酸化還元電位水溶液を用いた副鼻腔炎の予防または治療方法
治療有効量の少なくとも約２４時間安定な酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を投与することによって副鼻腔炎を予防または治療するための方法を提供する。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１種以上の好適な担体と組み合わせることができる。ＯＲＰ水溶液は、単独でまたは例えば１種以上の更なる治療剤と組み合わせて投与することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本特許出願は、２００６年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／７６０，６３５号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，５６７号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，６４５号；および２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，５５７号の利益を主張しており；これら全ては参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
副鼻腔（cranial sinuses）は、頬、眉および顎の骨内にある空気室である。これらの空気室には、眉領域の前頭洞、各頬骨の内側の上顎洞、鼻柱のちょうど後ろおよび目の間の篩骨洞、および鼻の上側領域中の篩骨の後ろおよび目の後ろに位置する蝶形骨洞が含まれる。副鼻腔は、呼吸器型上皮によって裏打ちされており、呼吸器型上皮は、粘液腺および微小血管に富んだ、下部を裏打ちする上皮下層を有している。
【０００３】
副鼻腔炎は、副鼻腔の上皮が炎症を起こす状態である。副鼻腔炎は、急性または慢性であり得る。ウイルスは、よく急性副鼻腔炎の原因となり、深刻な炎症を引き起こす。この炎症は、粘液産生を増大させ、鼻道を詰まらせる。副鼻腔の粘膜が膨潤するとき、空気および粘液は狭まった副鼻腔口の奥に閉じ込められる。この詰まりは、その人を細菌性副鼻腔炎にかかりやすくさせる。アレルギー性鼻炎（花粉症）などの鼻道の慢性的な炎症もまた、その人に急性副鼻腔炎の症状を発症しやすくさせる。例えば、湿気、冷気、アルコール、香水および他の環境条件によって引き起こされ得る血管運動神経性鼻炎もまた、その人を副鼻腔感染症にかかりやすくさせ得る。
【０００４】
たいていの健康な人々は、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）およびヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）などの細菌を上気道組織に寄生させている。狭まった副鼻腔口の奥に閉じ込められた粘液により、常在細菌が増殖および副鼻腔の上皮に侵入できるようになり、急性細菌感染症を引き起こす。同様に、真菌性感染症も急性副鼻腔炎を引き起こし得る。真菌は環境中に大量にいるが、それらは普通、健康な人々には無害である。しかしながら、アスペルギルス（Aspergillus）などの真菌は、免疫系がアスペルギルスに過敏な人々においては深刻な病気を引き起こし得る。
【０００５】
慢性副鼻腔炎の病因はしばしば不明である。慢性副鼻腔炎は、しばしば喘息患者において生じる炎症性疾患である。埃、カビおよび花粉などの、アレルギー性鼻炎を引き起こす空中を浮遊するアレルゲンが慢性副鼻腔炎を助長または引き起こすこともあるが、慢性副鼻腔炎は感染性の病原によって引き起こされ得る。真菌中の抗原に対する免疫応答もまた、慢性副鼻腔炎の少なくとも一部の症例の原因となり得る。
【０００６】
副鼻腔炎は、通常、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド類、抗生物質、および抗ウイルス剤などの薬剤で治療される。これらの薬剤は各々、副作用および他の欠点を持つ。例えば、非ステロイド系抗炎症剤は、胃腸（gastronintestinal）および心臓血管の（cardiovasular）有害な副作用を生じ得る。加えて、抗生物質などの抗感染症剤の使用は、アレルギー反応を引き起こすことがあり、また、抗生物質耐性細菌を発生させ得る環境も引き起こし得る。ステロイド類は全身性の副作用を有し、使用を中止しないよう徐々に減らしていかなければならず、また、その免疫抑制効果のために、免疫抑制の結果として感染症が生じてしまうのを避けるよう注意深く使用しなければならない。薬物治療がうまくいかないとき、外科手術が副鼻腔炎を治療するための唯一の代替手段であるが、外科手術は、深刻な病的状態、苦痛をもたらすことがあり、また、回復を長引かせることがある。従って、副鼻腔炎の治療または予防のための、新規で安全かつ有効な方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、そのような方法を提供する。本発明のこれらおよび他の長所は、発明の更なる特徴とともに、本明細書に与える本発明の説明から明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、患者における副鼻腔炎を治療または予防する方法を提供し、この方法は、該患者に治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を投与することを含み、ここで該溶液は少なくとも約２４時間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、少なくとも約２４時間安定であり、好ましくは少なくとも約２ヶ月間安定であり、より好ましくは少なくとも約６ヶ月間安定であり、最も好ましくは少なくとも約１年間（例えば、１年またはそれより長く）安定である。
【０００９】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば、上部呼吸気道および／または副鼻腔の１つ以上の組織をＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、上部呼吸気道（例えば、上気道）および／または患者の１つ以上の副鼻腔に投与され得る。副鼻腔としては、例えば、前頭洞、上顎洞、篩骨洞および蝶形骨洞を挙げることができる。一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、例えば、篩骨洞の１つ以上の組織をＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、患者の１つ以上の篩骨洞に投与される。
【００１０】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば鼻腔内、経口またはその両方を含む、任意の好適な経路で投与され得る。更に、ＯＲＰ水溶液は、例えば、液体、スプレー、ミストまたはエアロゾルなどの好適な形態で投与され得、また、例えば、エアロゾル化、ネブライゼーションおよびアトマイゼーションといった、任意の好適な方法で送達され得る。一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、約０．１ミクロンから約１００ミクロン、好ましくは１ミクロンから約１０ミクロンの範囲内の直径を有する液滴の形態で投与される。
【００１１】
本発明の方法は、急性副鼻腔炎および慢性副鼻腔炎の治療または予防に有効であり得、例えば、１つ以上の副鼻腔または上部呼吸気道中の１つ以上の組織を侵すアレルギー反応、喘息、または炎症に起因する副鼻腔炎の治療または予防に有効であり得る。本発明の方法は、例えば１種以上の微生物による感染に起因する副鼻腔炎の治療または予防にも有効であり得、ここで前記１種以上の微生物には、ウイルス、細菌および真菌が含まれ得るが、それらは、好ましくはＯＲＰ水溶液に感受性である。感受性ウイルスとしては、例えば、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスを挙げることができる。感受性細菌としては、例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザ、スタフィロコッカス（staphylococci）、非肺炎球菌性ストレプトコッカス、コリネバクテリアおよび嫌気性菌を挙げることができる。感受性真菌としては、例えば、接合菌、アスペルギルスおよびカンジダを挙げることができる。
【００１２】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、単独で、または（例えば、希釈された）１種以上の好適な担体との組み合わせで、投与され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、最大約２５％（重量／重量または体積／体積）の１種以上の好適な担体、最大約５０％（重量／重量または体積／体積）の１種以上の好適な担体、最大約７５％（重量／重量または体積／体積）の１種以上の好適な担体、最大約９０％（重量／重量または体積／体積）の１種以上の好適な担体、最大約９５％（重量／重量または体積／体積）またはそれを上回る１種以上の好適な担体と組み合わせることができる。好適な担体としては、例えば、水（例えば、蒸留水、無菌水（例、注射用の無菌水、無菌食塩水など））を挙げることができる。好適な担体としては、米国特許出願第１０／９１６，２７８号（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載された１種以上の担体も挙げることができる。
【００１３】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、単独で、または少なくとも１つの更なる治療剤（即ち、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液以外の１種以上の治療剤）と組み合わせて（または併用して）投与され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、抗感染症剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤または抗菌剤）、抗炎症剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択された１種以上の治療剤との組み合わせまたは併用で投与され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、患者における副鼻腔炎（例えば、鼻副鼻腔炎、急性副鼻腔炎および慢性副鼻腔炎など）を予防または治療する方法を提供し、この方法は、該患者に治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液（超酸化水（ＳＯＷ）としても知られる）を投与することを含み、ここで該溶液は少なくとも約２４時間安定である。本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば、上部呼吸気道または副鼻腔の１つ以上の組織をＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、上部呼吸気道（例えば、上気道）および／または患者の１つ以上の副鼻腔に投与され得る。副鼻腔には、例えば、前頭洞、上顎洞、篩骨洞および蝶形骨洞が含まれ得る。一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、例えば、篩骨洞に存在する１つ以上の組織をＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、患者の１つ以上の篩骨洞に投与される。
【００１５】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、急性副鼻腔炎および慢性副鼻腔炎を含む副鼻腔炎を治療または予防（例えば、発症の阻害、進行の阻害、可能性の減少）するために有効な量で投与され得る。本発明に従って治療または予防可能な副鼻腔炎としては、例えば、有害刺激との接触、損傷、感染、炎症、自己免疫反応、過敏症、喘息およびアレルギー反応（細胞のヒスタミン放出と関連するアレルギー反応を含む）に起因する副鼻腔炎を挙げることができる。
【００１６】
慢性副鼻腔炎とは、通常、少なくとも３週間継続する副鼻腔の炎症を意味するが、炎症は数ヶ月間または数年間までも継続することがある（しばしばそうなる）。アレルギーは、高い頻度で慢性副鼻腔炎に関係する。加えて、喘息患者は特に高い頻度で慢性副鼻腔炎を有する。埃、カビおよび花粉などの空中を浮遊するアレルゲン（アレルギー反応を誘発する物質）の吸入により、アレルギー反応（例えば、アレルギー性鼻炎）がしばしば引き起こされ、続いてアレルギー反応が副鼻腔炎（特に鼻副鼻腔炎または鼻炎）を助長する可能性がある。真菌類にアレルギーのある人々は、「アレルギー性真菌性副鼻腔炎」と呼ばれる状態を発現し得る。湿っぽい天候または空気中および建物内の汚染物質もまた、慢性副鼻腔炎に罹患しやすい人々に影響を及ぼし得る。
【００１７】
急性副鼻腔炎同様、慢性副鼻腔炎は、免疫不全または粘液の分泌もしくは移動の異常（例えば、免疫不全症、ＨＩＶ感染症、嚢胞性繊維症、カルタゲナー症候群）を伴う患者においてより一般的である。加えて、一部の患者は、重篤な喘息、鼻ポリープ、ならびにアスピリンおよびアスピリン様医薬（いわゆる非ステロイド系抗炎症薬、即ちＮＳＡＩＤ）に対する重篤な喘息反応を有する。これら後者の患者は、高い頻度で慢性副鼻腔炎を有する。
【００１８】
医者は、病歴、身体検査、Ｘ線および必要によりＭＲＩまたはＣＴスキャン（磁気共鳴映像法およびコンピュータ断層撮影法）により副鼻腔炎を診断することができる。副鼻腔炎の診断および考えられる原因の同定後、医者は、炎症を低減しかつ症状を緩和するであろう治療コースを処方できる。急性副鼻腔炎の治療は、通常、鼻道の排液路の再構築、炎症原因の制御または排除、および痛みの緩和を必要とする。一般的に、医者は、うっ血を低減するための充血除去剤、細菌感染を制御するための抗生物質、およびもし痛みがあれば痛みを低減するための痛み止めを推奨する。薬剤での治療がうまくいかない場合、外科手術（例えば、アデノイドの除去、鼻ポリープの除去、鼻中隔彎曲の矯正、および副鼻腔の内視鏡手術など）が、慢性副鼻腔炎を治療するための唯一の代替手段である可能性がある。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、抗生物質および外科手術などのより侵襲的な療法を回避できる可能性のある代替手段として慢性副鼻腔炎の治療に用いることができると考えられる。
【００１９】
驚くべきことに、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、炎症を引き起こす主要な生物学的カスケードの一つである、肥満細胞の脱顆粒に対する非常に有効な阻害剤であることが分かっている。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、抗原で活性化されていようが、カルシウムイオノフォアで活性化されていようが関係なく、肥満細胞の脱顆粒を阻害する。これもまた驚くべきことに、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、肥満細胞における炎症促進性サイトカインの分泌を非選択的に阻害する。例えば、本発明のＯＲＰ水溶液は、肥満細胞における例えばＴＮＦ−αおよびＭＩＰ １−αの分泌を阻害できる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、他のサイトカイン分泌細胞における炎症促進性サイトカインの分泌も阻害できると考えられる。これらの知見は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、広範な抗炎症効果を示すはずであることを示している。
【００２０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、最大約３０分間、より好ましくは最大約１５分間、なおより好ましくは最大約５分間、ＯＲＰ水溶液と接触させたとき、好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約５０％を上回って、より好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約８０％を上回って、なおより好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約９０％を上回って、更により好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約９５％を上回って、肥満細胞の脱顆粒を阻害する。本発明の方法によれば、ＯＲＰ水溶液を単独でまたは希釈剤（例えば、水または食塩溶液）と組み合わせて投与することによって、ヒスタミン分泌（例えば、脱顆粒由来）を治療的に阻害することができる。例としては、例えば、最大約５０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約２５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約１０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、または更には最大約１％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、ＯＲＰ水溶液が希釈されている組成物を投与することにより、ヒスタミン分泌を治療的に阻害することができる。
【００２１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは約５０％を上回って、より好ましくは約６０％を上回って、なおより好ましくは約７０％を上回って、更により好ましくは約８５％を上回って、ＴＮＦ−αの分泌を阻害する。加えて、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは２５％を上回って、より好ましくは約５０％を上回って、なおより好ましくは約６０％を上回って、ＭＩＰ１−αの分泌を阻害する。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは２５％を上回って、より好ましくは約５０％を上回って、なおより好ましくは約６０％を上回って、ＩＬ−６および／またはＩＬ−１３の分泌を阻害する。本発明の方法によれば、ＯＲＰ水溶液を単独でまたは希釈剤（例えば、水または食塩溶液）と組み合わせて投与することによって、サイトカイン分泌を治療的に阻害することができる。例としては、例えば、最大約５０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約２５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約１０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、または更には最大約１％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、ＯＲＰ水溶液が希釈されている組成物を投与することにより、サイトカイン分泌を治療的に阻害することができる。
【００２２】
本発明に従って治療または予防可能な副鼻腔炎としては、感染に起因する副鼻腔炎も挙げることができる。一つの実施形態において、本発明は、副鼻腔炎の治療または予防方法を提供し、ここで前記副鼻腔炎は、例えば、ウイルス、細菌および真菌からなる群から選択される１以上の微生物によって引き起こされる感染に起因する。従って、本発明は、ウイルス性副鼻腔炎の治療または予防方法を提供し、ここで前記副鼻腔炎は１種以上のウイルスによる感染と関連し、前記ウイルスは、好ましくは、患者に投与されるＯＲＰ水溶液に感受性である。感受性ウイルスとしては、例えば、ＨＩＶ、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルスおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のウイルスを挙げることができる。
【００２３】
本発明はまた、細菌性副鼻腔炎の治療または予防方法を提供し、ここで前記副鼻腔炎は１種以上の細菌による感染と関連し、前記細菌は、好ましくは、患者に投与されるＯＲＰ水溶液に感受性である。感受性細菌としては、例えば、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、コリネバクテリア、嫌気性菌、および特にストレプトコッカス・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンザからなる群から選択される１種以上の細菌を挙げることができる。本発明は更に、真菌性副鼻腔炎の治療または予防方法を提供し、ここで前記副鼻腔炎は１種以上の真菌による感染と関連し、前記真菌は、好ましくは、患者に投与されるＯＲＰ水溶液に感受性である。感受性真菌としては、例えば、接合菌、アスペルギルス症（aspergillosis）およびカンジダからなる群から選択される１種以上の真菌を挙げることができる。
【００２４】
本発明はまた、バイオフィルム中の細菌（例えば、バイオフィルム中のシュードモナス・エルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa））を殺菌するための方法も提供する。本発明は更に、モラクセラ・カタラーリス（Moraexlla catarrhalis）および抗生物質（antibotic）耐性細菌（例えば、ペニシリン耐性ストレプトコッカス）を殺菌するための方法を提供する。本明細書中に開示する方法は、ＯＲＰ水溶液を用いて細菌を殺すために本発明に従って用いることができ、バシトラシンを用いるよりも早い。
【００２５】
本発明は更に、治療有効量の少なくとも１つの更なる治療剤（即ち、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液以外の１つ以上の治療剤）とともに（例えば、ＯＲＰ水溶液と共投与することによって、ＯＲＰ水溶液と併用投与することによって、またはＯＲＰ水溶液と組み合わせることによって）、ＯＲＰ水溶液を投与することを含み得る。更なる治療剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、抗感染症剤（例えば、抗菌剤（例、抗生物質）、抗ウイルス剤および抗真菌剤）、抗炎症剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の薬剤を挙げることができる。
【００２６】
好適な抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ロラタジン、クレマスチン、フェキソフェナジン、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な充血除去剤としては、例えば、フェニレフリン、偽エフェドリン、他のα−およびβ−アドレナリン作動性アゴニスト、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な抗菌剤としては、例えば、ペニシリン類、セファロスポリン類または他のβ−ラクタム類、マクロライド類（例えば、エリスロマイシン、６−０−メチルエリスロマイシンおよびアジスロマイシン）、フルオロキノロン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、クリンダマイシン、キノロン類、メトロニダゾール、バンコマイシン、クロラムフェニコール、それらの抗菌的に有効な誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な抗真菌剤としては、例えば、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な抗ウイルス剤としては、例えば、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、ファムシクロビル、フォートベイス、ガンシコルビル、バラシクロビル、ザナミビル、インターフェロン類、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な抗炎症剤としては、例えば、１種以上の抗炎症薬（例えば、１種以上の抗炎症性ステロイド類または１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））を挙げることができる。例示的な抗炎症薬としては、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、シクロフィリン類、ＦＫ結合タンパク質、ステロイド類およびＮＳＡＩＤを挙げることができる。
【００２７】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば、スプレー、エアロゾル化、ネブライゼーションおよびアトマイゼーションなどの任意の好適な方法によって、例えば、液体、スプレー、ミスト、エアロゾルまたはスチームとして、局所的に投与され得る。一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、スプレー、ミストまたはエアロゾルとして、上部呼吸気道および／または１つ以上の副鼻腔に投与される。ＯＲＰ水溶液がエアロゾル化、ネブライゼーションまたはアトマイゼーションによって投与される場合。一つの実施形態において、本発明の方法は、上部呼吸気道中の１つ以上の粘膜組織または１つ以上の副鼻腔をＯＲＯ水溶液と接触させるようにして、約１ミクロンから約１０ミクロンの範囲内の直径を有する液滴の形態でＯＲＰ水溶液を投与することを含む。
【００２８】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液を単独で送達することによって、またはＯＲＰ水溶液を１種以上の好適な担体（例えば、希釈剤）と組み合わせる（例えば、混合する）ことによって投与され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、器具（例えば、ネブライザーまたは混合物をスプレーとして投与可能な器具）のチャンバー中で１種以上の好適な担体と混合することができ、その結果生じる混合物は、例えば上部呼吸気道および／または１つ以上の副鼻腔に直接（例えば、鼻腔内（intranasallay）、経口またはその両方）、器具のチャンバーから送達することができる。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、マルチチャンバー器具（例えば、デュアルチャンバー器具）を用いて、１種以上の好適な担体（例えば、希釈剤）と混合することができ、前記マルチチャンバー中でＯＲＰ水溶液および担体は、別々のチャンバー内に存在し、患者への送達時（例えば、その直前または同時）にＯＲＰ水溶液および担体は組み合わされるよう、チャンバーから出るときにそれらは組み合わされかつ／または混合される。
【００２９】
エアロゾル化、ネブライゼーションおよびアトマイゼーションに有用な方法ならびに器具は当分野で周知である。例えば、医療用ネブライザーが、定投与量の生理学的に活性な液体を、レシピエントによる吸入のために吸気気流へ送達するために使用されてきた。例えば、米国特許第６，５９８，６０２号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。医療用ネブライザーは、吸気気体と共にエアロゾルを形成する液滴を生み出すように機能し得る。他の状況において、医療用ネブライザーは、水滴を吸気気流に注入するために使用されて、好適な水分含有量の気体をレシピエントに提供し得るが、これは、吸気気流がレスピレータ、ベンチレータまたは麻酔送達システムなどの機械的呼吸補助器によって提供される場合に特に有用である。
【００３０】
例示的なネブライザーは、例えば、ＷＯ９５／０１１３７に記載されており、これは、医療用液体の液滴を、マウスピースを通じたレシピエントの吸入によって生み出される通過気流（吸気気流）中に排出するように機能する携帯用器具を記載している。別の例は、米国特許第５，３８８，５７１号（参照により本明細書に組み込まれる）に見ることができ、これは、呼吸不全の患者に呼吸の制御および増強を提供し、液剤粒子を患者の気道および肺胞に送達するための、ネブライザーを含む陽圧ベンチレータシステムを記載している。米国特許第５，３１２，２８１号（参照により本明細書に組み込まれる）は、超音波ネブライザーを記載しており、これは、水または液体を低温で霧化し、ミストのサイズを調整することができると報告されている。更に、米国特許第５，２８７，８４７号（参照により本明細書に組み込まれる）は、医薬のエアロゾルを新生児、小児および成人に送達するための、測量可能な流速および排出体積を有する気体ネブライジング装置を記載している。更には、米国特許第５，０６３，９２２号（参照により本明細書に組み込まれる）は超音波アトマイザーを記載している。ＯＲＰ水溶液はまた、肺および／または気道内の感染症の治療のためあるいは体のそのような部分における創傷の治癒のために、吸気システムの一部としてエアロゾル形態で投与されてもよい。
【００３１】
より大規模な用途のために、これらに限定されないが、加湿器、噴霧器（mister）、噴霧器（fogger）、バポライザー、アトマイザー、ウォータースプレーおよび他のスプレー器具を含む好適な器具を使用してＯＲＰ水溶液を空気中に分散してもよい。そのような器具は、継続的なＯＲＰ水溶液の投与を可能にする。ノズル中で空気と水とを直接混合する排出装置を採用してもよい。ＯＲＰ水溶液は、低圧蒸気などの蒸気に転換されて気流中に放出され得る。超音波加湿器、蒸気加湿器（stream humidifier）またはバポライザー、および気化式加湿器などの様々な種類の加湿器を用いてもよい。ＯＲＰ水溶液を分散させるために使用される特定の器具は、換気システムに組み込まれて、家または保健医療施設（例えば、病院、養護施設など）の全体にわたるＯＲＰ水溶液の広範な適用を提供し得る。ＯＲＰ水溶液はまた、チャンバーまたはテント中で患者に投与することもでき、あるいはマスクを通してまたは内視鏡的に投与することもできる。
【００３２】
本明細書において示すように、本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、単独でまたは１種以上の医薬上許容される担体と組み合わせて投与することができ、前記医薬上許容される担体としては、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、希釈剤およびそれらの組み合わせなどを挙げることができる。そのような担体は、ＯＲＰ水溶液中に存在する１種以上の化学種（chemical species）と相溶性があることが好ましい。当業者は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液を投与するための適切な調剤および方法を容易に決定できる。投与量における任意の必要な調整が、例えば副作用および患者の全身状態の変化などの１つ以上の臨床上関係する要素の観点から技術を持つ施術者によって容易になされて、治療されている状態の性質および／または重篤度に対処することができる。
【００３３】
例えば、ＯＲＰ水溶液は、最大約２５％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、最大約５０％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、最大約７５％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、最大約９０％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、最大約９５％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、または更には最大約９９％（重量／重量または体積／体積）もしくはそれを上回る好適な担体と、ＯＲＰ水溶液を組み合わせることまたは希釈することによって調合され得る。好適な担体としては、例えば、水（例えば、蒸留水、無菌水（例えば注射用の無菌水、無菌食塩水など））を挙げることができる。好適な担体としてはまた、米国特許出願第１０／９１６，２７８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載された１種以上の担体も挙げることができる。例示的な調剤としては、ＯＲＰ水溶液が無菌水、無菌食塩水またはそれらの組み合わせで希釈されている溶液を挙げることができる。例えば、ＯＲＰ水溶液は、最大約２５％（体積／体積）の、最大約５０％（体積／体積）の、最大約７５％（体積／体積）の、最大約９０％（体積／体積）の、最大約９５％（体積／体積）の、または最大９９％（体積／体積）もしくはそれを上回る、無菌水、無菌食塩水またはそれらの組み合わせによって希釈され得る。
【００３４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、実質的に、正常な組織および正常な哺乳動物細胞への毒性を持たないことが見出されている。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、真核細胞の生存率の有意な減少、哺乳動物細胞におけるアポトーシスの有意な増加、細胞老化の有意な加速、および／または有意な酸化的ＤＮＡ損傷を引き起こさない。無毒性は特に有利であって、また、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の殺菌力は過酸化水素のそれとおおよそ同等であるが、過酸化水素と異なり、正常な組織および正常な哺乳動物細胞への毒性が実質的にないことを考えると、恐らくそれは驚くべきことですらある。これらの知見は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液が、例えばヒトを含む哺乳動物における使用にとって安全であることを示している。
【００３５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液において、細胞の生存率は、約５分から約３０分間のＯＲＰ水溶液への曝露後に、好ましくは少なくとも約６５％、より好ましくは少なくとも約７０％、なおより好ましくは少なくとも約７５％である。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、最大で約３０分またはそれより短いＯＲＰ水溶液との接触で（例えば、ＯＲＰ水溶液との、約３０分または約５分の接触後）、好ましくは最大約１０％の細胞のみで、より好ましくは最大約５％の細胞のみで、なおより好ましくは最大約３％の細胞のみで、アネキシンＶを細胞表面に顕在化させる。
【００３６】
更には、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液への慢性的な曝露後に、好ましくは約１５％未満の細胞で、より好ましくは約１０％未満の細胞で、なおより好ましくは約５％未満の細胞で、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素を発現させる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、同等の条件下で処理された細胞において過酸化水素によって引き起こされる酸化的ＤＮＡ付加物形成のごく一部（例えば、同等の条件下で処理された細胞において過酸化水素によって通常引き起こされる酸化的ＤＮＡ付加物形成の約２０％未満、前記酸化的ＤＮＡ付加物形成の約１０％未満、または前記酸化的ＤＮＡ付加物形成の約５％以下）を引き起こす。
【００３７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、有意なＲＮＡ分解を生じない。従って、ＯＲＰ水溶液への曝露から約３０分後または曝露から約３時間後にヒトの細胞培養物から抽出されて変性ゲル電気泳動によって分析されるＲＮＡは、有意なＲＮＡ分解を通常示さず、また真核生物のリボソームＲＮＡ（即ち、２８Ｓおよび１８Ｓ）に対応する２本の別個の（discreet）バンドを通常示し、これは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液がＲＮＡを実質的に無傷のままにすることを示している。同様に、ＯＲＰ水溶液への曝露から約３０分後または曝露から約３時間後にヒトの細胞培養物から抽出されたＲＮＡは、構成的なヒトＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）遺伝子の逆転写および増幅（ＲＴ−ＰＣＲ）に供されて、ＲＴ−ＰＣＲ産物のゲル電気泳動で強いＧＡＰＤＨバンドを生じ得る。対照的に、同様の時間の間ＨＰで処理された細胞は、有意なＲＮＡ分解を示し、ＧＡＰＤＨのＲＴ−ＰＣＲ産物はあったとしてもごくわずかである。
【００３８】
一般的に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、様々な異なる経路（例えば、非経口的、内視鏡的、または生物組織表面（例、皮膚および／または１つ以上の粘膜表面）に直接）で投与され得る。非経口投与としては、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、膀胱内または滑膜腔内へのＯＲＰ水溶液の投与を使用することを挙げることができる。ＯＲＰ水溶液の内視鏡的な投与としては、例えば、鼻腔鏡検査法、気管支鏡検査法、結腸鏡検査法、Ｓ状結腸鏡検査法、子宮鏡検査法（hysterscopy）、腹腔鏡検査法（laproscopy）、関節鏡検査法（athroscopy）、胃鏡検査法または経尿道の方法の使用を挙げることができる。ＯＲＰ水溶液の粘膜表面への投与としては、例えば、副鼻腔の、鼻の、口の、気管の、気管支の、食道の、胃の、小腸の、腹腔の、尿道の、肺胞の、尿道の、膣の、子宮の、卵管の、および滑膜の粘膜表面への投与を挙げることができる。非経口投与としてはまた、ＯＲＰ水溶液を静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内に投与することも挙げることができる。例えば、ＯＲＰ水溶液は、例えば米国特許第５，３３４，３８３号および同第５，６２２，８４８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたようにして静脈内投与され得るが、それらは、ＯＲＰ水溶液の静脈内投与によるウイルス性心筋炎、多発性硬化症およびＡＩＤＳの治療方法を記載している。
【００３９】
本発明の文脈において、患者（例えば、哺乳動物、特にヒト）に投与される治療有効量は、適当な時間枠にわたって患者において治療的または予防的な反応をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、当分野において周知の方法を用いて容易に決定され得る。当業者は、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量レベルは、様々な治療上関係し得る要因に依存することを認識するであろう。例えば、投与量は、用いられる特定のＯＲＰ水溶液の強度、状態の重篤度、患者の体重、患者の年齢、患者の肉体的および精神的状態、全般的な健康、性別、食事などに基づいて決定され得る。投与量の規模はまた、特定のＯＲＰ水溶液の投与に付随する可能性のあるあらゆる副作用の存在、性質および程度に基づいて決定され得る。可能であれば常に、副作用を最小限に保つことが望ましい。
【００４０】
具体的な投薬量のために考慮され得る因子としては、例えば、生物学的利用能、代謝プロファイル、投与時間、投与経路、排出速度、および特定の患者における特定のＯＲＰ水溶液に関連した薬力学などを挙げることができる。他の因子としては、例えば、治療される特定の状態に関するＯＲＰ水溶液の効力または有効性、治療過程前または治療経過中に現れる症状の重篤度などを挙げることができる。場合によっては、治療有効量を構成するものは、特定の状態の治療または予防のための特定のＯＲＰ水溶液の有効性を、合理的に、臨床的に予測する１つ以上のアッセイ（例えば、バイオアッセイ）を用いることによっても部分的に決定され得る。
【００４１】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、患者（例えば、ヒト）に対して、副鼻腔炎を含む現存の状態を治療するために、単独で、または１種以上の更なる治療剤と組み合わせて投与され得る。ＯＲＰ水溶液はまた、状態に関連した１種以上の原因物質に曝露されてきた患者（例えばヒト）に対して、単独で、または１種以上の更なる治療剤と組み合わせて、予防的に投与され得る。例えば、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１種以上の感染性微生物（例えば、ウイルス、細菌、および／または真菌）に曝露されてきた患者に対して予防的に好ましく投与して、患者における微生物に関連する副鼻腔炎（および／または感染症）を阻害又は可能性を減少させるか、あるいはそのような曝露の結果として発現し得る副鼻腔炎（および／または感染症）の重篤度を低減することができる。
【００４２】
ＯＲＰ水溶液を投与する好適な方法が利用可能であり、また、複数の投与経路を用いることができるとはいえ、一つの特定の経路が別の経路よりも迅速かつ有効な反応をもたらし得ることがあり得ることを当業者は理解するであろう。治療有効量は、個々の患者においてＯＲＰ水溶液の「有効レベル」を達成するのに必要な投与量であり得る。治療有効量は、例えば、患者における状態を予防または治療するための、ＯＲＰ水溶液（またはそこに含まれる１種以上の活性種）の血中レベル、組織内レベル（例えば、上部呼吸気道および／または副鼻腔の１つ以上の組織内のレベル）および／または細胞内レベルを達成するために個々の患者に投与される必要がある量として定義され得る。
【００４３】
投薬の好ましいエンドポイントとして有効レベルを用いる場合、実際の投与量および投与計画は、例えば、薬物動態、分布、代謝などにおける個体差によって変化し得る。有効レベルはまた、ＯＲＰ水溶液が、１種以上の更なる治療剤（例えば、１種以上の抗感染症剤、１種以上の「緩和剤」、「調節剤」または「中和剤」（例、米国特許第５，３３４，３８３号および同第５，６２２，８４８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたようなもの）、および１種以上の抗炎症剤など）と組み合わせて用いられる場合、変化し得る。
【００４４】
有効レベルの決定および／またはモニタリングのために、適切な指標が用いられ得る。例えば、有効レベルは、適切な患者サンプル（例えば、血液および／または組織）の直接的な分析（例えば、分析化学）または間接的な分析（例えば、臨床化学的指標を用いる）によって決定され得る。有効レベルはまた、例えば、尿代謝産物の濃度、状態と関連するマーカー（例えば、ウイルス感染の場合のウイルス数）の変化、組織病理および免疫化学的分析、ならびに状態と関連する症状の低減などの直接的または間接的な観察によっても決定し得る。
【００４５】
従来のＯＲＰ水溶液は、極度に限られた品質保持期限を持っており、通常わずか数時間である。この短い寿命の結果、従来のＯＲＰ水溶液の使用は、その製造が使用する場所の近くで行われることを必要とする。現実的な観点からは、このことは、施設（例えば、病院などの保健医療施設）が、そのような従来のＯＲＰ水溶液を製造するために必要な設備を購入し、保管し、維持しなければならないことを意味している。更に、従来の製造技術では、充分な商業規模の量を製造して、広範な使用（例えば、保健医療施設用の一般的な殺菌剤として）を可能にすることはできなかった。
【００４６】
従来のＯＲＰ水溶液とは異なり、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、その調製後少なくとも約２０時間安定である。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、通常環境的に安全であり、従って、コストのかかる廃棄手順の必要性を回避する。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは少なくとも約１週間（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間など）安定であり、より好ましくは少なくとも約２ヶ月間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、なおより好ましくは少なくとも約６ヶ月間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは少なくとも約１年間安定であり、最も好ましくは約１年間を超えて（例えば、少なくとも約２年または少なくとも約３年）安定である。
【００４７】
安定性は、その調製後に所定の時間の間、通常の保存条件下（例えば、室温）でＯＲＰ水溶液が１つ以上の用途（例えば、肥満細胞の脱顆粒の阻害、サイトカイン分泌の阻害、汚染除去、殺菌、滅菌、抗菌クレンジングおよび創傷のクレンジング）のために好適なままである能力に基づいて測ることができる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の安定性はまた、ＯＲＰ水溶液が、好ましくは最大約９０日間安定、より好ましくは最大約１８０日間安定である、加速条件下（例えば、約３０℃から約６０℃）での保存によっても測ることができる。
【００４８】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液の品質保持期限の間の、溶液中に存在する１種以上の種（またはその前駆体）の経時的な濃度に基づいて測ることもできる。好ましくは、１種以上の種（例えば、遊離塩素および）の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、その初期濃度の約７０％以上に維持される。より好ましくは、１種以上のそれらの種の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、その初期濃度の約８０％以上に維持される。なおより好ましくは、１種以上のそのような種の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、その初期濃度の約９０％以上に維持され、最も好ましくは約９５％以上に維持される。
【００４９】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液への曝露後にサンプル中に存在する生物の量の減少に基づいて決定することもできる。生物濃度の減少の測定は、例えば、細菌、真菌、酵母またはウイルスを含む任意の好適な生物に基づいてなされ得る。安定性の決定に用いられ得る例示的な生物としては、例えば、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）およびバチルス・アトロフェーアス（Bacillus athrophaeus）(かつてのＢ．スブチリス（B. subtilis））を挙げることができる。
【００５０】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液への曝露後にサンプル中に存在するエンドトキシン（例えば、リポ多糖類（lipopolysacharides））、成長因子、サイトカインおよび他のタンパク質および脂質の量の減少に基づいて決定することもできる。
【００５１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、生存する微生物の濃度を４ｌｏｇ（１０４）減少させることができる低レベルの殺菌剤として機能することができ、また、生存する微生物の濃度を６ｌｏｇ（１０６）減少させることができる高レベルの殺菌剤としても機能することができる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、溶液の調製から少なくとも約２ヶ月後の測定で、１分間の曝露後の総生物濃度において、少なくとも４ｌｏｇ（１０４）の減少をもたらすことが可能である。ＯＲＰ水溶液は、より好ましくは、溶液の調製から少なくとも約６ヶ月後の測定で、生物濃度の１０４〜１０６の減少が可能である。ＯＲＰ水溶液は、なおより好ましくは、溶液の調製から少なくとも約１年後の測定で、そして最も好ましくはＯＲＰ水溶液の調製から約１年より後（例えば、少なくとも約２年後または少なくとも約３年後）の測定で、生物濃度の１０４〜１０６の減少が可能である。
【００５２】
例えば、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも２ヶ月後の測定で、シュードモナス・エルギノーザ、エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus hirae）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）、アシネトバクタースピーシズ、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）(VRE、MDR)、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（Staphylococcus haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス（Staphylococcus hominis）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）からなる群から選択される生存する微生物サンプルの濃度を、３０秒以内の曝露で、少なくとも約５ｌｏｇ（１０５）減少させることが可能である。
【００５３】
一つの実施形態において、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウスおよびカンジダ・アルビカンスを含むがこれらに限定されない生存する微生物サンプルを、約１分間以内の曝露で、約１×１０６から約１×１０８生物数／ｍｌの初期濃度から、約０生物数／ｍｌの最終濃度へ減少させ得る。これは、約６ｌｏｇ（１０６）から約８ｌｏｇ（１０８）の生物濃度の減少に相当する。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウスまたはカンジダ・アルビカンス生物の１０６〜１０８の減少を達成することが可能である。
【００５４】
あるいは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分間以内の曝露で、バチルス・アトロフェーアス胞子の胞子懸濁液の濃度において約６ｌｏｇ（１０６）の減少を生じさせ得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、バチルス・アトロフェーアス胞子の濃度において約１０６の減少を達成し得る。
【００５５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約３０秒間以内の曝露で、バチルス・アトロフェーアス胞子の胞子懸濁液の濃度において約４ｌｏｇ（１０４）の減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、バチルス・アトロフェーアス胞子の濃度において、この減少を達成し得る。
【００５６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分から約１０分以内の曝露で、アスペルギリス・ニガー（Aspergillis niger）胞子などの真菌胞子の濃度において約６ｌｏｇ（１０６）の減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、真菌胞子の濃度において１０６の減少を達成し得る。
