｌの２−ブタノール、５１．４ｍｇのラジカル、５００ｍｌの（ＳＴＰ）天然同位体存在比のキセノン。
【００４５】
実験：
実験は、実施例４と同様の方法で実施した。
【００４６】
結果：
得られたＤＮＰエンハンスメントは熱平衡シグナルに比べて２３倍であり、２．０％の分極に相当した。分極のビルドアップのための時間定数は１．５時間であり、Ｔ１は３．９時間と推定された。
【００４７】
実施例１０
試料：
実施例５と同じ標品。
【００４８】
実験：
実験の最初の部分は、照射周波数が９３．９４５ＧＨｚであった点を除いて、実施例５と同様に実施した。試料を２時間分極し、次いで熱水（約９５℃）を用いてその場で融解した。キセノンガスを、過分極ヘリウムガスの貯蔵に常用されるバッグ内に回収した。次にキセノンガスを、予めアルゴンで満たしておいた１０ｍｍのＮＭＲチューブに移した。ＮＭＲチューブをキャップで密閉し、９．４ＴのＮＭＲ分光計に移して検出した。
【００４９】
結果：
固体状態でのＤＮＰエンハンスメントは求めなかった。分極のビルドアップのための時間定数は約１時間であった。気相で得られた分極エンハンスメントは室温での熱平衡シグナルに比べて４７５２倍であり、４．３％の分極に相当した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
過分極１２９Ｘｅの生産方法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）適宜、混合物の他の成分から上記キセノンを分離する
ことを含む方法。
【請求項２】
前記添加剤が、良好なガラス形成能及び／又は親油性を有する１種以上の溶媒又は溶媒混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記添加剤が、直鎖又は枝分れＣ６〜Ｃ１２−アルカン、Ｃ５〜Ｃ１２−シクロアルカン、脂肪アルコール、脂肪エステル、置換ベンゼン誘導体、モノ−もしくはポリフッ素化溶媒、単鎖アルコール及びグリコールからなる群から選択される１種以上の溶媒又は溶媒の混合物である、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）の混合物が液体キセノンから調製される、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
段階ａ）の混合物が、キセノンガスを添加剤及びフリーラジカルの上に凝縮し、キセノンと添加剤が液体状態になるまで成分を温め、均一混合物が得られるまで成分を混合することによって調製される、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
段階ｂ）で、１２９Ｘｅを直接に過分極する、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
段階ｂ）で、添加剤のＮＭＲ活性核を過分極し、この分極を交差分極によって１２９Ｘｅに移動させる、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
１２９Ｘｅ濃縮キセノンを使用する、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
段階ｃ）で、キセノンが気体状態になるまで混合物を温め、適当な容器にキセノンを回収することによって、混合物の他の成分からキセノンを分離する、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
造影剤の製造方法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）混合物の他の成分から上記キセノンを分離し、
ｄ）分離したキセノンを適宜再凝縮する
ことを含む方法。
【請求項１１】
ヒト又はヒト以外の動物の身体、好ましくはヒト又はヒト以外の動物の肺の、磁気共鳴イメージング用の造影剤の製造のためのＤＮＰ−過分極１２９Ｘｅの使用。
【請求項１】
過分極１２９Ｘｅの生産方法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）適宜、混合物の他の成分から上記キセノンを分離する
ことを含む方法。
【請求項２】
前記添加剤が、良好なガラス形成能及び／又は親油性を有する１種以上の溶媒又は溶媒混合物である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記添加剤が、直鎖又は枝分れＣ６〜Ｃ１２−アルカン、Ｃ５〜Ｃ１２−シクロアルカン、脂肪アルコール、脂肪エステル、置換ベンゼン誘導体、モノ−もしくはポリフッ素化溶媒、単鎖アルコール及びグリコールからなる群から選択される１種以上の溶媒又は溶媒の混合物である、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
段階ａ）の混合物が液体キセノンから調製される、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
段階ａ）の混合物が、キセノンガスを添加剤及びフリーラジカルの上に凝縮し、キセノンと添加剤が液体状態になるまで成分を温め、均一混合物が得られるまで成分を混合することによって調製される、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
段階ｂ）で、１２９Ｘｅを直接に過分極する、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
段階ｂ）で、添加剤のＮＭＲ活性核を過分極し、この分極を交差分極によって１２９Ｘｅに移動させる、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
１２９Ｘｅ濃縮キセノンを使用する、請求項１乃至請求項７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
段階ｃ）で、キセノンが気体状態になるまで混合物を温め、適当な容器にキセノンを回収することによって、混合物の他の成分からキセノンを分離する、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
造影剤の製造方法であって、
ａ）キセノンと添加剤とフリーラジカルの混合物を調整し、
ｂ）上記混合物をＤＮＰ法で過分極して過分極１２９Ｘｅを得、
ｃ）混合物の他の成分から上記キセノンを分離し、
ｄ）分離したキセノンを適宜再凝縮する
ことを含む方法。
【請求項１１】
ヒト又はヒト以外の動物の身体、好ましくはヒト又はヒト以外の動物の肺の、磁気共鳴イメージング用の造影剤の製造のためのＤＮＰ−過分極１２９Ｘｅの使用。
【公表番号】特表２００６−５０３６３８（Ｐ２００６−５０３６３８Ａ）
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４６５６６（Ｐ２００４−５４６５６６）
【出願日】平成１５年１０月２４日（２００３．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００３／０００３５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２９６
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９６０１９３８７）アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２４日（２００３．１０．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＮＯ２００３／０００３５２
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２９６
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（３９６０１９３８７）アメルシャム ヘルス アクスイェ セルスカプ (82)
【Ｆターム（参考）】
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