【００５７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分から約１０分以内の曝露で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびアデノウイルスなどのウイルスの濃度において３ｌｏｇ（１０３）を上回る減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、ウイルスの濃度において＞１０３の減少を達成し得る。
【００５８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分以内の曝露で、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）の増殖を完全に阻害できる。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、マイコバクテリウムの濃度において完全な阻害を達成し得る。
【００５９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、酸性であっても、中性であっても、塩基性であってもよく、通常約１から約１４のｐＨを有し得る。このｐＨ域内で、ＯＲＰ水溶液は、例えば表面に対して、該表面を損傷したりＯＲＰ水溶液と接触することになる対象物（ヒトの皮膚など）を害したりすることなく、適当な量で安全に適用され得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液のｐＨは、約３から約８である。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液のｐＨは約６．４から約７．８であり、なおより好ましくは、ｐＨは約７．４から約７．６である。
【００６０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、約−１０００ミリボルト（ｍＶ）から約＋１１５０ミリボルト（ｍＶ）の酸化還元電位を持ち得る。この電位は、溶液が金属電極によって感知される電子を受容するか受け渡す傾向（即ち、潜在性）の尺度であり、同溶液中の参照電極と比較される。この電位は、例えば、例えば銀／塩化銀電極などの標準参照に対するＯＲＰ水溶液のミリボルト単位での電気ポテンシャルを測定することを含む、標準的な技術によって測定され得る。
【００６１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、約−４００ｍＶから約＋１３００ｍＶの電位を有する。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、約０ｍＶから約＋１２５０ｍＶの電位を有し、なおより好ましくは約＋５００ｍＶから約＋１２５０ｍＶの電位を有する。更により好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、約＋８００ｍＶから約＋１１００ｍＶの電位を有し、最も好ましくは約＋８００ｍＶから約＋１０００ｍＶの電位を有する。
【００６２】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液中には、様々なイオン種および他の種が存在してもよい。例えば、ＯＲＰ水溶液は、塩素（例えば、遊離塩素）を含んでもよい。１種以上のこれらの種の存在は、少なくとも、細菌および真菌ならびにウイルスなどの様々な微生物を殺すＯＲＰ水溶液の殺菌能に寄与すると思われる。いずれの特定の理論にも縛られることを望まないが、またはそれより多い（or more of）そのような種もまた、副鼻腔炎の治療または予防のためのＯＲＰ水溶液の有効性に寄与し得ると思われる。
【００６３】
遊離塩素としては、典型的には、次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、次亜塩素酸イオン（ＣｌＯ−）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、塩素イオン（Ｃｌ−）、溶解塩素ガス（Ｃｌ２）およびそれらの前駆体が挙げられるが、これらに限定されない。次亜塩素酸の次亜塩素酸イオンに対する比は、ｐＨに依存する。ｐＨ７．４では、次亜塩素酸レベルは、通常約２５ｐｐｍから約７５ｐｐｍである。温度もまた、遊離塩素成分の割合に影響し得る。
【００６４】
塩素は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液中に、任意の好適な量で存在し得る。これらの成分のレベルは、当該分野で公知の方法を含む任意の好適な方法によって測定され得る。
【００６５】
遊離塩素と結合塩素の両方を含む塩素総含有量は、好ましくは、約５０パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）から約４００ｐｐｍである。より好ましくは、塩素総含有量は、約８０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍである。
【００６６】
塩素含有量は、ＤＰＤ比色法（Ｌａｍｏｔｔｅ社、チェスタータウン、メリーランド州）、または、例えば米国環境保護局によって確立された方法などの他の公知の方法のような、当該分野で公知の方法によって測定され得る。ＤＰＤ比色法では、遊離塩素とＮ，Ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＤ）との反応によって黄色が形成され、パーツ・パー・ミリオンでの出力を与える目盛り付きの熱量計でその強度が測定される。ヨウ化カリウムを更に添加することによって、溶液がピンク色に転じ、総塩素値が得られる。次いで、総塩素から遊離塩素を差し引くことによって、存在する結合塩素の量が決定される。
【００６７】
ＯＲＰ水溶液中に存在する酸化化学種の総量は、好ましくは、約２ミリモル濃度（ｍＭ）の範囲内であり、これには、上記の塩素種、超酸化水種および更なる種（例えばＣｌ−、ＣｌＯ３、Ｃｌ２−、ＣｌＯｘなどの測定するのが困難であり得る種を含む）が含まれる。
【００６８】
一つの実施形態において、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１種以上の塩素種および／または１種以上の更なる超酸化水種を含む。好ましくは、存在する塩素種は遊離塩素種である。遊離塩素種としては、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、次亜塩素酸イオン（ＯＣｌ−）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、溶解塩素ガス（Ｃｌ２）、それらの前駆体、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の種を挙げることができる。
【００６９】
遊離塩素種の総量は、好ましくは約１０ｐｐｍから約４００ｐｐｍ、より好ましくは約５０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、最も好ましくは約５０ｐｐｍから約８０ｐｐｍである。次亜塩素酸の量は、好ましくは、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍである。次亜塩素酸ナトリウムの量は、好ましくは、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの範囲内である。
【００７０】
一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、１種以上の塩素種、または１種および任意でそれより多い種のそれらの前駆体を含み、また、その調製から少なくとも約２４時間、好ましくは少なくとも約１週間、より好ましくは少なくとも約（at about least）２ケ月間、なおより好ましくは少なくとも約６ケ月間、安定である。そのようなＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは少なくとも約１年間、最も好ましくは約１年を越えて（例えば、少なくとも約２年または少なくとも約３年）、安定である。
【００７１】
１種以上の塩素種、１種以上の更なる超酸化水種（例えば、１種以上の酸素種、溶解酸素）または１種以上のそれらの前駆体を含み、約６から約８のｐＨを有するＯＲＰ水溶液もまた、好ましい。そのようなＯＲＰ水溶液のｐＨは、より好ましくは約６．２から約７．８、最も好ましくは約７．４から約７．６である。本発明に従って投与される例示的なＯＲＰ水溶液は、例えば、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムを含み得、これらの成分と共にｐＨが約６．２から約７．８であり、かつ少なくとも約１週間（例えば、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または約１年を超えて（例えば、少なくとも約２年または少なくとも約３年））安定であり得る。
【００７２】
決して本発明を限定するわけではないが、ｐＨおよび他の変数（例えば、塩分）の制御により、例えば次亜塩素酸および次亜塩素酸イオンなどの１種以上の塩素種、および任意で過酸化水素またはそれらの前駆体を含む安定なＯＲＰ水溶液を与えることができると思われる。
【００７３】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、鉄への曝露でフリーラジカル（例えば、ヒドロキシルラジカル類など）をもたらし得る１種以上の酸化水種を含む。水酸化ナトリウム、二酸化塩素、過酸化水素およびオゾンは、次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応して他の化学種の消費および生成をもたらす可能性があることが報告されてきたとはいえ、ＯＲＰ水溶液は、任意で、その製造中に生成される、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、二酸化塩素（ＣｌＯ２）、過酸化物（例えば、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２））およびオゾン（Ｏ３）などの１種以上の化合物を含み得る。
【００７４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば電解プロセスまたは酸化還元反応による酸化還元法によって製造され得、そこでは、電気エネルギーが水溶液中で１つ以上の化学的な変化を引き起こすために使用される。好適なＯＲＰ水溶液を調製するための例示的な方法は、例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１３９８０８号および同ＵＳ２００５／０１４２１５７号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７５】
電解プロセスにおいて、電気エネルギーは、電流形態での一つの点から別の点への電荷の伝導によって、水中に導入され、水中を運ばれる。電流が生じ、存続するためには、水中に電荷担体が存在しなければならず、また、その担体を動かす力がなければならない。電荷担体は、金属および半導体の場合のように電子であり得、または溶液の場合は陽イオンおよび陰イオンであり得る。還元反応はカソードで起こり、酸化反応はアノードで起こる。起こると思われる還元および酸化反応の少なくとも一部は、国際出願ＷＯ０３／０４８４２１ Ａ１号に記載されている。
【００７６】
本明細書で使用される場合、アノードで生成される水をアノード水といい、カソードで生成される水をカソード水という。アノード水は、通常、電解反応で生成される酸化種を含有し、カソード水は、通常、該反応からの還元種を含有する。アノード水は、一般に、通常約１から約６．８の低いｐＨを有する。アノード水は、好ましくは、例えば塩素気体、塩化物イオン、塩酸および／または次亜塩素酸、あるいは１種以上のそれらの前駆体を含む様々な形態の塩素を含有する。例えば酸素気体、および任意で過酸化物および／またはオゾンあるいは１種以上のそれらの前駆体を含む様々な形態の酸素もまた、好ましくは存在する。カソード水は、一般に、通常約７．２から約１１の高いｐＨを有する。カソード水は、水素気体、ヒドロキシルラジカルおよび／またはナトリウムイオンを含有し得る。
【００７７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、アノード水（例えば、電解セルのアノードチャンバーで生成される水）とカソード水（例えば、電解セルのカソードチャンバーで生成される水）との混合物を含み得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、例えば該溶液の約１０体積％から約９０体積％の量でカソード水を含有する。より好ましくは、カソード水は、溶液の約１０体積％から約５０体積％の量、なおより好ましくは溶液の約２０体積％から約４０体積％（例えば、溶液の約２０体積％から約３０体積％）の量でＯＲＰ水溶液中に存在する。更に、アノード水は、例えば、溶液の約５０体積％から約９０体積％の量でＯＲＰ水溶液中に存在し得る。例示的なＯＲＰ水溶液は、約１０体積％から約５０体積％のカソード水および約５０体積％から約９０体積％のアノード水を含有し得る。アノード水およびカソード水は、図１に示した３チャンバーの電解セルを使用して製造され得る。
【００７８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、アノードチャンバー、カソードチャンバー、およびアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間に位置する塩溶液チャンバーを含む少なくとも１つの電解セルを用いて製造され、ここで少なくとも一部のアノード水およびカソード水は、ＯＲＰ水溶液がアノード水およびカソード水を含むよう混ぜ合わせられる。例示的なＯＲＰ水溶液の調製に用いられ得る例示的な３チャンバーの電解セルの図解を図２に示す。
【００７９】
電解セル１００は、アノードチャンバー１０２、カソードチャンバー１０４および塩溶液チャンバー１０６を有する。塩溶液チャンバーは、アノードチャンバー１０２とカソードチャンバー１０４との間に位置する。アノードチャンバー１０２は、インレット１０８およびアウトレット１１０を有して、アノードチャンバー１００を通る水の流れを可能にしている。同様に、カソードチャンバー１０４は、インレット１１２およびアウトレット１１４を有して、カソードチャンバー１０４を通る水の流れを可能にしている。塩溶液チャンバー１０６は、インレット１１６およびアウトレット１１８を有する。電解セル１００は、好ましくは、全てのコンポーネントをひとまとめに保つためのハウジングを含む。
【００８０】
アノードチャンバー１０２は、アノード電極１２０およびアニオンイオン交換膜１２２によって塩溶液チャンバーから分離されている。アノード電極１２０と塩溶液チャンバー１０６との間に位置する膜１２２と共に、アノード電極１２０がアノードチャンバー１０２に隣接して配置されてもよい。あるいは、膜１２２と塩溶液チャンバー１０６との間に位置するアノード電極１２０と共に、膜１２２がアノードチャンバー１０２に隣接して配置されてもよい。
【００８１】
カソードチャンバー１０４は、カソード電極１２４およびカソードイオン交換膜１２６によって塩溶液チャンバーから分離されている。カソード電極１２４と塩溶液チャンバー１０６との間に位置する膜１２６と共に、カソード電極１２４がカソードチャンバー１０４に隣接して配置されてもよい。あるいは、膜１２６と塩溶液チャンバー１０６との間に位置するカソード電極１２４と共に、膜１２６がカソードチャンバー１０４に隣接して配置されてもよい。
【００８２】
電極は、好ましくは、金属から構成され、電位がアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間に印加されるのを可能にする。金属電極は、一般に平面的であり、イオン交換膜と同様の寸法および断面積を有する。電極は、イオン交換膜の表面のかなりの部分がそれぞれのアノードチャンバーおよびカソードチャンバー中で水に露出されるように構成されている。これにより、塩溶液チャンバーとアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間でのイオン種の移動が可能となる。好ましくは、電極は、電極表面にわたって均等に配置された複数の通路または開口部を有する。
【００８３】
電位源は、アノード電極１２０およびカソード電極１２４に接続され、アノードチャンバー１０２で酸化反応を、カソードチャンバー１０４で還元反応を引き起こす。
【００８４】
電解セル１００で使用されるイオン交換膜１２２および１２６は、塩溶液チャンバー１０６とアノードチャンバー１０２との間での例えば塩化物イオン（Ｃｌ−）などのイオンの交換、および塩溶液塩溶液チャンバー１０６とカソードチャンバー１０４との間での例えばナトリウムイオン（Ｎａ＋）などのイオンの交換を可能にする、任意の好適な素材から構成され得る。アノードイオン交換膜１２２およびカソードイオン交換膜１２６は、同一または異なる構成素材から作られていてもよい。好ましくは、アノードイオン交換膜は、フッ素化ポリマーを含む。好適なフッ素化ポリマーとしては、例えば、ペルフルオロスルホン酸ポリマー、ならびにペルフルオロスルホン酸／ＰＴＦＥコポリマーおよびペルフルオロスルホン酸／ＴＦＥコポリマーなどのコポリマーが挙げられる。イオン交換膜は、素材の単層または複数層から構成され得る。好適なイオン交換膜ポリマーとしては、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）という商標のもとで販売されている１以上のイオン交換膜ポリマーが挙げられる。
【００８５】
電解セル１００のアノードチャンバー１０２およびカソードチャンバー１０４のための水の源は、任意の好適な給水であり得る。水は、市の上水道からでもよく、あるいは電解セルでの使用前に前処理されてもよい。好ましくは、水は前処理され、軟水、精製水、蒸留水および脱イオン化水からなる群から選択される。より好ましくは、前処理された水の源は、逆浸透精製装置を用いて得られる超純水である。
【００８６】
塩水（salt water）チャンバー１０６で使用するための塩水溶液としては、ＯＲＰ水溶液を製造するために好適なイオン種を含有する任意の塩水溶液を挙げることができる。好ましくは、塩水溶液は、食塩溶液とも通常言われる、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）塩水溶液である。他の好適な塩溶液としては、塩化カリウム、塩化アンモニウム、塩化マグネシウムなどの他の塩化物塩、ならびにカリウム塩および臭素塩などの他のハロゲン塩を挙げることができる。塩溶液は、塩の混合物を含有してもよい。
【００８７】
塩溶液は、任意の好適な濃度を有し得る。例えば、塩溶液は、飽和であっても濃縮されていてもよい。好ましくは、塩溶液は、飽和塩化ナトリウム溶液である。
【００８８】
図２は、本発明と関連して有用な３チャンバーの電解セルで生成される種々のイオン種であると思われるものを示している。３チャンバーの電解セル２００は、アノードチャンバー２０２、カソードチャンバー２０４および塩溶液チャンバー２０６を含む。アノード２０８およびカソード２１０への適切な電流の印加時に、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液中に存在するイオンは、アノードイオン交換膜２１２およびカソードイオン交換膜２１４を通じて、それぞれ、アノードチャンバー２０２およびカソードチャンバー２０４を通って流れる水中に移動する。
【００８９】
陽イオンは、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液２１６から、カソードチャンバー２０４を通って流れるカソード水２１８に移動する。陰イオンは、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液２１６から、アノードチャンバー２０２を通って流れるアノード水２２０に移動する。
【００９０】
好ましくは、塩溶液２１６は、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）と塩化物イオン（Ｃｌ−）イオンとの両方を含有する塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液である。陽イオンＮａ＋は、塩溶液２１６からカソード水２１８に移動する。陰イオンＣｌ−は、塩溶液２１６からアノード水２２０に移動する。
【００９１】
ナトリウムイオンおよび塩化物イオンは、アノードチャンバー２０２およびカソードチャンバー２０４において、更なる反応を受け得る。例えば、塩化物イオンは、アノード水２２０中に存在する種々の酸素イオンおよび他の種（例えば、酸素含有フリーラジカル、Ｏ２、Ｏ３）と反応して、ＣｌＯｎ−およびＣｌＯ−を生成し得る。酸素フリーラジカル、水素イオン（Ｈ＋）、酸素（例えばＯ２として）、および任意でオゾン（Ｏ３）および過酸化物の形成を含む他の反応も、アノードチャンバー２０２で起こり得る。カソードチャンバー２０４において、水素気体（Ｈ２）、水酸化物イオン（ＯＨ−）、および他のラジカル、および任意で水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）が形成され得る。
【００９２】
ＯＲＰ水溶液を製造するための装置はまた、少なくとも２つの３チャンバーの電解セルを含むように構成され得る。各電解セルは、アノードチャンバー、カソードチャンバー、及びアノードチャンバーとカソードチャンバーとを分離する塩溶液チャンバーを含む。装置は、電解セルによって生成されたアノード水および１つ以上の電解セルによって生成されたカソード水の一部を集めるための混合タンクを含む。好ましくは、装置は、電解セルの塩溶液チャンバーに供給される塩溶液の再利用を可能にするために塩再循環システムを更に含む。２つの電解セルを用いてＯＲＰ水溶液を製造するための例示的なプロセスの図解を図３に示す。
【００９３】
プロセス３００は、２つの３チャンバーの電解セル、具体的には第１電解セル３０２および第２電解セル３０４を含む。水は、水源３０５から第１電解セル３０２のアノードチャンバー３０６およびカソードチャンバー３０８へ、ならびに第２電解セル３０４のアノードチャンバー３１０およびカソードチャンバー３１２へ、移送されるか、ポンプされるか、または他の方法で分配される。好都合なことに、このプロセスは、約１リットル／分から約５０リットル／分のＯＲＰ水溶液を製造できる。製造容量は、更なる電解セルを用いることによって増加され得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の生産量を増加させるために、例えば３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個またはそれより多い３チャンバーの電解セルを用いてもよい。
【００９４】
アノードチャンバー３０６およびアノードチャンバー３１０で生成されるアノード水は、混合タンク３１４に集められる。カソードチャンバー３０８およびカソードチャンバー３１２で生成されるカソード水の一部は、混合タンク３１４に集められてアノード水と合わさる。本プロセスで生成されるカソード水の残りの部分は廃棄される。カソード水は、任意で、混合タンク３１４への添加前に、ガス分離器３１６および／またはガス分離器３１８に供されてもよい。ガス分離器は、製造プロセス中にカソード水中で形成される水素気体などの気体を除去する。
【００９５】
混合タンク３１４は、再循環ポンプ３１５に任意で連結されて、電解セル３０２および３０４からのアノード水とカソード水の一部との均一な混合を可能とする。更に、混合タンク３１４は、ＯＲＰ水溶液のレベルおよびｐＨをモニターするのに好適な器具を任意で含み得る。ＯＲＰ水溶液は、混合タンクの場所またはその近くでの殺菌もしくは消毒に適用するために、ポンプ３１７を通じて混合タンク３１４から移送され得る。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、離れた場所（例えば、倉庫、病院など）への出荷のために１つ以上の好適な容器に分配され得る。
【００９６】
プロセス３００は、塩溶液再循環システムを更に含んで、第１電解セル３０２の塩溶液チャンバー３２２へ、および第２電解セル３０４の塩溶液チャンバー３２４へ、塩溶液を与える。塩溶液は、塩タンク３２０において調製される。塩は、ポンプ３２１を通じて塩溶液チャンバー３２２および３２４へ移送される。好ましくは、塩溶液は、まず塩溶液チャンバー３２２、次いで塩溶液チャンバー３２４を通って順次流れる。あるいは、塩溶液は、両方の塩溶液チャンバーへ同時にポンプされ得る。
【００９７】
塩タンク３２０へ戻る前に、塩溶液は、混合タンク３１４中の熱交換器３２６を通って流れて、必要に応じてＯＲＰ水溶液の温度を制御し得る。
【００９８】
塩溶液中に存在するイオンは、第１電解セル３０２および第２電解セル３０４において、時間と共に枯渇する。アノード水およびカソード水へ移送されるイオンを補給するために更なるイオン源が混合タンク３２０に定期的に加えられ得る。更なるイオン源は、例えば、時間と共に下がる（即ち、酸性化する）ことがある塩溶液のｐＨを一定に保つために使用され得る。更なるイオン源は、例えば、例えば塩化ナトリウムなどの塩を含む任意の好適な化合物であり得る。好ましくは、アノード水およびカソード水へ移送されるナトリウムイオン（Ｎａ＋）を補給するために水酸化ナトリウムが混合タンク３２０へ添加される。
【００９９】
調製後、ＯＲＰ水溶液は、例えば保健医療施設（例えば、病院、養護施設、医院、外来手術センター、歯科医院などを含む）などのエンドユーザーへの配給および販売のために、１種以上の好適な容器（例えば、密封容器）に移され得る。好適な容器としては、例えば、容器に入れられたＯＲＰ水溶液の無菌性および安定性を維持する密封容器を挙げることができる。容器は、ＯＲＰ水溶液と適合する任意の素材から構成され得る。好ましくは、容器は、一般に、ＯＲＰ水溶液中に存在する１種以上のイオンまたは他の種と非反応性である。
【０１００】
好ましくは、容器は、プラスチックまたはガラスから構成される。容器が棚に保存されることが可能であるよう、プラスチックは硬質であり得る。あるいは、容器は、柔軟であり得る（例えば、例えば柔軟な袋などの軟質プラスチック製の容器）。
【０１０１】
好適なプラスチックとしては、例えば、ポリプロピレン、ポリエステルテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリオレフィン、シクロオレフィン、ポリカーボネート、ＡＢＳ樹脂、ポリエチレン、ポリ塩化ビニルおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、容器は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）からなる群から選択される１種以上のポリエチレンを含む。最も好ましくは、容器は高密度ポリエチレンで構成される。
【０１０２】
容器は、好ましくは、ＯＲＰ水溶液の分配を可能とする開口部を有する。容器の開口部は、任意の好適な方法で密封され得る。例えば、容器は、ネジ切りキャップまたは栓で密封され得る。任意で、開口部はホイルの層で更に密封され得る。
【０１０３】
密封容器の上部の気体は、空気、またはＯＲＰ水溶液中の１種以上の種と好ましくは反応しない任意の他の好適な気体であり得る。好適な上部の気体としては、例えば、窒素、酸素およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、細胞介在性の炎症、ならびにＳＬＥ、自己免疫性甲状腺炎、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、関節リウマチおよびリウマチ熱を含むがこれらに限定されない自己免疫反応に起因する炎症を治療または予防するためにも用いられ得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、感染（例えば、ウイルス、細菌および真菌からなる群から選択される１種以上の微生物による感染）に起因する炎症を治療または予防するために用いられ得、ここで前記炎症には、過敏症、および感染に起因する自己免疫介在性の炎症が含まれる。
【０１０５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、上部呼吸器の状態に関連する炎症を治療または予防するためにも用いられ得る。炎症が上部呼吸器の状態と関連する場合、ＯＲＰ水溶液は、好ましくは、例えばスプレー、ミスト、エアロゾルまたはスチームとして、該状態に侵された１つ以上の上気道組織と接触するようにして上気道に投与される。本明細書に記載した１つ以上の投与経路を含む任意の好適な方法が、上気道へＯＲＰ水溶液を送達して、上部呼吸器の１つ以上の状態を本発明に従って治療または予防するために用いることが出来る。
【０１０６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１つ以上の上部気道組織（例えば、本明細書に記載したような鼻孔組織）または肺組織を侵している炎症を予防または治療するためにも用いられ得る。そのような状態としては、例えば、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液で予防または治療可能である咽頭炎および喘息などが挙げられる。
【０１０７】
咽頭炎に関して、世界中で、医局、診療所および救急治療室への全ての来診の１％から２％が咽頭炎を理由とすると見積もられている。合衆国およびメキシコにおいて、咽頭炎および扁桃炎は、１年につきそれぞれ約１５００万および１２００万件の診察を占めていると考えられる。これらの症例は、通常、様々な細菌およびウイルスによって引き起こされる。また、Ａ群β溶血性ストレプトコッカスによって引き起こされた咽頭炎および扁桃炎は、貧困層におけるリウマチ熱の危険性を著しく上昇させ得る。しかしながら、咽頭炎の症例のわずか５％から１５％がこの細菌によって引き起こされたものであり、急性の症例の残りは、疫学的な関連性のほとんどない細菌およびウイルスによるものであると考えられている。後者の症例は、数日のうちに自己限定的となる傾向があり、続発症を残さない。
【０１０８】
世界中で多数の医者が、急性咽頭炎に対して見境なく抗生物質を処方していることが確認されている。患者はしばしば強い抗生物質を要求する傾向があるため、これは日常の診療で起きる。不幸なことに、連鎖球菌（streptococcal）咽頭炎／扁桃炎の臨床的に正確な診断を確立することは難しく、抗生物質での急性咽頭炎／扁桃炎の治療のコスト／便益比は疑わしい。メキシコなどの一部の国では、抗生物質のコストを賄うためおよび病気の結果失われた労働日数と関連する損失を賄うための政府財源の消費が著しく、これらは全て国家予算に対する深刻な損失を示している。
【０１０９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、急性咽頭炎および／または扁桃炎の治療または予防のための安全、有効かつコスト効率のよい補助療法を提供できると考えられる。急性咽頭炎／扁桃炎の経験的治療は、本発明に従ったＯＲＰ水溶液の投与から始まり得、また、ストレプトコッカスの迅速試験の展開または結果に依存して、必要な場合にのみ抗生物質がそれから４８〜７２時間後に開始され得る。従って、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、抗生物質の使用を延期させることが可能であり得、それと同時に、咽頭炎／扁桃炎がＡ群ストレプトコッカス由来でなければ、患者の症状（symptomatology）を低減して患者の回復を加速し得る。連鎖球菌咽頭炎／扁桃炎の治療のための本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の抗生物質との補助的使用はまた、臨床応答の期間を短縮させ得、再発率を減少させ得る。
【０１１０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、過敏症に関連する炎症の治療または予防のためにも用いられ得る。歴史的には、過敏性反応は、深刻な疾患が起因し得る４つのタイプのうちの１つとして分類されてきた。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１つ以上のそのような反応を治療および／または予防（例えば、発症の阻害、進行の阻害、または可能性の減少）するために用いられ得る。Ｉ型過敏症は、通常、肥満細胞または好塩基球に結合した抗体との抗原の結合に起因する（参照により本明細書に組み込まれる、Kumar et al., Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 2004, pp. 193-268を参照されたい）。Ｉ型反応は、以前に抗原に感作されていた個体において、数分以内の抗原への曝露で起こる。ヒトでは、Ｉ型反応は、肥満細胞および好塩基球上のＦｃ受容体に高い親和性を持つＩｇＥによって介在される。
【０１１１】
Ｉ型過敏症における肥満細胞の役割は、それらが血管および神経付近の上皮表面下の組織に存在するため、特に重要である。アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性喘息において観察される複数の臨床症状は、異なる罹患組織中にある肥満細胞のＩｇＥ抗原刺激によって引き起こされる。現在受け入れられているアトピー性喘息の発症機序に対する見解は、アレルゲンが、ＩｇＥ産生肺肥満細胞（ＭＣ）を誘発することによってプロセスを開始させて、いわゆる即時相反応においてヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、キニン（kininis）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などのメディエーターを放出させるということである（Kumar et al., pp. 193-268）。続いて、これらのメディエーターは、気管支収縮を引き起こし、血管透過性および粘液産生を亢進する。このモデルによれば、肥満細胞活性化に続いて、それらの細胞は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−６を含む様々なサイトカインを分泌し、それらが好酸球、抗塩基球、Ｔリンパ球、血小板および単核食細胞などの他の炎症性細胞の局所的動員および活性化に関与する。次に、これらの動員された細胞が、その後自律性となる可能性があり、また、喘息の症状を悪化させる可能性がある炎症反応の進行に寄与する。この遅延相反応は、周囲組織における変化を誘導する長期の炎症プロセスを構成する（Kumar et al., pp. 193-268参照）。臨床的には、Ｉ型反応は、アレルギー性鼻炎などの局所性の効果、または掻痒、蕁麻疹、呼吸困難および循環虚脱を伴って現れるアナフィラキシーにおいてみられるような全身性の効果を有し得る。
【０１１２】
ＩＩ型過敏症は、細胞表面上および細胞外空間内の抗原を対象とする抗体によって介在される。これらの抗体は、細胞溶解を導き得るか、または標的分子のオプソニン化（他の細胞による食作用のための前処理）をもたらし得る。あるいは、抗体は、細胞表面受容体に導かれてそれを活性化し得る。ＩＩ型反応に起因する状態としては、輸血反応、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）、薬剤反応、悪性貧血および急性リウマチ熱が挙げられる。リウマチ熱においては、抗体はストレプトコッカス抗原に対して形成されるが、心臓弁（heat valve）などのヒト組織と交差反応する。
【０１１３】
ＩＩＩ型過敏症は、抗体と他の宿主免疫系タンパク質（最も典型的には補体タンパク質）との複合体である免疫複合体によって引き起こされる。補体と結合してそれを活性化する（active）のは、抗体の通常の機能である。しかしながら、その結果生じる高分子の免疫複合体が適切に処理されない場合、それらは持続的な組織損傷をもたらし得る。マクロファージおよびＰＭＮＬは、免疫複合体によって活性化されて、これらの細胞による毒性化学物質の放出につながり得る。免疫複合体反応は局所的であり得、また、例えばアルサス反応などの状態をもたらし得るか、または血清病もしくは全身性エリテマトーデス（lupus erythematous）（ＳＬＥ）の一部の特徴などの全身性の疾患を引き起こし得る。
【０１１４】
ＩＶ型過敏症は細胞介在性であり、遅延型過敏症と呼ばれることもある。ＩＶ型過敏症は、Ｔリンパ球によって介在され、しばしば肉芽腫性反応の形成をもたらす。肉芽腫性反応においては、類上皮（epitheloid）細胞と呼ばれるマクロファージの一形態が、抗原を消化しようとするが失敗する。抗原の存続は、更なるリンパ球を誘引するサイトカインの放出につながり、慢性的な炎症の病巣をもたらす。病巣は、隣接する細胞にとって毒性であるグランザイムおよびパーフォリンを放出する、高濃度の細胞傷害性（cyotoxic）Ｔリンパ球を有する。ＩＶ型過敏症は、例えばシェーグレン症候群、サルコイドーシス、および接触皮膚炎などの自己免疫疾患の顕著な構成要素である。
【０１１５】
病理的状態は、異なるタイプの過敏症反応を兼ね備え得る。自己免疫疾患においては、宿主抗原が、宿主にとって深刻な結果を持つ過敏症を促進する。例えば、ＳＬＥにおいて、宿主抗原は血液細胞に対してＩＩ型反応を誘導し、一方、ＩＩＩ型反応は血管および腎糸球体の損傷をもたらす。更に、過敏症反応は、薬剤反応および移植による拒絶反応などの医原性の（iatragenic）状態においてもみられる。移植による拒絶反応は、ＩＩ型およびＩＶ型過敏症の構成要素を含む。
【０１１６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば１種以上の感染性病原体（例えば感染性微生物など）による感染の予防または治療のためにも用いられ得る。そのような微生物としては、例えば、ウイルス、細菌および真菌を挙げることができる。ウイルスとしては、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、コクサッキーウイルス（coxsackie_virus）、ＨＩＶ、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択される１種以上のウイルスを挙げることができる。細菌としては、例えば、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウスおよびマイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobaterium tuberculosis）からなる群から選択される１種以上の細菌を挙げることができる。真菌としては、例えば、カンジダ・アルビカンス、バチルス・スブチリスおよびバチルス・アトロフェーアスからなる群から選択される１種以上の真菌を挙げることができる。
【０１１７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、アデノウイルスに対して効果的であり得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液への約２０分間の曝露の後、より好ましくは約１５分間の曝露の後、なおより好ましくは約１０分間の曝露の後、好ましくは約２を上回る、より好ましくは約２．５を上回る、なおより好ましくは約３を上回る、アデノウイルス負荷におけるログ１０の減少を達成する。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、ＯＲＰ水溶液への約１５分間の曝露の後、より好ましくは約１０分間の曝露の後、なおより好ましくは約５分間の曝露の後、好ましくは約２を上回るログ減少係数で、より好ましくは約２．５を上回るログ減少係数で、なおより好ましくは約３を上回るログ減少係数で、ＨＩＶ−１のウイルス負荷を減少させるために効果的であり得る。
【０１１８】
本発明の方法によれば、感染の予防または治療のためのＯＲＰ水溶液の投与はまた、本明細書に記載するように、感染（または罹患組織）と関連する副鼻腔炎を予防または治療する役目を果たし得る。
【０１１９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、例えば障害のあるまたは損傷した１つ以上の組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液に接触させることによって、障害のあるまたは損傷した組織を治療するためにも用いられ得る。障害のあるまたは損傷した組織を治療するために、任意の好適な方法が、障害のあるまたは損傷した組織を接触させるために用いることができる。例えば、障害のあるまたは損傷した組織は、障害のあるまたは損傷した組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液に接触させるようにして、該組織にＯＲＰ水溶液を灌注することによって治療され得る。ＯＲＰ水溶液は、障害のあるまたは損傷した組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液に接触させるようにして、本明細書に記載されたように、スチームまたはスプレーとして、あるいはエアロゾル化、ネブライゼーションまたはアトマイゼーションによって投与され得る。
【０１２０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば外科手術によって障害を持ったまたは損傷した組織の治療のために用いられ得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、切開によって障害を持ったまたは損傷した組織を治療するために用いられ得る。更に、ＯＲＰ水溶液は、口腔外科手術、グラフト手術、インプラント手術、トランスプラント手術、焼灼、切断、放射線照射、化学療法、およびそれらの組み合わせによって障害を持ったまたは損傷した組織の治療のために用いられ得る。口腔外科手術としては、例えば、例として根管手術、抜歯、歯肉手術などの歯科外科手術を挙げることができる。
【０１２１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、必ずしも外科手術によって引き起こされるものではない、１つ以上の、熱傷、切り傷、擦り傷、掻き傷、発疹、潰瘍、刺創、およびそれらの組み合わせなどによって障害を持ったまたは損傷した組織を治療するために用いられ得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、感染した、障害のあるまたは損傷した組織、あるいは感染によって障害を持ったまたは損傷した組織を治療するために用いられ得る。このような感染は、例えば、本明細書に記載したようなウイルス、細菌および真菌からなる群から選択される１種以上の微生物などの１種以上の感染性病原体によって引き起こされ得る。
【０１２２】
本発明によれば、障害のあるまたは損傷した組織を治療するためのＯＲＰ水溶液の投与は、該障害または損傷（あるいは障害のあるまたは損傷した組織）と関連する副鼻腔炎を予防または治療する役目も果たし得る。
【０１２３】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、様々な環境において、細菌、ウイルスおよび胞子を含む微生物を根絶するための殺菌剤としても使用され得（例えば、保健医療および医療機器の分野において、表面および医療機器を殺菌するため）、また、創傷ケア、医療機器の滅菌、食物の滅菌、医療関係者における手の殺菌、病院、消費者家庭および対バイオテロリズムにおいても適用され得る。ＯＲＰ水溶液は、例えば表面を抗感染量のＯＲＰ水溶液と接触させることによって、表面を殺菌するために用いられ得る。表面は、任意の好適な方法を用いて接触され得る。例えば、表面は、該表面を殺菌するために、ＯＲＰ水溶液を該表面に注ぐことによって接触され得る。更に、表面は、該表面を殺菌するために、本明細書に記載したようにして、スチームまたはスプレーとして、あるいはエアロゾル化、ネブライゼーションまたはアトマイゼーションによって、ＯＲＰ水溶液を表面に塗布することによって接触され得る。更に、ＯＲＰ水溶液は、本明細書に記載したようにして、クリーニングワイプを用いて表面に塗布され得る。表面を殺菌することによって、該表面は、感染性微生物から浄化され得る。あるいは（または更には）、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、表面に塗布されて感染に対するバリアを提供し、それにより該表面を殺菌することができる。
【０１２４】
表面としては、１種以上の生物表面、１種以上の無生物表面、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。生物表面としては、例えば、例として、口腔、副鼻腔、頭蓋腔、腹腔および胸腔などの１種以上の体腔内の組織を挙げることができる。口腔内の組織としては、例えば、口組織、歯肉組織、舌組織および咽喉組織が挙げられる。生物学的な組織としてはまた、筋組織、骨組織、臓器組織、粘膜組織、血管組織、神経組織、およびそれらの組み合わせも挙げることができる。無生物表面としては、例えば、外科的にインプラント可能な器具、人工装具および医療器具が挙げられる。本発明の方法によれば、外科手術中に露出される可能性のある、内臓器官、内臓、筋肉などの表面が殺菌されて、例えば、外科的環境の無菌性を保つことができる。
【０１２５】
ＯＲＰ水溶液はまた、以下の１つ以上と関連する、炎症を含む様々な状態を治療するために、ヒト及び／又は動物に適用しても良い；手術／開放創傷クレンジング剤；皮膚病原体の殺菌（例えば、細菌、マイコプラズマ、ウイルス、真菌、プリオンに対して）；戦闘の創傷の殺菌；創傷治癒の促進；熱傷治癒の促進；胃潰瘍の治療；創傷の洗浄；皮膚真菌；乾癬；水虫；結膜炎および他の眼の感染症；耳の感染症（例えば、外耳炎）；肺／鼻／副鼻腔の感染症；ならびにヒトまたは動物の身体上または身体内の他の医療用途。組織細胞成長促進物としてのＯＲＰ水溶液の使用は、米国特許出願公開２００２／０１６００５３号（参照により本明細書に組み込まれる）に更に記載されている。
【０１２６】
本発明に従って用いられるＯＲＰ水溶液での処理によって制御、減少、殺害または根絶され得る生物としては、例えば、シュードモナス・エルギノーザ、エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス・ヒラエ、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクタースピーシズ、バクテロイデス・フラギリス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（VRE、MDR）、バンコマイシン耐性エシェリヒア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニエ、ミクロコッカス・ルテウス、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、サルモネラ・コレラスイス（Salmonella choleraesuis）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、および他の感受性細菌、ならびに例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・トロピカリスといった酵母が挙げられる。ＯＲＰ水溶液は、本発明に従って、例えば、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ライノウイルス、インフルエンザ（例えば、Ａ型インフルエンザ）、肝炎（例えば、Ａ型肝炎）、コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因）、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、風疹ウイルス、および他の感受性ウイルスを含むウイルスを制御、減少、殺害または根絶するためにも用いられ得る。
【０１２７】
本発明に従って用いられるＯＲＰ水溶液はまた、環境中に存在するアレルゲンの活性の制御においても用いられ得る。この文脈において、アレルゲンとしては、通常、罹患性のヒトまたは動物における有害な免疫反応、即ちアレルギーを誘発し得る、細菌、真菌、酵母またはウイルス以外の任意の物質が挙げられる。喘息は、１種以上のそのようなアレルゲンへの曝露後の一般的な生理反応である。アレルゲンは、生存能力のあるもの（即ち、生きているまたは死んでいる生物由来）、または生存能力のないもの（例えば、繊維製品などの非生命）のいずれであっても良く、また、例えば家庭および／または職場といった環境中に存在し得る。
【０１２８】
ＯＲＰ水溶液で処理され得る蛋白質ベースの家庭のアレルゲンとしては、例えば、動物の毛皮、皮膚および排泄物、家庭のほこり、雑草、草、木、ダニ、花粉を挙げることができる。動物アレルゲンとしては、例えば、猫の上皮、犬の上皮、馬のフケ、牛のフケ、犬のフケ、モルモットの上皮、ガチョウの羽毛、マウスの上皮、マウスの尿、ラットの上皮、およびラットの尿を挙げることができる。
【０１２９】
職業性アレルゲンとしては、例えば、植物もしくは動物蛋白質に通常由来する天然蛋白質などの高分子量の薬剤、およびジイソシアネートなどの低分子量の化学物質、および一部の繊維製品中に見られる他の物質を挙げることができる。職場に存在し得る他の化学アレルゲンとしては、例えば、無水物、抗生物質、木材粉塵および染料を挙げることができる。植物ゴム、酵素、動物蛋白質、昆虫、植物蛋白質、マメを含む多数の蛋白質が、職業性アレルゲンであり得る。
【０１３０】
ＯＲＰ水溶液によって処理され得る更なるアレルゲンは、Korenblat and Wedner, Allergy Theory and Practice (1992)およびMiddleton, Jr., Allergy Principles and Practice (1993)に記載されている。
【０１３１】
ＯＲＰ水溶液は、殺菌および消毒するために、任意の好適な方法で塗布され得る。例えば、医療用または歯科用機器を殺菌および消毒するために、その機器は、十分な時間の間ＯＲＰ水溶液との接触を維持されて、機器上に存在する生物のレベルを所望のレベルまで減少させ得る。
【０１３２】
硬表面の殺菌および消毒のために、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液が保存されている容器から直接硬表面へ塗布され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、硬表面へ、注がれるか、スプレーされるか、または他の方法で直接塗布され得る。ＯＲＰ水溶液はその後、例えば、布、織物またはペーパータオルなどの好適な素地を用いて硬表面上に広げられ得る。病院での適用においては、素地は好ましくは無菌である。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、最初に、布、織物またはペーパータオルなどの素地に塗布され得る。湿った素地はその後、硬表面と接触され得る。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、本明細書に記載したようにして、空気中に溶液を分散させることによって硬表面に塗布され得る。ＯＲＰ水溶液は、同様の方法でヒトおよび動物へ塗布され得る。
【０１３３】
ＯＲＰ水溶液はまた、水不溶性素地および本明細書に記載されたようなＯＲＰ水溶液を含むクリーニングワイプを用いて塗布され得、ここでＯＲＰ水溶液は該素地に分注されている。ＯＲＰ水溶液は、素地に浸み込まされるか、コートされるか、覆われるか、または他の方法で塗布され得る。好ましくは、素地は、クリーニングワイプのエンドユーザーへの配給前にＯＲＰ水溶液で前処理される。
【０１３４】
クリーニングワイプ用の素地は、任意の好適な水不溶性の吸収素材または吸着素材であり得る。多種の素材が素地として使用され得る。それは、十分な湿潤強度、磨耗性、厚み（loft）および多孔性を有しているべきである。更に、素地は、ＯＲＰ水溶液の安定性に悪影響を与えてはならない。例としては、不織素地、織素地、ハイドロエンタングル素地およびスポンジが挙げられる。
【０１３５】
素地は１以上の層を有してもよい。各層は、同一または異なる構成および磨耗性を有してもよい。異なる構成は、異なる組み合わせの素材の使用、または異なる製造プロセスの使用、あるいはそれらの組み合わせから生じ得る。素地は、水中で分解または分裂してはならない。素地は、処理される表面にＯＲＰ水溶液を送達するための媒体をそれにより提供し得る。
【０１３６】
素地は、単一の不織シートまたは複数の不織シートであり得る。不織シートは、木材パルプ、合成繊維、天然繊維およびそれらの混合物から製造され得る。素地に使用するために好適な合成繊維としては、限定されないが、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、他のセルロースポリマー、およびそのような繊維の混合物を挙げることができる。不織物としては、メルトブローン、コフォーム（coform）、エアレイド、スパンボンド、ウェットレイド、ボンデッド−カーデッド（bonded-carded）織物素材、ハイドロエンタングル（スパンレースとしても知られる）素材、およびそれらの組み合わせを含む、不織繊維シート素材を挙げることができる。これらの素材は、合成もしくは天然繊維またはそれらの組み合わせを含み得る。結合剤が素地中に任意で存在し得る。
【０１３７】
好適な不織の水不溶性素地の例としては、Ｌｉｔｔｌｅ Ｒａｐｉｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるセルロース１００％のＷａｄｄｉｎｇ Ｇｒａｄｅ １８０４、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｏｎ−ｗｏｖｅｎｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるポリプロピレン１００％のニードルパンチ素材ＮＢ７０１−２．８−Ｗ／Ｒ、Ａｈｌｓｔｒｏｍ Ｆｉｂｒｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓから入手できるセルロース繊維と合成繊維との混合のＨｙｄｒａｓｐｕｎ ８５７９、ＰＧＩ Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｒｐから入手できる７０％ビスコース／３０％ＰＥＳのＣｏｄｅ ９８８１が挙げられる。クリーニングワイプに使用するのに好適な不織素地の更なる例は、米国特許第４，７８１，９７４号、同第４，６１５，９３７号、同第４，６６６，６２１号および同第５，９０８，７０７号、ならびに国際特許出願公開ＷＯ９８／０３７１３号、同ＷＯ９７／４０８１４号および同ＷＯ９６／１４８３５号（これらは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３８】
素地は、綿繊維、綿／ナイロンのブレンド、または他の繊維製品のような織素材から製造されてもよい。スポンジを製造するのに使用される再生セルロース、ポリウレタンフォームなどもまた使用に好適であり得る。
【０１３９】
素地の液体負荷容量は、その乾燥重量の少なくとも約５０％〜１０００％、最も好ましくは少なくとも約２００％〜８００％であるべきである。これは、素地の重量の１／２倍から１０倍の負荷として表される。素地の重量は、非限定的に、１平方メートル当り約０．０１から約１，０００グラムまで、最も好ましくは２５から１２０グラム／ｍ２まで変化し（「基本重量」という）、適当な形状および寸法に切られるか、打ち抜かれるか、または他の方法で寸法化されたシートまたは織物として通常製造される。クリーニングワイプは、非限定的に、好ましくは約２５から約２５０ニュートン／ｍ、より好ましくは約７５〜１７０ニュートン／ｍである、特定の湿潤引っ張り強さを持つ。
【０１４０】
ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な方法によって、素地に分配されるか、浸み込まされるか、コートされるか、覆われるか、または他の方法で塗布され得る。例えば、素地の個々の部分は、個別の量のＯＲＰ水溶液で処理され得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液による素地素材の連続織物の一括処理が行われる。素地素材の織物全体がＯＲＰ水溶液に浸されてもよい。あるいは、素地織物が巻かれるとき、または不織素地の作製中であっても、ＯＲＰ水溶液は織物上にスプレーまたは定量され得る。多量の個別に切断および寸法化された素地の部分は、製造業者によって、容器内でＯＲＰ水溶液を染み込まされるかまたはコートされ得る。
【０１４１】
クリーニングワイプは、ワイプの特性を向上させるために、任意で更なる成分を含んでもよい。例えば、クリーニングワイプは、ワイプの特性を向上させるために、ポリマー、界面活性剤、多糖類、ポリカルボキシレート、ポリビニルアルコール、溶媒、キレート剤、緩衝液、増粘剤、染料、着色剤、香料およびそれらの混合物を更に含んでもよい。これらの任意成分は、ＯＲＰ水溶液の安定性に悪影響を与えてはならない。クリーニングワイプに任意で含まれ得る様々な成分の例は、米国特許第６，３４０，６６３号、同第６，６４９，５８４号および同第６，６２４，１３５号（これらは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４２】
クリーニングワイプは、ヒートシール可能または接着可能な熱可塑性オーバーラップ（ポリエチレン、マイラー（Mylar）など）で個別シールされ得る。ワイプは、より経済的な分配のために、多数の個別シートとしても包装され得る。クリーニングワイプは、まず素地の複数のシートをディスペンサー中に置き、それから素地シートを本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液と接触させることによって調製され得る。あるいは、クリーニングワイプは、製造プロセス中にＯＲＰ水溶液を素地に塗布し、それから湿った素地をディスペンサー中に装填することによって、連続織物として形成され得る。
【０１４３】
ディスペンサーとしては、これらに限定されないが、ふた付きのキャニスター、またはふた付きのタブが挙げられる。ディスペンサーのふたは、湿ったワイプを外部環境から密封し、かつ液体成分の早すぎる揮発を防止するために使用され得る。
【０１４４】
ディスペンサーは、素地とＯＲＰ水溶液との両方に適合性のある任意の好適な素材から製造され得る。例えば、ディスペンサーは、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）または他の硬質プラスチックなどのプラスチックから製造され得る。
【０１４５】
ワイプの連続織物は、ディスペンサーの最上部の細い開口部、最も好ましくはふたを通り抜け得る。その結果、織物から所望の長さまたは寸法のワイプを寸法化する手段が望ましいものとなり得る。非限定的な例として、ナイフの刃、鋸歯状の縁、または所望の寸法に織物を切断する他の手段を、ディスペンサーの最上部に備えることが出来て、切断縁としての細い開口部の役目を現実的に倍加する。あるいは、ワイプの連続織物は、均一または不均一な寸法または長さに、切り込み線を入れられるか、折り畳まれるか、分割されるか、ミシン目を入れられるか、または部分的に切断されても良く、ひいては鋭い切断縁の必要性を取り除く。更に、１枚のワイプの取り出しが次のワイプを推進するよう、ワイプは交互配置されてもよい。
【０１４６】
あるいは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、空気などの気体状の媒体を通じて環境中に分散され得る。ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な手段で空気中に分散され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な寸法の液滴に形成され、室内に分散され得る。
【０１４７】
小規模用途のために、ＯＲＰ水溶液は、スタンドパイプおよびポンプを含むスプレーボトルを通じて分配され得る。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、エアロゾル容器中に詰められ得る。エアロゾル容器は、分配される製品、推進剤、容器およびバルブを含み得る。バルブは、アクチュエータおよび浸漬チューブの両方を含み得る。容器の内容物は、アクチュエータを下に押すことによって分配され得る。エアロゾル容器の種々の成分は、ＯＲＰ水溶液と適合性があるべきである。好適な推進剤としては、液化ハロカーボン、炭化水素、またはハロカーボン−炭化水素混合、あるいは二酸化炭素、窒素または亜酸化窒素などの圧縮気体を挙げることができる。エアロゾルシステムは、好ましくは、寸法が約０．１５μｍから約５μｍに及ぶ液滴を与える。
【０１４８】
一部の用途のために、ＯＲＰ水溶液は、漂白剤を任意で含有し得る。漂白剤としては、例えば、素地を明るくするかまたは白くする任意の好適な化合物を挙げることができる。漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液は、衣類を明るくすると共に、細菌および病原菌を殺菌および消毒するために家庭での洗濯に用いられ得る。好適な漂白剤としては、これらに限定されないが、塩素含有漂白剤、および場合により過酸化物含有漂白剤が挙げられる。漂白剤の混合物もまた、ＯＲＰ水溶液に加えられ得る。好ましくは、漂白剤は、水溶液の形態でＯＲＰ水溶液に加えられる。
【０１４９】
好適な塩素含有漂白剤としては、例えば、塩素、次亜塩素酸塩、Ｎ−クロロ化合物、および場合により二酸化塩素を挙げることができる。好ましくは、ＯＲＰ水溶液に加えられる塩素含有漂白剤は、次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸である。他の好適な塩素含有漂白剤としては、例えば、塩素、次亜塩素酸カルシウム、漂白液（例えば、次亜塩素酸カルシウムおよび塩化カルシウムとの水溶液）、漂白粉（例えば、次亜塩素酸カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、およびそれらの水和物の混合物）、二塩基性次亜塩素酸マグネシウム、次亜塩素酸リチウム、塩素化リン酸三ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５０】
ＯＲＰ水溶液への漂白剤の添加は、任意の好適な方法で行われ得る。好ましくは、漂白剤を含有する水溶液が最初に調製される。漂白剤を含有する水溶液は、家庭用漂白剤（例えば、Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白剤）、または塩素含有漂白剤もしくは他の漂白剤のその他の好適な供給源を用いて調製され得る。漂白剤の溶液は、その後、ＯＲＰ水溶液と混合され得る。
【０１５１】
漂白剤は、任意の好適な量でＯＲＰ水溶液に加えられ得る。好ましくは、漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液は、ヒトまたは動物の皮膚に対して非刺激性である。好ましくは、塩素含有漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液の塩化物イオン総含有量は、約１０００ｐｐｍから約５０００ｐｐｍであり、好ましくは約１０００ｐｐｍから約３０００ｐｐｍである。塩素含有漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液のｐＨは、好ましくは約８から約１０であり、酸化還元電位は、好ましくは約＋７００ｍＶから約＋８００ｍＶである。
【０１５２】
以下の実施例は本発明を更に説明するが、当然ながら、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
【実施例】
【０１５３】
実施例１〜３
これらの実施例は、本発明に従って用いられるＯＲＰ水溶液の独自の特徴を示している。実施例１〜３のＯＲＰ水溶液のサンプルを、本明細書に記載の方法に基づいて分析し、各サンプルに存在するイオン種および他の化学種の物理的特性およびレベルを決定した。二酸化塩素、オゾンおよび過酸化水素について得られた結果は、そのような種を測定するために用いられる標準試験に基づいているが、これらの結果は、肯定的な試験結果を生じることもあり得る様々な種を示すものであり得る。さらに、二酸化塩素、オゾンおよび過酸化水素が次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応し、これらの消費および他の化合物（例、ＨＣｌおよびＯ２）の生成をもたらすことが報告されている。ＯＲＰ水溶液の各サンプルについて、ｐＨ、酸化還元電位（ＯＲＰ）および存在するイオン種を表１に示す。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
ＯＲＰ水溶液は、例えば、殺菌、滅菌、クリーニング、ならびに／あるいは炎症、副鼻腔炎、腹膜炎または感染症の予防および／または治療における使用に好適な物理的特徴を有する。
【０１５６】
実施例４〜１０
これらの実施例は、本発明に従う、ＯＲＰ水溶液への種々の量での漂白剤の添加について示している。特に、これらの実施例は、組成物の抗菌活性および織物を漂白する能力を示している。
【０１５７】
［０１８５］ 蒸留水を用いて１０％Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白溶液を調製した。次いで、１０％漂白溶液を用いて以下の溶液を調製した：８０％ＯＲＰ水溶液／２０％漂白剤（実施例４）；６０％ＯＲＰ水溶液／４０％漂白剤（実施例５）；４０％ＯＲＰ水溶液／６０％漂白剤（実施例６）；２０％ＯＲＰ水溶液／８０％漂白剤（実施例７）；および０％ＯＲＰ水溶液／１００％漂白剤（実施例８）。１００％ＯＲＰ水溶液／０％漂白剤（実施例９）、および０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０界面活性剤を含むＯＲＰ水溶液（実施例１０）を含む２つの対照溶液も比較のために使用した。これらのサンプルの物理的特徴、特にｐＨ、酸化還元電位（ＯＲＰ）、塩素（Ｃｌ−）総含有量、および次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）含有量を決定し、二酸化塩素含有量および過酸化物含有量を分析した。その結果を表２に示す。
【０１５８】
【表２】
【０１５９】
漂白剤の一部として加えた多量の塩素イオンは、ｎ．ｄ．記号で示したとおり、二酸化塩素および過酸化物のレベルの正確な測定を妨げた。また、二酸化塩素および過酸化物について得られた結果は、そのような種を測定するために用いられる標準試験に基づいているが、これらの結果は肯定的な試験結果を生じることもあり得る様々な種を示すものであり得る。さらに、二酸化塩素、オゾンおよび過酸化水素が次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応し、これらの消費および他の化合物（例、ＨＣｌおよびＯ２）の生成をもたらすことが報告されている。これらの実施例が示すように、漂白剤の添加の有り無しでＯＲＰ水溶液の次亜塩素酸レベルは同様である。
【０１６０】
実施例４〜１０のサンプルを、バチルス・スブチリス変種ニガー（Bacillus subtilis var. niger）胞子（ＳＰＳ Ｍｅｄｉｃａｌ ｏｆ Ｒｕｓｈ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋから入手したＡＴＣＣ ＃９３７２）を用いる高胞子カウント試験に供した。胞子懸濁液を、（無菌フード中での蒸発によって）１００マイクロリットルあたり４×１０６胞子まで濃縮した。胞子懸濁液のサンプル１００マイクロリットルを、実施例４〜１０における各サンプル９００マイクロリットルと混合した。表３に示すように、サンプルを１から５分間室温で培養した。示した時間に、１００マイクロリットルの培養サンプルを個々のＴＳＡプレート上にプレートし、３５℃±２℃で２４時間培養後、各プレート上に生じたコロニーの数を測定した。対照プレートは、開始時の胞子濃度が＞１×１０６胞子／１００マイクロリットルであることを示していた。種々のサンプルについての種々の培養時間でのバチルス胞子の濃度（２回測定の平均として）を表３に示す。
【０１６１】
【表３】
【０１６２】
これらの結果が示すように、２〜３分間培養したサンプルについて、漂白剤（１０％の漂白剤水溶液として）の濃度が上昇するにつれて、殺菌されたバチルス胞子の量は減少した。しかし、５分間培養したサンプルについては、漂白剤の濃度は、バチルス胞子の殺菌に影響しない。さらに、この結果は、ＯＲＰ水溶液への０．０１％界面活性剤の添加が胞子の殺菌を減少させないことを示している。
【０１６３】
実施例４〜１０のサンプルを織物の漂白試験に供した。サンプルを試験した織物は、紺色の染みの斑点の付いた１００％レーヨンの子供用Ｔシャツであった。染みの付いた織物の２インチ四方の切れ端を、５０ｍＬプラスチックチューブ中に入れた。織物の各切れ端を、実施例４〜１０の溶液のサンプルで覆った。完全な漂白が得られるまでの経過時間（織物の白色化によって決定した）を表４に示す。
【０１６４】
【表４】
【０１６５】
これらの実施例が示すように、組成物中のＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて、完全な漂白が達成されるまでの時間が増加する。
【０１６６】
実施例１１
本研究の目的は、ウサギの鼻腔に滴として投与した場合の、被験（test）である例示的なＯＲＰ水溶液であるＭｉｃｒｏｃｙｎの安全性を評価することであった。３３匹のウサギを、群Ｉおよび群ＩＩの２つの群に無作為に割り当てた。群Ｉ（１８匹）を対照群とし、群ＩＩ（１５匹）には被験物質を投与した。−１日目または０日目に、体重を記録し、選択したパラメーターの分析のために血液サンプルを集めた。０日目に、群Ｉの動物に５００μＬの無菌食塩水を投与し、群ｎのアニュアル（annual）に５００μＬの被験物質（５０％濃度）を投与した。対照および被験物質は共に、右鼻孔に滴として１日２回投与した。１日目〜６日目に同じ方法で動物に投与した。鼻に特に注意を払って、薬理的および／または毒性効果の兆候について、動物を毎日観察した。研究が終わるまで体重を毎週記録した。７日目に各群の３分の１の動物を、採血、屠殺および剖検のために選抜した。残りの動物には１４日目まで投与を継続し、１４日目に各群の半分の動物を、採血、屠殺および剖検のために選抜した。２１日目（７日の回復期間後）に、残りの動物を採血し、屠殺し、剖検した。両鼻孔由来の鼻粘膜サンプルを、病理組織学的分析のために各動物から採取した。
【０１６７】
剖検は、気道の巨視的観察から構成されていた。鼻道全体および関連する骨を採取し、緩衝ホルマリン中に固定した。気道において何らかの異常が見られるサンプルもまた、組織病理診断（histopathology）のために採取した。３つの生検サンプル（前部、中部および後部鼻孔）を鼻孔ごとに（処理した右側および非処理の左側）検査した。鼻粘膜の顕微鏡的組織病理診断としては：上皮の完全性、上皮繊毛の有無、炎症性細胞浸潤、浮腫、杯細胞の存在、腺の肥大、血管の数または特徴の変化、および任意の他の変化または観察を含んでいた。
【０１６８】
試験群からの結果（鼻の観察を含む生存中の観察、体重、血液分析、巨視的剖検、および組織病理診断の結果）を対照群と比較した。低刺激性の刺激に関して、試験群は、食塩水で処理した動物と有意な差はなかった。
【０１６９】
実施例１２
本実施例は、咽頭炎の治療に対する例示的なＯＲＰ水溶液の有効性を決定するために使用できる臨床研究を示している。
【０１７０】
本研究で使用される一つのそのようなＯＲＰ水溶液は、消毒剤として最近メキシコ市場に導入された「Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０」として知られている。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、メキシコ保健事務局（the Secretariat of Health of Mexico）から得た認可に従う、殺菌、滅菌および創傷消毒活性を有する中性ｐＨの超酸化溶液である。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、純水および塩（ＮａＣｌ）から調製され、低濃度のナトリウム（＜５５ｐｐｍ）および塩素（＜８０ｐｐｍ）、７．２から７．８の範囲内のｐＨ、および８４０ｍＶから９６０ｍＶの範囲内の酸化還元電位を有する。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、一つの濃度でのみ製造され、活性化または希釈される必要がない。
【０１７１】
この溶液は、逆浸透によって得られる水（これは、次いで、高電圧および塩化ナトリウムによって生み出される電気化学勾配に供せられる）から製造される。この方法において、電気化学勾配が生み出される複数のチャンバーで形成される反応種が制御された方法で選択され、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を作り出す。その結果は、高い酸化還元電位（＋８４０ｍＶから＋９６０ｍＶ）およびその結果として高い抗菌活性を与える制御されたフリーラジカル含有量を有する溶液である。
【０１７２】
次亜塩素酸および次亜塩素酸ナトリウムは、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０に含まれる最も豊富な成分であり、例えばとりわけ塩化物イオンなどの他のものは微量濃度であると考えられている。出願人は特定の理論に縛られることを望んでいないが、殺菌効果は必ずしも塩素の量のみに依存しているのではなく、酸素の活性種および／または酸素あるいは１種以上のそれらの前駆体にも依存し得ると考えられる。また、文献で報告されている他の超酸化溶液とは対照的に、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、中性のｐＨ（６．４〜７．８）を有し、腐食性ではなく、２年までの保存中安定である。これらの全ての特徴は、高水準の殺菌剤として有効であって、かつ無生物表面上および生物表面（例えば、組織）上の両方での使用に適合性のある超酸化溶液の製造を可能にした。
【０１７３】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０が、２年の間その殺菌活性を失うこと無く、４℃から６５℃という広く変動する温度条件で保存できることを加速安定性試験は示した。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、その抗菌活性を失うこと無く、比較的厳しい条件下でさえ保存および分配することができる。対照的に、従来の溶液は、安定性がないため、意図する目的のための溶液を使用するためには、使用される場所（例えば、病院）またはその付近で、特殊かつコストのかかる設備で製造される必要があった。
【０１７４】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、一つの濃度でのみ製造されるため、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の用量は、皮膚の単位面積あたりに塗布される容量の変化によってのみ変化し得る。毒物学的研究では、無傷の皮膚に局所的に塗布されるＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の用量は、約０．０５から約０．０７ｍＬ／ｃｍ２まで変化し；急性皮膚毒性の研究および皮膚刺激の調査では、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、最大８．０ｍＬ／ｃｍ２の用量で塗布され得、そして深い創傷におけるその塗布を調査したものでは、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、約０．０９ｍＬ／ｃｍ２の用量で塗布された。
【０１７５】
４から２４時間の曝露での単回塗布を使用してＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を無傷の皮膚に局所的に塗布する毒物学的研究を行った。１日に１回または２回、７日間のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の複数回塗布をラットの深い創傷について評価した。
【０１７６】
ウサギの無傷の皮膚で２つの研究を行い、急性刺激および皮膚毒性に関するＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の効果を評価した。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露した動物のいずれにおいても、剖検時の皮膚における臨床的兆候、皮膚刺激または異常は見られなかった。
【０１７７】
深い創傷に局所的に塗布したＭｉｃｒｏｃｙｎ６０からの局所的および全身の毒性の特徴をラットで評価した。異常も、血液化学または血液細胞学のパラメーターにおける有意な差異も観察されず、剖検での異常性も観察されなかった。皮膚刺激のグレード付け、ならびに創傷および塗布した箇所の周辺組織の組織病理診断は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ６０で処理した創傷と食塩水溶液で処理した対照群の創傷とでいかなる差異も示さなかった。
【０１７８】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の全身毒性も、マウスにおける腹腔内注射により評価した。このために、単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を腹腔内経路で５匹のマウスに注射した。同様にして、単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）の食塩水溶液（０．９％塩化ナトリウム）を５匹の対照マウスに注射した。この調査では、単回腹腔内用量のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を受けたいずれの動物においても、死亡も全身毒性のいかなる証拠も観察されず、ＬＤ５０は５０ｍＬ／ｋｇを上回ることが示された。
【０１７９】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ６０を経口経路でラットに投与して吸収させ、製品のあらゆる内在性の毒性効果を特徴付けた。本研究において、単回用量（４．９８ｍＬ／ｋｇ）を食道管経路で３匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系のアルビノラットに投与した。死亡も無く、単回経口用量のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露されたいずれの動物の剖検においても、臨床的症状も異常も無かった。
【０１８０】
局所的に塗布したＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の眼球刺激に対する可能性についても、ウサギで評価した。眼球経路での局所投与によりＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露されたいずれの動物においても、眼球刺激も他のいかなる臨床的症状も観察されなかった。
【０１８１】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を吸入経路でラットに適用し、吸入による潜在的な急性毒性を決定した。全ての動物が、曝露後の活動性および立毛において、非常にわずかまたはわずかな減少を示したが、それらは翌日には全て無症候性であった。吸入によりＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露された動物の剖検では、死亡も異常も観察されなかった。
【０１８２】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０による皮膚の感作の可能性の評価を、改良した閉塞パッチ法（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を用いてモルモットで行った。簡易処理のチャレンジ後の対照群の動物においても、当該処理でのチャレンジ後の評価（誘導によって処理）した動物においても、刺激は観察されなかった。これらの研究はＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０が感作反応を引き起こさないことを示している。
【０１８３】
このようにして、経口および吸入経路、または腹腔内注射によって、無傷の皮膚、深く開いた皮膚の創傷、結膜嚢内に適用されたとき、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は製品と関連する副作用を示していない。また、優れた消毒および美容の結果で、皮膚および粘膜における非常に多様な性質の創傷を有する５００人を超える患者を治療した経験もある。従って、局所的に塗布されたＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、この臨床試験において、有効かつ耐容性良好のはずである。
【０１８４】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、透明な２４０ｍＬの密閉されたＰＥＴボトルに詰められる。この製品は環境温度で保存され、そのようなボトル中で２年間まで安定なままである。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、その高い生物学的安全性の特性より、汚染または腐食の危険性無しで、例えば流しへ出して、安全に処分され得る。
【０１８５】
合衆国およびメキシコの両方において、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を用いた複数の微生物試験が行われてきた。曝露の最初の数秒で９０％を上回る細菌の根絶が起こる。この基準に従ってＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０が示す抗菌活性および抗真菌活性を表５に要約する。
【０１８６】
【表５】
【０１８７】
殺胞子活性試験をＰＡＨＯ［汎米保健機構］／ＷＨＯプロトコルに従って行った。
【０１８８】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ６０の殺ウイルス活性は、ＨＩＶおよびポリオウイルスに対して合衆国で行われた研究で最近確認され、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ＭＲＳＡおよびマイコバクテリウム・ツベルクロシスに対する活性もまた実証されている。このように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、推奨されるように投与されるとき、１分から１５分の曝露で、細菌、真菌、ウイルスおよび胞子を根絶できることが示されている。
【０１８９】
この臨床試験においては、Ａ群β溶血性ストレプトコッカスによって引き起こされた急性咽頭炎／扁桃炎を有し、かつ治療を受けていない患者４０人を採用する。包含基準は以下の通りである：年齢１２歳から４０歳かつ２つ以上の下記症状：口腔咽頭の灼熱感；嚥下痛；咽頭紅斑または扁桃腺の紅斑（浸出液有りまたは無し）；頸部リンパ節腫脹；およびＡ群ストレプトコッカス抗原（ＳｔｒｅｐＡ試験−Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ）について陽性の免疫アッセイ。除外基準は以下の通りである：＞３８℃の熱；気管支痙攣（クリニックにより除外）；重度の咳；副鼻腔炎−鼻炎（クリニックにより除外）；食道逆流（クリニックにより除外）；本試験前の２週間内における抗生物質の使用；最近８週間で別の臨床試験に参加した患者；リウマチ熱；ストレプトコッカス感染後糸球体腎炎；重度の慢性心臓病；重度の腎、肝または肺不全；および妊娠または授乳。
【０１９０】
本試験の開始時点で、患者はパラセタモールおよびアセチルサリチル酸を含む解熱剤や鎮痛剤のような併用薬を使用し得るが、イブプロフェン、メスリド、ＣＯＸ−２阻害剤またはステロイドなどの抗炎症剤は使用し得ない。患者が任意の具体的な試験の手順を受ける前に、書面によるインフォームド・コンセントを得なければならない。
【０１９１】
患者は３回の来診で評価される。１回目の来診では、患者は臨床的に急性咽頭炎／扁桃炎を示し、病歴がとられ、医学検査、ストレプトコッカスについての簡易免疫アッセイ、および咽頭滲出物の採取が行われる。適格であるとの告知後、およびインフォームド・コンセントの書類にサインした後、患者は、それぞれ３０秒で５ｍＬのＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０での２回の口腔咽頭の洗浄を処方される。それらのリンスは、３日間、３時間ごとに１日合計４回行われる。
【０１９２】
２回目は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０での処置の７２時間後になされる。２回目の来診では、臨床的進展およびＭｉｃｒｏｃｙｎ６０の副作用が評価される。新たな咽頭滲出物が採取され、臨床的進展に従って、続く治療が抗生物質を用いるものであるのか、あるいは苦痛緩和剤を用いるものであるのかが決定される。３回目の来診が１０日後にされて、患者は解放される。
【０１９３】
本試験において適格であり臨床的に評価されるためには、各患者は、培養によって確認されるＡ β溶血性連鎖球菌咽頭炎／扁桃炎を示していなければならない。全ての患者は、それぞれ３０秒で５ｍＬのＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０での１８回のすすぎ、または７２時間の間に最大２４回のすすぎを遵守しなければならない。
【０１９４】
有効性の第１パラメーターは、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０投与後に採取された培養物と比較しての、初期培養物の細菌負荷における３桁の減少である。この細菌学的評価は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０での処置の７２時間後に実現される。有効性の第２パラメーターは、咽頭痛および嚥下障害の減少に特に重きが置かれた、臨床的に報告される改善である。臨床症状は、来診１、２および３で報告される。
【０１９５】
耐容性は、有害事象の報告によって評価される。有害事象は、治療の過程で現れる、該消毒剤に関連するまたは関連しない、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０での治療を受ける患者の任意の症候的な申告として定義される。
【０１９６】
細菌学的有効性の結果（有効性の主要基準）は、臨床症状とは関係なく細菌学者によって発表される。Ａ群ストレプトコッカス抗原についての試験および咽頭滲出物の初期培養は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の投与前に、「評価のスケジュール」に従って、１回目の来診（来診１）において行われる。咽頭滲出物の２回目の採取および培養は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の投与から７２時間後に行われる（来診２）。アンチバイオグラムが全ての培養物に対してなされ、標準拡散ディスク試験によって、ペニシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびリンコマイシンに対する細菌耐性を決定する。細菌学的有効性は、初期培養物と、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の投与から７２時間後に採取した培養物との間の細菌数の３桁の減少として定義される。
【０１９７】
細菌学的失敗は、処置後７２時間での培養物中の細菌数の３桁未満の減少によって示される。不確かな応答は、サンプルの搬送が４８時間を超えて遅延されたケース、スワブが搬送培地中に含浸されなかったケース、またはサンプルが失われたケースで記録される。これらのケースは、本試験の分析外であり、４０人の適格患者のケースが完了するまで、新たなケースによって置き換えられる。
【０１９８】
患者がＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の投与を終了するとき、そして２回目の来診から、追跡および報告段階が始まる。この評価では、臨床的進展およびあり得る副作用の存在に従って、患者は以下のように分類される：
【０１９９】
初期兆候および症状がなくならなかった場合、または全身症状を伴う全般的な状態の悪化がある場合、治療上の失敗。これらの場合、プロカインペニシリン、クラリスロマイシンまたはアジスロマイシンなどの経口抗生物質が、治療する医師が指示する用量および回数で処方され、１週間のうちに評価される。
【０２００】
来診１で存在した症状および徴候がなくなった場合、臨床上治癒。急性プロセスが解消されるこれらの場合、患者は解放され、臨床的に治癒したと報告される。いずれの場合にも、患者は、３回目の検査来診のために、１週間のうちに戻るように求められる。
【０２０１】
不確かな進展。何らかのもっともな理由（例えば、重感染）のために臨床的に評価することができなかった任意の患者の進展、または評価が非常に遅く、７２時間よりも後になされた場合。これらの場合、７２時間での咽頭滲出物および培養物の結果を記録することが可能ならば、患者はまだ、本試験の分析に含めることができる。
【０２０２】
本臨床試験で使用する統計的分析は、７２時間の期間中に、それぞれ３０秒のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０での少なくとも１８回のすすぎを受けた全ての患者を考慮に入れる。これと同じ基準が、耐容性の分析において任意の患者を含めるために考慮される。有効性の分析についての主要な基準は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０での治療後７２時間で行われる、培養物におけるβ溶血性ストレプトコッカスの細菌数の３桁の減少である。統計的分析は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎペアサンプル試験によって実現される。定量的変数についてのＡＮＯＶＡ試験を用いて、臨床的変数の統計的分析は実現される。評価可能な最小の患者数は３０人である。
【０２０３】
有害事象は、医薬製品が投与される臨床研究の患者または対象における任意の不利な医学的出来事であり、必ずしもその医薬との因果関係を有するわけではない。従って、有害事象は、医薬製品の使用と一時的に関連した、任意の好ましくなくかつ意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患であり得る（それが、この使用に関連していると考えられようが、そうでなかろうが）。試験の間に悪化する、以前から存在している状態は、有害事象として報告される。
【０２０４】
強度が中程度から重度である有害事象の場合、治療は、７２時間の継続期間の任意の時点で中止される。その後の治療は、治療する医師によって決定される。このようにして、本実施例に基づいて、副鼻腔炎の治療に対する本発明のＯＲＰ水溶液の有効性が示される。
【０２０５】
実施例１３
本実施例は、アデノウイルス血清型５に対する例示的なＯＲＰ水溶液の殺ウイルス活性を示している。本実施例では、Ｅ１ａ、部分的にＥ１−ｂ、および部分的にＥ３欠損であるヒトアデノウイルス５型に基づいたアデノウイルス（Ａｄ）ベクターを用いた。ｐＣＭＶの転写調節下の緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）レポーター遺伝子を含むシャトルプラスミドを調製した（ｐＡｄ−Ｔｒａｃｋ）。このｐＳｈｕｔｔｌｅプラスミドとＡｄＥａｓｙ１プラスミドとの相同的組み換えをエレクトロコンピテント細菌内で行った。挿入を有するクローンを、制限エンドヌクレアーゼ消化により試験した。確認されたら、大規模な増幅のために、超らせんプラスミドＤＭＡをＤＨ１０Ｂ細胞に形質転換した。続いて、２９３細胞（ＡＴＣＣ １５７３）を無血清培地（ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）−ＧＩＢＣＯ）で培養し、Ｐａｄで消化した組み換えプラスミドでトランスフェクトした。細胞変性効果について感染細胞をモニターし、それらを収集し、凍結解凍を３サイクルして溶解した。得られたウイルス（ＡｄＧＦＰ）を製造者の使用説明書に従ってＡｄｅｎｏＰｕｒｅカラム（ＢＤ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）で精製した。ウイルスをＯＤ２６０／２８０で定量した。最終収量は１．５２Ｘ１０１１ｐｆｕ／ｍＬであった。
【０２０６】
緑色蛍光タンパク質遺伝子をコードしているアデノウイルス（ＡｄＧＦＰ）の不活性化に対するＯＲＰ水溶液の効果を、蛍光活性化フローサイトメトリーを用いて、対照ＡｄＧＦＰウイルスまたはＯＲＰ水溶液処理したＡｄＧＦＰのいずれかを感染させたＨｅＬａ細胞由来の蛍光発光の検出に基づく試験を用いて評価した。ＨｅＬａ細胞の感染は常に７．５Ｘ１０７ｐｆｕ／ｍＬ（即ち１５０ｍ．ｏ．ｉ．）で行った。試験条件において、細胞は光学顕微鏡下では正常に見えた。対照ＨｅＬａ細胞において測定されたバックグラウンド蛍光は０．０６％であった。対照ＡｄＧＦＰによる感染後、ＨｅＬａ細胞の８８．５１％がＧＦＰを発現した。ＯＲＰ水溶液に対する曝露後、アデノウイルスの感染性は曝露期間に反比例して減少した。従って、１、５および１０分間ＯＲＰ水溶液処理したウイルスは、ＨｅＬａ細胞培養物のそれぞれ２．８％、０．１３％、および０．０９％においてのみＧＦＰを発現し得た。全ての試験条件についての自己蛍光および初期ウイルス負荷（即ち７．５Ｘ１０７ｐｆｕ）を考慮すると、対照ＡｄＧＦＰ−ＨｅＬａ群における感染力価は、６．６Ｘ１０７ｐｆｕであった。ウイルスがＯＲＰ水溶液で処理されていた群において、ＯＲＰ水溶液に対する１、５および１０分間のウイルス曝露で、感染力価はそれぞれ２．０Ｘ１０６、５．２Ｘ１０４および２．２Ｘ１０４であった。従って、ＯＲＰ水溶液に対する１、５および１０分間のウイルス曝露で、ログ１０減少係数は、１．５、３．１および３．５であった。総合すると、これらの結果は、ＯＲＰ水溶液に対する５分間のウイルス曝露で、ウイルス負荷における＞３のログ１０減少を達成することを示している。
【０２０７】
実施例１４
本実施例は、無生物の環境表面の殺菌に関する米国環境保護局のプロトコルを用いて、ＨＩＶに対する例示的なＯＲＰ水溶液の殺ウイルスの有効性を示している。
【０２０８】
ＨＩＶ−１のＳＦ３３株を本試験に用いた。健康なドナー由来の抹消血単核細胞をＰＨＡ（３μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびヒトＩＬ−２（２０Ｕ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ）を用いてＨＵＴ培地中で３日間活性化した。細胞を洗浄し、ＳＦ３３株を感染させた。４日目および６日目に上清を回収し、ＥＬＩＳＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）によってＨＩＶ−１ ｐ２４抗原に対して試験した。３０００ＲＰＭで２０分間室温にて上清を遠心して細胞およびデブリを除去した。上清を除去し、分注し、ウイルスを使用する日まで−８０℃で保存した。
【０２０９】
凍結アリコートを、その使用直前に２分間３７℃で解凍した。ＨＵＴ培地中の段階的な対数希釈物（−１から−５）を用いた。ウイルスのフィルムを、０．２ｍｌのウイルス接取材料を５５ｃｍ２無菌ポリスチレンペトリ皿の底面に均一に広げることで調製した。ウイルスフィルムを、視覚的に乾燥しているように見えるまで（２０分間）、生物学的に安全なキャビネット内において室温（２１℃）で風乾した。（ウイルス株（ＳＦ３３）が複製および細胞変性効果を惹起し得ることを確実にするために、乾燥されることなくＨＵＴ培地中に残っていたウイルス懸濁液を用いて手順を繰り返した。）
【０２１０】
対照フィルムを２ｍｌのＨＵＴ培地に５分間曝露した。次いで、このウイルスを擦り取り希釈した。別々の乾燥フィルムを各２ｍｌのＯＲＰ水溶液に５分間室温で曝露した。その曝露時間の後、プレートを擦り取り、これらの中身を再懸濁した。ウイルス−ＯＲＰ水溶液混合液をすぐにＨＵＴ培地で希釈した（１０：１）。この得られた懸濁液の段階的な対数希釈物を感染性についてアッセイした。（ＯＲＰ水溶液のＭＴ−２細胞への起こり得る直接的な細胞毒性効果を制御するために、ＯＲＰ水溶液の２ｍｌアリコートを培地内で段階的に希釈し（１０：１から１０：５）、ＭＴ−２細胞培養物に接種した。）
【０２１１】
ＭＴ−２細胞株を、感染性アッセイにおける指標の細胞株として用いた。この株はＨＩＶ−１に感染した場合に合胞体形成からなる細胞変性効果を示す。４つのマイクロウェルに、試験（ＯＲＰ水中で再構成）群および対照（対照培地で再構成）群由来の再構成ウイルス懸濁液の各希釈液を０．２ｍｌ接種した。感染していない細胞対照を試験培地のみと接種した。培養物を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０２１２】
細胞変性効果の有無について、また、ＥＬＩＳＡによってｐ２４−ＨＩＶ−１抗原の存在について、培養物を２日ごとに定期的に記録した。対照ＨＩＶ−１による実験的感染は、感染ＭＴ−２培養物における細胞変性効果および上清中へのＡｇ ｐ２４タンパク質の放出に作用した。対照的に、ＯＲＰ水溶液による５分間のＨＩＶ−１の処理は、両方のアッセイによってＭＴ−２培養物において測定されたようにウイルス負荷における＞３のログ減少係数を実現した。従って、これらの結果は、無生物表面におけるＨＩＶ−１の殺ウイルス活性に関するＥＰＡの要件と適合する効果水準を示している。
【０２１３】
実施例１５
本実施例は、過酸化水素（ＨＰ）に対する例示的なＯＲＰ水溶液の、ヒト２倍体線維芽細胞（ＨＤＦ）の生存率に対する影響を示している。この潜在的な毒性を試験するために、ＨＤＦをインビトロでＯＲＰ水溶液および過酸化水素（ＨＰ）に曝露した。ＨＰは真核細胞に対して毒性があることが知られており、アポトーシスおよびネクローシスを増加させ、細胞の生存率を減少させる。本実施例において、細胞の生存率、アポトーシスおよびネクローシスを、純粋なＯＲＰ水溶液および８８０ｍＭのＨＰ（ＨＰの消毒用途で採用される濃度）に５分および３０分間曝露したＨＤＦにおいて測定した。
【０２１４】
ＨＤＦの培養物を３つの異なる包皮から得、それらをこの試験の目的でプールし、一緒に凍結保存した。全ての実験について、２倍体細胞のみを用いた。細胞周期の解析において、ＤＮＡの２倍性を、少なくとも２００００の全事象から集めたＣＶ＜／＝７％の単一Ｇ０−Ｇ１ピークおよび対応するＧ２／Ｍピークの存在として定義した。図４Ａ−４Ｃは、曝露時間５分および３０分をそれぞれ白棒および黒棒で表した結果を開示している。これらのパラメーターの同時解析を、同じ細胞集団内で、Ａ）７−アミノアクチノマイシンＤ（７ＡＡＤ）；Ｂ）アネキシンＶ−ＦＩＴＣ；およびＣ）ヨウ化プロピジウムを用いるフローサイトメトリーによって行った。図４Ａ−４Ｃは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）として表したパーセント値を開示している。
【０２１５】
細胞の生存率は、５分間のＯＲＰ水溶液およびＨＰへの曝露後、それぞれ７５％および５５％であった（図４Ａ）。曝露を３０分間に延長した場合、細胞の生存率は、それぞれ６０％および５％にまで更に低下した。両時間でのフローサイトメトリー解析において１５％の細胞がヨウ化プロピジウムを取り込んだため（図４Ｃ）、明らかにＯＲＰ水溶液はネクローシスによる細胞死を引き起こした。ＯＲＰ水溶液処理した細胞の３％しかアネキシンＶ（アポトーシスのマーカー）を細胞表面に顕在化させなかったため（図４Ｂ）、アポトーシスはＯＲＰ水溶液が細胞死を引き起こすメカニズムではなさそうである。このパーセンテージは、対照群において測定されたものと実質的に同様であった。一方、ＨＰは、５分および３０分の曝露後、処理した細胞の２０％および７５％でネクローシスを、１５％および２０％でアポトーシスをそれぞれ引き起こした。要するにこれらの結果は、（未希釈の）ＯＲＰ水溶液はＨＤＦに対して、消毒的な濃度のＨＰよりもはるかに毒性が低いことを示している。
【０２１６】
実施例１６
本実施例は、ＨＤＦにおける酸化的ＤＮＡ損傷およびＤＮＡ付加体８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の形成への、過酸化水素（ＨＰ）と比較した例示的なＯＲＰ水溶液の影響を示している。細胞内での８−ＯＨｄＧ付加体の生成は、ＤＮＡの特定の残基における酸化的損傷のマーカーであることが知られている。さらに、この付加体の高い細胞内レベルは、突然変異生成、発癌および細胞の老化と相関がある。
【０２１７】
図５は、３０分間の対照処理、ＯＲＰ水溶液処理およびＨＰ処理後の、ＨＤＦ由来のＤＮＡサンプル中に存在する８−ＯＨｄＧ付加体のレベルを示している。曝露直後（Ｔ０、白棒）またはチャレンジ期間から３時間後（Ｔ３、黒棒）に、ＤＮＡを抽出した。ＤＮＡを消化し、８−ＯＨｄＧ付加体を、ＥＬＩＳＡキットで製造者の使用説明書の通りに測定した。値は平均±ＳＤ（ｎ＝３）で示している（ｎｇ／ｍＬ）。ＯＲＰ水溶液への３０分間の曝露は、３０分間のインキュベーション後の対照細胞と比較して、処理した細胞における付加体の形成を増加させなかった。一方、５００μＭのＨＰでの３０分間の処理は、対照処理またはＯＲＰ水溶液処理した細胞と比較して８−ＯＨｄＧ付加体の数を約２５倍増加させた。
【０２１８】
ＯＲＰ水溶液処理した細胞は、ＯＲＰ水溶液への曝露後３時間の間、添加ＤＭＥＭ中に放置された場合、８−ＯＨｄＧ付加体のレベルを減少することが可能であった。同じ３時間の回復期間を与えたにも関わらず、ＨＰ処理した細胞はそれでもまだ、対照処理またはＯＲＰ水溶液処理した細胞よりも約５倍多い付加体を示した。要するに、これらの結果は、ＯＲＰ水溶液への急性曝露は有意なＤＮＡ酸化的損傷を引き起こさないことを示している。これらの結果はまた、ＯＲＰ水溶液はインビトロまたはインビボでの突然変異形成または発癌を引き起こさないらしいことを示している。
【０２１９】
実施例１７
本実施例は、ＨＰと対比した、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液への慢性曝露の、ＨＤＦへの影響を示している。慢性の酸化ストレスは、細胞の早期老化を引き起こすことが知られている。長期の酸化ストレスを模倣するために、２０集団の倍増の間、初代ＨＤＦ培養物を低濃度のＯＲＰ水溶液（１０％）またはＨＰ（５μＭ）に慢性的に曝露した。ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素の発現および活性は、以前からインビボおよびインビトロでの老化プロセスと関連付けられてきた。本実施例においては、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素の発現を、ＯＲＰ水溶液またはＨＰに対するＨＤＦの１ヵ月の継続的な曝露後に解析した。結果を図６に示す。酵素ＳＡ−β−ガラクトシダーゼの発現を、２０の顕微鏡視野における青色の細胞の数をカウントすることにより解析した。（染色パターンの例については、パネルＡを参照されたい。）パネルＢは、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼを過剰発現している細胞の数により示されるように（ｎ＝３）、ＨＰ処理のみが細胞の老化を加速させたことを示している。低用量のＨＰでの慢性的な処理は、８６％の細胞においてＳＡ−β−Ｇａｌの発現を増加させたが、ＯＲＰ水溶液での処理はこのタンパク質の過剰発現を引き起こさなかった。ＯＲＰ水溶液は細胞の早期老化を引き起こすものではないということが本実施例より結論付けられ得る。
【０２２０】
実施例１８
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｙｃｒｏｃｙｎ）の、肥満細胞の脱顆粒の阻害における有効性を示している。肥満細胞は、Ｉ型過敏性疾患において役割を果たす主要なものとして認識されてきた。アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性喘息において観察される複数の臨床症状は、異なる罹患組織にある肥満細胞のＩｇＥ抗原刺激によって引き起こされる。アトピー性喘息の発症機序について現在認められている見解は、アレルゲンが、ＩｇＥ産生肺肥満細胞（ＭＣ）を誘発することによってプロセスを開始させて、いわゆる即時相反応においてヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、キニン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などのメディエーターを放出させるということである。続いて、これらのメディエーターは、気管支収縮を引き起こし、血管透過性および粘液産生を亢進する。このモデルによれば、肥満細胞活性化に続いて、それらの細胞は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−６を含む様々なサイトカインを分泌し、それらが好酸球、抗塩基球、Ｔリンパ球、血小板および単核食細胞などの他の炎症性細胞の局所的動員および活性化に関与する。次に、これらの動員された細胞が、その後自律性となる可能性があり、また、喘息の症状を悪化させる可能性がある炎症反応の進行に寄与する。この遅延相反応は、周囲組織における可塑的な変化を誘導し得る長期の炎症プロセスを構成する（Kumar et al., pp. 193-268参照）。
【０２２１】
肥満細胞の抗原刺激は、ＩｇＥに対する高親和性の受容体（ＦｃεＲＩ受容体）の活性化を通じて起こり、ここで前記受容体は、ＩｇＥに結合し、その後、受容体結合ＩｇＥの特異抗原との相互作用によって集合し得る多量体タンパク質である。その構造は４つのポリペプチド（ＩｇＥ結合α鎖、そのシグナル伝達能力を増幅する役目を果たすβ鎖、およびコードする免疫受容体チロシン（ＩＴＡＭ）活性化モチーフを通じた主要なシグナルトランスデューサーである、ジスルフィド結合した２つのγ鎖）を含む。この受容体の架橋結合により活性化されるシグナル伝達経路は、骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、ラット白血病細胞株ＲＢＬ ２Ｈ３、マウスおよびラットの腹膜肥満細胞、およびＭＣ−９のようなその他の肥満細胞株を用いて特徴付けられてきた。これら全てにおいて、ＩｇＥに結合した抗原の存在が、肥満細胞の脱顆粒、カルシウム動員、細胞骨格再構成およびサイトカイン産生を最終的にもたらすサイトカイン遺伝子の転写を活性化する様々な転写因子（ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＰＵ．１、ＳＰ１、Ｅｔｓなど）の活性化を引き起こす。
【０２２２】
成熟したマウスの骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）にモノクローナル抗ジニトロフェノールＩｇＥ（３００ｎｇ／１００万細胞）を３７℃で４時間ロードした。培養培地を除去し、細胞を生理的緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ‘ｓ Ｂｕｆｆｅｒ／ＢＳＡ）中に再懸濁した。次いで、細胞を異なる濃度の（Ｍｉｃｒｏｃｙｎでの実施形態における）ＯＲＰ水溶液で１５分間３７℃で処理した。緩衝液を除去し、細胞を新たなＴｙｒｏｄｅ’ｓ／ＢＳＡ中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートする間、様々な濃度の抗原（ジニトロフェノールに結合するヒトアルブミン）で刺激した。脱顆粒を、刺激された細胞の上清およびペレット中でのβ−ヘキソサミニダーゼの活性測定によって測定したが、それにはこの酵素が異なる糖質を加水分解する（hydrolize）能力に基づく比色分析反応を用いた。（β−ヘキソサミニダーゼは、肥満細胞中のヒスタミンを含有するのと同じ顆粒中にあることが示されている。）結果（図７）は、脱顆粒はＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて有意に減少することを示している。
【０２２３】
驚くべきことに、肥満細胞の脱顆粒に対するＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）の阻害効果は、臨床的に有効な「肥満細胞安定剤」であり、確立されている抗アレルギー性化合物であるクロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔｅｌ（商標））で観察されたものと類似している。脱顆粒を、刺激された細胞のペレットおよび上清におけるβ−ヘキソサミニダーゼの酵素活性によって再度測定したが、それにはこの酵素が異なった糖質を加水分解する（hydrolize）能力に基づく比色分析反応を用いた。抗ＤＮＰモノクローナル（monocional）ＩｇＥをロードした細胞を、１５分間の前培養有りまたは無しで、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔｅｌ（商標））を用いて刺激した。クロモグリク酸塩は、脱顆粒の減少においてＯＲＰ水溶液と同じ程度しか有効でなかった（図７を図８と比較されたい；どちらも少なくとも約５０％の脱顆粒の減少を達成している）。
【０２２４】
実施例１９
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、カルシウムイオノフォアによる肥満細胞の活性化に対する阻害活性を示している。
【０２２５】
肥満細胞は、カルシウムイオノフォアによって引き起こされるカルシウム流の活性化を通じて刺激され得る。カルシウムイオノフォアによって活性化されるシグナル伝達経路は、骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、ラット白血病細胞株ＲＢＬ ２Ｈ３、マウスおよびラットの腹膜肥満細胞、並びにＭＣ−９のようなその他の肥満細胞株を用いて特徴付けられてきた。これらの系の全てにおいて、カルシウム動員は、肥満細胞の脱顆粒（例、ヒスタミン放出）、細胞骨格再構成、およびサイトカインの産生および分泌を最終的にもたらすサイトカイン遺伝子の転写を活性化する様々な転写因子（例、ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＰＵ．１、ＳＰ１、Ｅｔｓ．）の活性化を引き起こす。
【０２２６】
成熟したマウスのＢＭＭＣにモノクローナル抗ジニトロフェノールＩｇＥ（３００ｎｇ／１００万細胞）を３７℃で４時間ロードした。培養培地を除去し、細胞を生理的緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ‘ｓ Ｂｕｆｆｅｒ／ＢＳＡ）中に再懸濁した。次いで、細胞を異なる濃度のＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間３７℃で処理した。緩衝液を除去し、細胞を新たなＴｙｒｏｄｅ’ｓ／ＢＳＡ中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートする間、カルシウムイオノフォア（１００ｍＭ Ａ２３１８７）で刺激した。脱顆粒を、刺激された細胞の上清およびペレット中でのβ−ヘキソサミニダーゼの活性測定によって測定したが、それにはこの酵素が異なる糖質を加水分解する能力に基づく比色分析反応を用いた。（β−ヘキソサミニダーゼは、肥満細胞中のヒスタミンを含有するのと同じ顆粒中にあることが示されている。）結果（図９）は、脱顆粒はＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて有意に減少することを示している。
【０２２７】
これらの結果は、ＯＲＰ水溶液がヒスタミン放出の非特異的な阻害剤であることを示唆している。従って、ＯＲＰ水溶液（様々な濃度であっても）は、刺激物（例、抗原またはイオノフォア）に関係なく、肥満細胞の脱顆粒を阻害するであろう。いずれの理論によっても縛られることを望まないが、ＯＲＰ水溶液は恐らく、原形質膜および／または細胞骨格のレベルで分泌経路系を改変する。ＯＲＰ水溶液の作用機序は非特異的であると考えられているため、ＯＲＰ水溶液は広範な臨床応用の可能性を有し得ると考えられる。
【０２２８】
実施例２０
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のサイトカイン遺伝子の転写の活性化に対する影響を示している。
【０２２９】
図１０Ａおよび１０Ｂは、実施例２０に記載したようにして１５分間様々な濃度のＯＲＰ水溶液で処理し、さらに抗原によって刺激した肥満細胞由来のＲＮＡａｓｅプロテクションアッセイである。刺激後、アフィニティークロマトグラフィーカラム（ＲＮＡｅａｓｙ ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎｅ）を用いてｍＲＮＡを抽出し、標準的なキット条件（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｂｅｃｔｏｎ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いてＲＮＡｓｅプロテクションアッセイを行い、抗原チャレンジ後の異なるサイトカインのｍＲＮＡ産生を検出した。サイトカインとしては、ＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ１３、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ６、ＭＩＦおよびＬ３２が含まれていた。
【０２３０】
図１０Ａおよび１０Ｂは、ＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）は、実験のために用いたＯＲＰ水溶液または抗原の濃度に関わりなく、肥満細胞における抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを改変しなかったことを示している。
【０２３１】
本試験において、炎症促進性遺伝子の転写物のレベル（即ち、刺激された肥満細胞のＲＮＡ含有量）は、ＯＲＰ水溶液処理した肥満細胞において、様々な濃度の抗原での刺激後に変化しなかった。従って、ＯＲＰ水溶液は、これらのサイトカインの分泌経路を、それらの転写に影響を与えることなく阻害した。
【０２３２】
実施例２１
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のＴＮＦ−α分泌に対する阻害活性を示している。
【０２３３】
実施例２０に記載したようにして肥満細胞を様々な濃度のＯＲＰ水溶液で１５分間処理し、さらに抗原で刺激した。その後、組織培養培地を交換し、ＴＮＦ−αのレベルを測定するために新たな培地のサンプルを様々な期間（２〜８時間）で採集した。サンプルを凍結し、さらに市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いて、製造者の使用説明書に従って解析した。
【０２３４】
図１１は、ＯＲＰ水溶液で処理した細胞から抗原刺激後に培地に分泌されたＴＮＦ−αのレベルが、非処理の細胞と比較して有意に減少したことを示している。
【０２３５】
従って、ＯＲＰ水溶液は、抗原刺激された肥満細胞のＴＮＦ−α分泌を阻害した。これらの結果は、ＯＲＰ水溶液の使用が外科手術処置後の様々な創傷における炎症反応を減少し得るという臨床上の観察に合致している。
【０２３６】
実施例２２
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のＭＩＰ １−α分泌への阻害活性を示している。
【０２３７】
実施例２０に記載したようにして肥満細胞を様々な濃度のＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間処理し、さらに抗原で刺激した。その後、組織培養培地を交換し、ＭＩＰ １−αのレベルを測定するために新たな培地のサンプルを様々な期間（２〜８時間）で採集した。サンプルを凍結し、さらに市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いて、製造者の使用説明書に従って解析した。
【０２３８】
図１２は、ＯＲＰ水溶液で処理した細胞から抗原刺激後に培地に分泌されたＭＩＰ １−αのレベルが、非処理の細胞と比較して有意に減少したことを示している。
【０２３９】
従って、ＯＲＰ水溶液は、抗原刺激された肥満細胞のＭＩＰ １−α分泌を阻害した。これらの結果は、ＯＲＰ水溶液の使用が外科手術処置後の様々な創傷における炎症反応を減少し得るという臨床上の観察に合致している。
【０２４０】
ＩＬ−６およびＩＬ−１３分泌を測定する類似の試験の結果を、図１３および１４に示す。
【０２４１】
実施例１９−２１および本実施例は、ＯＲＰ水溶液がＩｇＥ受容体の架橋によって開始される即時相および遅延相のアレルギー反応を阻害し得ることをさらに示している。
【０２４２】
実施例２２
本実施例は、ウサギの鼻腔にスプレーされた場合の例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）の安全性を示している。
【０２４３】
４２匹のウサギを無作為に４つの群に割り当てた；群Ｉ、群ＩＩ、群ＩＩＩおよび群ＩＶ（表６）。ウサギを以下のように処理した：０日目に、群Ｉのウサギに無菌食塩水を投与し、群ＩＩのウサギに塩化ベンザルコニウムを投与した。０日目にはまた、Ｍｉｃｒｏｃｙｎを群ＩＩＩおよび群ＩＶにそれぞれ４０ｐｐｍおよび８０ｐｐｍで投与した。すべての物を右の鼻孔への経鼻スプレーによって投与した。７日目に、第８回目の投与の後、各群からの３分の１のウサギを屠殺および剖検した。残りの動物に１４日目まで毎日投与を行い、１４日目に各群からの残りの動物の半分を屠殺および剖検した。投与しない７日間の後、２１日目に、残りのウサギを屠殺および剖検した。
【０２４４】
【表６】
【０２４５】
両鼻孔由来の鼻粘膜のサンプルを各ウサギから採取し、組織病理学的分析のためにホルマリン中で保存した。ホルマリン保存した組織を切り取り、パラフィンに包埋し、切片にし、そしてヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。有資格の獣医病理学者が上に列挙したすべての組織を検査した。鼻腔を、鼻孔レベルＩ、ＩＩおよびＩＩＩと呼ばれる３レベルで切片にし、左側および右側を評価した。レベル１は最前部の切片であり、全てではないが一部の切片は、上皮を含有する毛嚢を含んでいた。この領域のほとんどは重層扁平上皮によって裏打ちされている。レベルＩＩは鼻孔から約１／３後方であって、かつ鋤鼻器、および鼻甲介の大部分を含む。レベルＩＩＩは鼻孔から約２／３後方であって、かつ鼻甲介のより小さい部分を含むことが多い。各レベルで、上皮の完全性、上皮の繊毛、炎症性細胞、浮腫、杯細胞、腺肥大および血管について鼻腔を評価した。切片を以下のようにグレード付けした：「最小度」は最も少ない量の変化を表しており、同定するためには注意深い探索を普通は必要とし；「軽度」は少ないが、容易に同定できる損傷であり；「中度」は組織の大部分は占めないが広範または大きな損傷であり；「顕著」は大きく、組織の大部分を占めることが多い重度の損傷である。
【０２４６】
鼻孔組織における病理学的変化は一般的にレベルＩＩおよびＩＩＩに限られ、グループＩＶの７日目の１匹のウサギを除いて、１４日目まではみられなかった。１４日目に、最小度乃至軽度の病巣上皮の壊死、肥大、および／または上皮（epithial）の繊毛の萎縮の発生率または重症度のいずれかにおける用量と無関係の増大が、群Ｉまたは群ＩＩのウサギにおいて見られるそれらと比較した場合、群ＩＩＩおよび群ＩＶの両方からの一部のウサギにおいて生じた。上皮の損傷にはリンパ球の炎症性細胞の病巣浸潤が伴い、その存在は２１日目まで持続した。２１日目には、壊死または繊毛萎縮といった上皮の損傷はもはや、処理したウサギで観察されなかった。その時点で２つの切片において見られた最小度の病巣上皮の肥大は、本調査の処理段階中であったため、再生／回復の変化であると考えられる。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ処理した一部のウサギは、２１日目の時点で杯細胞乏化または杯細胞肥大のいずれかとなったが、これらの変化は対照において見られたものと差異はなかった。リンパ球の炎症性浸潤が２１日の試験期間の終了時における主要な結果だった。対照の１匹のウサギは、２１日目に最小度の病巣上皮の壊死となっていたが、これは偶然の結果と考えられた。
【０２４７】
最小度乃至軽度の損傷の発生率または重症度に対する、用量と関係した明白な影響はなかった。軽度のリンパ球浸潤および病巣上皮の肥大は、正常であり、治癒／回復に関連する予期される変化であると考えられた。Ｍｉｃｒｏｃｙｎを全てのウサギの右の鼻孔に投与したが、両側間での損傷パターン／発生率に実質的な差異はなかった。
【０２４８】
本実施例は、４０または８０ｐｐｍのＭｉｃｒｏｃｙｎのウサギへの毎日の鼻内投与が、（７日ではなく）１４日の処理によって、病巣鼻腔上皮の壊死、肥大、および／または上皮繊毛の萎縮といった最小度乃至軽度の損傷を引き起こしたことを示している。
【０２４９】
実施例２４
この調査は、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎには毒性がないことを示している。
【０２５０】
この調査は、ＩＳＯ １０９９３−５：１９９９の基準に従って行い、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎが細胞毒性を引き起こす可能性を決定した。０．１ｍＬのＤｅｒｍａｃｙｎを含むフィルターディスクをアガロース表面に置き、マウス繊維芽細胞（Ｌ−９２９）の単層に直接重層した。調製したサンプルを、５％ ＣＯ２の存在下、３７℃での２４時間のインキュベーション後、細胞毒性の損傷について観察した。観察結果を陽性および陰性対照のサンプルと比較した。Ｄｅｒｍａｃｙｎを含有するサンプルは、細胞溶解または毒性のいかなる証拠も示さず、一方陽性および陰性対照は予想された通りであった。
【０２５１】
この調査に基づいて、Ｄｅｒｍａｃｙｎはマウス繊維芽細胞に対して細胞毒性効果を生じないと結論付けた。
【０２５２】
実施例２５
この調査は１６匹のラットで行い、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎの局所耐容性および全層皮膚創傷治癒のモデルにおける創傷床の組織病理への影響を評価した。創傷を対象ラットの両側に作った。治癒過程の間、皮膚切片を左側または右側のいずれかに置いた（例えば、それぞれＤｅｒｍａｃｙｎ（登録商標）処理および食塩水処理）。
【０２５３】
Ｄｅｒｍａｃｙｎおよび食塩水処理した外科創傷部位のマッソントリクローム染色切片およびＩＩ型コラーゲン染色切片を有資格の獣医病理学者によって評価した。結合組織の増殖の現われとしての２型コラーゲンの発現量、繊維芽細胞の形態およびコラーゲンの形成、横断面における新表皮の存在、炎症および皮膚潰瘍化の程度について、切片を評価した。
【０２５４】
結果は、Ｄｅｒｍａｃｙｎはラットにおいて十分に耐容されたことを示している。いずれかの側の創傷（それぞれＤｅｒｍａｃｙｎ処理および食塩水処理）からの皮膚切片において、処理に関連した組織病理学的な損傷はなかった。食塩水処理およびＤｅｒｍａｃｙｎ（登録商標）処理した創傷部位の間に、関連性のある組織病理学的な差異は無く、これはＤｅｒｍａｃｙｎ処理が十分に耐容されたことを示している。食塩水処理およびＤｅｒｍａｃｙｎ処理した創傷部位の間に２型コラーゲン発現の有意な差異は無く、これはＤｅｒｍａｃｙｎが創傷治癒の間、繊維芽細胞またはコラーゲンの合成に副作用を及ぼさないことを示している。
【０２５５】
実施例２６
本実施例は、例示的な酸化還元電位水Ｍｉｃｒｏｃｙｎの有効な抗菌性溶液としての本発明に従った使用を示している。
【０２５６】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水を用いて、インビトロでの時間−殺菌評価を行った。Ｍｉｃｒｏｃｙｎを、Tentative Final Monograph, Federal Register, 17 June 1994, vol. 59: 116, pg. 31444に記載されているようにして、５０の異なる微生物株（２５のAmerican Type Culture Collection (ATCC)の株および２５のそれらと同種の臨床分離株）のチャレンジ懸濁液に対して評価した。各チャレンジ株の初期集団からのパーセント減少率およびＬｏｇ１０減少率を、３０秒間、１分間、３分間、５分間、７分間、９分間、１１分間、１３分間、１５分間および２０分間のＭｉｃｒｏｃｙｎへの曝露後に決定した。全ての寒天プレーティングは重複して行い、Ｍｉｃｒｏｃｙｎを９９％（ｖ／ｖ）濃度で評価した。全ての試験は、米国連邦規則第２１条第５８章に定められた通り、優良試験所基準（Good Laboratory Practices）に従って行った。
【０２５７】
以下の表は、５．０Ｌｏｇ１０を上回って減少した、試験した全ての集団についての３０秒の曝露指標での上述したインビトロでの時間−殺菌評価の結果をまとめている。
【０２５８】
【表７−１】
【０２５９】
【表７−２】
【０２６０】
【表７−３】
【０２６１】
【表７−４】
【０２６２】
これらの微生物の減少を５．０ｌｏｇ１０未満で測定したが、Ｍｉｃｒｏｃｙｎはまた、表８に含まれない残りの３種に対する抗菌活性も示した。より具体的には、Ｍｉｃｒｏｃｙｎへの３０秒の曝露により、ストレプトコッカス・ニューモニエ(臨床分離株; BSLI #072605Spn1)の集団は、この種の検出限界である４．５Ｌｏｇ１０を超えて減少した。さらに、カンジダ・トロピカリス(ATCC #750)でのチャレンジにおいて、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、３０秒の曝露後、３．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を示した。それに加えて、カンジダ・トロピカリス(BSLI #042905Ct)でのチャレンジにおいて、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、２０分の曝露後、３．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を示した。
【０２６３】
このインビトロの時間−殺菌評価の例示的な結果は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水が、広い範囲のチャレンジ微生物に対して急速な（即ち、ほとんどの場合３０秒未満）抗菌活性を示すことを示している。評価した５０のグラム陽性、グラム陰性および酵母種のうちの４７の微生物集団は、製品への３０秒以内の曝露で、５．０Ｌｏｇ１０を超えて減少した。
【０２６４】
実施例２７
本実施例は、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液４．０％（ｗ／ｖ）および０．９％塩化ナトリウム洗浄液（ＵＳＰ）と対比した、本発明に従って用いた例示的な酸化還元電位水Ｍｉｃｒｏｃｙｎの抗菌活性の比較を示している。
【０２６５】
インビトロの時間−殺菌評価を、参考製品としてＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液４．０％（ｗ／ｖ）および無菌性０．９％塩化ナトリウム洗浄溶液（ＵＳＰ）を用いて実施例２６に記載したようにして行った。各参考製品を、Tentative Final Monographにおいて具体的に表示された、１０のAmerican Type Culture Collection (ATCC)株の懸濁液に対して評価した。集めたデータを次に、実施例２６において記録されたＭｉｃｒｏｃｙｎの微生物減少活性に対して解析した。
【０２６６】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水は、チャレンジ株のうち５つの微生物集団を、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液で観察されるのと遜色無い水準まで減少させた。ＭｉｃｒｏｃｙｎとＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）との両方とも、以下の種：エシェリヒア・コリ(ATCC #11229及びATCC #25922)、シュードモナス・エルギノーザ(ATCC #15442及びATCC #27853)及びセラチア・マルセッセンス(ATCC #14756)への３０秒の曝露後、５．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を与えた。更に、上記表７に示したように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、ミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)に対して、３０秒の曝露後に５．８４２０Ｌｏｇ１０の減少を与えることによる優れた抗菌活性を示した。しかしながら、３０秒の曝露後、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）は試験の検出限度（この具体的ケースにおいては、４．８Ｌｏｇ１０を上回る）まで集団を減少させたため、ミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)の活性のＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）との直接的な比較は不可能であった。なお、無菌性０．９％塩化ナトリウム洗浄溶液は、上述した６つのチャレンジ株のそれぞれの微生物集団を、全２０分の曝露後に０．３Ｌｏｇ１０未満減少させた。
【０２６７】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水は、試験した４つのチャレンジ株：エンテロコッカス・フェカリス(ATCC #29212)、スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC #6538及びATCC #29213)及びスタフィロコッカス・エピデルミディス(ATCC #12228)について、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）と塩化ナトリウム洗浄液の両方よりも強い抗菌活性を与えた。以下の表にこれら４種についてのインビトロの時間−殺菌評価の微生物減少結果をまとめた。
【０２６８】
【表８−１】
【０２６９】
【表８−２】
【０２７０】
この比較のインビトロの時間−殺菌評価の結果は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水が、エシェリヒア・コリ(ATCC #11229およびATCC #25922)、シュードモナス・エルギノーザ(ATCC #15442およびATCC #27853)、セラチア・マルセッセンス(ATCC #14756)およびミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)に対してＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）と遜色ない抗菌活性を示すだけでなく、エンテロコッカス・フェカリス(ATCC #29212)、スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC #6538およびATCC #29213)およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(ATCC #12228)に対してより効果的な治療を与えることを示している。表８に示すように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、一部の種において、より急速な抗菌反応（即ち、３０秒未満）を実証している。さらに、Ｍｉｃｒｏｃｙｎへの曝露は、表８に記載した全ての種において、全微生物のより大きな減少をもたらす。
【０２７１】
実施例２８
本実施例は、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ(ATCC 51915)に対するＯＲＰ水溶液の有効性を示している。
【０２７２】
凍結培養物を用いて、複数のＢＡＰのプレートに接種し、２〜３日間３５〜３７℃でＣＯ２と共にインキュベートすることによって、ストレプトコッカス・ニューモニエの培養物を調製した。インキュベーション後、３〜７ｍＬの無菌希釈液／培地を各寒天プレートに移し、綿棒で採取して微生物を懸濁した。全てのプレートの懸濁液を集め、滅菌チューブに移し、４．０ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準液と比較した。懸濁液を滅菌ガーゼに通して濾過し、試験手順に使用する前にボルテックス混合した。
【０２７３】
微生物懸濁液０．１ｍｌの接種材料を４９．９ｍｌのＭｉｃｒｏｃｙｎまたは対照物質に添加した。各曝露期間において、試験混合物をスワーリングして混合した。試験混合物を１５秒、３０秒、６０秒、１２０秒、５分、および１５分間２５．０℃で曝露した。
【０２７４】
１．０ｍｌのサンプルを試験混合物から取り出し、中和される接種試験混合物の１００倍希釈に相当する９．０ｍｌの中和剤に添加した。１００倍中和した接種試験混合物の５ｍｌアリコートを、１０ｍｌのＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ‘ｓ Ｂｕｆｆｅｒで予め湿らせた０．４５マイクロリットルのフィルター装置に移した。フィルターを約５０ｍｌのＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒですすぎ、無菌的に装置から取り出し、ＢＡＰのプレートに移した。さらに１：１０の段階希釈液を調製し、中和した接種試験混合物の１０−３〜１０−４希釈液の１．０ｍｌアリコートをＢＡＰにデュプリケートでプレートした。
【０２７５】
細菌の継代培養のプレートを４８±４時間３５〜３７℃、Ｃ０２下でインキュベートした。継代培養のプレートを検査前に２日間２〜８℃で冷蔵した。インキュベーションおよび保存の後、寒天プレートを増殖の存在について視覚的に観察した。コロニー形成単位を数え、各曝露時間における生存数を決定した。増殖を示している代表的な継代培養物を、試験微生物の確認のために適切に検査した。
【０２７６】
例示的なＯＲＰ水溶液Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、２５．０℃での１５秒、３０秒、６０秒、１２０秒、５分および１５分の接触時間後、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ(ATCC 51915)の＞９９．９３１９７２７９％の減少を示した。
【０２７７】
実施例２９
本実施例の目的は、細菌懸濁液アッセイを使用して、バシトラシンと対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（Ｄｅｒｍａｃｙｎ）の微生物活性を決定することである。
【０２７８】
Ｄｅｒｍａｃｙｎは使用準備済みの製品であり、従って試験の間の希釈の実行は必要とされなかった。バシトラシンは高濃度の補水液（re-hydrated solution）であり、３３ユニット／ｍｌに希釈する必要がある。
【０２７９】
購入した２．５ｘ１０７／ｍｌのＢ．アトロフェーアス（B. atropheus）胞子懸濁液を試験に用いた。さらにシュードモナス・エルギノーザおよびスタフィロコッカス・アウレウスの新たな懸濁液を調製し、分光光度計を用いて測定し、力価が許容範囲にあることを確実にした。
【０２８０】
９マイクロリットルの試験物質を１００ｕｌの微生物懸濁液に添加した。試験混合液を、２０秒、５分および２０分の接触時間の間２０℃に維持した。１．０ｍｌの試験混合液（混合液全体）を９，０ｍｌの中和剤に２０分間添加し（これが最初の中和チューブ（original neutralization tube）即ちＯＮＴである）１．０ｍｌの中和された試験混合物を、５分および２０分の接触時間の間、トリプトソイ寒天上にデュプリケートでプレートした。さらなる希釈液およびスプレッドプレートを２０秒の時点に関して用い、カウント可能なプレートを得た。
【０２８１】
全てのプレートを３０℃〜３５℃で合計３日間インキュベートし、インキュベーションの各日後に評価した。懸濁液を試験している間にＤｅｒｍａｃｙｎおよびバシトラシンに曝露された微生物数を決定するために４回の１０倍希釈を行い、最後の２回の希釈液１．０ｍｌを、適用可能な場合に、デュプリケートでプレートした。
【０２８２】
試験微生物にチャレンジされた場合、Ｄｅｒｍａｃｙｎは、全ての時点の増殖性細菌（vegetative bacteria）並びに５分および２０分時点の胞子の完全な根絶（＞４ｌｏｇの減少）を示した。バシトラシンは約１ｌｏｇの減少を引き起こすのみであった。２０秒時点のＭｉｃｒｏｃｙｎは、胞子における多少の減少を示した。バシトラシンは、試験期間中に細菌または胞子集団を低下させた証拠を示さなかった。
【０２８３】
実施例３０
本実施例は、バイオフィルム中の細菌に対する２つの例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍ１およびＭ２）の有効性を示している。
【０２８４】
全ての試験に関する親株は、Ｐ．エルギノーザＰＡＯ１である。全てのプランクトン株は、２２０ｒｐｍの振盪フラスコ内の最少培地（１リットルあたり２．５６ｇのＮａ２ＨＰＯ４、２．０８ｇのＫＨ２ＰＯ４、１．０ｇのＮＨ４Ｃｌ、０．０４ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、０．５ｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．１ｍｇのＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、０．１ｍｇのＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ、０．１ｍｇのＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、および０．００４ｍｇのＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ、ｐＨ ７．２）中で好気的に成育させた。バイオフィルムを下記のとおり、最少培地中２２℃で成育させた。グルタミン酸塩（１３０ｍｇ／リットル）を単一炭素源として用いた。
【０２８５】
バイオフィルムを、以前に記載されているようにして（参照により本明細書に組み込まれる、Sauer et.al., J. Bacteriol. 184:1140-1154 (2002)）成育させた。簡潔に述べれば、貫流型連続流動チューブリアクターシステム（once-through continuous flow tube reactor system）のシリコンチューブの内表面を用いて２２℃でバイオフィルムを育てた。バイオフィルムを流動条件下での成育３日後（成熟段階１）、６日後（成熟段階２）および９日後（分散段階）に採取した。バイオフィルムの細胞を、チューブをその全長に沿ってつねることで管腔から細胞材料を押し出すことにより、内表面から採取した。得られた細胞ペーストを、氷上で回収した。サンプリング前に、大半の液体をチューブからパージして、分離した浮遊細胞からの干渉を防止した。
【０２８６】
浮遊およびバイオフィルム細胞の集団の大きさを、段階希釈のプレートカウントを用いることによりＣＦＵ数で決定した。そうするために、バイオフィルムを様々な時間でのＳＯＳへの曝露後に内表面から採取した。貫流型流動セル中で成育したバイオフィルムの画像を、オリンパスＢＸ６０顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）および１００倍の倍率のＡ１００ＰＬ対物レンズを用いて透過光により観た。画像を、Ｍａｇｎａｆｉｒｅ冷却式３チップ電荷結合素子カメラ（Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｇａｌｅｎａ，ＣＡ）および３０分間の露光を用いて記録した。さらに、ＬＳＭ ５１０ Ｍｅｔａ倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて共焦点レーザー走査顕微鏡観察を行った。画像をＬＤ−Ａｐｏｃｈｒｏｍｅ ４０＿／０．６レンズおよびＬＳＭ ５１０ Ｍｅｔａソフトウェア（Ｚｅｉｓｓ）を用いて得た。
【０２８７】
６０分以内の処理でＭ１処理したバイオフィルムについて、２ｌｏｇの減少が観察され。この結果は、Ｍ１での処理は、１０．８分（＋／−２．８分）ごとに、バイオフィルムの生存率において５０％の減少をもたらすことを示している。
【０２８８】
【表９】
【０２８９】
しかしながら、Ｍ２での処理は、４．０分（＋／−１．２分）ごとに、バイオフィルムの生存率において５０％の減少をもたらすことを結果は示していたため、全体的には、Ｍ２は、バイオフィルムの殺菌においてＭ１よりも若干効果的であった。
【０２９０】
【表１０】
【０２９１】
従って、ＯＲＰ水はバイオフィルム中の細菌に対して効果的である。
【０２９２】
出版物、特許出願及び特許を含む本明細書で挙げた全ての文献は、各文献が個別且つ具体的に参照によって組み込まれると表示され、その全体が本明細書に示されたのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
本発明を説明する文脈（特に添付の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がないか又は明らかに文脈に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段の記載が無ければ、オープンエンドの用語（即ち、「含むが、それに限定されない」ということを意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内に入る各個別の値を個別に言及する簡易な方法としての役目を持つことを単に意図しており、各個別の値は、それが個別に本明細書に列挙されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載した全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または明らかに文脈に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書で与えた、任意及び全ての例、又は例示的な言葉使い（例、「のような（ｓｕｃｈ ａｓ）」の使用は、本発明をより良く明らかにすることを単に意図しており、別段の請求が無ければ、本発明の範囲を制限しない。本明細書中の言葉使いは、あらゆる非請求の要素が本発明の実施に不可欠であることを指示していると解釈されてはならない。
【０２９４】
本発明の好ましい実施形態を、発明者らが知っている本発明を実施するための最良の形態を含めて本明細書に記載している。これらの好ましい実施形態の変形は、上述の記載を読めば当業者には明らかとなり得る。発明者らは、当業者がそのような変形を適宜採用することを予期しており、また、発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載したのとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙した対象の、適用法によって認められるあらゆる修正及び同等物を含む。更に、上述の要素のあらゆる可能な変形でのあらゆる組み合わせが、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０２９５】
【図１】図１は、例示的なＯＲＰ水溶液を製造するための、チャンバーが３つの電解セルを示している。
【図２】図２は、チャンバーが３つの電解セルを示しており、製造プロセス中に生成されると思われるイオン種を示している。
【図３】図３は、例示的なＯＲＰ水溶液を製造するプロセスの模式的フローダイアグラムである。
【図４Ａ】図４Ａは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト２倍体繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシスおよびネクローシスの図式的な比較を示している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト２倍体繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシスおよびネクローシスの図式的な比較を示している
【図４Ｃ】図４Ｃは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト２倍体繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシスおよびネクローシスの図式的な比較を示している
【図５】図５は、５００μＭ過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したＨＤＦにおける８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）付加物量の図式的な比較である。
【図６】図６は、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）への慢性曝露後のＨＤＦにおけるβ−ガラクトシダーゼの発現によって明らかにされる細胞老化を示している。
【図７】図７は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を示している。
【図８】図８は、クロモグリク酸塩で処理した抗原活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を比較して示している。
【図９】図９は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化およびカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を示している。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ＯＲＰ水溶液処理肥満細胞に対する、コントロールにおける抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを示すＲＮＡｓｅプロテクションアッセイである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ＯＲＰ水溶液処理肥満細胞に対する、コントロールにおける抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを示すＲＮＡｓｅプロテクションアッセイである。
【図１１】図１１は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＴＮＦ−α分泌の図式的な比較である。
【図１２】図１２は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＭＩＰ １−α分泌の図式的な比較である。
【図１３】図１３は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＩＬ−６分泌の図式的な比較である。
【図１４】図１４は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＩＬ−１３分泌の図式的な比較である。
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本特許出願は、２００６年１月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／７６０，６３５号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，５６７号；２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，６４５号；および２００６年１月２０日に出願された同第６０／７６０，５５７号の利益を主張しており；これら全ては参照によって全体として本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
副鼻腔（cranial sinuses）は、頬、眉および顎の骨内にある空気室である。これらの空気室には、眉領域の前頭洞、各頬骨の内側の上顎洞、鼻柱のちょうど後ろおよび目の間の篩骨洞、および鼻の上側領域中の篩骨の後ろおよび目の後ろに位置する蝶形骨洞が含まれる。副鼻腔は、呼吸器型上皮によって裏打ちされており、呼吸器型上皮は、粘液腺および微小血管に富んだ、下部を裏打ちする上皮下層を有している。
【０００３】
副鼻腔炎は、副鼻腔の上皮が炎症を起こす状態である。副鼻腔炎は、急性または慢性であり得る。ウイルスは、よく急性副鼻腔炎の原因となり、深刻な炎症を引き起こす。この炎症は、粘液産生を増大させ、鼻道を詰まらせる。副鼻腔の粘膜が膨潤するとき、空気および粘液は狭まった副鼻腔口の奥に閉じ込められる。この詰まりは、その人を細菌性副鼻腔炎にかかりやすくさせる。アレルギー性鼻炎（花粉症）などの鼻道の慢性的な炎症もまた、その人に急性副鼻腔炎の症状を発症しやすくさせる。例えば、湿気、冷気、アルコール、香水および他の環境条件によって引き起こされ得る血管運動神経性鼻炎もまた、その人を副鼻腔感染症にかかりやすくさせ得る。
【０００４】
たいていの健康な人々は、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）およびヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）などの細菌を上気道組織に寄生させている。狭まった副鼻腔口の奥に閉じ込められた粘液により、常在細菌が増殖および副鼻腔の上皮に侵入できるようになり、急性細菌感染症を引き起こす。同様に、真菌性感染症も急性副鼻腔炎を引き起こし得る。真菌は環境中に大量にいるが、それらは普通、健康な人々には無害である。しかしながら、アスペルギルス（Aspergillus）などの真菌は、免疫系がアスペルギルスに過敏な人々においては深刻な病気を引き起こし得る。
【０００５】
慢性副鼻腔炎の病因はしばしば不明である。慢性副鼻腔炎は、しばしば喘息患者において生じる炎症性疾患である。埃、カビおよび花粉などの、アレルギー性鼻炎を引き起こす空中を浮遊するアレルゲンが慢性副鼻腔炎を助長または引き起こすこともあるが、慢性副鼻腔炎は感染性の病原によって引き起こされ得る。真菌中の抗原に対する免疫応答もまた、慢性副鼻腔炎の少なくとも一部の症例の原因となり得る。
【０００６】
副鼻腔炎は、通常、充血除去剤、抗ヒスタミン剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド類、抗生物質、および抗ウイルス剤などの薬剤で治療される。これらの薬剤は各々、副作用および他の欠点を持つ。例えば、非ステロイド系抗炎症剤は、胃腸（gastronintestinal）および心臓血管の（cardiovasular）有害な副作用を生じ得る。加えて、抗生物質などの抗感染症剤の使用は、アレルギー反応を引き起こすことがあり、また、抗生物質耐性細菌を発生させ得る環境も引き起こし得る。ステロイド類は全身性の副作用を有し、使用を中止しないよう徐々に減らしていかなければならず、また、その免疫抑制効果のために、免疫抑制の結果として感染症が生じてしまうのを避けるよう注意深く使用しなければならない。薬物治療がうまくいかないとき、外科手術が副鼻腔炎を治療するための唯一の代替手段であるが、外科手術は、深刻な病的状態、苦痛をもたらすことがあり、また、回復を長引かせることがある。従って、副鼻腔炎の治療または予防のための、新規で安全かつ有効な方法が必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、そのような方法を提供する。本発明のこれらおよび他の長所は、発明の更なる特徴とともに、本明細書に与える本発明の説明から明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
本発明は、患者における副鼻腔炎を治療または予防する方法を提供し、この方法は、該患者に治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液を投与することを含み、ここで該溶液は少なくとも約２４時間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、少なくとも約２４時間安定であり、好ましくは少なくとも約２ヶ月間安定であり、より好ましくは少なくとも約６ヶ月間安定であり、最も好ましくは少なくとも約１年間（例えば、１年またはそれより長く）安定である。
【０００９】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば、上部呼吸気道および／または副鼻腔の１つ以上の組織をＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、上部呼吸気道（例えば、上気道）および／または患者の１つ以上の副鼻腔に投与され得る。副鼻腔としては、例えば、前頭洞、上顎洞、篩骨洞および蝶形骨洞を挙げることができる。一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、例えば、篩骨洞の１つ以上の組織をＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、患者の１つ以上の篩骨洞に投与される。
【００１０】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば鼻腔内、経口またはその両方を含む、任意の好適な経路で投与され得る。更に、ＯＲＰ水溶液は、例えば、液体、スプレー、ミストまたはエアロゾルなどの好適な形態で投与され得、また、例えば、エアロゾル化、ネブライゼーションおよびアトマイゼーションといった、任意の好適な方法で送達され得る。一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、約０．１ミクロンから約１００ミクロン、好ましくは１ミクロンから約１０ミクロンの範囲内の直径を有する液滴の形態で投与される。
【００１１】
本発明の方法は、急性副鼻腔炎および慢性副鼻腔炎の治療または予防に有効であり得、例えば、１つ以上の副鼻腔または上部呼吸気道中の１つ以上の組織を侵すアレルギー反応、喘息、または炎症に起因する副鼻腔炎の治療または予防に有効であり得る。本発明の方法は、例えば１種以上の微生物による感染に起因する副鼻腔炎の治療または予防にも有効であり得、ここで前記１種以上の微生物には、ウイルス、細菌および真菌が含まれ得るが、それらは、好ましくはＯＲＰ水溶液に感受性である。感受性ウイルスとしては、例えば、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスを挙げることができる。感受性細菌としては、例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザ、スタフィロコッカス（staphylococci）、非肺炎球菌性ストレプトコッカス、コリネバクテリアおよび嫌気性菌を挙げることができる。感受性真菌としては、例えば、接合菌、アスペルギルスおよびカンジダを挙げることができる。
【００１２】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、単独で、または（例えば、希釈された）１種以上の好適な担体との組み合わせで、投与され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、最大約２５％（重量／重量または体積／体積）の１種以上の好適な担体、最大約５０％（重量／重量または体積／体積）の１種以上の好適な担体、最大約７５％（重量／重量または体積／体積）の１種以上の好適な担体、最大約９０％（重量／重量または体積／体積）の１種以上の好適な担体、最大約９５％（重量／重量または体積／体積）またはそれを上回る１種以上の好適な担体と組み合わせることができる。好適な担体としては、例えば、水（例えば、蒸留水、無菌水（例、注射用の無菌水、無菌食塩水など））を挙げることができる。好適な担体としては、米国特許出願第１０／９１６，２７８号（参照により本明細書中に組み込まれる）に記載された１種以上の担体も挙げることができる。
【００１３】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、単独で、または少なくとも１つの更なる治療剤（即ち、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液以外の１種以上の治療剤）と組み合わせて（または併用して）投与され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、抗感染症剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス剤または抗菌剤）、抗炎症剤およびそれらの組み合わせからなる群より選択された１種以上の治療剤との組み合わせまたは併用で投与され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、患者における副鼻腔炎（例えば、鼻副鼻腔炎、急性副鼻腔炎および慢性副鼻腔炎など）を予防または治療する方法を提供し、この方法は、該患者に治療有効量の酸化還元電位（ＯＲＰ）水溶液（超酸化水（ＳＯＷ）としても知られる）を投与することを含み、ここで該溶液は少なくとも約２４時間安定である。本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば、上部呼吸気道または副鼻腔の１つ以上の組織をＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、上部呼吸気道（例えば、上気道）および／または患者の１つ以上の副鼻腔に投与され得る。副鼻腔には、例えば、前頭洞、上顎洞、篩骨洞および蝶形骨洞が含まれ得る。一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、例えば、篩骨洞に存在する１つ以上の組織をＯＲＰ水溶液と接触させるようにして、患者の１つ以上の篩骨洞に投与される。
【００１５】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、急性副鼻腔炎および慢性副鼻腔炎を含む副鼻腔炎を治療または予防（例えば、発症の阻害、進行の阻害、可能性の減少）するために有効な量で投与され得る。本発明に従って治療または予防可能な副鼻腔炎としては、例えば、有害刺激との接触、損傷、感染、炎症、自己免疫反応、過敏症、喘息およびアレルギー反応（細胞のヒスタミン放出と関連するアレルギー反応を含む）に起因する副鼻腔炎を挙げることができる。
【００１６】
慢性副鼻腔炎とは、通常、少なくとも３週間継続する副鼻腔の炎症を意味するが、炎症は数ヶ月間または数年間までも継続することがある（しばしばそうなる）。アレルギーは、高い頻度で慢性副鼻腔炎に関係する。加えて、喘息患者は特に高い頻度で慢性副鼻腔炎を有する。埃、カビおよび花粉などの空中を浮遊するアレルゲン（アレルギー反応を誘発する物質）の吸入により、アレルギー反応（例えば、アレルギー性鼻炎）がしばしば引き起こされ、続いてアレルギー反応が副鼻腔炎（特に鼻副鼻腔炎または鼻炎）を助長する可能性がある。真菌類にアレルギーのある人々は、「アレルギー性真菌性副鼻腔炎」と呼ばれる状態を発現し得る。湿っぽい天候または空気中および建物内の汚染物質もまた、慢性副鼻腔炎に罹患しやすい人々に影響を及ぼし得る。
【００１７】
急性副鼻腔炎同様、慢性副鼻腔炎は、免疫不全または粘液の分泌もしくは移動の異常（例えば、免疫不全症、ＨＩＶ感染症、嚢胞性繊維症、カルタゲナー症候群）を伴う患者においてより一般的である。加えて、一部の患者は、重篤な喘息、鼻ポリープ、ならびにアスピリンおよびアスピリン様医薬（いわゆる非ステロイド系抗炎症薬、即ちＮＳＡＩＤ）に対する重篤な喘息反応を有する。これら後者の患者は、高い頻度で慢性副鼻腔炎を有する。
【００１８】
医者は、病歴、身体検査、Ｘ線および必要によりＭＲＩまたはＣＴスキャン（磁気共鳴映像法およびコンピュータ断層撮影法）により副鼻腔炎を診断することができる。副鼻腔炎の診断および考えられる原因の同定後、医者は、炎症を低減しかつ症状を緩和するであろう治療コースを処方できる。急性副鼻腔炎の治療は、通常、鼻道の排液路の再構築、炎症原因の制御または排除、および痛みの緩和を必要とする。一般的に、医者は、うっ血を低減するための充血除去剤、細菌感染を制御するための抗生物質、およびもし痛みがあれば痛みを低減するための痛み止めを推奨する。薬剤での治療がうまくいかない場合、外科手術（例えば、アデノイドの除去、鼻ポリープの除去、鼻中隔彎曲の矯正、および副鼻腔の内視鏡手術など）が、慢性副鼻腔炎を治療するための唯一の代替手段である可能性がある。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、抗生物質および外科手術などのより侵襲的な療法を回避できる可能性のある代替手段として慢性副鼻腔炎の治療に用いることができると考えられる。
【００１９】
驚くべきことに、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、炎症を引き起こす主要な生物学的カスケードの一つである、肥満細胞の脱顆粒に対する非常に有効な阻害剤であることが分かっている。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、抗原で活性化されていようが、カルシウムイオノフォアで活性化されていようが関係なく、肥満細胞の脱顆粒を阻害する。これもまた驚くべきことに、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、肥満細胞における炎症促進性サイトカインの分泌を非選択的に阻害する。例えば、本発明のＯＲＰ水溶液は、肥満細胞における例えばＴＮＦ−αおよびＭＩＰ １−αの分泌を阻害できる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、他のサイトカイン分泌細胞における炎症促進性サイトカインの分泌も阻害できると考えられる。これらの知見は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、広範な抗炎症効果を示すはずであることを示している。
【００２０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、最大約３０分間、より好ましくは最大約１５分間、なおより好ましくは最大約５分間、ＯＲＰ水溶液と接触させたとき、好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約５０％を上回って、より好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約８０％を上回って、なおより好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約９０％を上回って、更により好ましくは未処理の肥満細胞と比べて約９５％を上回って、肥満細胞の脱顆粒を阻害する。本発明の方法によれば、ＯＲＰ水溶液を単独でまたは希釈剤（例えば、水または食塩溶液）と組み合わせて投与することによって、ヒスタミン分泌（例えば、脱顆粒由来）を治療的に阻害することができる。例としては、例えば、最大約５０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約２５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約１０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、最大約５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、または更には最大約１％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤の比率で、ＯＲＰ水溶液が希釈されている組成物を投与することにより、ヒスタミン分泌を治療的に阻害することができる。
【００２１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは約５０％を上回って、より好ましくは約６０％を上回って、なおより好ましくは約７０％を上回って、更により好ましくは約８５％を上回って、ＴＮＦ−αの分泌を阻害する。加えて、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは２５％を上回って、より好ましくは約５０％を上回って、なおより好ましくは約６０％を上回って、ＭＩＰ１−αの分泌を阻害する。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、好ましくは２５％を上回って、より好ましくは約５０％を上回って、なおより好ましくは約６０％を上回って、ＩＬ−６および／またはＩＬ−１３の分泌を阻害する。本発明の方法によれば、ＯＲＰ水溶液を単独でまたは希釈剤（例えば、水または食塩溶液）と組み合わせて投与することによって、サイトカイン分泌を治療的に阻害することができる。例としては、例えば、最大約５０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約２５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約１０％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、最大約５％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、または更には最大約１％（体積／体積）のＯＲＰ水溶液／希釈剤で、ＯＲＰ水溶液が希釈されている組成物を投与することにより、サイトカイン分泌を治療的に阻害することができる。
【００２２】
本発明に従って治療または予防可能な副鼻腔炎としては、感染に起因する副鼻腔炎も挙げることができる。一つの実施形態において、本発明は、副鼻腔炎の治療または予防方法を提供し、ここで前記副鼻腔炎は、例えば、ウイルス、細菌および真菌からなる群から選択される１以上の微生物によって引き起こされる感染に起因する。従って、本発明は、ウイルス性副鼻腔炎の治療または予防方法を提供し、ここで前記副鼻腔炎は１種以上のウイルスによる感染と関連し、前記ウイルスは、好ましくは、患者に投与されるＯＲＰ水溶液に感受性である。感受性ウイルスとしては、例えば、ＨＩＶ、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、ライノウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルスおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上のウイルスを挙げることができる。
【００２３】
本発明はまた、細菌性副鼻腔炎の治療または予防方法を提供し、ここで前記副鼻腔炎は１種以上の細菌による感染と関連し、前記細菌は、好ましくは、患者に投与されるＯＲＰ水溶液に感受性である。感受性細菌としては、例えば、スタフィロコッカス、ストレプトコッカス、コリネバクテリア、嫌気性菌、および特にストレプトコッカス・ニューモニエおよびヘモフィルス・インフルエンザからなる群から選択される１種以上の細菌を挙げることができる。本発明は更に、真菌性副鼻腔炎の治療または予防方法を提供し、ここで前記副鼻腔炎は１種以上の真菌による感染と関連し、前記真菌は、好ましくは、患者に投与されるＯＲＰ水溶液に感受性である。感受性真菌としては、例えば、接合菌、アスペルギルス症（aspergillosis）およびカンジダからなる群から選択される１種以上の真菌を挙げることができる。
【００２４】
本発明はまた、バイオフィルム中の細菌（例えば、バイオフィルム中のシュードモナス・エルギノーザ（Pseudomonas aeruginosa））を殺菌するための方法も提供する。本発明は更に、モラクセラ・カタラーリス（Moraexlla catarrhalis）および抗生物質（antibotic）耐性細菌（例えば、ペニシリン耐性ストレプトコッカス）を殺菌するための方法を提供する。本明細書中に開示する方法は、ＯＲＰ水溶液を用いて細菌を殺すために本発明に従って用いることができ、バシトラシンを用いるよりも早い。
【００２５】
本発明は更に、治療有効量の少なくとも１つの更なる治療剤（即ち、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液以外の１つ以上の治療剤）とともに（例えば、ＯＲＰ水溶液と共投与することによって、ＯＲＰ水溶液と併用投与することによって、またはＯＲＰ水溶液と組み合わせることによって）、ＯＲＰ水溶液を投与することを含み得る。更なる治療剤としては、例えば、抗ヒスタミン剤、充血除去剤、抗感染症剤（例えば、抗菌剤（例、抗生物質）、抗ウイルス剤および抗真菌剤）、抗炎症剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１種以上の薬剤を挙げることができる。
【００２６】
好適な抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ロラタジン、クレマスチン、フェキソフェナジン、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な充血除去剤としては、例えば、フェニレフリン、偽エフェドリン、他のα−およびβ−アドレナリン作動性アゴニスト、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な抗菌剤としては、例えば、ペニシリン類、セファロスポリン類または他のβ−ラクタム類、マクロライド類（例えば、エリスロマイシン、６−０−メチルエリスロマイシンおよびアジスロマイシン）、フルオロキノロン類、スルホンアミド類、テトラサイクリン類、アミノグリコシド類、クリンダマイシン、キノロン類、メトロニダゾール、バンコマイシン、クロラムフェニコール、それらの抗菌的に有効な誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な抗真菌剤としては、例えば、アンホテリシンＢ、フルコナゾール、フルシトシン、ケトコナゾール、ミコナゾール、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な抗ウイルス剤としては、例えば、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、ファムシクロビル、フォートベイス、ガンシコルビル、バラシクロビル、ザナミビル、インターフェロン類、それらの誘導体、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。好適な抗炎症剤としては、例えば、１種以上の抗炎症薬（例えば、１種以上の抗炎症性ステロイド類または１種以上の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））を挙げることができる。例示的な抗炎症薬としては、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、シクロフィリン類、ＦＫ結合タンパク質、ステロイド類およびＮＳＡＩＤを挙げることができる。
【００２７】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、例えば、スプレー、エアロゾル化、ネブライゼーションおよびアトマイゼーションなどの任意の好適な方法によって、例えば、液体、スプレー、ミスト、エアロゾルまたはスチームとして、局所的に投与され得る。一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、スプレー、ミストまたはエアロゾルとして、上部呼吸気道および／または１つ以上の副鼻腔に投与される。ＯＲＰ水溶液がエアロゾル化、ネブライゼーションまたはアトマイゼーションによって投与される場合。一つの実施形態において、本発明の方法は、上部呼吸気道中の１つ以上の粘膜組織または１つ以上の副鼻腔をＯＲＯ水溶液と接触させるようにして、約１ミクロンから約１０ミクロンの範囲内の直径を有する液滴の形態でＯＲＰ水溶液を投与することを含む。
【００２８】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液を単独で送達することによって、またはＯＲＰ水溶液を１種以上の好適な担体（例えば、希釈剤）と組み合わせる（例えば、混合する）ことによって投与され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、器具（例えば、ネブライザーまたは混合物をスプレーとして投与可能な器具）のチャンバー中で１種以上の好適な担体と混合することができ、その結果生じる混合物は、例えば上部呼吸気道および／または１つ以上の副鼻腔に直接（例えば、鼻腔内（intranasallay）、経口またはその両方）、器具のチャンバーから送達することができる。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、マルチチャンバー器具（例えば、デュアルチャンバー器具）を用いて、１種以上の好適な担体（例えば、希釈剤）と混合することができ、前記マルチチャンバー中でＯＲＰ水溶液および担体は、別々のチャンバー内に存在し、患者への送達時（例えば、その直前または同時）にＯＲＰ水溶液および担体は組み合わされるよう、チャンバーから出るときにそれらは組み合わされかつ／または混合される。
【００２９】
エアロゾル化、ネブライゼーションおよびアトマイゼーションに有用な方法ならびに器具は当分野で周知である。例えば、医療用ネブライザーが、定投与量の生理学的に活性な液体を、レシピエントによる吸入のために吸気気流へ送達するために使用されてきた。例えば、米国特許第６，５９８，６０２号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。医療用ネブライザーは、吸気気体と共にエアロゾルを形成する液滴を生み出すように機能し得る。他の状況において、医療用ネブライザーは、水滴を吸気気流に注入するために使用されて、好適な水分含有量の気体をレシピエントに提供し得るが、これは、吸気気流がレスピレータ、ベンチレータまたは麻酔送達システムなどの機械的呼吸補助器によって提供される場合に特に有用である。
【００３０】
例示的なネブライザーは、例えば、ＷＯ９５／０１１３７に記載されており、これは、医療用液体の液滴を、マウスピースを通じたレシピエントの吸入によって生み出される通過気流（吸気気流）中に排出するように機能する携帯用器具を記載している。別の例は、米国特許第５，３８８，５７１号（参照により本明細書に組み込まれる）に見ることができ、これは、呼吸不全の患者に呼吸の制御および増強を提供し、液剤粒子を患者の気道および肺胞に送達するための、ネブライザーを含む陽圧ベンチレータシステムを記載している。米国特許第５，３１２，２８１号（参照により本明細書に組み込まれる）は、超音波ネブライザーを記載しており、これは、水または液体を低温で霧化し、ミストのサイズを調整することができると報告されている。更に、米国特許第５，２８７，８４７号（参照により本明細書に組み込まれる）は、医薬のエアロゾルを新生児、小児および成人に送達するための、測量可能な流速および排出体積を有する気体ネブライジング装置を記載している。更には、米国特許第５，０６３，９２２号（参照により本明細書に組み込まれる）は超音波アトマイザーを記載している。ＯＲＰ水溶液はまた、肺および／または気道内の感染症の治療のためあるいは体のそのような部分における創傷の治癒のために、吸気システムの一部としてエアロゾル形態で投与されてもよい。
【００３１】
より大規模な用途のために、これらに限定されないが、加湿器、噴霧器（mister）、噴霧器（fogger）、バポライザー、アトマイザー、ウォータースプレーおよび他のスプレー器具を含む好適な器具を使用してＯＲＰ水溶液を空気中に分散してもよい。そのような器具は、継続的なＯＲＰ水溶液の投与を可能にする。ノズル中で空気と水とを直接混合する排出装置を採用してもよい。ＯＲＰ水溶液は、低圧蒸気などの蒸気に転換されて気流中に放出され得る。超音波加湿器、蒸気加湿器（stream humidifier）またはバポライザー、および気化式加湿器などの様々な種類の加湿器を用いてもよい。ＯＲＰ水溶液を分散させるために使用される特定の器具は、換気システムに組み込まれて、家または保健医療施設（例えば、病院、養護施設など）の全体にわたるＯＲＰ水溶液の広範な適用を提供し得る。ＯＲＰ水溶液はまた、チャンバーまたはテント中で患者に投与することもでき、あるいはマスクを通してまたは内視鏡的に投与することもできる。
【００３２】
本明細書において示すように、本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、単独でまたは１種以上の医薬上許容される担体と組み合わせて投与することができ、前記医薬上許容される担体としては、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、希釈剤およびそれらの組み合わせなどを挙げることができる。そのような担体は、ＯＲＰ水溶液中に存在する１種以上の化学種（chemical species）と相溶性があることが好ましい。当業者は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液を投与するための適切な調剤および方法を容易に決定できる。投与量における任意の必要な調整が、例えば副作用および患者の全身状態の変化などの１つ以上の臨床上関係する要素の観点から技術を持つ施術者によって容易になされて、治療されている状態の性質および／または重篤度に対処することができる。
【００３３】
例えば、ＯＲＰ水溶液は、最大約２５％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、最大約５０％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、最大約７５％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、最大約９０％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、最大約９５％（重量／重量または体積／体積）の好適な担体と、または更には最大約９９％（重量／重量または体積／体積）もしくはそれを上回る好適な担体と、ＯＲＰ水溶液を組み合わせることまたは希釈することによって調合され得る。好適な担体としては、例えば、水（例えば、蒸留水、無菌水（例えば注射用の無菌水、無菌食塩水など））を挙げることができる。好適な担体としてはまた、米国特許出願第１０／９１６，２７８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載された１種以上の担体も挙げることができる。例示的な調剤としては、ＯＲＰ水溶液が無菌水、無菌食塩水またはそれらの組み合わせで希釈されている溶液を挙げることができる。例えば、ＯＲＰ水溶液は、最大約２５％（体積／体積）の、最大約５０％（体積／体積）の、最大約７５％（体積／体積）の、最大約９０％（体積／体積）の、最大約９５％（体積／体積）の、または最大９９％（体積／体積）もしくはそれを上回る、無菌水、無菌食塩水またはそれらの組み合わせによって希釈され得る。
【００３４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、実質的に、正常な組織および正常な哺乳動物細胞への毒性を持たないことが見出されている。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、真核細胞の生存率の有意な減少、哺乳動物細胞におけるアポトーシスの有意な増加、細胞老化の有意な加速、および／または有意な酸化的ＤＮＡ損傷を引き起こさない。無毒性は特に有利であって、また、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の殺菌力は過酸化水素のそれとおおよそ同等であるが、過酸化水素と異なり、正常な組織および正常な哺乳動物細胞への毒性が実質的にないことを考えると、恐らくそれは驚くべきことですらある。これらの知見は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液が、例えばヒトを含む哺乳動物における使用にとって安全であることを示している。
【００３５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液において、細胞の生存率は、約５分から約３０分間のＯＲＰ水溶液への曝露後に、好ましくは少なくとも約６５％、より好ましくは少なくとも約７０％、なおより好ましくは少なくとも約７５％である。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、最大で約３０分またはそれより短いＯＲＰ水溶液との接触で（例えば、ＯＲＰ水溶液との、約３０分または約５分の接触後）、好ましくは最大約１０％の細胞のみで、より好ましくは最大約５％の細胞のみで、なおより好ましくは最大約３％の細胞のみで、アネキシンＶを細胞表面に顕在化させる。
【００３６】
更には、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液への慢性的な曝露後に、好ましくは約１５％未満の細胞で、より好ましくは約１０％未満の細胞で、なおより好ましくは約５％未満の細胞で、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素を発現させる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、同等の条件下で処理された細胞において過酸化水素によって引き起こされる酸化的ＤＮＡ付加物形成のごく一部（例えば、同等の条件下で処理された細胞において過酸化水素によって通常引き起こされる酸化的ＤＮＡ付加物形成の約２０％未満、前記酸化的ＤＮＡ付加物形成の約１０％未満、または前記酸化的ＤＮＡ付加物形成の約５％以下）を引き起こす。
【００３７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、有意なＲＮＡ分解を生じない。従って、ＯＲＰ水溶液への曝露から約３０分後または曝露から約３時間後にヒトの細胞培養物から抽出されて変性ゲル電気泳動によって分析されるＲＮＡは、有意なＲＮＡ分解を通常示さず、また真核生物のリボソームＲＮＡ（即ち、２８Ｓおよび１８Ｓ）に対応する２本の別個の（discreet）バンドを通常示し、これは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液がＲＮＡを実質的に無傷のままにすることを示している。同様に、ＯＲＰ水溶液への曝露から約３０分後または曝露から約３時間後にヒトの細胞培養物から抽出されたＲＮＡは、構成的なヒトＧＡＰＤＨ（グリセルアルデヒド−３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）遺伝子の逆転写および増幅（ＲＴ−ＰＣＲ）に供されて、ＲＴ−ＰＣＲ産物のゲル電気泳動で強いＧＡＰＤＨバンドを生じ得る。対照的に、同様の時間の間ＨＰで処理された細胞は、有意なＲＮＡ分解を示し、ＧＡＰＤＨのＲＴ−ＰＣＲ産物はあったとしてもごくわずかである。
【００３８】
一般的に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、様々な異なる経路（例えば、非経口的、内視鏡的、または生物組織表面（例、皮膚および／または１つ以上の粘膜表面）に直接）で投与され得る。非経口投与としては、例えば、筋肉内、皮下、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、膀胱内または滑膜腔内へのＯＲＰ水溶液の投与を使用することを挙げることができる。ＯＲＰ水溶液の内視鏡的な投与としては、例えば、鼻腔鏡検査法、気管支鏡検査法、結腸鏡検査法、Ｓ状結腸鏡検査法、子宮鏡検査法（hysterscopy）、腹腔鏡検査法（laproscopy）、関節鏡検査法（athroscopy）、胃鏡検査法または経尿道の方法の使用を挙げることができる。ＯＲＰ水溶液の粘膜表面への投与としては、例えば、副鼻腔の、鼻の、口の、気管の、気管支の、食道の、胃の、小腸の、腹腔の、尿道の、肺胞の、尿道の、膣の、子宮の、卵管の、および滑膜の粘膜表面への投与を挙げることができる。非経口投与としてはまた、ＯＲＰ水溶液を静脈内、皮下、筋肉内または腹腔内に投与することも挙げることができる。例えば、ＯＲＰ水溶液は、例えば米国特許第５，３３４，３８３号および同第５，６２２，８４８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたようにして静脈内投与され得るが、それらは、ＯＲＰ水溶液の静脈内投与によるウイルス性心筋炎、多発性硬化症およびＡＩＤＳの治療方法を記載している。
【００３９】
本発明の文脈において、患者（例えば、哺乳動物、特にヒト）に投与される治療有効量は、適当な時間枠にわたって患者において治療的または予防的な反応をもたらすのに十分でなければならない。投与量は、当分野において周知の方法を用いて容易に決定され得る。当業者は、任意の特定の患者に対する具体的な投薬量レベルは、様々な治療上関係し得る要因に依存することを認識するであろう。例えば、投与量は、用いられる特定のＯＲＰ水溶液の強度、状態の重篤度、患者の体重、患者の年齢、患者の肉体的および精神的状態、全般的な健康、性別、食事などに基づいて決定され得る。投与量の規模はまた、特定のＯＲＰ水溶液の投与に付随する可能性のあるあらゆる副作用の存在、性質および程度に基づいて決定され得る。可能であれば常に、副作用を最小限に保つことが望ましい。
【００４０】
具体的な投薬量のために考慮され得る因子としては、例えば、生物学的利用能、代謝プロファイル、投与時間、投与経路、排出速度、および特定の患者における特定のＯＲＰ水溶液に関連した薬力学などを挙げることができる。他の因子としては、例えば、治療される特定の状態に関するＯＲＰ水溶液の効力または有効性、治療過程前または治療経過中に現れる症状の重篤度などを挙げることができる。場合によっては、治療有効量を構成するものは、特定の状態の治療または予防のための特定のＯＲＰ水溶液の有効性を、合理的に、臨床的に予測する１つ以上のアッセイ（例えば、バイオアッセイ）を用いることによっても部分的に決定され得る。
【００４１】
本発明によれば、ＯＲＰ水溶液は、患者（例えば、ヒト）に対して、副鼻腔炎を含む現存の状態を治療するために、単独で、または１種以上の更なる治療剤と組み合わせて投与され得る。ＯＲＰ水溶液はまた、状態に関連した１種以上の原因物質に曝露されてきた患者（例えばヒト）に対して、単独で、または１種以上の更なる治療剤と組み合わせて、予防的に投与され得る。例えば、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１種以上の感染性微生物（例えば、ウイルス、細菌、および／または真菌）に曝露されてきた患者に対して予防的に好ましく投与して、患者における微生物に関連する副鼻腔炎（および／または感染症）を阻害又は可能性を減少させるか、あるいはそのような曝露の結果として発現し得る副鼻腔炎（および／または感染症）の重篤度を低減することができる。
【００４２】
ＯＲＰ水溶液を投与する好適な方法が利用可能であり、また、複数の投与経路を用いることができるとはいえ、一つの特定の経路が別の経路よりも迅速かつ有効な反応をもたらし得ることがあり得ることを当業者は理解するであろう。治療有効量は、個々の患者においてＯＲＰ水溶液の「有効レベル」を達成するのに必要な投与量であり得る。治療有効量は、例えば、患者における状態を予防または治療するための、ＯＲＰ水溶液（またはそこに含まれる１種以上の活性種）の血中レベル、組織内レベル（例えば、上部呼吸気道および／または副鼻腔の１つ以上の組織内のレベル）および／または細胞内レベルを達成するために個々の患者に投与される必要がある量として定義され得る。
【００４３】
投薬の好ましいエンドポイントとして有効レベルを用いる場合、実際の投与量および投与計画は、例えば、薬物動態、分布、代謝などにおける個体差によって変化し得る。有効レベルはまた、ＯＲＰ水溶液が、１種以上の更なる治療剤（例えば、１種以上の抗感染症剤、１種以上の「緩和剤」、「調節剤」または「中和剤」（例、米国特許第５，３３４，３８３号および同第５，６２２，８４８号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたようなもの）、および１種以上の抗炎症剤など）と組み合わせて用いられる場合、変化し得る。
【００４４】
有効レベルの決定および／またはモニタリングのために、適切な指標が用いられ得る。例えば、有効レベルは、適切な患者サンプル（例えば、血液および／または組織）の直接的な分析（例えば、分析化学）または間接的な分析（例えば、臨床化学的指標を用いる）によって決定され得る。有効レベルはまた、例えば、尿代謝産物の濃度、状態と関連するマーカー（例えば、ウイルス感染の場合のウイルス数）の変化、組織病理および免疫化学的分析、ならびに状態と関連する症状の低減などの直接的または間接的な観察によっても決定し得る。
【００４５】
従来のＯＲＰ水溶液は、極度に限られた品質保持期限を持っており、通常わずか数時間である。この短い寿命の結果、従来のＯＲＰ水溶液の使用は、その製造が使用する場所の近くで行われることを必要とする。現実的な観点からは、このことは、施設（例えば、病院などの保健医療施設）が、そのような従来のＯＲＰ水溶液を製造するために必要な設備を購入し、保管し、維持しなければならないことを意味している。更に、従来の製造技術では、充分な商業規模の量を製造して、広範な使用（例えば、保健医療施設用の一般的な殺菌剤として）を可能にすることはできなかった。
【００４６】
従来のＯＲＰ水溶液とは異なり、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、その調製後少なくとも約２０時間安定である。更に、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、通常環境的に安全であり、従って、コストのかかる廃棄手順の必要性を回避する。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは少なくとも約１週間（例えば、１週間、２週間、３週間、４週間など）安定であり、より好ましくは少なくとも約２ヶ月間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、なおより好ましくは少なくとも約６ヶ月間安定である。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは少なくとも約１年間安定であり、最も好ましくは約１年間を超えて（例えば、少なくとも約２年または少なくとも約３年）安定である。
【００４７】
安定性は、その調製後に所定の時間の間、通常の保存条件下（例えば、室温）でＯＲＰ水溶液が１つ以上の用途（例えば、肥満細胞の脱顆粒の阻害、サイトカイン分泌の阻害、汚染除去、殺菌、滅菌、抗菌クレンジングおよび創傷のクレンジング）のために好適なままである能力に基づいて測ることができる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の安定性はまた、ＯＲＰ水溶液が、好ましくは最大約９０日間安定、より好ましくは最大約１８０日間安定である、加速条件下（例えば、約３０℃から約６０℃）での保存によっても測ることができる。
【００４８】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液の品質保持期限の間の、溶液中に存在する１種以上の種（またはその前駆体）の経時的な濃度に基づいて測ることもできる。好ましくは、１種以上の種（例えば、遊離塩素および）の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、その初期濃度の約７０％以上に維持される。より好ましくは、１種以上のそれらの種の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、その初期濃度の約８０％以上に維持される。なおより好ましくは、１種以上のそのような種の濃度は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ヶ月間、その初期濃度の約９０％以上に維持され、最も好ましくは約９５％以上に維持される。
【００４９】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液への曝露後にサンプル中に存在する生物の量の減少に基づいて決定することもできる。生物濃度の減少の測定は、例えば、細菌、真菌、酵母またはウイルスを含む任意の好適な生物に基づいてなされ得る。安定性の決定に用いられ得る例示的な生物としては、例えば、エシェリヒア・コリ（Escherichia coli）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）およびバチルス・アトロフェーアス（Bacillus athrophaeus）(かつてのＢ．スブチリス（B. subtilis））を挙げることができる。
【００５０】
安定性はまた、ＯＲＰ水溶液への曝露後にサンプル中に存在するエンドトキシン（例えば、リポ多糖類（lipopolysacharides））、成長因子、サイトカインおよび他のタンパク質および脂質の量の減少に基づいて決定することもできる。
【００５１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、生存する微生物の濃度を４ｌｏｇ（１０４）減少させることができる低レベルの殺菌剤として機能することができ、また、生存する微生物の濃度を６ｌｏｇ（１０６）減少させることができる高レベルの殺菌剤としても機能することができる。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、溶液の調製から少なくとも約２ヶ月後の測定で、１分間の曝露後の総生物濃度において、少なくとも４ｌｏｇ（１０４）の減少をもたらすことが可能である。ＯＲＰ水溶液は、より好ましくは、溶液の調製から少なくとも約６ヶ月後の測定で、生物濃度の１０４〜１０６の減少が可能である。ＯＲＰ水溶液は、なおより好ましくは、溶液の調製から少なくとも約１年後の測定で、そして最も好ましくはＯＲＰ水溶液の調製から約１年より後（例えば、少なくとも約２年後または少なくとも約３年後）の測定で、生物濃度の１０４〜１０６の減少が可能である。
【００５２】
例えば、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも２ヶ月後の測定で、シュードモナス・エルギノーザ、エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus hirae）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）、アシネトバクタースピーシズ、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）(VRE、MDR)、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ（Klebsiella oxytoca）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、ミクロコッカス・ルテウス（Micrococcus luteus）、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）、セラチア・マルセッセンス（Serratia marcescens）、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スタフィロコッカス・ヘモリティカス（Staphylococcus haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス（Staphylococcus hominis）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）からなる群から選択される生存する微生物サンプルの濃度を、３０秒以内の曝露で、少なくとも約５ｌｏｇ（１０５）減少させることが可能である。
【００５３】
一つの実施形態において、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウスおよびカンジダ・アルビカンスを含むがこれらに限定されない生存する微生物サンプルを、約１分間以内の曝露で、約１×１０６から約１×１０８生物数／ｍｌの初期濃度から、約０生物数／ｍｌの最終濃度へ減少させ得る。これは、約６ｌｏｇ（１０６）から約８ｌｏｇ（１０８）の生物濃度の減少に相当する。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウスまたはカンジダ・アルビカンス生物の１０６〜１０８の減少を達成することが可能である。
【００５４】
あるいは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分間以内の曝露で、バチルス・アトロフェーアス胞子の胞子懸濁液の濃度において約６ｌｏｇ（１０６）の減少を生じさせ得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、バチルス・アトロフェーアス胞子の濃度において約１０６の減少を達成し得る。
【００５５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約３０秒間以内の曝露で、バチルス・アトロフェーアス胞子の胞子懸濁液の濃度において約４ｌｏｇ（１０４）の減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、バチルス・アトロフェーアス胞子の濃度において、この減少を達成し得る。
【００５６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分から約１０分以内の曝露で、アスペルギリス・ニガー（Aspergillis niger）胞子などの真菌胞子の濃度において約６ｌｏｇ（１０６）の減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、真菌胞子の濃度において１０６の減少を達成し得る。
【００５７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分から約１０分以内の曝露で、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびアデノウイルスなどのウイルスの濃度において３ｌｏｇ（１０３）を上回る減少を生じさせ得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、ウイルスの濃度において＞１０３の減少を達成し得る。
【００５８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は更に、ＯＲＰ水溶液の調製から少なくとも約２ケ月後の測定で、約５分以内の曝露で、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）の増殖を完全に阻害できる。好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、調製から少なくとも約６ケ月後の測定で、より好ましくは調製から少なくとも約１年後の測定で、マイコバクテリウムの濃度において完全な阻害を達成し得る。
【００５９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、酸性であっても、中性であっても、塩基性であってもよく、通常約１から約１４のｐＨを有し得る。このｐＨ域内で、ＯＲＰ水溶液は、例えば表面に対して、該表面を損傷したりＯＲＰ水溶液と接触することになる対象物（ヒトの皮膚など）を害したりすることなく、適当な量で安全に適用され得る。好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液のｐＨは、約３から約８である。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液のｐＨは約６．４から約７．８であり、なおより好ましくは、ｐＨは約７．４から約７．６である。
【００６０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、約−１０００ミリボルト（ｍＶ）から約＋１１５０ミリボルト（ｍＶ）の酸化還元電位を持ち得る。この電位は、溶液が金属電極によって感知される電子を受容するか受け渡す傾向（即ち、潜在性）の尺度であり、同溶液中の参照電極と比較される。この電位は、例えば、例えば銀／塩化銀電極などの標準参照に対するＯＲＰ水溶液のミリボルト単位での電気ポテンシャルを測定することを含む、標準的な技術によって測定され得る。
【００６１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、約−４００ｍＶから約＋１３００ｍＶの電位を有する。より好ましくは、ＯＲＰ水溶液は、約０ｍＶから約＋１２５０ｍＶの電位を有し、なおより好ましくは約＋５００ｍＶから約＋１２５０ｍＶの電位を有する。更により好ましくは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、約＋８００ｍＶから約＋１１００ｍＶの電位を有し、最も好ましくは約＋８００ｍＶから約＋１０００ｍＶの電位を有する。
【００６２】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液中には、様々なイオン種および他の種が存在してもよい。例えば、ＯＲＰ水溶液は、塩素（例えば、遊離塩素）を含んでもよい。１種以上のこれらの種の存在は、少なくとも、細菌および真菌ならびにウイルスなどの様々な微生物を殺すＯＲＰ水溶液の殺菌能に寄与すると思われる。いずれの特定の理論にも縛られることを望まないが、またはそれより多い（or more of）そのような種もまた、副鼻腔炎の治療または予防のためのＯＲＰ水溶液の有効性に寄与し得ると思われる。
【００６３】
遊離塩素としては、典型的には、次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、次亜塩素酸イオン（ＣｌＯ−）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、塩素イオン（Ｃｌ−）、溶解塩素ガス（Ｃｌ２）およびそれらの前駆体が挙げられるが、これらに限定されない。次亜塩素酸の次亜塩素酸イオンに対する比は、ｐＨに依存する。ｐＨ７．４では、次亜塩素酸レベルは、通常約２５ｐｐｍから約７５ｐｐｍである。温度もまた、遊離塩素成分の割合に影響し得る。
【００６４】
塩素は、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液中に、任意の好適な量で存在し得る。これらの成分のレベルは、当該分野で公知の方法を含む任意の好適な方法によって測定され得る。
【００６５】
遊離塩素と結合塩素の両方を含む塩素総含有量は、好ましくは、約５０パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）から約４００ｐｐｍである。より好ましくは、塩素総含有量は、約８０ｐｐｍから約１５０ｐｐｍである。
【００６６】
塩素含有量は、ＤＰＤ比色法（Ｌａｍｏｔｔｅ社、チェスタータウン、メリーランド州）、または、例えば米国環境保護局によって確立された方法などの他の公知の方法のような、当該分野で公知の方法によって測定され得る。ＤＰＤ比色法では、遊離塩素とＮ，Ｎ−ジエチル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＤ）との反応によって黄色が形成され、パーツ・パー・ミリオンでの出力を与える目盛り付きの熱量計でその強度が測定される。ヨウ化カリウムを更に添加することによって、溶液がピンク色に転じ、総塩素値が得られる。次いで、総塩素から遊離塩素を差し引くことによって、存在する結合塩素の量が決定される。
【００６７】
ＯＲＰ水溶液中に存在する酸化化学種の総量は、好ましくは、約２ミリモル濃度（ｍＭ）の範囲内であり、これには、上記の塩素種、超酸化水種および更なる種（例えばＣｌ−、ＣｌＯ３、Ｃｌ２−、ＣｌＯｘなどの測定するのが困難であり得る種を含む）が含まれる。
【００６８】
一つの実施形態において、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１種以上の塩素種および／または１種以上の更なる超酸化水種を含む。好ましくは、存在する塩素種は遊離塩素種である。遊離塩素種としては、次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）、次亜塩素酸イオン（ＯＣｌ−）、次亜塩素酸ナトリウム（ＮａＯＣｌ）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、溶解塩素ガス（Ｃｌ２）、それらの前駆体、およびそれらの混合物からなる群から選択される１種以上の種を挙げることができる。
【００６９】
遊離塩素種の総量は、好ましくは約１０ｐｐｍから約４００ｐｐｍ、より好ましくは約５０ｐｐｍから約２００ｐｐｍ、最も好ましくは約５０ｐｐｍから約８０ｐｐｍである。次亜塩素酸の量は、好ましくは、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍである。次亜塩素酸ナトリウムの量は、好ましくは、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの範囲内である。
【００７０】
一つの実施形態において、ＯＲＰ水溶液は、１種以上の塩素種、または１種および任意でそれより多い種のそれらの前駆体を含み、また、その調製から少なくとも約２４時間、好ましくは少なくとも約１週間、より好ましくは少なくとも約（at about least）２ケ月間、なおより好ましくは少なくとも約６ケ月間、安定である。そのようなＯＲＰ水溶液は、更により好ましくは少なくとも約１年間、最も好ましくは約１年を越えて（例えば、少なくとも約２年または少なくとも約３年）、安定である。
【００７１】
１種以上の塩素種、１種以上の更なる超酸化水種（例えば、１種以上の酸素種、溶解酸素）または１種以上のそれらの前駆体を含み、約６から約８のｐＨを有するＯＲＰ水溶液もまた、好ましい。そのようなＯＲＰ水溶液のｐＨは、より好ましくは約６．２から約７．８、最も好ましくは約７．４から約７．６である。本発明に従って投与される例示的なＯＲＰ水溶液は、例えば、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムを含み得、これらの成分と共にｐＨが約６．２から約７．８であり、かつ少なくとも約１週間（例えば、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年、または約１年を超えて（例えば、少なくとも約２年または少なくとも約３年））安定であり得る。
【００７２】
決して本発明を限定するわけではないが、ｐＨおよび他の変数（例えば、塩分）の制御により、例えば次亜塩素酸および次亜塩素酸イオンなどの１種以上の塩素種、および任意で過酸化水素またはそれらの前駆体を含む安定なＯＲＰ水溶液を与えることができると思われる。
【００７３】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、鉄への曝露でフリーラジカル（例えば、ヒドロキシルラジカル類など）をもたらし得る１種以上の酸化水種を含む。水酸化ナトリウム、二酸化塩素、過酸化水素およびオゾンは、次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応して他の化学種の消費および生成をもたらす可能性があることが報告されてきたとはいえ、ＯＲＰ水溶液は、任意で、その製造中に生成される、例えば、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、二酸化塩素（ＣｌＯ２）、過酸化物（例えば、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２））およびオゾン（Ｏ３）などの１種以上の化合物を含み得る。
【００７４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば電解プロセスまたは酸化還元反応による酸化還元法によって製造され得、そこでは、電気エネルギーが水溶液中で１つ以上の化学的な変化を引き起こすために使用される。好適なＯＲＰ水溶液を調製するための例示的な方法は、例えば、米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１３９８０８号および同ＵＳ２００５／０１４２１５７号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７５】
電解プロセスにおいて、電気エネルギーは、電流形態での一つの点から別の点への電荷の伝導によって、水中に導入され、水中を運ばれる。電流が生じ、存続するためには、水中に電荷担体が存在しなければならず、また、その担体を動かす力がなければならない。電荷担体は、金属および半導体の場合のように電子であり得、または溶液の場合は陽イオンおよび陰イオンであり得る。還元反応はカソードで起こり、酸化反応はアノードで起こる。起こると思われる還元および酸化反応の少なくとも一部は、国際出願ＷＯ０３／０４８４２１ Ａ１号に記載されている。
【００７６】
本明細書で使用される場合、アノードで生成される水をアノード水といい、カソードで生成される水をカソード水という。アノード水は、通常、電解反応で生成される酸化種を含有し、カソード水は、通常、該反応からの還元種を含有する。アノード水は、一般に、通常約１から約６．８の低いｐＨを有する。アノード水は、好ましくは、例えば塩素気体、塩化物イオン、塩酸および／または次亜塩素酸、あるいは１種以上のそれらの前駆体を含む様々な形態の塩素を含有する。例えば酸素気体、および任意で過酸化物および／またはオゾンあるいは１種以上のそれらの前駆体を含む様々な形態の酸素もまた、好ましくは存在する。カソード水は、一般に、通常約７．２から約１１の高いｐＨを有する。カソード水は、水素気体、ヒドロキシルラジカルおよび／またはナトリウムイオンを含有し得る。
【００７７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、アノード水（例えば、電解セルのアノードチャンバーで生成される水）とカソード水（例えば、電解セルのカソードチャンバーで生成される水）との混合物を含み得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、例えば該溶液の約１０体積％から約９０体積％の量でカソード水を含有する。より好ましくは、カソード水は、溶液の約１０体積％から約５０体積％の量、なおより好ましくは溶液の約２０体積％から約４０体積％（例えば、溶液の約２０体積％から約３０体積％）の量でＯＲＰ水溶液中に存在する。更に、アノード水は、例えば、溶液の約５０体積％から約９０体積％の量でＯＲＰ水溶液中に存在し得る。例示的なＯＲＰ水溶液は、約１０体積％から約５０体積％のカソード水および約５０体積％から約９０体積％のアノード水を含有し得る。アノード水およびカソード水は、図１に示した３チャンバーの電解セルを使用して製造され得る。
【００７８】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、好ましくは、アノードチャンバー、カソードチャンバー、およびアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間に位置する塩溶液チャンバーを含む少なくとも１つの電解セルを用いて製造され、ここで少なくとも一部のアノード水およびカソード水は、ＯＲＰ水溶液がアノード水およびカソード水を含むよう混ぜ合わせられる。例示的なＯＲＰ水溶液の調製に用いられ得る例示的な３チャンバーの電解セルの図解を図２に示す。
【００７９】
電解セル１００は、アノードチャンバー１０２、カソードチャンバー１０４および塩溶液チャンバー１０６を有する。塩溶液チャンバーは、アノードチャンバー１０２とカソードチャンバー１０４との間に位置する。アノードチャンバー１０２は、インレット１０８およびアウトレット１１０を有して、アノードチャンバー１００を通る水の流れを可能にしている。同様に、カソードチャンバー１０４は、インレット１１２およびアウトレット１１４を有して、カソードチャンバー１０４を通る水の流れを可能にしている。塩溶液チャンバー１０６は、インレット１１６およびアウトレット１１８を有する。電解セル１００は、好ましくは、全てのコンポーネントをひとまとめに保つためのハウジングを含む。
【００８０】
アノードチャンバー１０２は、アノード電極１２０およびアニオンイオン交換膜１２２によって塩溶液チャンバーから分離されている。アノード電極１２０と塩溶液チャンバー１０６との間に位置する膜１２２と共に、アノード電極１２０がアノードチャンバー１０２に隣接して配置されてもよい。あるいは、膜１２２と塩溶液チャンバー１０６との間に位置するアノード電極１２０と共に、膜１２２がアノードチャンバー１０２に隣接して配置されてもよい。
【００８１】
カソードチャンバー１０４は、カソード電極１２４およびカソードイオン交換膜１２６によって塩溶液チャンバーから分離されている。カソード電極１２４と塩溶液チャンバー１０６との間に位置する膜１２６と共に、カソード電極１２４がカソードチャンバー１０４に隣接して配置されてもよい。あるいは、膜１２６と塩溶液チャンバー１０６との間に位置するカソード電極１２４と共に、膜１２６がカソードチャンバー１０４に隣接して配置されてもよい。
【００８２】
電極は、好ましくは、金属から構成され、電位がアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間に印加されるのを可能にする。金属電極は、一般に平面的であり、イオン交換膜と同様の寸法および断面積を有する。電極は、イオン交換膜の表面のかなりの部分がそれぞれのアノードチャンバーおよびカソードチャンバー中で水に露出されるように構成されている。これにより、塩溶液チャンバーとアノードチャンバーとカソードチャンバーとの間でのイオン種の移動が可能となる。好ましくは、電極は、電極表面にわたって均等に配置された複数の通路または開口部を有する。
【００８３】
電位源は、アノード電極１２０およびカソード電極１２４に接続され、アノードチャンバー１０２で酸化反応を、カソードチャンバー１０４で還元反応を引き起こす。
【００８４】
電解セル１００で使用されるイオン交換膜１２２および１２６は、塩溶液チャンバー１０６とアノードチャンバー１０２との間での例えば塩化物イオン（Ｃｌ−）などのイオンの交換、および塩溶液塩溶液チャンバー１０６とカソードチャンバー１０４との間での例えばナトリウムイオン（Ｎａ＋）などのイオンの交換を可能にする、任意の好適な素材から構成され得る。アノードイオン交換膜１２２およびカソードイオン交換膜１２６は、同一または異なる構成素材から作られていてもよい。好ましくは、アノードイオン交換膜は、フッ素化ポリマーを含む。好適なフッ素化ポリマーとしては、例えば、ペルフルオロスルホン酸ポリマー、ならびにペルフルオロスルホン酸／ＰＴＦＥコポリマーおよびペルフルオロスルホン酸／ＴＦＥコポリマーなどのコポリマーが挙げられる。イオン交換膜は、素材の単層または複数層から構成され得る。好適なイオン交換膜ポリマーとしては、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）という商標のもとで販売されている１以上のイオン交換膜ポリマーが挙げられる。
【００８５】
電解セル１００のアノードチャンバー１０２およびカソードチャンバー１０４のための水の源は、任意の好適な給水であり得る。水は、市の上水道からでもよく、あるいは電解セルでの使用前に前処理されてもよい。好ましくは、水は前処理され、軟水、精製水、蒸留水および脱イオン化水からなる群から選択される。より好ましくは、前処理された水の源は、逆浸透精製装置を用いて得られる超純水である。
【００８６】
塩水（salt water）チャンバー１０６で使用するための塩水溶液としては、ＯＲＰ水溶液を製造するために好適なイオン種を含有する任意の塩水溶液を挙げることができる。好ましくは、塩水溶液は、食塩溶液とも通常言われる、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）塩水溶液である。他の好適な塩溶液としては、塩化カリウム、塩化アンモニウム、塩化マグネシウムなどの他の塩化物塩、ならびにカリウム塩および臭素塩などの他のハロゲン塩を挙げることができる。塩溶液は、塩の混合物を含有してもよい。
【００８７】
塩溶液は、任意の好適な濃度を有し得る。例えば、塩溶液は、飽和であっても濃縮されていてもよい。好ましくは、塩溶液は、飽和塩化ナトリウム溶液である。
【００８８】
図２は、本発明と関連して有用な３チャンバーの電解セルで生成される種々のイオン種であると思われるものを示している。３チャンバーの電解セル２００は、アノードチャンバー２０２、カソードチャンバー２０４および塩溶液チャンバー２０６を含む。アノード２０８およびカソード２１０への適切な電流の印加時に、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液中に存在するイオンは、アノードイオン交換膜２１２およびカソードイオン交換膜２１４を通じて、それぞれ、アノードチャンバー２０２およびカソードチャンバー２０４を通って流れる水中に移動する。
【００８９】
陽イオンは、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液２１６から、カソードチャンバー２０４を通って流れるカソード水２１８に移動する。陰イオンは、塩溶液チャンバー２０６を通って流れる塩溶液２１６から、アノードチャンバー２０２を通って流れるアノード水２２０に移動する。
【００９０】
好ましくは、塩溶液２１６は、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）と塩化物イオン（Ｃｌ−）イオンとの両方を含有する塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液である。陽イオンＮａ＋は、塩溶液２１６からカソード水２１８に移動する。陰イオンＣｌ−は、塩溶液２１６からアノード水２２０に移動する。
【００９１】
ナトリウムイオンおよび塩化物イオンは、アノードチャンバー２０２およびカソードチャンバー２０４において、更なる反応を受け得る。例えば、塩化物イオンは、アノード水２２０中に存在する種々の酸素イオンおよび他の種（例えば、酸素含有フリーラジカル、Ｏ２、Ｏ３）と反応して、ＣｌＯｎ−およびＣｌＯ−を生成し得る。酸素フリーラジカル、水素イオン（Ｈ＋）、酸素（例えばＯ２として）、および任意でオゾン（Ｏ３）および過酸化物の形成を含む他の反応も、アノードチャンバー２０２で起こり得る。カソードチャンバー２０４において、水素気体（Ｈ２）、水酸化物イオン（ＯＨ−）、および他のラジカル、および任意で水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）が形成され得る。
【００９２】
ＯＲＰ水溶液を製造するための装置はまた、少なくとも２つの３チャンバーの電解セルを含むように構成され得る。各電解セルは、アノードチャンバー、カソードチャンバー、及びアノードチャンバーとカソードチャンバーとを分離する塩溶液チャンバーを含む。装置は、電解セルによって生成されたアノード水および１つ以上の電解セルによって生成されたカソード水の一部を集めるための混合タンクを含む。好ましくは、装置は、電解セルの塩溶液チャンバーに供給される塩溶液の再利用を可能にするために塩再循環システムを更に含む。２つの電解セルを用いてＯＲＰ水溶液を製造するための例示的なプロセスの図解を図３に示す。
【００９３】
プロセス３００は、２つの３チャンバーの電解セル、具体的には第１電解セル３０２および第２電解セル３０４を含む。水は、水源３０５から第１電解セル３０２のアノードチャンバー３０６およびカソードチャンバー３０８へ、ならびに第２電解セル３０４のアノードチャンバー３１０およびカソードチャンバー３１２へ、移送されるか、ポンプされるか、または他の方法で分配される。好都合なことに、このプロセスは、約１リットル／分から約５０リットル／分のＯＲＰ水溶液を製造できる。製造容量は、更なる電解セルを用いることによって増加され得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の生産量を増加させるために、例えば３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個またはそれより多い３チャンバーの電解セルを用いてもよい。
【００９４】
アノードチャンバー３０６およびアノードチャンバー３１０で生成されるアノード水は、混合タンク３１４に集められる。カソードチャンバー３０８およびカソードチャンバー３１２で生成されるカソード水の一部は、混合タンク３１４に集められてアノード水と合わさる。本プロセスで生成されるカソード水の残りの部分は廃棄される。カソード水は、任意で、混合タンク３１４への添加前に、ガス分離器３１６および／またはガス分離器３１８に供されてもよい。ガス分離器は、製造プロセス中にカソード水中で形成される水素気体などの気体を除去する。
【００９５】
混合タンク３１４は、再循環ポンプ３１５に任意で連結されて、電解セル３０２および３０４からのアノード水とカソード水の一部との均一な混合を可能とする。更に、混合タンク３１４は、ＯＲＰ水溶液のレベルおよびｐＨをモニターするのに好適な器具を任意で含み得る。ＯＲＰ水溶液は、混合タンクの場所またはその近くでの殺菌もしくは消毒に適用するために、ポンプ３１７を通じて混合タンク３１４から移送され得る。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、離れた場所（例えば、倉庫、病院など）への出荷のために１つ以上の好適な容器に分配され得る。
【００９６】
プロセス３００は、塩溶液再循環システムを更に含んで、第１電解セル３０２の塩溶液チャンバー３２２へ、および第２電解セル３０４の塩溶液チャンバー３２４へ、塩溶液を与える。塩溶液は、塩タンク３２０において調製される。塩は、ポンプ３２１を通じて塩溶液チャンバー３２２および３２４へ移送される。好ましくは、塩溶液は、まず塩溶液チャンバー３２２、次いで塩溶液チャンバー３２４を通って順次流れる。あるいは、塩溶液は、両方の塩溶液チャンバーへ同時にポンプされ得る。
【００９７】
塩タンク３２０へ戻る前に、塩溶液は、混合タンク３１４中の熱交換器３２６を通って流れて、必要に応じてＯＲＰ水溶液の温度を制御し得る。
【００９８】
塩溶液中に存在するイオンは、第１電解セル３０２および第２電解セル３０４において、時間と共に枯渇する。アノード水およびカソード水へ移送されるイオンを補給するために更なるイオン源が混合タンク３２０に定期的に加えられ得る。更なるイオン源は、例えば、時間と共に下がる（即ち、酸性化する）ことがある塩溶液のｐＨを一定に保つために使用され得る。更なるイオン源は、例えば、例えば塩化ナトリウムなどの塩を含む任意の好適な化合物であり得る。好ましくは、アノード水およびカソード水へ移送されるナトリウムイオン（Ｎａ＋）を補給するために水酸化ナトリウムが混合タンク３２０へ添加される。
【００９９】
調製後、ＯＲＰ水溶液は、例えば保健医療施設（例えば、病院、養護施設、医院、外来手術センター、歯科医院などを含む）などのエンドユーザーへの配給および販売のために、１種以上の好適な容器（例えば、密封容器）に移され得る。好適な容器としては、例えば、容器に入れられたＯＲＰ水溶液の無菌性および安定性を維持する密封容器を挙げることができる。容器は、ＯＲＰ水溶液と適合する任意の素材から構成され得る。好ましくは、容器は、一般に、ＯＲＰ水溶液中に存在する１種以上のイオンまたは他の種と非反応性である。
【０１００】
好ましくは、容器は、プラスチックまたはガラスから構成される。容器が棚に保存されることが可能であるよう、プラスチックは硬質であり得る。あるいは、容器は、柔軟であり得る（例えば、例えば柔軟な袋などの軟質プラスチック製の容器）。
【０１０１】
好適なプラスチックとしては、例えば、ポリプロピレン、ポリエステルテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリオレフィン、シクロオレフィン、ポリカーボネート、ＡＢＳ樹脂、ポリエチレン、ポリ塩化ビニルおよびそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、容器は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）および直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）からなる群から選択される１種以上のポリエチレンを含む。最も好ましくは、容器は高密度ポリエチレンで構成される。
【０１０２】
容器は、好ましくは、ＯＲＰ水溶液の分配を可能とする開口部を有する。容器の開口部は、任意の好適な方法で密封され得る。例えば、容器は、ネジ切りキャップまたは栓で密封され得る。任意で、開口部はホイルの層で更に密封され得る。
【０１０３】
密封容器の上部の気体は、空気、またはＯＲＰ水溶液中の１種以上の種と好ましくは反応しない任意の他の好適な気体であり得る。好適な上部の気体としては、例えば、窒素、酸素およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１０４】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、細胞介在性の炎症、ならびにＳＬＥ、自己免疫性甲状腺炎、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、関節リウマチおよびリウマチ熱を含むがこれらに限定されない自己免疫反応に起因する炎症を治療または予防するためにも用いられ得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、感染（例えば、ウイルス、細菌および真菌からなる群から選択される１種以上の微生物による感染）に起因する炎症を治療または予防するために用いられ得、ここで前記炎症には、過敏症、および感染に起因する自己免疫介在性の炎症が含まれる。
【０１０５】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、上部呼吸器の状態に関連する炎症を治療または予防するためにも用いられ得る。炎症が上部呼吸器の状態と関連する場合、ＯＲＰ水溶液は、好ましくは、例えばスプレー、ミスト、エアロゾルまたはスチームとして、該状態に侵された１つ以上の上気道組織と接触するようにして上気道に投与される。本明細書に記載した１つ以上の投与経路を含む任意の好適な方法が、上気道へＯＲＰ水溶液を送達して、上部呼吸器の１つ以上の状態を本発明に従って治療または予防するために用いることが出来る。
【０１０６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１つ以上の上部気道組織（例えば、本明細書に記載したような鼻孔組織）または肺組織を侵している炎症を予防または治療するためにも用いられ得る。そのような状態としては、例えば、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液で予防または治療可能である咽頭炎および喘息などが挙げられる。
【０１０７】
咽頭炎に関して、世界中で、医局、診療所および救急治療室への全ての来診の１％から２％が咽頭炎を理由とすると見積もられている。合衆国およびメキシコにおいて、咽頭炎および扁桃炎は、１年につきそれぞれ約１５００万および１２００万件の診察を占めていると考えられる。これらの症例は、通常、様々な細菌およびウイルスによって引き起こされる。また、Ａ群β溶血性ストレプトコッカスによって引き起こされた咽頭炎および扁桃炎は、貧困層におけるリウマチ熱の危険性を著しく上昇させ得る。しかしながら、咽頭炎の症例のわずか５％から１５％がこの細菌によって引き起こされたものであり、急性の症例の残りは、疫学的な関連性のほとんどない細菌およびウイルスによるものであると考えられている。後者の症例は、数日のうちに自己限定的となる傾向があり、続発症を残さない。
【０１０８】
世界中で多数の医者が、急性咽頭炎に対して見境なく抗生物質を処方していることが確認されている。患者はしばしば強い抗生物質を要求する傾向があるため、これは日常の診療で起きる。不幸なことに、連鎖球菌（streptococcal）咽頭炎／扁桃炎の臨床的に正確な診断を確立することは難しく、抗生物質での急性咽頭炎／扁桃炎の治療のコスト／便益比は疑わしい。メキシコなどの一部の国では、抗生物質のコストを賄うためおよび病気の結果失われた労働日数と関連する損失を賄うための政府財源の消費が著しく、これらは全て国家予算に対する深刻な損失を示している。
【０１０９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、急性咽頭炎および／または扁桃炎の治療または予防のための安全、有効かつコスト効率のよい補助療法を提供できると考えられる。急性咽頭炎／扁桃炎の経験的治療は、本発明に従ったＯＲＰ水溶液の投与から始まり得、また、ストレプトコッカスの迅速試験の展開または結果に依存して、必要な場合にのみ抗生物質がそれから４８〜７２時間後に開始され得る。従って、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、抗生物質の使用を延期させることが可能であり得、それと同時に、咽頭炎／扁桃炎がＡ群ストレプトコッカス由来でなければ、患者の症状（symptomatology）を低減して患者の回復を加速し得る。連鎖球菌咽頭炎／扁桃炎の治療のための本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液の抗生物質との補助的使用はまた、臨床応答の期間を短縮させ得、再発率を減少させ得る。
【０１１０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、過敏症に関連する炎症の治療または予防のためにも用いられ得る。歴史的には、過敏性反応は、深刻な疾患が起因し得る４つのタイプのうちの１つとして分類されてきた。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、１つ以上のそのような反応を治療および／または予防（例えば、発症の阻害、進行の阻害、または可能性の減少）するために用いられ得る。Ｉ型過敏症は、通常、肥満細胞または好塩基球に結合した抗体との抗原の結合に起因する（参照により本明細書に組み込まれる、Kumar et al., Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease, 2004, pp. 193-268を参照されたい）。Ｉ型反応は、以前に抗原に感作されていた個体において、数分以内の抗原への曝露で起こる。ヒトでは、Ｉ型反応は、肥満細胞および好塩基球上のＦｃ受容体に高い親和性を持つＩｇＥによって介在される。
【０１１１】
Ｉ型過敏症における肥満細胞の役割は、それらが血管および神経付近の上皮表面下の組織に存在するため、特に重要である。アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎およびアトピー性喘息において観察される複数の臨床症状は、異なる罹患組織中にある肥満細胞のＩｇＥ抗原刺激によって引き起こされる。現在受け入れられているアトピー性喘息の発症機序に対する見解は、アレルゲンが、ＩｇＥ産生肺肥満細胞（ＭＣ）を誘発することによってプロセスを開始させて、いわゆる即時相反応においてヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、キニン（kininis）、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などのメディエーターを放出させるということである（Kumar et al., pp. 193-268）。続いて、これらのメディエーターは、気管支収縮を引き起こし、血管透過性および粘液産生を亢進する。このモデルによれば、肥満細胞活性化に続いて、それらの細胞は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−６を含む様々なサイトカインを分泌し、それらが好酸球、抗塩基球、Ｔリンパ球、血小板および単核食細胞などの他の炎症性細胞の局所的動員および活性化に関与する。次に、これらの動員された細胞が、その後自律性となる可能性があり、また、喘息の症状を悪化させる可能性がある炎症反応の進行に寄与する。この遅延相反応は、周囲組織における変化を誘導する長期の炎症プロセスを構成する（Kumar et al., pp. 193-268参照）。臨床的には、Ｉ型反応は、アレルギー性鼻炎などの局所性の効果、または掻痒、蕁麻疹、呼吸困難および循環虚脱を伴って現れるアナフィラキシーにおいてみられるような全身性の効果を有し得る。
【０１１２】
ＩＩ型過敏症は、細胞表面上および細胞外空間内の抗原を対象とする抗体によって介在される。これらの抗体は、細胞溶解を導き得るか、または標的分子のオプソニン化（他の細胞による食作用のための前処理）をもたらし得る。あるいは、抗体は、細胞表面受容体に導かれてそれを活性化し得る。ＩＩ型反応に起因する状態としては、輸血反応、グレーブス病（甲状腺機能亢進症）、薬剤反応、悪性貧血および急性リウマチ熱が挙げられる。リウマチ熱においては、抗体はストレプトコッカス抗原に対して形成されるが、心臓弁（heat valve）などのヒト組織と交差反応する。
【０１１３】
ＩＩＩ型過敏症は、抗体と他の宿主免疫系タンパク質（最も典型的には補体タンパク質）との複合体である免疫複合体によって引き起こされる。補体と結合してそれを活性化する（active）のは、抗体の通常の機能である。しかしながら、その結果生じる高分子の免疫複合体が適切に処理されない場合、それらは持続的な組織損傷をもたらし得る。マクロファージおよびＰＭＮＬは、免疫複合体によって活性化されて、これらの細胞による毒性化学物質の放出につながり得る。免疫複合体反応は局所的であり得、また、例えばアルサス反応などの状態をもたらし得るか、または血清病もしくは全身性エリテマトーデス（lupus erythematous）（ＳＬＥ）の一部の特徴などの全身性の疾患を引き起こし得る。
【０１１４】
ＩＶ型過敏症は細胞介在性であり、遅延型過敏症と呼ばれることもある。ＩＶ型過敏症は、Ｔリンパ球によって介在され、しばしば肉芽腫性反応の形成をもたらす。肉芽腫性反応においては、類上皮（epitheloid）細胞と呼ばれるマクロファージの一形態が、抗原を消化しようとするが失敗する。抗原の存続は、更なるリンパ球を誘引するサイトカインの放出につながり、慢性的な炎症の病巣をもたらす。病巣は、隣接する細胞にとって毒性であるグランザイムおよびパーフォリンを放出する、高濃度の細胞傷害性（cyotoxic）Ｔリンパ球を有する。ＩＶ型過敏症は、例えばシェーグレン症候群、サルコイドーシス、および接触皮膚炎などの自己免疫疾患の顕著な構成要素である。
【０１１５】
病理的状態は、異なるタイプの過敏症反応を兼ね備え得る。自己免疫疾患においては、宿主抗原が、宿主にとって深刻な結果を持つ過敏症を促進する。例えば、ＳＬＥにおいて、宿主抗原は血液細胞に対してＩＩ型反応を誘導し、一方、ＩＩＩ型反応は血管および腎糸球体の損傷をもたらす。更に、過敏症反応は、薬剤反応および移植による拒絶反応などの医原性の（iatragenic）状態においてもみられる。移植による拒絶反応は、ＩＩ型およびＩＶ型過敏症の構成要素を含む。
【０１１６】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば１種以上の感染性病原体（例えば感染性微生物など）による感染の予防または治療のためにも用いられ得る。そのような微生物としては、例えば、ウイルス、細菌および真菌を挙げることができる。ウイルスとしては、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、コクサッキーウイルス（coxsackie_virus）、ＨＩＶ、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択される１種以上のウイルスを挙げることができる。細菌としては、例えば、エシェリヒア・コリ、シュードモナス・エルギノーザ、スタフィロコッカス・アウレウスおよびマイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobaterium tuberculosis）からなる群から選択される１種以上の細菌を挙げることができる。真菌としては、例えば、カンジダ・アルビカンス、バチルス・スブチリスおよびバチルス・アトロフェーアスからなる群から選択される１種以上の真菌を挙げることができる。
【０１１７】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、アデノウイルスに対して効果的であり得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液への約２０分間の曝露の後、より好ましくは約１５分間の曝露の後、なおより好ましくは約１０分間の曝露の後、好ましくは約２を上回る、より好ましくは約２．５を上回る、なおより好ましくは約３を上回る、アデノウイルス負荷におけるログ１０の減少を達成する。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、ＯＲＰ水溶液への約１５分間の曝露の後、より好ましくは約１０分間の曝露の後、なおより好ましくは約５分間の曝露の後、好ましくは約２を上回るログ減少係数で、より好ましくは約２．５を上回るログ減少係数で、なおより好ましくは約３を上回るログ減少係数で、ＨＩＶ−１のウイルス負荷を減少させるために効果的であり得る。
【０１１８】
本発明の方法によれば、感染の予防または治療のためのＯＲＰ水溶液の投与はまた、本明細書に記載するように、感染（または罹患組織）と関連する副鼻腔炎を予防または治療する役目を果たし得る。
【０１１９】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、例えば障害のあるまたは損傷した１つ以上の組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液に接触させることによって、障害のあるまたは損傷した組織を治療するためにも用いられ得る。障害のあるまたは損傷した組織を治療するために、任意の好適な方法が、障害のあるまたは損傷した組織を接触させるために用いることができる。例えば、障害のあるまたは損傷した組織は、障害のあるまたは損傷した組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液に接触させるようにして、該組織にＯＲＰ水溶液を灌注することによって治療され得る。ＯＲＰ水溶液は、障害のあるまたは損傷した組織を治療有効量のＯＲＰ水溶液に接触させるようにして、本明細書に記載されたように、スチームまたはスプレーとして、あるいはエアロゾル化、ネブライゼーションまたはアトマイゼーションによって投与され得る。
【０１２０】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、例えば外科手術によって障害を持ったまたは損傷した組織の治療のために用いられ得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、切開によって障害を持ったまたは損傷した組織を治療するために用いられ得る。更に、ＯＲＰ水溶液は、口腔外科手術、グラフト手術、インプラント手術、トランスプラント手術、焼灼、切断、放射線照射、化学療法、およびそれらの組み合わせによって障害を持ったまたは損傷した組織の治療のために用いられ得る。口腔外科手術としては、例えば、例として根管手術、抜歯、歯肉手術などの歯科外科手術を挙げることができる。
【０１２１】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、必ずしも外科手術によって引き起こされるものではない、１つ以上の、熱傷、切り傷、擦り傷、掻き傷、発疹、潰瘍、刺創、およびそれらの組み合わせなどによって障害を持ったまたは損傷した組織を治療するために用いられ得る。本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、感染した、障害のあるまたは損傷した組織、あるいは感染によって障害を持ったまたは損傷した組織を治療するために用いられ得る。このような感染は、例えば、本明細書に記載したようなウイルス、細菌および真菌からなる群から選択される１種以上の微生物などの１種以上の感染性病原体によって引き起こされ得る。
【０１２２】
本発明によれば、障害のあるまたは損傷した組織を治療するためのＯＲＰ水溶液の投与は、該障害または損傷（あるいは障害のあるまたは損傷した組織）と関連する副鼻腔炎を予防または治療する役目も果たし得る。
【０１２３】
本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液はまた、様々な環境において、細菌、ウイルスおよび胞子を含む微生物を根絶するための殺菌剤としても使用され得（例えば、保健医療および医療機器の分野において、表面および医療機器を殺菌するため）、また、創傷ケア、医療機器の滅菌、食物の滅菌、医療関係者における手の殺菌、病院、消費者家庭および対バイオテロリズムにおいても適用され得る。ＯＲＰ水溶液は、例えば表面を抗感染量のＯＲＰ水溶液と接触させることによって、表面を殺菌するために用いられ得る。表面は、任意の好適な方法を用いて接触され得る。例えば、表面は、該表面を殺菌するために、ＯＲＰ水溶液を該表面に注ぐことによって接触され得る。更に、表面は、該表面を殺菌するために、本明細書に記載したようにして、スチームまたはスプレーとして、あるいはエアロゾル化、ネブライゼーションまたはアトマイゼーションによって、ＯＲＰ水溶液を表面に塗布することによって接触され得る。更に、ＯＲＰ水溶液は、本明細書に記載したようにして、クリーニングワイプを用いて表面に塗布され得る。表面を殺菌することによって、該表面は、感染性微生物から浄化され得る。あるいは（または更には）、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、表面に塗布されて感染に対するバリアを提供し、それにより該表面を殺菌することができる。
【０１２４】
表面としては、１種以上の生物表面、１種以上の無生物表面、およびそれらの組み合わせを挙げることができる。生物表面としては、例えば、例として、口腔、副鼻腔、頭蓋腔、腹腔および胸腔などの１種以上の体腔内の組織を挙げることができる。口腔内の組織としては、例えば、口組織、歯肉組織、舌組織および咽喉組織が挙げられる。生物学的な組織としてはまた、筋組織、骨組織、臓器組織、粘膜組織、血管組織、神経組織、およびそれらの組み合わせも挙げることができる。無生物表面としては、例えば、外科的にインプラント可能な器具、人工装具および医療器具が挙げられる。本発明の方法によれば、外科手術中に露出される可能性のある、内臓器官、内臓、筋肉などの表面が殺菌されて、例えば、外科的環境の無菌性を保つことができる。
【０１２５】
ＯＲＰ水溶液はまた、以下の１つ以上と関連する、炎症を含む様々な状態を治療するために、ヒト及び／又は動物に適用しても良い；手術／開放創傷クレンジング剤；皮膚病原体の殺菌（例えば、細菌、マイコプラズマ、ウイルス、真菌、プリオンに対して）；戦闘の創傷の殺菌；創傷治癒の促進；熱傷治癒の促進；胃潰瘍の治療；創傷の洗浄；皮膚真菌；乾癬；水虫；結膜炎および他の眼の感染症；耳の感染症（例えば、外耳炎）；肺／鼻／副鼻腔の感染症；ならびにヒトまたは動物の身体上または身体内の他の医療用途。組織細胞成長促進物としてのＯＲＰ水溶液の使用は、米国特許出願公開２００２／０１６００５３号（参照により本明細書に組み込まれる）に更に記載されている。
【０１２６】
本発明に従って用いられるＯＲＰ水溶液での処理によって制御、減少、殺害または根絶され得る生物としては、例えば、シュードモナス・エルギノーザ、エシェリヒア・コリ、エンテロコッカス・ヒラエ、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクタースピーシズ、バクテロイデス・フラギリス、エンテロバクター・エロゲネス、エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム（VRE、MDR）、バンコマイシン耐性エシェリヒア・コリ、ヘモフィルス・インフルエンザ、クレブシエラ・オキシトカ、クレブシエラ・ニューモニエ、ミクロコッカス・ルテウス、プロテウス・ミラビリス、セラチア・マルセッセンス、スタフィロコッカス・アウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、スタフィロコッカス・ヘモリティカス、スタフィロコッカス・ホミニス、スタフィロコッカス・サプロフィティカス、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、サルモネラ・コレラスイス（Salmonella choleraesuis）、シゲラ・ディセンテリエ（Shigella dysenteriae）、および他の感受性細菌、ならびに例えばトリコフィトン・メンタグロフィテス（Trichophyton mentagrophytes）、カンジダ・アルビカンスおよびカンジダ・トロピカリスといった酵母が挙げられる。ＯＲＰ水溶液は、本発明に従って、例えば、アデノウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ライノウイルス、インフルエンザ（例えば、Ａ型インフルエンザ）、肝炎（例えば、Ａ型肝炎）、コロナウイルス（重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）の原因）、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、風疹ウイルス、および他の感受性ウイルスを含むウイルスを制御、減少、殺害または根絶するためにも用いられ得る。
【０１２７】
本発明に従って用いられるＯＲＰ水溶液はまた、環境中に存在するアレルゲンの活性の制御においても用いられ得る。この文脈において、アレルゲンとしては、通常、罹患性のヒトまたは動物における有害な免疫反応、即ちアレルギーを誘発し得る、細菌、真菌、酵母またはウイルス以外の任意の物質が挙げられる。喘息は、１種以上のそのようなアレルゲンへの曝露後の一般的な生理反応である。アレルゲンは、生存能力のあるもの（即ち、生きているまたは死んでいる生物由来）、または生存能力のないもの（例えば、繊維製品などの非生命）のいずれであっても良く、また、例えば家庭および／または職場といった環境中に存在し得る。
【０１２８】
ＯＲＰ水溶液で処理され得る蛋白質ベースの家庭のアレルゲンとしては、例えば、動物の毛皮、皮膚および排泄物、家庭のほこり、雑草、草、木、ダニ、花粉を挙げることができる。動物アレルゲンとしては、例えば、猫の上皮、犬の上皮、馬のフケ、牛のフケ、犬のフケ、モルモットの上皮、ガチョウの羽毛、マウスの上皮、マウスの尿、ラットの上皮、およびラットの尿を挙げることができる。
【０１２９】
職業性アレルゲンとしては、例えば、植物もしくは動物蛋白質に通常由来する天然蛋白質などの高分子量の薬剤、およびジイソシアネートなどの低分子量の化学物質、および一部の繊維製品中に見られる他の物質を挙げることができる。職場に存在し得る他の化学アレルゲンとしては、例えば、無水物、抗生物質、木材粉塵および染料を挙げることができる。植物ゴム、酵素、動物蛋白質、昆虫、植物蛋白質、マメを含む多数の蛋白質が、職業性アレルゲンであり得る。
【０１３０】
ＯＲＰ水溶液によって処理され得る更なるアレルゲンは、Korenblat and Wedner, Allergy Theory and Practice (1992)およびMiddleton, Jr., Allergy Principles and Practice (1993)に記載されている。
【０１３１】
ＯＲＰ水溶液は、殺菌および消毒するために、任意の好適な方法で塗布され得る。例えば、医療用または歯科用機器を殺菌および消毒するために、その機器は、十分な時間の間ＯＲＰ水溶液との接触を維持されて、機器上に存在する生物のレベルを所望のレベルまで減少させ得る。
【０１３２】
硬表面の殺菌および消毒のために、ＯＲＰ水溶液は、ＯＲＰ水溶液が保存されている容器から直接硬表面へ塗布され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、硬表面へ、注がれるか、スプレーされるか、または他の方法で直接塗布され得る。ＯＲＰ水溶液はその後、例えば、布、織物またはペーパータオルなどの好適な素地を用いて硬表面上に広げられ得る。病院での適用においては、素地は好ましくは無菌である。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、最初に、布、織物またはペーパータオルなどの素地に塗布され得る。湿った素地はその後、硬表面と接触され得る。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、本明細書に記載したようにして、空気中に溶液を分散させることによって硬表面に塗布され得る。ＯＲＰ水溶液は、同様の方法でヒトおよび動物へ塗布され得る。
【０１３３】
ＯＲＰ水溶液はまた、水不溶性素地および本明細書に記載されたようなＯＲＰ水溶液を含むクリーニングワイプを用いて塗布され得、ここでＯＲＰ水溶液は該素地に分注されている。ＯＲＰ水溶液は、素地に浸み込まされるか、コートされるか、覆われるか、または他の方法で塗布され得る。好ましくは、素地は、クリーニングワイプのエンドユーザーへの配給前にＯＲＰ水溶液で前処理される。
【０１３４】
クリーニングワイプ用の素地は、任意の好適な水不溶性の吸収素材または吸着素材であり得る。多種の素材が素地として使用され得る。それは、十分な湿潤強度、磨耗性、厚み（loft）および多孔性を有しているべきである。更に、素地は、ＯＲＰ水溶液の安定性に悪影響を与えてはならない。例としては、不織素地、織素地、ハイドロエンタングル素地およびスポンジが挙げられる。
【０１３５】
素地は１以上の層を有してもよい。各層は、同一または異なる構成および磨耗性を有してもよい。異なる構成は、異なる組み合わせの素材の使用、または異なる製造プロセスの使用、あるいはそれらの組み合わせから生じ得る。素地は、水中で分解または分裂してはならない。素地は、処理される表面にＯＲＰ水溶液を送達するための媒体をそれにより提供し得る。
【０１３６】
素地は、単一の不織シートまたは複数の不織シートであり得る。不織シートは、木材パルプ、合成繊維、天然繊維およびそれらの混合物から製造され得る。素地に使用するために好適な合成繊維としては、限定されないが、ポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、他のセルロースポリマー、およびそのような繊維の混合物を挙げることができる。不織物としては、メルトブローン、コフォーム（coform）、エアレイド、スパンボンド、ウェットレイド、ボンデッド−カーデッド（bonded-carded）織物素材、ハイドロエンタングル（スパンレースとしても知られる）素材、およびそれらの組み合わせを含む、不織繊維シート素材を挙げることができる。これらの素材は、合成もしくは天然繊維またはそれらの組み合わせを含み得る。結合剤が素地中に任意で存在し得る。
【０１３７】
好適な不織の水不溶性素地の例としては、Ｌｉｔｔｌｅ Ｒａｐｉｄｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるセルロース１００％のＷａｄｄｉｎｇ Ｇｒａｄｅ １８０４、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｏｎ−ｗｏｖｅｎｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手できるポリプロピレン１００％のニードルパンチ素材ＮＢ７０１−２．８−Ｗ／Ｒ、Ａｈｌｓｔｒｏｍ Ｆｉｂｒｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓから入手できるセルロース繊維と合成繊維との混合のＨｙｄｒａｓｐｕｎ ８５７９、ＰＧＩ Ｎｏｎｗｏｖｅｎｓ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｃｏｒｐから入手できる７０％ビスコース／３０％ＰＥＳのＣｏｄｅ ９８８１が挙げられる。クリーニングワイプに使用するのに好適な不織素地の更なる例は、米国特許第４，７８１，９７４号、同第４，６１５，９３７号、同第４，６６６，６２１号および同第５，９０８，７０７号、ならびに国際特許出願公開ＷＯ９８／０３７１３号、同ＷＯ９７／４０８１４号および同ＷＯ９６／１４８３５号（これらは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１３８】
素地は、綿繊維、綿／ナイロンのブレンド、または他の繊維製品のような織素材から製造されてもよい。スポンジを製造するのに使用される再生セルロース、ポリウレタンフォームなどもまた使用に好適であり得る。
【０１３９】
素地の液体負荷容量は、その乾燥重量の少なくとも約５０％〜１０００％、最も好ましくは少なくとも約２００％〜８００％であるべきである。これは、素地の重量の１／２倍から１０倍の負荷として表される。素地の重量は、非限定的に、１平方メートル当り約０．０１から約１，０００グラムまで、最も好ましくは２５から１２０グラム／ｍ２まで変化し（「基本重量」という）、適当な形状および寸法に切られるか、打ち抜かれるか、または他の方法で寸法化されたシートまたは織物として通常製造される。クリーニングワイプは、非限定的に、好ましくは約２５から約２５０ニュートン／ｍ、より好ましくは約７５〜１７０ニュートン／ｍである、特定の湿潤引っ張り強さを持つ。
【０１４０】
ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な方法によって、素地に分配されるか、浸み込まされるか、コートされるか、覆われるか、または他の方法で塗布され得る。例えば、素地の個々の部分は、個別の量のＯＲＰ水溶液で処理され得る。好ましくは、ＯＲＰ水溶液による素地素材の連続織物の一括処理が行われる。素地素材の織物全体がＯＲＰ水溶液に浸されてもよい。あるいは、素地織物が巻かれるとき、または不織素地の作製中であっても、ＯＲＰ水溶液は織物上にスプレーまたは定量され得る。多量の個別に切断および寸法化された素地の部分は、製造業者によって、容器内でＯＲＰ水溶液を染み込まされるかまたはコートされ得る。
【０１４１】
クリーニングワイプは、ワイプの特性を向上させるために、任意で更なる成分を含んでもよい。例えば、クリーニングワイプは、ワイプの特性を向上させるために、ポリマー、界面活性剤、多糖類、ポリカルボキシレート、ポリビニルアルコール、溶媒、キレート剤、緩衝液、増粘剤、染料、着色剤、香料およびそれらの混合物を更に含んでもよい。これらの任意成分は、ＯＲＰ水溶液の安定性に悪影響を与えてはならない。クリーニングワイプに任意で含まれ得る様々な成分の例は、米国特許第６，３４０，６６３号、同第６，６４９，５８４号および同第６，６２４，１３５号（これらは、参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０１４２】
クリーニングワイプは、ヒートシール可能または接着可能な熱可塑性オーバーラップ（ポリエチレン、マイラー（Mylar）など）で個別シールされ得る。ワイプは、より経済的な分配のために、多数の個別シートとしても包装され得る。クリーニングワイプは、まず素地の複数のシートをディスペンサー中に置き、それから素地シートを本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液と接触させることによって調製され得る。あるいは、クリーニングワイプは、製造プロセス中にＯＲＰ水溶液を素地に塗布し、それから湿った素地をディスペンサー中に装填することによって、連続織物として形成され得る。
【０１４３】
ディスペンサーとしては、これらに限定されないが、ふた付きのキャニスター、またはふた付きのタブが挙げられる。ディスペンサーのふたは、湿ったワイプを外部環境から密封し、かつ液体成分の早すぎる揮発を防止するために使用され得る。
【０１４４】
ディスペンサーは、素地とＯＲＰ水溶液との両方に適合性のある任意の好適な素材から製造され得る。例えば、ディスペンサーは、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）または他の硬質プラスチックなどのプラスチックから製造され得る。
【０１４５】
ワイプの連続織物は、ディスペンサーの最上部の細い開口部、最も好ましくはふたを通り抜け得る。その結果、織物から所望の長さまたは寸法のワイプを寸法化する手段が望ましいものとなり得る。非限定的な例として、ナイフの刃、鋸歯状の縁、または所望の寸法に織物を切断する他の手段を、ディスペンサーの最上部に備えることが出来て、切断縁としての細い開口部の役目を現実的に倍加する。あるいは、ワイプの連続織物は、均一または不均一な寸法または長さに、切り込み線を入れられるか、折り畳まれるか、分割されるか、ミシン目を入れられるか、または部分的に切断されても良く、ひいては鋭い切断縁の必要性を取り除く。更に、１枚のワイプの取り出しが次のワイプを推進するよう、ワイプは交互配置されてもよい。
【０１４６】
あるいは、本発明に従って投与されるＯＲＰ水溶液は、空気などの気体状の媒体を通じて環境中に分散され得る。ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な手段で空気中に分散され得る。例えば、ＯＲＰ水溶液は、任意の好適な寸法の液滴に形成され、室内に分散され得る。
【０１４７】
小規模用途のために、ＯＲＰ水溶液は、スタンドパイプおよびポンプを含むスプレーボトルを通じて分配され得る。あるいは、ＯＲＰ水溶液は、エアロゾル容器中に詰められ得る。エアロゾル容器は、分配される製品、推進剤、容器およびバルブを含み得る。バルブは、アクチュエータおよび浸漬チューブの両方を含み得る。容器の内容物は、アクチュエータを下に押すことによって分配され得る。エアロゾル容器の種々の成分は、ＯＲＰ水溶液と適合性があるべきである。好適な推進剤としては、液化ハロカーボン、炭化水素、またはハロカーボン−炭化水素混合、あるいは二酸化炭素、窒素または亜酸化窒素などの圧縮気体を挙げることができる。エアロゾルシステムは、好ましくは、寸法が約０．１５μｍから約５μｍに及ぶ液滴を与える。
【０１４８】
一部の用途のために、ＯＲＰ水溶液は、漂白剤を任意で含有し得る。漂白剤としては、例えば、素地を明るくするかまたは白くする任意の好適な化合物を挙げることができる。漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液は、衣類を明るくすると共に、細菌および病原菌を殺菌および消毒するために家庭での洗濯に用いられ得る。好適な漂白剤としては、これらに限定されないが、塩素含有漂白剤、および場合により過酸化物含有漂白剤が挙げられる。漂白剤の混合物もまた、ＯＲＰ水溶液に加えられ得る。好ましくは、漂白剤は、水溶液の形態でＯＲＰ水溶液に加えられる。
【０１４９】
好適な塩素含有漂白剤としては、例えば、塩素、次亜塩素酸塩、Ｎ−クロロ化合物、および場合により二酸化塩素を挙げることができる。好ましくは、ＯＲＰ水溶液に加えられる塩素含有漂白剤は、次亜塩素酸ナトリウムまたは次亜塩素酸である。他の好適な塩素含有漂白剤としては、例えば、塩素、次亜塩素酸カルシウム、漂白液（例えば、次亜塩素酸カルシウムおよび塩化カルシウムとの水溶液）、漂白粉（例えば、次亜塩素酸カルシウム、水酸化カルシウム、塩化カルシウム、およびそれらの水和物の混合物）、二塩基性次亜塩素酸マグネシウム、次亜塩素酸リチウム、塩素化リン酸三ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１５０】
ＯＲＰ水溶液への漂白剤の添加は、任意の好適な方法で行われ得る。好ましくは、漂白剤を含有する水溶液が最初に調製される。漂白剤を含有する水溶液は、家庭用漂白剤（例えば、Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白剤）、または塩素含有漂白剤もしくは他の漂白剤のその他の好適な供給源を用いて調製され得る。漂白剤の溶液は、その後、ＯＲＰ水溶液と混合され得る。
【０１５１】
漂白剤は、任意の好適な量でＯＲＰ水溶液に加えられ得る。好ましくは、漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液は、ヒトまたは動物の皮膚に対して非刺激性である。好ましくは、塩素含有漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液の塩化物イオン総含有量は、約１０００ｐｐｍから約５０００ｐｐｍであり、好ましくは約１０００ｐｐｍから約３０００ｐｐｍである。塩素含有漂白剤を含有するＯＲＰ水溶液のｐＨは、好ましくは約８から約１０であり、酸化還元電位は、好ましくは約＋７００ｍＶから約＋８００ｍＶである。
【０１５２】
以下の実施例は本発明を更に説明するが、当然ながら、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈してはならない。
【実施例】
【０１５３】
実施例１〜３
これらの実施例は、本発明に従って用いられるＯＲＰ水溶液の独自の特徴を示している。実施例１〜３のＯＲＰ水溶液のサンプルを、本明細書に記載の方法に基づいて分析し、各サンプルに存在するイオン種および他の化学種の物理的特性およびレベルを決定した。二酸化塩素、オゾンおよび過酸化水素について得られた結果は、そのような種を測定するために用いられる標準試験に基づいているが、これらの結果は、肯定的な試験結果を生じることもあり得る様々な種を示すものであり得る。さらに、二酸化塩素、オゾンおよび過酸化水素が次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応し、これらの消費および他の化合物（例、ＨＣｌおよびＯ２）の生成をもたらすことが報告されている。ＯＲＰ水溶液の各サンプルについて、ｐＨ、酸化還元電位（ＯＲＰ）および存在するイオン種を表１に示す。
【０１５４】
【表１】
【０１５５】
ＯＲＰ水溶液は、例えば、殺菌、滅菌、クリーニング、ならびに／あるいは炎症、副鼻腔炎、腹膜炎または感染症の予防および／または治療における使用に好適な物理的特徴を有する。
【０１５６】
実施例４〜１０
これらの実施例は、本発明に従う、ＯＲＰ水溶液への種々の量での漂白剤の添加について示している。特に、これらの実施例は、組成物の抗菌活性および織物を漂白する能力を示している。
【０１５７】
［０１８５］ 蒸留水を用いて１０％Ｃｌｏｒｏｘ（登録商標）漂白溶液を調製した。次いで、１０％漂白溶液を用いて以下の溶液を調製した：８０％ＯＲＰ水溶液／２０％漂白剤（実施例４）；６０％ＯＲＰ水溶液／４０％漂白剤（実施例５）；４０％ＯＲＰ水溶液／６０％漂白剤（実施例６）；２０％ＯＲＰ水溶液／８０％漂白剤（実施例７）；および０％ＯＲＰ水溶液／１００％漂白剤（実施例８）。１００％ＯＲＰ水溶液／０％漂白剤（実施例９）、および０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０界面活性剤を含むＯＲＰ水溶液（実施例１０）を含む２つの対照溶液も比較のために使用した。これらのサンプルの物理的特徴、特にｐＨ、酸化還元電位（ＯＲＰ）、塩素（Ｃｌ−）総含有量、および次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）含有量を決定し、二酸化塩素含有量および過酸化物含有量を分析した。その結果を表２に示す。
【０１５８】
【表２】
【０１５９】
漂白剤の一部として加えた多量の塩素イオンは、ｎ．ｄ．記号で示したとおり、二酸化塩素および過酸化物のレベルの正確な測定を妨げた。また、二酸化塩素および過酸化物について得られた結果は、そのような種を測定するために用いられる標準試験に基づいているが、これらの結果は肯定的な試験結果を生じることもあり得る様々な種を示すものであり得る。さらに、二酸化塩素、オゾンおよび過酸化水素が次亜塩素酸塩（hypocholrite）と反応し、これらの消費および他の化合物（例、ＨＣｌおよびＯ２）の生成をもたらすことが報告されている。これらの実施例が示すように、漂白剤の添加の有り無しでＯＲＰ水溶液の次亜塩素酸レベルは同様である。
【０１６０】
実施例４〜１０のサンプルを、バチルス・スブチリス変種ニガー（Bacillus subtilis var. niger）胞子（ＳＰＳ Ｍｅｄｉｃａｌ ｏｆ Ｒｕｓｈ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋから入手したＡＴＣＣ ＃９３７２）を用いる高胞子カウント試験に供した。胞子懸濁液を、（無菌フード中での蒸発によって）１００マイクロリットルあたり４×１０６胞子まで濃縮した。胞子懸濁液のサンプル１００マイクロリットルを、実施例４〜１０における各サンプル９００マイクロリットルと混合した。表３に示すように、サンプルを１から５分間室温で培養した。示した時間に、１００マイクロリットルの培養サンプルを個々のＴＳＡプレート上にプレートし、３５℃±２℃で２４時間培養後、各プレート上に生じたコロニーの数を測定した。対照プレートは、開始時の胞子濃度が＞１×１０６胞子／１００マイクロリットルであることを示していた。種々のサンプルについての種々の培養時間でのバチルス胞子の濃度（２回測定の平均として）を表３に示す。
【０１６１】
【表３】
【０１６２】
これらの結果が示すように、２〜３分間培養したサンプルについて、漂白剤（１０％の漂白剤水溶液として）の濃度が上昇するにつれて、殺菌されたバチルス胞子の量は減少した。しかし、５分間培養したサンプルについては、漂白剤の濃度は、バチルス胞子の殺菌に影響しない。さらに、この結果は、ＯＲＰ水溶液への０．０１％界面活性剤の添加が胞子の殺菌を減少させないことを示している。
【０１６３】
実施例４〜１０のサンプルを織物の漂白試験に供した。サンプルを試験した織物は、紺色の染みの斑点の付いた１００％レーヨンの子供用Ｔシャツであった。染みの付いた織物の２インチ四方の切れ端を、５０ｍＬプラスチックチューブ中に入れた。織物の各切れ端を、実施例４〜１０の溶液のサンプルで覆った。完全な漂白が得られるまでの経過時間（織物の白色化によって決定した）を表４に示す。
【０１６４】
【表４】
【０１６５】
これらの実施例が示すように、組成物中のＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて、完全な漂白が達成されるまでの時間が増加する。
【０１６６】
実施例１１
本研究の目的は、ウサギの鼻腔に滴として投与した場合の、被験（test）である例示的なＯＲＰ水溶液であるＭｉｃｒｏｃｙｎの安全性を評価することであった。３３匹のウサギを、群Ｉおよび群ＩＩの２つの群に無作為に割り当てた。群Ｉ（１８匹）を対照群とし、群ＩＩ（１５匹）には被験物質を投与した。−１日目または０日目に、体重を記録し、選択したパラメーターの分析のために血液サンプルを集めた。０日目に、群Ｉの動物に５００μＬの無菌食塩水を投与し、群ｎのアニュアル（annual）に５００μＬの被験物質（５０％濃度）を投与した。対照および被験物質は共に、右鼻孔に滴として１日２回投与した。１日目〜６日目に同じ方法で動物に投与した。鼻に特に注意を払って、薬理的および／または毒性効果の兆候について、動物を毎日観察した。研究が終わるまで体重を毎週記録した。７日目に各群の３分の１の動物を、採血、屠殺および剖検のために選抜した。残りの動物には１４日目まで投与を継続し、１４日目に各群の半分の動物を、採血、屠殺および剖検のために選抜した。２１日目（７日の回復期間後）に、残りの動物を採血し、屠殺し、剖検した。両鼻孔由来の鼻粘膜サンプルを、病理組織学的分析のために各動物から採取した。
【０１６７】
剖検は、気道の巨視的観察から構成されていた。鼻道全体および関連する骨を採取し、緩衝ホルマリン中に固定した。気道において何らかの異常が見られるサンプルもまた、組織病理診断（histopathology）のために採取した。３つの生検サンプル（前部、中部および後部鼻孔）を鼻孔ごとに（処理した右側および非処理の左側）検査した。鼻粘膜の顕微鏡的組織病理診断としては：上皮の完全性、上皮繊毛の有無、炎症性細胞浸潤、浮腫、杯細胞の存在、腺の肥大、血管の数または特徴の変化、および任意の他の変化または観察を含んでいた。
【０１６８】
試験群からの結果（鼻の観察を含む生存中の観察、体重、血液分析、巨視的剖検、および組織病理診断の結果）を対照群と比較した。低刺激性の刺激に関して、試験群は、食塩水で処理した動物と有意な差はなかった。
【０１６９】
実施例１２
本実施例は、咽頭炎の治療に対する例示的なＯＲＰ水溶液の有効性を決定するために使用できる臨床研究を示している。
【０１７０】
本研究で使用される一つのそのようなＯＲＰ水溶液は、消毒剤として最近メキシコ市場に導入された「Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０」として知られている。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、メキシコ保健事務局（the Secretariat of Health of Mexico）から得た認可に従う、殺菌、滅菌および創傷消毒活性を有する中性ｐＨの超酸化溶液である。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、純水および塩（ＮａＣｌ）から調製され、低濃度のナトリウム（＜５５ｐｐｍ）および塩素（＜８０ｐｐｍ）、７．２から７．８の範囲内のｐＨ、および８４０ｍＶから９６０ｍＶの範囲内の酸化還元電位を有する。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、一つの濃度でのみ製造され、活性化または希釈される必要がない。
【０１７１】
この溶液は、逆浸透によって得られる水（これは、次いで、高電圧および塩化ナトリウムによって生み出される電気化学勾配に供せられる）から製造される。この方法において、電気化学勾配が生み出される複数のチャンバーで形成される反応種が制御された方法で選択され、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を作り出す。その結果は、高い酸化還元電位（＋８４０ｍＶから＋９６０ｍＶ）およびその結果として高い抗菌活性を与える制御されたフリーラジカル含有量を有する溶液である。
【０１７２】
次亜塩素酸および次亜塩素酸ナトリウムは、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０に含まれる最も豊富な成分であり、例えばとりわけ塩化物イオンなどの他のものは微量濃度であると考えられている。出願人は特定の理論に縛られることを望んでいないが、殺菌効果は必ずしも塩素の量のみに依存しているのではなく、酸素の活性種および／または酸素あるいは１種以上のそれらの前駆体にも依存し得ると考えられる。また、文献で報告されている他の超酸化溶液とは対照的に、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、中性のｐＨ（６．４〜７．８）を有し、腐食性ではなく、２年までの保存中安定である。これらの全ての特徴は、高水準の殺菌剤として有効であって、かつ無生物表面上および生物表面（例えば、組織）上の両方での使用に適合性のある超酸化溶液の製造を可能にした。
【０１７３】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０が、２年の間その殺菌活性を失うこと無く、４℃から６５℃という広く変動する温度条件で保存できることを加速安定性試験は示した。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、その抗菌活性を失うこと無く、比較的厳しい条件下でさえ保存および分配することができる。対照的に、従来の溶液は、安定性がないため、意図する目的のための溶液を使用するためには、使用される場所（例えば、病院）またはその付近で、特殊かつコストのかかる設備で製造される必要があった。
【０１７４】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、一つの濃度でのみ製造されるため、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の用量は、皮膚の単位面積あたりに塗布される容量の変化によってのみ変化し得る。毒物学的研究では、無傷の皮膚に局所的に塗布されるＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の用量は、約０．０５から約０．０７ｍＬ／ｃｍ２まで変化し；急性皮膚毒性の研究および皮膚刺激の調査では、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、最大８．０ｍＬ／ｃｍ２の用量で塗布され得、そして深い創傷におけるその塗布を調査したものでは、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、約０．０９ｍＬ／ｃｍ２の用量で塗布された。
【０１７５】
４から２４時間の曝露での単回塗布を使用してＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を無傷の皮膚に局所的に塗布する毒物学的研究を行った。１日に１回または２回、７日間のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の複数回塗布をラットの深い創傷について評価した。
【０１７６】
ウサギの無傷の皮膚で２つの研究を行い、急性刺激および皮膚毒性に関するＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の効果を評価した。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露した動物のいずれにおいても、剖検時の皮膚における臨床的兆候、皮膚刺激または異常は見られなかった。
【０１７７】
深い創傷に局所的に塗布したＭｉｃｒｏｃｙｎ６０からの局所的および全身の毒性の特徴をラットで評価した。異常も、血液化学または血液細胞学のパラメーターにおける有意な差異も観察されず、剖検での異常性も観察されなかった。皮膚刺激のグレード付け、ならびに創傷および塗布した箇所の周辺組織の組織病理診断は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ６０で処理した創傷と食塩水溶液で処理した対照群の創傷とでいかなる差異も示さなかった。
【０１７８】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の全身毒性も、マウスにおける腹腔内注射により評価した。このために、単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を腹腔内経路で５匹のマウスに注射した。同様にして、単回用量（５０ｍＬ／ｋｇ）の食塩水溶液（０．９％塩化ナトリウム）を５匹の対照マウスに注射した。この調査では、単回腹腔内用量のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０を受けたいずれの動物においても、死亡も全身毒性のいかなる証拠も観察されず、ＬＤ５０は５０ｍＬ／ｋｇを上回ることが示された。
【０１７９】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ６０を経口経路でラットに投与して吸収させ、製品のあらゆる内在性の毒性効果を特徴付けた。本研究において、単回用量（４．９８ｍＬ／ｋｇ）を食道管経路で３匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系のアルビノラットに投与した。死亡も無く、単回経口用量のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露されたいずれの動物の剖検においても、臨床的症状も異常も無かった。
【０１８０】
局所的に塗布したＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の眼球刺激に対する可能性についても、ウサギで評価した。眼球経路での局所投与によりＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露されたいずれの動物においても、眼球刺激も他のいかなる臨床的症状も観察されなかった。
【０１８１】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を吸入経路でラットに適用し、吸入による潜在的な急性毒性を決定した。全ての動物が、曝露後の活動性および立毛において、非常にわずかまたはわずかな減少を示したが、それらは翌日には全て無症候性であった。吸入によりＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０に曝露された動物の剖検では、死亡も異常も観察されなかった。
【０１８２】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０による皮膚の感作の可能性の評価を、改良した閉塞パッチ法（Ｂｕｅｈｌｅｒ）を用いてモルモットで行った。簡易処理のチャレンジ後の対照群の動物においても、当該処理でのチャレンジ後の評価（誘導によって処理）した動物においても、刺激は観察されなかった。これらの研究はＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０が感作反応を引き起こさないことを示している。
【０１８３】
このようにして、経口および吸入経路、または腹腔内注射によって、無傷の皮膚、深く開いた皮膚の創傷、結膜嚢内に適用されたとき、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は製品と関連する副作用を示していない。また、優れた消毒および美容の結果で、皮膚および粘膜における非常に多様な性質の創傷を有する５００人を超える患者を治療した経験もある。従って、局所的に塗布されたＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、この臨床試験において、有効かつ耐容性良好のはずである。
【０１８４】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、透明な２４０ｍＬの密閉されたＰＥＴボトルに詰められる。この製品は環境温度で保存され、そのようなボトル中で２年間まで安定なままである。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、その高い生物学的安全性の特性より、汚染または腐食の危険性無しで、例えば流しへ出して、安全に処分され得る。
【０１８５】
合衆国およびメキシコの両方において、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０を用いた複数の微生物試験が行われてきた。曝露の最初の数秒で９０％を上回る細菌の根絶が起こる。この基準に従ってＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０が示す抗菌活性および抗真菌活性を表５に要約する。
【０１８６】
【表５】
【０１８７】
殺胞子活性試験をＰＡＨＯ［汎米保健機構］／ＷＨＯプロトコルに従って行った。
【０１８８】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ６０の殺ウイルス活性は、ＨＩＶおよびポリオウイルスに対して合衆国で行われた研究で最近確認され、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ＭＲＳＡおよびマイコバクテリウム・ツベルクロシスに対する活性もまた実証されている。このように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０は、推奨されるように投与されるとき、１分から１５分の曝露で、細菌、真菌、ウイルスおよび胞子を根絶できることが示されている。
【０１８９】
この臨床試験においては、Ａ群β溶血性ストレプトコッカスによって引き起こされた急性咽頭炎／扁桃炎を有し、かつ治療を受けていない患者４０人を採用する。包含基準は以下の通りである：年齢１２歳から４０歳かつ２つ以上の下記症状：口腔咽頭の灼熱感；嚥下痛；咽頭紅斑または扁桃腺の紅斑（浸出液有りまたは無し）；頸部リンパ節腫脹；およびＡ群ストレプトコッカス抗原（ＳｔｒｅｐＡ試験−Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ）について陽性の免疫アッセイ。除外基準は以下の通りである：＞３８℃の熱；気管支痙攣（クリニックにより除外）；重度の咳；副鼻腔炎−鼻炎（クリニックにより除外）；食道逆流（クリニックにより除外）；本試験前の２週間内における抗生物質の使用；最近８週間で別の臨床試験に参加した患者；リウマチ熱；ストレプトコッカス感染後糸球体腎炎；重度の慢性心臓病；重度の腎、肝または肺不全；および妊娠または授乳。
【０１９０】
本試験の開始時点で、患者はパラセタモールおよびアセチルサリチル酸を含む解熱剤や鎮痛剤のような併用薬を使用し得るが、イブプロフェン、メスリド、ＣＯＸ−２阻害剤またはステロイドなどの抗炎症剤は使用し得ない。患者が任意の具体的な試験の手順を受ける前に、書面によるインフォームド・コンセントを得なければならない。
【０１９１】
患者は３回の来診で評価される。１回目の来診では、患者は臨床的に急性咽頭炎／扁桃炎を示し、病歴がとられ、医学検査、ストレプトコッカスについての簡易免疫アッセイ、および咽頭滲出物の採取が行われる。適格であるとの告知後、およびインフォームド・コンセントの書類にサインした後、患者は、それぞれ３０秒で５ｍＬのＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０での２回の口腔咽頭の洗浄を処方される。それらのリンスは、３日間、３時間ごとに１日合計４回行われる。
【０１９２】
２回目は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０での処置の７２時間後になされる。２回目の来診では、臨床的進展およびＭｉｃｒｏｃｙｎ６０の副作用が評価される。新たな咽頭滲出物が採取され、臨床的進展に従って、続く治療が抗生物質を用いるものであるのか、あるいは苦痛緩和剤を用いるものであるのかが決定される。３回目の来診が１０日後にされて、患者は解放される。
【０１９３】
本試験において適格であり臨床的に評価されるためには、各患者は、培養によって確認されるＡ β溶血性連鎖球菌咽頭炎／扁桃炎を示していなければならない。全ての患者は、それぞれ３０秒で５ｍＬのＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０での１８回のすすぎ、または７２時間の間に最大２４回のすすぎを遵守しなければならない。
【０１９４】
有効性の第１パラメーターは、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０投与後に採取された培養物と比較しての、初期培養物の細菌負荷における３桁の減少である。この細菌学的評価は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０での処置の７２時間後に実現される。有効性の第２パラメーターは、咽頭痛および嚥下障害の減少に特に重きが置かれた、臨床的に報告される改善である。臨床症状は、来診１、２および３で報告される。
【０１９５】
耐容性は、有害事象の報告によって評価される。有害事象は、治療の過程で現れる、該消毒剤に関連するまたは関連しない、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０での治療を受ける患者の任意の症候的な申告として定義される。
【０１９６】
細菌学的有効性の結果（有効性の主要基準）は、臨床症状とは関係なく細菌学者によって発表される。Ａ群ストレプトコッカス抗原についての試験および咽頭滲出物の初期培養は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の投与前に、「評価のスケジュール」に従って、１回目の来診（来診１）において行われる。咽頭滲出物の２回目の採取および培養は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の投与から７２時間後に行われる（来診２）。アンチバイオグラムが全ての培養物に対してなされ、標準拡散ディスク試験によって、ペニシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシンおよびリンコマイシンに対する細菌耐性を決定する。細菌学的有効性は、初期培養物と、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０の投与から７２時間後に採取した培養物との間の細菌数の３桁の減少として定義される。
【０１９７】
細菌学的失敗は、処置後７２時間での培養物中の細菌数の３桁未満の減少によって示される。不確かな応答は、サンプルの搬送が４８時間を超えて遅延されたケース、スワブが搬送培地中に含浸されなかったケース、またはサンプルが失われたケースで記録される。これらのケースは、本試験の分析外であり、４０人の適格患者のケースが完了するまで、新たなケースによって置き換えられる。
【０１９８】
患者がＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０の投与を終了するとき、そして２回目の来診から、追跡および報告段階が始まる。この評価では、臨床的進展およびあり得る副作用の存在に従って、患者は以下のように分類される：
【０１９９】
初期兆候および症状がなくならなかった場合、または全身症状を伴う全般的な状態の悪化がある場合、治療上の失敗。これらの場合、プロカインペニシリン、クラリスロマイシンまたはアジスロマイシンなどの経口抗生物質が、治療する医師が指示する用量および回数で処方され、１週間のうちに評価される。
【０２００】
来診１で存在した症状および徴候がなくなった場合、臨床上治癒。急性プロセスが解消されるこれらの場合、患者は解放され、臨床的に治癒したと報告される。いずれの場合にも、患者は、３回目の検査来診のために、１週間のうちに戻るように求められる。
【０２０１】
不確かな進展。何らかのもっともな理由（例えば、重感染）のために臨床的に評価することができなかった任意の患者の進展、または評価が非常に遅く、７２時間よりも後になされた場合。これらの場合、７２時間での咽頭滲出物および培養物の結果を記録することが可能ならば、患者はまだ、本試験の分析に含めることができる。
【０２０２】
本臨床試験で使用する統計的分析は、７２時間の期間中に、それぞれ３０秒のＭｉｃｒｏｃｙｎ ６０での少なくとも１８回のすすぎを受けた全ての患者を考慮に入れる。これと同じ基準が、耐容性の分析において任意の患者を含めるために考慮される。有効性の分析についての主要な基準は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ ６０での治療後７２時間で行われる、培養物におけるβ溶血性ストレプトコッカスの細菌数の３桁の減少である。統計的分析は、Ｗｉｌｃｏｘｏｎペアサンプル試験によって実現される。定量的変数についてのＡＮＯＶＡ試験を用いて、臨床的変数の統計的分析は実現される。評価可能な最小の患者数は３０人である。
【０２０３】
有害事象は、医薬製品が投与される臨床研究の患者または対象における任意の不利な医学的出来事であり、必ずしもその医薬との因果関係を有するわけではない。従って、有害事象は、医薬製品の使用と一時的に関連した、任意の好ましくなくかつ意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状または疾患であり得る（それが、この使用に関連していると考えられようが、そうでなかろうが）。試験の間に悪化する、以前から存在している状態は、有害事象として報告される。
【０２０４】
強度が中程度から重度である有害事象の場合、治療は、７２時間の継続期間の任意の時点で中止される。その後の治療は、治療する医師によって決定される。このようにして、本実施例に基づいて、副鼻腔炎の治療に対する本発明のＯＲＰ水溶液の有効性が示される。
【０２０５】
実施例１３
本実施例は、アデノウイルス血清型５に対する例示的なＯＲＰ水溶液の殺ウイルス活性を示している。本実施例では、Ｅ１ａ、部分的にＥ１−ｂ、および部分的にＥ３欠損であるヒトアデノウイルス５型に基づいたアデノウイルス（Ａｄ）ベクターを用いた。ｐＣＭＶの転写調節下の緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）レポーター遺伝子を含むシャトルプラスミドを調製した（ｐＡｄ−Ｔｒａｃｋ）。このｐＳｈｕｔｔｌｅプラスミドとＡｄＥａｓｙ１プラスミドとの相同的組み換えをエレクトロコンピテント細菌内で行った。挿入を有するクローンを、制限エンドヌクレアーゼ消化により試験した。確認されたら、大規模な増幅のために、超らせんプラスミドＤＭＡをＤＨ１０Ｂ細胞に形質転換した。続いて、２９３細胞（ＡＴＣＣ １５７３）を無血清培地（ＯｐｔｉＭＥＭ（登録商標）−ＧＩＢＣＯ）で培養し、Ｐａｄで消化した組み換えプラスミドでトランスフェクトした。細胞変性効果について感染細胞をモニターし、それらを収集し、凍結解凍を３サイクルして溶解した。得られたウイルス（ＡｄＧＦＰ）を製造者の使用説明書に従ってＡｄｅｎｏＰｕｒｅカラム（ＢＤ Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）で精製した。ウイルスをＯＤ２６０／２８０で定量した。最終収量は１．５２Ｘ１０１１ｐｆｕ／ｍＬであった。
【０２０６】
緑色蛍光タンパク質遺伝子をコードしているアデノウイルス（ＡｄＧＦＰ）の不活性化に対するＯＲＰ水溶液の効果を、蛍光活性化フローサイトメトリーを用いて、対照ＡｄＧＦＰウイルスまたはＯＲＰ水溶液処理したＡｄＧＦＰのいずれかを感染させたＨｅＬａ細胞由来の蛍光発光の検出に基づく試験を用いて評価した。ＨｅＬａ細胞の感染は常に７．５Ｘ１０７ｐｆｕ／ｍＬ（即ち１５０ｍ．ｏ．ｉ．）で行った。試験条件において、細胞は光学顕微鏡下では正常に見えた。対照ＨｅＬａ細胞において測定されたバックグラウンド蛍光は０．０６％であった。対照ＡｄＧＦＰによる感染後、ＨｅＬａ細胞の８８．５１％がＧＦＰを発現した。ＯＲＰ水溶液に対する曝露後、アデノウイルスの感染性は曝露期間に反比例して減少した。従って、１、５および１０分間ＯＲＰ水溶液処理したウイルスは、ＨｅＬａ細胞培養物のそれぞれ２．８％、０．１３％、および０．０９％においてのみＧＦＰを発現し得た。全ての試験条件についての自己蛍光および初期ウイルス負荷（即ち７．５Ｘ１０７ｐｆｕ）を考慮すると、対照ＡｄＧＦＰ−ＨｅＬａ群における感染力価は、６．６Ｘ１０７ｐｆｕであった。ウイルスがＯＲＰ水溶液で処理されていた群において、ＯＲＰ水溶液に対する１、５および１０分間のウイルス曝露で、感染力価はそれぞれ２．０Ｘ１０６、５．２Ｘ１０４および２．２Ｘ１０４であった。従って、ＯＲＰ水溶液に対する１、５および１０分間のウイルス曝露で、ログ１０減少係数は、１．５、３．１および３．５であった。総合すると、これらの結果は、ＯＲＰ水溶液に対する５分間のウイルス曝露で、ウイルス負荷における＞３のログ１０減少を達成することを示している。
【０２０７】
実施例１４
本実施例は、無生物の環境表面の殺菌に関する米国環境保護局のプロトコルを用いて、ＨＩＶに対する例示的なＯＲＰ水溶液の殺ウイルスの有効性を示している。
【０２０８】
ＨＩＶ−１のＳＦ３３株を本試験に用いた。健康なドナー由来の抹消血単核細胞をＰＨＡ（３μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ）およびヒトＩＬ−２（２０Ｕ／ｍＬ、Ｒｏｃｈｅ）を用いてＨＵＴ培地中で３日間活性化した。細胞を洗浄し、ＳＦ３３株を感染させた。４日目および６日目に上清を回収し、ＥＬＩＳＡ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）によってＨＩＶ−１ ｐ２４抗原に対して試験した。３０００ＲＰＭで２０分間室温にて上清を遠心して細胞およびデブリを除去した。上清を除去し、分注し、ウイルスを使用する日まで−８０℃で保存した。
【０２０９】
凍結アリコートを、その使用直前に２分間３７℃で解凍した。ＨＵＴ培地中の段階的な対数希釈物（−１から−５）を用いた。ウイルスのフィルムを、０．２ｍｌのウイルス接取材料を５５ｃｍ２無菌ポリスチレンペトリ皿の底面に均一に広げることで調製した。ウイルスフィルムを、視覚的に乾燥しているように見えるまで（２０分間）、生物学的に安全なキャビネット内において室温（２１℃）で風乾した。（ウイルス株（ＳＦ３３）が複製および細胞変性効果を惹起し得ることを確実にするために、乾燥されることなくＨＵＴ培地中に残っていたウイルス懸濁液を用いて手順を繰り返した。）
【０２１０】
対照フィルムを２ｍｌのＨＵＴ培地に５分間曝露した。次いで、このウイルスを擦り取り希釈した。別々の乾燥フィルムを各２ｍｌのＯＲＰ水溶液に５分間室温で曝露した。その曝露時間の後、プレートを擦り取り、これらの中身を再懸濁した。ウイルス−ＯＲＰ水溶液混合液をすぐにＨＵＴ培地で希釈した（１０：１）。この得られた懸濁液の段階的な対数希釈物を感染性についてアッセイした。（ＯＲＰ水溶液のＭＴ−２細胞への起こり得る直接的な細胞毒性効果を制御するために、ＯＲＰ水溶液の２ｍｌアリコートを培地内で段階的に希釈し（１０：１から１０：５）、ＭＴ−２細胞培養物に接種した。）
【０２１１】
ＭＴ−２細胞株を、感染性アッセイにおける指標の細胞株として用いた。この株はＨＩＶ−１に感染した場合に合胞体形成からなる細胞変性効果を示す。４つのマイクロウェルに、試験（ＯＲＰ水中で再構成）群および対照（対照培地で再構成）群由来の再構成ウイルス懸濁液の各希釈液を０．２ｍｌ接種した。感染していない細胞対照を試験培地のみと接種した。培養物を３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０２１２】
細胞変性効果の有無について、また、ＥＬＩＳＡによってｐ２４−ＨＩＶ−１抗原の存在について、培養物を２日ごとに定期的に記録した。対照ＨＩＶ−１による実験的感染は、感染ＭＴ−２培養物における細胞変性効果および上清中へのＡｇ ｐ２４タンパク質の放出に作用した。対照的に、ＯＲＰ水溶液による５分間のＨＩＶ−１の処理は、両方のアッセイによってＭＴ−２培養物において測定されたようにウイルス負荷における＞３のログ減少係数を実現した。従って、これらの結果は、無生物表面におけるＨＩＶ−１の殺ウイルス活性に関するＥＰＡの要件と適合する効果水準を示している。
【０２１３】
実施例１５
本実施例は、過酸化水素（ＨＰ）に対する例示的なＯＲＰ水溶液の、ヒト２倍体線維芽細胞（ＨＤＦ）の生存率に対する影響を示している。この潜在的な毒性を試験するために、ＨＤＦをインビトロでＯＲＰ水溶液および過酸化水素（ＨＰ）に曝露した。ＨＰは真核細胞に対して毒性があることが知られており、アポトーシスおよびネクローシスを増加させ、細胞の生存率を減少させる。本実施例において、細胞の生存率、アポトーシスおよびネクローシスを、純粋なＯＲＰ水溶液および８８０ｍＭのＨＰ（ＨＰの消毒用途で採用される濃度）に５分および３０分間曝露したＨＤＦにおいて測定した。
【０２１４】
ＨＤＦの培養物を３つの異なる包皮から得、それらをこの試験の目的でプールし、一緒に凍結保存した。全ての実験について、２倍体細胞のみを用いた。細胞周期の解析において、ＤＮＡの２倍性を、少なくとも２００００の全事象から集めたＣＶ＜／＝７％の単一Ｇ０−Ｇ１ピークおよび対応するＧ２／Ｍピークの存在として定義した。図４Ａ−４Ｃは、曝露時間５分および３０分をそれぞれ白棒および黒棒で表した結果を開示している。これらのパラメーターの同時解析を、同じ細胞集団内で、Ａ）７−アミノアクチノマイシンＤ（７ＡＡＤ）；Ｂ）アネキシンＶ−ＦＩＴＣ；およびＣ）ヨウ化プロピジウムを用いるフローサイトメトリーによって行った。図４Ａ−４Ｃは、平均±ＳＤ（ｎ＝３）として表したパーセント値を開示している。
【０２１５】
細胞の生存率は、５分間のＯＲＰ水溶液およびＨＰへの曝露後、それぞれ７５％および５５％であった（図４Ａ）。曝露を３０分間に延長した場合、細胞の生存率は、それぞれ６０％および５％にまで更に低下した。両時間でのフローサイトメトリー解析において１５％の細胞がヨウ化プロピジウムを取り込んだため（図４Ｃ）、明らかにＯＲＰ水溶液はネクローシスによる細胞死を引き起こした。ＯＲＰ水溶液処理した細胞の３％しかアネキシンＶ（アポトーシスのマーカー）を細胞表面に顕在化させなかったため（図４Ｂ）、アポトーシスはＯＲＰ水溶液が細胞死を引き起こすメカニズムではなさそうである。このパーセンテージは、対照群において測定されたものと実質的に同様であった。一方、ＨＰは、５分および３０分の曝露後、処理した細胞の２０％および７５％でネクローシスを、１５％および２０％でアポトーシスをそれぞれ引き起こした。要するにこれらの結果は、（未希釈の）ＯＲＰ水溶液はＨＤＦに対して、消毒的な濃度のＨＰよりもはるかに毒性が低いことを示している。
【０２１６】
実施例１６
本実施例は、ＨＤＦにおける酸化的ＤＮＡ損傷およびＤＮＡ付加体８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）の形成への、過酸化水素（ＨＰ）と比較した例示的なＯＲＰ水溶液の影響を示している。細胞内での８−ＯＨｄＧ付加体の生成は、ＤＮＡの特定の残基における酸化的損傷のマーカーであることが知られている。さらに、この付加体の高い細胞内レベルは、突然変異生成、発癌および細胞の老化と相関がある。
【０２１７】
図５は、３０分間の対照処理、ＯＲＰ水溶液処理およびＨＰ処理後の、ＨＤＦ由来のＤＮＡサンプル中に存在する８−ＯＨｄＧ付加体のレベルを示している。曝露直後（Ｔ０、白棒）またはチャレンジ期間から３時間後（Ｔ３、黒棒）に、ＤＮＡを抽出した。ＤＮＡを消化し、８−ＯＨｄＧ付加体を、ＥＬＩＳＡキットで製造者の使用説明書の通りに測定した。値は平均±ＳＤ（ｎ＝３）で示している（ｎｇ／ｍＬ）。ＯＲＰ水溶液への３０分間の曝露は、３０分間のインキュベーション後の対照細胞と比較して、処理した細胞における付加体の形成を増加させなかった。一方、５００μＭのＨＰでの３０分間の処理は、対照処理またはＯＲＰ水溶液処理した細胞と比較して８−ＯＨｄＧ付加体の数を約２５倍増加させた。
【０２１８】
ＯＲＰ水溶液処理した細胞は、ＯＲＰ水溶液への曝露後３時間の間、添加ＤＭＥＭ中に放置された場合、８−ＯＨｄＧ付加体のレベルを減少することが可能であった。同じ３時間の回復期間を与えたにも関わらず、ＨＰ処理した細胞はそれでもまだ、対照処理またはＯＲＰ水溶液処理した細胞よりも約５倍多い付加体を示した。要するに、これらの結果は、ＯＲＰ水溶液への急性曝露は有意なＤＮＡ酸化的損傷を引き起こさないことを示している。これらの結果はまた、ＯＲＰ水溶液はインビトロまたはインビボでの突然変異形成または発癌を引き起こさないらしいことを示している。
【０２１９】
実施例１７
本実施例は、ＨＰと対比した、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液への慢性曝露の、ＨＤＦへの影響を示している。慢性の酸化ストレスは、細胞の早期老化を引き起こすことが知られている。長期の酸化ストレスを模倣するために、２０集団の倍増の間、初代ＨＤＦ培養物を低濃度のＯＲＰ水溶液（１０％）またはＨＰ（５μＭ）に慢性的に曝露した。ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素の発現および活性は、以前からインビボおよびインビトロでの老化プロセスと関連付けられてきた。本実施例においては、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼ酵素の発現を、ＯＲＰ水溶液またはＨＰに対するＨＤＦの１ヵ月の継続的な曝露後に解析した。結果を図６に示す。酵素ＳＡ−β−ガラクトシダーゼの発現を、２０の顕微鏡視野における青色の細胞の数をカウントすることにより解析した。（染色パターンの例については、パネルＡを参照されたい。）パネルＢは、ＳＡ−β−ガラクトシダーゼを過剰発現している細胞の数により示されるように（ｎ＝３）、ＨＰ処理のみが細胞の老化を加速させたことを示している。低用量のＨＰでの慢性的な処理は、８６％の細胞においてＳＡ−β−Ｇａｌの発現を増加させたが、ＯＲＰ水溶液での処理はこのタンパク質の過剰発現を引き起こさなかった。ＯＲＰ水溶液は細胞の早期老化を引き起こすものではないということが本実施例より結論付けられ得る。
【０２２０】
実施例１８
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｙｃｒｏｃｙｎ）の、肥満細胞の脱顆粒の阻害における有効性を示している。肥満細胞は、Ｉ型過敏性疾患において役割を果たす主要なものとして認識されてきた。アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性喘息において観察される複数の臨床症状は、異なる罹患組織にある肥満細胞のＩｇＥ抗原刺激によって引き起こされる。アトピー性喘息の発症機序について現在認められている見解は、アレルゲンが、ＩｇＥ産生肺肥満細胞（ＭＣ）を誘発することによってプロセスを開始させて、いわゆる即時相反応においてヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、キニン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）などのメディエーターを放出させるということである。続いて、これらのメディエーターは、気管支収縮を引き起こし、血管透過性および粘液産生を亢進する。このモデルによれば、肥満細胞活性化に続いて、それらの細胞は腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−６を含む様々なサイトカインを分泌し、それらが好酸球、抗塩基球、Ｔリンパ球、血小板および単核食細胞などの他の炎症性細胞の局所的動員および活性化に関与する。次に、これらの動員された細胞が、その後自律性となる可能性があり、また、喘息の症状を悪化させる可能性がある炎症反応の進行に寄与する。この遅延相反応は、周囲組織における可塑的な変化を誘導し得る長期の炎症プロセスを構成する（Kumar et al., pp. 193-268参照）。
【０２２１】
肥満細胞の抗原刺激は、ＩｇＥに対する高親和性の受容体（ＦｃεＲＩ受容体）の活性化を通じて起こり、ここで前記受容体は、ＩｇＥに結合し、その後、受容体結合ＩｇＥの特異抗原との相互作用によって集合し得る多量体タンパク質である。その構造は４つのポリペプチド（ＩｇＥ結合α鎖、そのシグナル伝達能力を増幅する役目を果たすβ鎖、およびコードする免疫受容体チロシン（ＩＴＡＭ）活性化モチーフを通じた主要なシグナルトランスデューサーである、ジスルフィド結合した２つのγ鎖）を含む。この受容体の架橋結合により活性化されるシグナル伝達経路は、骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、ラット白血病細胞株ＲＢＬ ２Ｈ３、マウスおよびラットの腹膜肥満細胞、およびＭＣ−９のようなその他の肥満細胞株を用いて特徴付けられてきた。これら全てにおいて、ＩｇＥに結合した抗原の存在が、肥満細胞の脱顆粒、カルシウム動員、細胞骨格再構成およびサイトカイン産生を最終的にもたらすサイトカイン遺伝子の転写を活性化する様々な転写因子（ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＰＵ．１、ＳＰ１、Ｅｔｓなど）の活性化を引き起こす。
【０２２２】
成熟したマウスの骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）にモノクローナル抗ジニトロフェノールＩｇＥ（３００ｎｇ／１００万細胞）を３７℃で４時間ロードした。培養培地を除去し、細胞を生理的緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ‘ｓ Ｂｕｆｆｅｒ／ＢＳＡ）中に再懸濁した。次いで、細胞を異なる濃度の（Ｍｉｃｒｏｃｙｎでの実施形態における）ＯＲＰ水溶液で１５分間３７℃で処理した。緩衝液を除去し、細胞を新たなＴｙｒｏｄｅ’ｓ／ＢＳＡ中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートする間、様々な濃度の抗原（ジニトロフェノールに結合するヒトアルブミン）で刺激した。脱顆粒を、刺激された細胞の上清およびペレット中でのβ−ヘキソサミニダーゼの活性測定によって測定したが、それにはこの酵素が異なる糖質を加水分解する（hydrolize）能力に基づく比色分析反応を用いた。（β−ヘキソサミニダーゼは、肥満細胞中のヒスタミンを含有するのと同じ顆粒中にあることが示されている。）結果（図７）は、脱顆粒はＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて有意に減少することを示している。
【０２２３】
驚くべきことに、肥満細胞の脱顆粒に対するＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）の阻害効果は、臨床的に有効な「肥満細胞安定剤」であり、確立されている抗アレルギー性化合物であるクロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔｅｌ（商標））で観察されたものと類似している。脱顆粒を、刺激された細胞のペレットおよび上清におけるβ−ヘキソサミニダーゼの酵素活性によって再度測定したが、それにはこの酵素が異なった糖質を加水分解する（hydrolize）能力に基づく比色分析反応を用いた。抗ＤＮＰモノクローナル（monocional）ＩｇＥをロードした細胞を、１５分間の前培養有りまたは無しで、クロモグリク酸ナトリウム（Ｉｎｔｅｌ（商標））を用いて刺激した。クロモグリク酸塩は、脱顆粒の減少においてＯＲＰ水溶液と同じ程度しか有効でなかった（図７を図８と比較されたい；どちらも少なくとも約５０％の脱顆粒の減少を達成している）。
【０２２４】
実施例１９
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、カルシウムイオノフォアによる肥満細胞の活性化に対する阻害活性を示している。
【０２２５】
肥満細胞は、カルシウムイオノフォアによって引き起こされるカルシウム流の活性化を通じて刺激され得る。カルシウムイオノフォアによって活性化されるシグナル伝達経路は、骨髄由来肥満細胞（ＢＭＭＣ）、ラット白血病細胞株ＲＢＬ ２Ｈ３、マウスおよびラットの腹膜肥満細胞、並びにＭＣ−９のようなその他の肥満細胞株を用いて特徴付けられてきた。これらの系の全てにおいて、カルシウム動員は、肥満細胞の脱顆粒（例、ヒスタミン放出）、細胞骨格再構成、およびサイトカインの産生および分泌を最終的にもたらすサイトカイン遺伝子の転写を活性化する様々な転写因子（例、ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、ＡＰ−１、ＰＵ．１、ＳＰ１、Ｅｔｓ．）の活性化を引き起こす。
【０２２６】
成熟したマウスのＢＭＭＣにモノクローナル抗ジニトロフェノールＩｇＥ（３００ｎｇ／１００万細胞）を３７℃で４時間ロードした。培養培地を除去し、細胞を生理的緩衝液（Ｔｙｒｏｄｅ‘ｓ Ｂｕｆｆｅｒ／ＢＳＡ）中に再懸濁した。次いで、細胞を異なる濃度のＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間３７℃で処理した。緩衝液を除去し、細胞を新たなＴｙｒｏｄｅ’ｓ／ＢＳＡ中に再懸濁し、３７℃で３０分間インキュベートする間、カルシウムイオノフォア（１００ｍＭ Ａ２３１８７）で刺激した。脱顆粒を、刺激された細胞の上清およびペレット中でのβ−ヘキソサミニダーゼの活性測定によって測定したが、それにはこの酵素が異なる糖質を加水分解する能力に基づく比色分析反応を用いた。（β−ヘキソサミニダーゼは、肥満細胞中のヒスタミンを含有するのと同じ顆粒中にあることが示されている。）結果（図９）は、脱顆粒はＯＲＰ水溶液の濃度が上昇するにつれて有意に減少することを示している。
【０２２７】
これらの結果は、ＯＲＰ水溶液がヒスタミン放出の非特異的な阻害剤であることを示唆している。従って、ＯＲＰ水溶液（様々な濃度であっても）は、刺激物（例、抗原またはイオノフォア）に関係なく、肥満細胞の脱顆粒を阻害するであろう。いずれの理論によっても縛られることを望まないが、ＯＲＰ水溶液は恐らく、原形質膜および／または細胞骨格のレベルで分泌経路系を改変する。ＯＲＰ水溶液の作用機序は非特異的であると考えられているため、ＯＲＰ水溶液は広範な臨床応用の可能性を有し得ると考えられる。
【０２２８】
実施例２０
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のサイトカイン遺伝子の転写の活性化に対する影響を示している。
【０２２９】
図１０Ａおよび１０Ｂは、実施例２０に記載したようにして１５分間様々な濃度のＯＲＰ水溶液で処理し、さらに抗原によって刺激した肥満細胞由来のＲＮＡａｓｅプロテクションアッセイである。刺激後、アフィニティークロマトグラフィーカラム（ＲＮＡｅａｓｙ ｋｉｔ，Ｑｉａｇｅｎｅ）を用いてｍＲＮＡを抽出し、標準的なキット条件（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｂｅｃｔｏｎ ＆ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いてＲＮＡｓｅプロテクションアッセイを行い、抗原チャレンジ後の異なるサイトカインのｍＲＮＡ産生を検出した。サイトカインとしては、ＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ１３、Ｍ−ＣＳＦ、ＩＬ６、ＭＩＦおよびＬ３２が含まれていた。
【０２３０】
図１０Ａおよび１０Ｂは、ＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）は、実験のために用いたＯＲＰ水溶液または抗原の濃度に関わりなく、肥満細胞における抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを改変しなかったことを示している。
【０２３１】
本試験において、炎症促進性遺伝子の転写物のレベル（即ち、刺激された肥満細胞のＲＮＡ含有量）は、ＯＲＰ水溶液処理した肥満細胞において、様々な濃度の抗原での刺激後に変化しなかった。従って、ＯＲＰ水溶液は、これらのサイトカインの分泌経路を、それらの転写に影響を与えることなく阻害した。
【０２３２】
実施例２１
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のＴＮＦ−α分泌に対する阻害活性を示している。
【０２３３】
実施例２０に記載したようにして肥満細胞を様々な濃度のＯＲＰ水溶液で１５分間処理し、さらに抗原で刺激した。その後、組織培養培地を交換し、ＴＮＦ−αのレベルを測定するために新たな培地のサンプルを様々な期間（２〜８時間）で採集した。サンプルを凍結し、さらに市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いて、製造者の使用説明書に従って解析した。
【０２３４】
図１１は、ＯＲＰ水溶液で処理した細胞から抗原刺激後に培地に分泌されたＴＮＦ−αのレベルが、非処理の細胞と比較して有意に減少したことを示している。
【０２３５】
従って、ＯＲＰ水溶液は、抗原刺激された肥満細胞のＴＮＦ−α分泌を阻害した。これらの結果は、ＯＲＰ水溶液の使用が外科手術処置後の様々な創傷における炎症反応を減少し得るという臨床上の観察に合致している。
【０２３６】
実施例２２
本実施例は、例示的なＯＲＰ水溶液の、肥満細胞のＭＩＰ １−α分泌への阻害活性を示している。
【０２３７】
実施例２０に記載したようにして肥満細胞を様々な濃度のＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）で１５分間処理し、さらに抗原で刺激した。その後、組織培養培地を交換し、ＭＩＰ １−αのレベルを測定するために新たな培地のサンプルを様々な期間（２〜８時間）で採集した。サンプルを凍結し、さらに市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ）を用いて、製造者の使用説明書に従って解析した。
【０２３８】
図１２は、ＯＲＰ水溶液で処理した細胞から抗原刺激後に培地に分泌されたＭＩＰ １−αのレベルが、非処理の細胞と比較して有意に減少したことを示している。
【０２３９】
従って、ＯＲＰ水溶液は、抗原刺激された肥満細胞のＭＩＰ １−α分泌を阻害した。これらの結果は、ＯＲＰ水溶液の使用が外科手術処置後の様々な創傷における炎症反応を減少し得るという臨床上の観察に合致している。
【０２４０】
ＩＬ−６およびＩＬ−１３分泌を測定する類似の試験の結果を、図１３および１４に示す。
【０２４１】
実施例１９−２１および本実施例は、ＯＲＰ水溶液がＩｇＥ受容体の架橋によって開始される即時相および遅延相のアレルギー反応を阻害し得ることをさらに示している。
【０２４２】
実施例２２
本実施例は、ウサギの鼻腔にスプレーされた場合の例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍｉｃｒｏｃｙｎ）の安全性を示している。
【０２４３】
４２匹のウサギを無作為に４つの群に割り当てた；群Ｉ、群ＩＩ、群ＩＩＩおよび群ＩＶ（表６）。ウサギを以下のように処理した：０日目に、群Ｉのウサギに無菌食塩水を投与し、群ＩＩのウサギに塩化ベンザルコニウムを投与した。０日目にはまた、Ｍｉｃｒｏｃｙｎを群ＩＩＩおよび群ＩＶにそれぞれ４０ｐｐｍおよび８０ｐｐｍで投与した。すべての物を右の鼻孔への経鼻スプレーによって投与した。７日目に、第８回目の投与の後、各群からの３分の１のウサギを屠殺および剖検した。残りの動物に１４日目まで毎日投与を行い、１４日目に各群からの残りの動物の半分を屠殺および剖検した。投与しない７日間の後、２１日目に、残りのウサギを屠殺および剖検した。
【０２４４】
【表６】
【０２４５】
両鼻孔由来の鼻粘膜のサンプルを各ウサギから採取し、組織病理学的分析のためにホルマリン中で保存した。ホルマリン保存した組織を切り取り、パラフィンに包埋し、切片にし、そしてヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。有資格の獣医病理学者が上に列挙したすべての組織を検査した。鼻腔を、鼻孔レベルＩ、ＩＩおよびＩＩＩと呼ばれる３レベルで切片にし、左側および右側を評価した。レベル１は最前部の切片であり、全てではないが一部の切片は、上皮を含有する毛嚢を含んでいた。この領域のほとんどは重層扁平上皮によって裏打ちされている。レベルＩＩは鼻孔から約１／３後方であって、かつ鋤鼻器、および鼻甲介の大部分を含む。レベルＩＩＩは鼻孔から約２／３後方であって、かつ鼻甲介のより小さい部分を含むことが多い。各レベルで、上皮の完全性、上皮の繊毛、炎症性細胞、浮腫、杯細胞、腺肥大および血管について鼻腔を評価した。切片を以下のようにグレード付けした：「最小度」は最も少ない量の変化を表しており、同定するためには注意深い探索を普通は必要とし；「軽度」は少ないが、容易に同定できる損傷であり；「中度」は組織の大部分は占めないが広範または大きな損傷であり；「顕著」は大きく、組織の大部分を占めることが多い重度の損傷である。
【０２４６】
鼻孔組織における病理学的変化は一般的にレベルＩＩおよびＩＩＩに限られ、グループＩＶの７日目の１匹のウサギを除いて、１４日目まではみられなかった。１４日目に、最小度乃至軽度の病巣上皮の壊死、肥大、および／または上皮（epithial）の繊毛の萎縮の発生率または重症度のいずれかにおける用量と無関係の増大が、群Ｉまたは群ＩＩのウサギにおいて見られるそれらと比較した場合、群ＩＩＩおよび群ＩＶの両方からの一部のウサギにおいて生じた。上皮の損傷にはリンパ球の炎症性細胞の病巣浸潤が伴い、その存在は２１日目まで持続した。２１日目には、壊死または繊毛萎縮といった上皮の損傷はもはや、処理したウサギで観察されなかった。その時点で２つの切片において見られた最小度の病巣上皮の肥大は、本調査の処理段階中であったため、再生／回復の変化であると考えられる。Ｍｉｃｒｏｃｙｎ処理した一部のウサギは、２１日目の時点で杯細胞乏化または杯細胞肥大のいずれかとなったが、これらの変化は対照において見られたものと差異はなかった。リンパ球の炎症性浸潤が２１日の試験期間の終了時における主要な結果だった。対照の１匹のウサギは、２１日目に最小度の病巣上皮の壊死となっていたが、これは偶然の結果と考えられた。
【０２４７】
最小度乃至軽度の損傷の発生率または重症度に対する、用量と関係した明白な影響はなかった。軽度のリンパ球浸潤および病巣上皮の肥大は、正常であり、治癒／回復に関連する予期される変化であると考えられた。Ｍｉｃｒｏｃｙｎを全てのウサギの右の鼻孔に投与したが、両側間での損傷パターン／発生率に実質的な差異はなかった。
【０２４８】
本実施例は、４０または８０ｐｐｍのＭｉｃｒｏｃｙｎのウサギへの毎日の鼻内投与が、（７日ではなく）１４日の処理によって、病巣鼻腔上皮の壊死、肥大、および／または上皮繊毛の萎縮といった最小度乃至軽度の損傷を引き起こしたことを示している。
【０２４９】
実施例２４
この調査は、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎには毒性がないことを示している。
【０２５０】
この調査は、ＩＳＯ １０９９３−５：１９９９の基準に従って行い、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎが細胞毒性を引き起こす可能性を決定した。０．１ｍＬのＤｅｒｍａｃｙｎを含むフィルターディスクをアガロース表面に置き、マウス繊維芽細胞（Ｌ−９２９）の単層に直接重層した。調製したサンプルを、５％ ＣＯ２の存在下、３７℃での２４時間のインキュベーション後、細胞毒性の損傷について観察した。観察結果を陽性および陰性対照のサンプルと比較した。Ｄｅｒｍａｃｙｎを含有するサンプルは、細胞溶解または毒性のいかなる証拠も示さず、一方陽性および陰性対照は予想された通りであった。
【０２５１】
この調査に基づいて、Ｄｅｒｍａｃｙｎはマウス繊維芽細胞に対して細胞毒性効果を生じないと結論付けた。
【０２５２】
実施例２５
この調査は１６匹のラットで行い、例示的なＯＲＰ水溶液Ｄｅｒｍａｃｙｎの局所耐容性および全層皮膚創傷治癒のモデルにおける創傷床の組織病理への影響を評価した。創傷を対象ラットの両側に作った。治癒過程の間、皮膚切片を左側または右側のいずれかに置いた（例えば、それぞれＤｅｒｍａｃｙｎ（登録商標）処理および食塩水処理）。
【０２５３】
Ｄｅｒｍａｃｙｎおよび食塩水処理した外科創傷部位のマッソントリクローム染色切片およびＩＩ型コラーゲン染色切片を有資格の獣医病理学者によって評価した。結合組織の増殖の現われとしての２型コラーゲンの発現量、繊維芽細胞の形態およびコラーゲンの形成、横断面における新表皮の存在、炎症および皮膚潰瘍化の程度について、切片を評価した。
【０２５４】
結果は、Ｄｅｒｍａｃｙｎはラットにおいて十分に耐容されたことを示している。いずれかの側の創傷（それぞれＤｅｒｍａｃｙｎ処理および食塩水処理）からの皮膚切片において、処理に関連した組織病理学的な損傷はなかった。食塩水処理およびＤｅｒｍａｃｙｎ（登録商標）処理した創傷部位の間に、関連性のある組織病理学的な差異は無く、これはＤｅｒｍａｃｙｎ処理が十分に耐容されたことを示している。食塩水処理およびＤｅｒｍａｃｙｎ処理した創傷部位の間に２型コラーゲン発現の有意な差異は無く、これはＤｅｒｍａｃｙｎが創傷治癒の間、繊維芽細胞またはコラーゲンの合成に副作用を及ぼさないことを示している。
【０２５５】
実施例２６
本実施例は、例示的な酸化還元電位水Ｍｉｃｒｏｃｙｎの有効な抗菌性溶液としての本発明に従った使用を示している。
【０２５６】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水を用いて、インビトロでの時間−殺菌評価を行った。Ｍｉｃｒｏｃｙｎを、Tentative Final Monograph, Federal Register, 17 June 1994, vol. 59: 116, pg. 31444に記載されているようにして、５０の異なる微生物株（２５のAmerican Type Culture Collection (ATCC)の株および２５のそれらと同種の臨床分離株）のチャレンジ懸濁液に対して評価した。各チャレンジ株の初期集団からのパーセント減少率およびＬｏｇ１０減少率を、３０秒間、１分間、３分間、５分間、７分間、９分間、１１分間、１３分間、１５分間および２０分間のＭｉｃｒｏｃｙｎへの曝露後に決定した。全ての寒天プレーティングは重複して行い、Ｍｉｃｒｏｃｙｎを９９％（ｖ／ｖ）濃度で評価した。全ての試験は、米国連邦規則第２１条第５８章に定められた通り、優良試験所基準（Good Laboratory Practices）に従って行った。
【０２５７】
以下の表は、５．０Ｌｏｇ１０を上回って減少した、試験した全ての集団についての３０秒の曝露指標での上述したインビトロでの時間−殺菌評価の結果をまとめている。
【０２５８】
【表７−１】
【０２５９】
【表７−２】
【０２６０】
【表７−３】
【０２６１】
【表７−４】
【０２６２】
これらの微生物の減少を５．０ｌｏｇ１０未満で測定したが、Ｍｉｃｒｏｃｙｎはまた、表８に含まれない残りの３種に対する抗菌活性も示した。より具体的には、Ｍｉｃｒｏｃｙｎへの３０秒の曝露により、ストレプトコッカス・ニューモニエ(臨床分離株; BSLI #072605Spn1)の集団は、この種の検出限界である４．５Ｌｏｇ１０を超えて減少した。さらに、カンジダ・トロピカリス(ATCC #750)でのチャレンジにおいて、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、３０秒の曝露後、３．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を示した。それに加えて、カンジダ・トロピカリス(BSLI #042905Ct)でのチャレンジにおいて、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、２０分の曝露後、３．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を示した。
【０２６３】
このインビトロの時間−殺菌評価の例示的な結果は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水が、広い範囲のチャレンジ微生物に対して急速な（即ち、ほとんどの場合３０秒未満）抗菌活性を示すことを示している。評価した５０のグラム陽性、グラム陰性および酵母種のうちの４７の微生物集団は、製品への３０秒以内の曝露で、５．０Ｌｏｇ１０を超えて減少した。
【０２６４】
実施例２７
本実施例は、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液４．０％（ｗ／ｖ）および０．９％塩化ナトリウム洗浄液（ＵＳＰ）と対比した、本発明に従って用いた例示的な酸化還元電位水Ｍｉｃｒｏｃｙｎの抗菌活性の比較を示している。
【０２６５】
インビトロの時間−殺菌評価を、参考製品としてＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液４．０％（ｗ／ｖ）および無菌性０．９％塩化ナトリウム洗浄溶液（ＵＳＰ）を用いて実施例２６に記載したようにして行った。各参考製品を、Tentative Final Monographにおいて具体的に表示された、１０のAmerican Type Culture Collection (ATCC)株の懸濁液に対して評価した。集めたデータを次に、実施例２６において記録されたＭｉｃｒｏｃｙｎの微生物減少活性に対して解析した。
【０２６６】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水は、チャレンジ株のうち５つの微生物集団を、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）グルコン酸クロルヘキシジン溶液で観察されるのと遜色無い水準まで減少させた。ＭｉｃｒｏｃｙｎとＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）との両方とも、以下の種：エシェリヒア・コリ(ATCC #11229及びATCC #25922)、シュードモナス・エルギノーザ(ATCC #15442及びATCC #27853)及びセラチア・マルセッセンス(ATCC #14756)への３０秒の曝露後、５．０Ｌｏｇ１０を超える微生物の減少を与えた。更に、上記表７に示したように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、ミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)に対して、３０秒の曝露後に５．８４２０Ｌｏｇ１０の減少を与えることによる優れた抗菌活性を示した。しかしながら、３０秒の曝露後、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）は試験の検出限度（この具体的ケースにおいては、４．８Ｌｏｇ１０を上回る）まで集団を減少させたため、ミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)の活性のＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）との直接的な比較は不可能であった。なお、無菌性０．９％塩化ナトリウム洗浄溶液は、上述した６つのチャレンジ株のそれぞれの微生物集団を、全２０分の曝露後に０．３Ｌｏｇ１０未満減少させた。
【０２６７】
Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水は、試験した４つのチャレンジ株：エンテロコッカス・フェカリス(ATCC #29212)、スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC #6538及びATCC #29213)及びスタフィロコッカス・エピデルミディス(ATCC #12228)について、ＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）と塩化ナトリウム洗浄液の両方よりも強い抗菌活性を与えた。以下の表にこれら４種についてのインビトロの時間−殺菌評価の微生物減少結果をまとめた。
【０２６８】
【表８−１】
【０２６９】
【表８−２】
【０２７０】
この比較のインビトロの時間−殺菌評価の結果は、Ｍｉｃｒｏｃｙｎ酸化還元電位水が、エシェリヒア・コリ(ATCC #11229およびATCC #25922)、シュードモナス・エルギノーザ(ATCC #15442およびATCC #27853)、セラチア・マルセッセンス(ATCC #14756)およびミクロコッカス・ルテウス(ATCC #7468)に対してＨＩＢＩＣＬＥＮＳ（登録商標）と遜色ない抗菌活性を示すだけでなく、エンテロコッカス・フェカリス(ATCC #29212)、スタフィロコッカス・アウレウス(ATCC #6538およびATCC #29213)およびスタフィロコッカス・エピデルミディス(ATCC #12228)に対してより効果的な治療を与えることを示している。表８に示すように、Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、一部の種において、より急速な抗菌反応（即ち、３０秒未満）を実証している。さらに、Ｍｉｃｒｏｃｙｎへの曝露は、表８に記載した全ての種において、全微生物のより大きな減少をもたらす。
【０２７１】
実施例２８
本実施例は、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ(ATCC 51915)に対するＯＲＰ水溶液の有効性を示している。
【０２７２】
凍結培養物を用いて、複数のＢＡＰのプレートに接種し、２〜３日間３５〜３７℃でＣＯ２と共にインキュベートすることによって、ストレプトコッカス・ニューモニエの培養物を調製した。インキュベーション後、３〜７ｍＬの無菌希釈液／培地を各寒天プレートに移し、綿棒で採取して微生物を懸濁した。全てのプレートの懸濁液を集め、滅菌チューブに移し、４．０ＭｃＦａｒｌａｎｄ標準液と比較した。懸濁液を滅菌ガーゼに通して濾過し、試験手順に使用する前にボルテックス混合した。
【０２７３】
微生物懸濁液０．１ｍｌの接種材料を４９．９ｍｌのＭｉｃｒｏｃｙｎまたは対照物質に添加した。各曝露期間において、試験混合物をスワーリングして混合した。試験混合物を１５秒、３０秒、６０秒、１２０秒、５分、および１５分間２５．０℃で曝露した。
【０２７４】
１．０ｍｌのサンプルを試験混合物から取り出し、中和される接種試験混合物の１００倍希釈に相当する９．０ｍｌの中和剤に添加した。１００倍中和した接種試験混合物の５ｍｌアリコートを、１０ｍｌのＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ‘ｓ Ｂｕｆｆｅｒで予め湿らせた０．４５マイクロリットルのフィルター装置に移した。フィルターを約５０ｍｌのＢｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ’ｓ Ｂｕｆｆｅｒですすぎ、無菌的に装置から取り出し、ＢＡＰのプレートに移した。さらに１：１０の段階希釈液を調製し、中和した接種試験混合物の１０−３〜１０−４希釈液の１．０ｍｌアリコートをＢＡＰにデュプリケートでプレートした。
【０２７５】
細菌の継代培養のプレートを４８±４時間３５〜３７℃、Ｃ０２下でインキュベートした。継代培養のプレートを検査前に２日間２〜８℃で冷蔵した。インキュベーションおよび保存の後、寒天プレートを増殖の存在について視覚的に観察した。コロニー形成単位を数え、各曝露時間における生存数を決定した。増殖を示している代表的な継代培養物を、試験微生物の確認のために適切に検査した。
【０２７６】
例示的なＯＲＰ水溶液Ｍｉｃｒｏｃｙｎは、２５．０℃での１５秒、３０秒、６０秒、１２０秒、５分および１５分の接触時間後、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ(ATCC 51915)の＞９９．９３１９７２７９％の減少を示した。
【０２７７】
実施例２９
本実施例の目的は、細菌懸濁液アッセイを使用して、バシトラシンと対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（Ｄｅｒｍａｃｙｎ）の微生物活性を決定することである。
【０２７８】
Ｄｅｒｍａｃｙｎは使用準備済みの製品であり、従って試験の間の希釈の実行は必要とされなかった。バシトラシンは高濃度の補水液（re-hydrated solution）であり、３３ユニット／ｍｌに希釈する必要がある。
【０２７９】
購入した２．５ｘ１０７／ｍｌのＢ．アトロフェーアス（B. atropheus）胞子懸濁液を試験に用いた。さらにシュードモナス・エルギノーザおよびスタフィロコッカス・アウレウスの新たな懸濁液を調製し、分光光度計を用いて測定し、力価が許容範囲にあることを確実にした。
【０２８０】
９マイクロリットルの試験物質を１００ｕｌの微生物懸濁液に添加した。試験混合液を、２０秒、５分および２０分の接触時間の間２０℃に維持した。１．０ｍｌの試験混合液（混合液全体）を９，０ｍｌの中和剤に２０分間添加し（これが最初の中和チューブ（original neutralization tube）即ちＯＮＴである）１．０ｍｌの中和された試験混合物を、５分および２０分の接触時間の間、トリプトソイ寒天上にデュプリケートでプレートした。さらなる希釈液およびスプレッドプレートを２０秒の時点に関して用い、カウント可能なプレートを得た。
【０２８１】
全てのプレートを３０℃〜３５℃で合計３日間インキュベートし、インキュベーションの各日後に評価した。懸濁液を試験している間にＤｅｒｍａｃｙｎおよびバシトラシンに曝露された微生物数を決定するために４回の１０倍希釈を行い、最後の２回の希釈液１．０ｍｌを、適用可能な場合に、デュプリケートでプレートした。
【０２８２】
試験微生物にチャレンジされた場合、Ｄｅｒｍａｃｙｎは、全ての時点の増殖性細菌（vegetative bacteria）並びに５分および２０分時点の胞子の完全な根絶（＞４ｌｏｇの減少）を示した。バシトラシンは約１ｌｏｇの減少を引き起こすのみであった。２０秒時点のＭｉｃｒｏｃｙｎは、胞子における多少の減少を示した。バシトラシンは、試験期間中に細菌または胞子集団を低下させた証拠を示さなかった。
【０２８３】
実施例３０
本実施例は、バイオフィルム中の細菌に対する２つの例示的なＯＲＰ水溶液（Ｍ１およびＭ２）の有効性を示している。
【０２８４】
全ての試験に関する親株は、Ｐ．エルギノーザＰＡＯ１である。全てのプランクトン株は、２２０ｒｐｍの振盪フラスコ内の最少培地（１リットルあたり２．５６ｇのＮａ２ＨＰＯ４、２．０８ｇのＫＨ２ＰＯ４、１．０ｇのＮＨ４Ｃｌ、０．０４ｇのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、０．５ｇのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．１ｍｇのＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ、０．１ｍｇのＺｎＳＯ４・Ｈ２Ｏ、０．１ｍｇのＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、および０．００４ｍｇのＭｎＣｌ２・４Ｈ２Ｏ、ｐＨ ７．２）中で好気的に成育させた。バイオフィルムを下記のとおり、最少培地中２２℃で成育させた。グルタミン酸塩（１３０ｍｇ／リットル）を単一炭素源として用いた。
【０２８５】
バイオフィルムを、以前に記載されているようにして（参照により本明細書に組み込まれる、Sauer et.al., J. Bacteriol. 184:1140-1154 (2002)）成育させた。簡潔に述べれば、貫流型連続流動チューブリアクターシステム（once-through continuous flow tube reactor system）のシリコンチューブの内表面を用いて２２℃でバイオフィルムを育てた。バイオフィルムを流動条件下での成育３日後（成熟段階１）、６日後（成熟段階２）および９日後（分散段階）に採取した。バイオフィルムの細胞を、チューブをその全長に沿ってつねることで管腔から細胞材料を押し出すことにより、内表面から採取した。得られた細胞ペーストを、氷上で回収した。サンプリング前に、大半の液体をチューブからパージして、分離した浮遊細胞からの干渉を防止した。
【０２８６】
浮遊およびバイオフィルム細胞の集団の大きさを、段階希釈のプレートカウントを用いることによりＣＦＵ数で決定した。そうするために、バイオフィルムを様々な時間でのＳＯＳへの曝露後に内表面から採取した。貫流型流動セル中で成育したバイオフィルムの画像を、オリンパスＢＸ６０顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）および１００倍の倍率のＡ１００ＰＬ対物レンズを用いて透過光により観た。画像を、Ｍａｇｎａｆｉｒｅ冷却式３チップ電荷結合素子カメラ（Ｏｐｔｒｏｎｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｇａｌｅｎａ，ＣＡ）および３０分間の露光を用いて記録した。さらに、ＬＳＭ ５１０ Ｍｅｔａ倒立顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて共焦点レーザー走査顕微鏡観察を行った。画像をＬＤ−Ａｐｏｃｈｒｏｍｅ ４０＿／０．６レンズおよびＬＳＭ ５１０ Ｍｅｔａソフトウェア（Ｚｅｉｓｓ）を用いて得た。
【０２８７】
６０分以内の処理でＭ１処理したバイオフィルムについて、２ｌｏｇの減少が観察され。この結果は、Ｍ１での処理は、１０．８分（＋／−２．８分）ごとに、バイオフィルムの生存率において５０％の減少をもたらすことを示している。
【０２８８】
【表９】
【０２８９】
しかしながら、Ｍ２での処理は、４．０分（＋／−１．２分）ごとに、バイオフィルムの生存率において５０％の減少をもたらすことを結果は示していたため、全体的には、Ｍ２は、バイオフィルムの殺菌においてＭ１よりも若干効果的であった。
【０２９０】
【表１０】
【０２９１】
従って、ＯＲＰ水はバイオフィルム中の細菌に対して効果的である。
【０２９２】
出版物、特許出願及び特許を含む本明細書で挙げた全ての文献は、各文献が個別且つ具体的に参照によって組み込まれると表示され、その全体が本明細書に示されたのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
本発明を説明する文脈（特に添付の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書に別段の指示がないか又は明らかに文脈に矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、別段の記載が無ければ、オープンエンドの用語（即ち、「含むが、それに限定されない」ということを意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書に別段の指示がない限り、その範囲内に入る各個別の値を個別に言及する簡易な方法としての役目を持つことを単に意図しており、各個別の値は、それが個別に本明細書に列挙されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載した全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、または明らかに文脈に矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書で与えた、任意及び全ての例、又は例示的な言葉使い（例、「のような（ｓｕｃｈ ａｓ）」の使用は、本発明をより良く明らかにすることを単に意図しており、別段の請求が無ければ、本発明の範囲を制限しない。本明細書中の言葉使いは、あらゆる非請求の要素が本発明の実施に不可欠であることを指示していると解釈されてはならない。
【０２９４】
本発明の好ましい実施形態を、発明者らが知っている本発明を実施するための最良の形態を含めて本明細書に記載している。これらの好ましい実施形態の変形は、上述の記載を読めば当業者には明らかとなり得る。発明者らは、当業者がそのような変形を適宜採用することを予期しており、また、発明者らは、本発明が本明細書に具体的に記載したのとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、本明細書に添付の特許請求の範囲に列挙した対象の、適用法によって認められるあらゆる修正及び同等物を含む。更に、上述の要素のあらゆる可能な変形でのあらゆる組み合わせが、本明細書に別段の指示がない限り、又は明らかに文脈に矛盾しない限り、本発明に包含される。
【図面の簡単な説明】
【０２９５】
【図１】図１は、例示的なＯＲＰ水溶液を製造するための、チャンバーが３つの電解セルを示している。
【図２】図２は、チャンバーが３つの電解セルを示しており、製造プロセス中に生成されると思われるイオン種を示している。
【図３】図３は、例示的なＯＲＰ水溶液を製造するプロセスの模式的フローダイアグラムである。
【図４Ａ】図４Ａは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト２倍体繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシスおよびネクローシスの図式的な比較を示している。
【図４Ｂ】図４Ｂは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト２倍体繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシスおよびネクローシスの図式的な比較を示している
【図４Ｃ】図４Ｃは、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したヒト２倍体繊維芽細胞（ＨＤＦ）における細胞の生存率、アポトーシスおよびネクローシスの図式的な比較を示している
【図５】図５は、５００μＭ過酸化水素（ＨＰ）と対比した、例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理したＨＤＦにおける８−ヒドロキシ−２’−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）付加物量の図式的な比較である。
【図６】図６は、過酸化水素（ＨＰ）と対比した、低濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）への慢性曝露後のＨＤＦにおけるβ−ガラクトシダーゼの発現によって明らかにされる細胞老化を示している。
【図７】図７は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を示している。
【図８】図８は、クロモグリク酸塩で処理した抗原活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を比較して示している。
【図９】図９は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化およびカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７）活性化肥満細胞の脱顆粒への影響を示している。
【図１０Ａ】図１０Ａは、ＯＲＰ水溶液処理肥満細胞に対する、コントロールにおける抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを示すＲＮＡｓｅプロテクションアッセイである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、ＯＲＰ水溶液処理肥満細胞に対する、コントロールにおける抗原チャレンジ後のサイトカインｍＲＮＡレベルを示すＲＮＡｓｅプロテクションアッセイである。
【図１１】図１１は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＴＮＦ−α分泌の図式的な比較である。
【図１２】図１２は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＭＩＰ １−α分泌の図式的な比較である。
【図１３】図１３は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＩＬ−６分泌の図式的な比較である。
【図１４】図１４は、様々な濃度の例示的なＯＲＰ水溶液（ＭＣＮ）で処理した抗原活性化肥満細胞によるＩＬ−１３分泌の図式的な比較である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における副鼻腔炎を治療または予防する方法であって、当該方法は、該患者に治療有効量の酸化還元電位水溶液を投与することを含み、該溶液は少なくとも約２４時間安定であり、かつ該溶液は約６．４から約７．８のｐＨを有する、方法。
【請求項２】
酸化還元電位水溶液を上部呼吸気道に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上部呼吸気道の１つ以上の組織を酸化還元電位水溶液と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１つ以上の副鼻腔の組織を酸化還元電位水溶液と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１つ以上の副鼻腔が、前頭洞、上顎洞、篩骨洞および蝶形骨洞ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の方法
【請求項６】
酸化還元電位水溶液を１つ以上の篩骨洞に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
篩骨洞の１つ以上の組織を酸化還元電位水溶液と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
酸化還元電位水溶液を鼻腔内に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
酸化還元電位水溶液を口または鼻の１つ以上の開口部を通じて投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
酸化還元電位水溶液を、液体、スプレー、ミスト、エアロゾルまたはスチームの形態で送達することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
酸化還元電位水溶液が、エアロゾル化、ネブライゼーションまたはアトマイゼーションによって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
酸化還元電位水溶液が、約０．１ミクロンから約１００ミクロンの範囲内の直径を有する液滴の形態で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
副鼻腔炎が急性副鼻腔炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
副鼻腔炎が慢性副鼻腔炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
副鼻腔炎がアレルギー反応に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
副鼻腔炎が喘息に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
副鼻腔炎が感染に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
感染が、ウイルス、細菌および真菌からなる群から選択される１種以上の微生物によるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
感染が、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択される１種以上のウイルスによるものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
感染が、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザ、スタフィロコッカス、非肺炎球菌性ストレプトコッカス、コリネバクテリアおよび嫌気性菌の群から選択される１種以上の細菌によるものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
感染が、接合菌、アスペルギルスおよびカンジダの群から選択される１種以上の真菌によるものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
酸化還元電位水溶液が、最大約２５％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
酸化還元電位水溶液が、最大約５０％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
酸化還元電位水溶液が、最大約７５％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
酸化還元電位水溶液が、最大約９０％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
酸化還元電位水溶液が、最大約９５％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
酸化還元電位水溶液が、最大約９９％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
酸化還元電位水溶液のｐＨが約７．４から約７．６である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約２週間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約２ヶ月間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約６ヶ月間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約１年間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約１０体積％から約５０体積％の量でカソード水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約２０体積％から約４０体積％の量でカソード水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約５０体積％から約９０体積％の量でアノード水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
酸化還元電位水溶液が、約１０体積％から約５０体積％のカソード水および約５０体積％から約９０体積％のアノード水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
酸化還元電位水溶液が、次亜塩素酸、次亜塩素酸イオン、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸イオンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の遊離塩素種を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
酸化還元電位水溶液が、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
酸化還元電位水溶液が、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
酸化還元電位水溶液が、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムを含み、約６．２から約７．８のｐＨであり、かつ該溶液が少なくとも約１週間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
酸化還元電位水溶液が、約−４００ｍＶから約＋１３００ｍＶの電位を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
抗ヒスタミン剤、充血除去剤、抗感染症剤、抗炎症剤およびそれらの組み合わせからなる群からの少なくとも１種の更なる治療剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
患者における副鼻腔炎を治療または予防する方法であって、当該方法は、該患者に治療有効量の酸化還元電位水溶液を投与することを含み、該溶液は少なくとも約２４時間安定であり、かつ該溶液は約６．４から約７．８のｐＨを有する、方法。
【請求項２】
酸化還元電位水溶液を上部呼吸気道に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上部呼吸気道の１つ以上の組織を酸化還元電位水溶液と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
１つ以上の副鼻腔の組織を酸化還元電位水溶液と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１つ以上の副鼻腔が、前頭洞、上顎洞、篩骨洞および蝶形骨洞ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４に記載の方法
【請求項６】
酸化還元電位水溶液を１つ以上の篩骨洞に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
篩骨洞の１つ以上の組織を酸化還元電位水溶液と接触させることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
酸化還元電位水溶液を鼻腔内に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
酸化還元電位水溶液を口または鼻の１つ以上の開口部を通じて投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
酸化還元電位水溶液を、液体、スプレー、ミスト、エアロゾルまたはスチームの形態で送達することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
酸化還元電位水溶液が、エアロゾル化、ネブライゼーションまたはアトマイゼーションによって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
酸化還元電位水溶液が、約０．１ミクロンから約１００ミクロンの範囲内の直径を有する液滴の形態で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
副鼻腔炎が急性副鼻腔炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
副鼻腔炎が慢性副鼻腔炎である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
副鼻腔炎がアレルギー反応に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
副鼻腔炎が喘息に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
副鼻腔炎が感染に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
感染が、ウイルス、細菌および真菌からなる群から選択される１種以上の微生物によるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
感染が、コクサッキーウイルス、アデノウイルス、ライノウイルスおよびインフルエンザウイルスからなる群から選択される１種以上のウイルスによるものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
感染が、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ヘモフィルス・インフルエンザ、スタフィロコッカス、非肺炎球菌性ストレプトコッカス、コリネバクテリアおよび嫌気性菌の群から選択される１種以上の細菌によるものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
感染が、接合菌、アスペルギルスおよびカンジダの群から選択される１種以上の真菌によるものである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
酸化還元電位水溶液が、最大約２５％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
酸化還元電位水溶液が、最大約５０％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
酸化還元電位水溶液が、最大約７５％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
酸化還元電位水溶液が、最大約９０％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
酸化還元電位水溶液が、最大約９５％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
酸化還元電位水溶液が、最大約９９％の１種以上の担体と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項３３】
１種以上の担体が、無菌水、食塩水およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３４】
酸化還元電位水溶液のｐＨが約７．４から約７．６である、請求項１に記載の方法。
【請求項３５】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約２週間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３６】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約２ヶ月間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約６ヶ月間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３８】
酸化還元電位水溶液が少なくとも約１年間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約１０体積％から約５０体積％の量でカソード水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４０】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約２０体積％から約４０体積％の量でカソード水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
酸化還元電位水溶液が、該溶液の約５０体積％から約９０体積％の量でアノード水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４２】
酸化還元電位水溶液が、約１０体積％から約５０体積％のカソード水および約５０体積％から約９０体積％のアノード水を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
酸化還元電位水溶液が、次亜塩素酸、次亜塩素酸イオン、次亜塩素酸ナトリウム、亜塩素酸イオンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種の遊離塩素種を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４４】
酸化還元電位水溶液が、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４５】
酸化還元電位水溶液が、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４６】
酸化還元電位水溶液が、約１５ｐｐｍから約３５ｐｐｍの次亜塩素酸、約２５ｐｐｍから約５０ｐｐｍの次亜塩素酸ナトリウムを含み、約６．２から約７．８のｐＨであり、かつ該溶液が少なくとも約１週間安定である、請求項１に記載の方法。
【請求項４７】
酸化還元電位水溶液が、約−４００ｍＶから約＋１３００ｍＶの電位を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４８】
抗ヒスタミン剤、充血除去剤、抗感染症剤、抗炎症剤およびそれらの組み合わせからなる群からの少なくとも１種の更なる治療剤を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２００９−５２３８３０（Ｐ２００９−５２３８３０Ａ）
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１５７１（Ｐ２００８−５５１５７１）
【出願日】平成１９年１月２２日（２００７．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６０８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８５０１９
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０５２３４４６５）オキュラス イノヴェイティヴ サイエンシズ、インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２２日（２００７．１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６０８５６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８５０１９
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（５０５２３４４６５）オキュラス イノヴェイティヴ サイエンシズ、インコーポレイテッド (8)
【Ｆターム（参考）】
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