重合した成形品
本発明は重合性組成物に関し、該重合性組成物はアクリル酸もしくはメタクリル酸誘導体系の１０〜８０重量％の反応性希釈剤、および液体であるか、もしくは製剤中で溶解しうる、１０〜５０重量％の示された化学式のモノマーを含む。該式はアミノ酸残基もしくはペプチド配列、特にコラーゲンに特有である該残基もしくは該配列を含み得る。これらの構造要素は本発明の組成物のポリマーの酵素による分解を可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線硬化性、生体適合性、かつ生体吸収性の組成物、および骨置換用ポリマー支持材製造のための成形方法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
かなり長い間、ねじ、ピン、くぎ又はプレートの形状での金属インプラントは、これらの固定部分を除くために第２の手術が必要であるという不利な点を伴って、骨折の治療のために使用されてきた。その後、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びこれらのコポリマーから作られているねじ、ピン及び釘が、一方でこれらの機械的な性質が骨の機械的な性質に近く、また他方ではこれらのインプラントが体内で分解し、第２の手術を避けることができるので、骨折を修復するために使用されてきた。
【０００３】
しかしながら、骨腫瘍が除かれなければならない場合、充填し（ausgefuellt）なければならないより広範な損傷が残る。このため短い期間（すなわち、生体が骨の再建のために要する時間）支持体としてはたらく材料が要求される。加えて、該材料はまた自然治癒過程を支持するべきであり、かつ、ある期間の後、体によって完全に吸収される（resorbiert）べきである。それゆえ、該材料は生体適合性及び生分解性であるのみではなく、骨細胞(骨芽細胞)の付着及び増殖に特に適していなければならない。さらに、そのような置換材料は自然骨と同様の構造を有するべきである（すなわち、できるならば、細胞状（zellular）構造を具備する多孔性の複合体であるべきである）。
【０００４】
多孔性の骨の構造を創出するのに２つの基本的な可能性がある。一方では、硬化の際、細孔を生じる物質は液体モノマー製剤へ導入することができる。これは後で溶出されうる発泡剤若しくは固体物質であり得る（例えば、塩化ナトリウムもしくは砂糖など）。
【０００５】
WO98/20893において、例えば、モノマーの混合物をシリコーン金型中において角砂糖の存在下で硬化させ、その後、砂糖を水で溶出させる方法が記載されている。このような方法において、細孔のサイズ及び内部の形状はある統計的限界以内で制御されうるだけであって、明確な細胞状構造を創出することはできない。
【０００６】
インプラントを製造するためのより有用な方法はラピッドプロトタイピング（Rapid-Prototyping （RP））法であって、モノマー製剤は所望の「テーラーメイド（nach Mass）」３D細胞構造を達成するために層を成して光重合する。これは、骨の欠損において通常見出されるような任意の不規則な形状の製造を可能にするだけでなく、また骨の細孔の直径（１００〜５００μｍ）に近い分離度（Aufloesungen）をもたらす。しかしながら、ポリ（α−ヒドロキシ酸）のような医学的応用のために用いられていたような従来の生体高分子はRP法を用いて製造されることができず、それは、前記生体高分子は光重合可能なモノマーからアクセスすることができないからである。生分解性、かつ生体適合性のポリマーをもたらす光架橋可能な製剤は時折文献中で説明されてきた。
【０００７】
WO03/002490 A2において、フマル酸ジエチル（Diethylfumarat）と架橋可能なポリ(プロピレンフマラート)（Poly(propylenfumarat)）を基にした生体材料の特許請求がなされている。これらの混合物は成形方法を用いた既成インプラントの製造のためか、または光重合によってインビボで硬化する注射製剤として、いずれかに使われうる。
【０００８】
そのような製剤は常に既成のポリマー（すなわち、ポリ(プロピレンフマラート)）を包含するので、適切な粘度の調整はフマル酸ジエチルの高い含有量について可能であるにすぎず、フマル酸ジエチルの高い含有量は弱く架橋され、したがって機械的にかなり不安定な成形品を導く。多孔性の構造の目的とする製造はこのようにして可能ではなく、光重合によって引き起こされる温度の上昇はまたインビボの応用に対する問題の構成要素となる。
【０００９】
該ポリ（プロピレンフマラート）／フマル酸ジエチル系はまたステレオリソグラフィー法（stereolithographicmethod）（M. Cooke, J.P. Fisher, D. Dean, C. Rimnac, A. Mikos, Journal of Biomedical Materials Research - Part B Applied Biomaterials, vol. 64, no. 2, pp. 65-69 （Feb 15, 2003））において使用されてきた。この方法を用いれば、試作品の成形品の製造は可能であったが、試作品の成形品は多孔性ではなかった。さらに、約２００ＭＰａの弾性率を有する成形品の機械的安定性は、自然骨は２０００ＭＰａよりも大きい弾性率を有するので、骨置換材料のための機械的要求を満たさなかった。ここでもまた、著者はポリマー／モノマー混合物の粘度に関する問題に言及し、前記問題はＣＡＤモデルと正確に一致しない成形品の製造を導く。フマル酸ジエチルの高い含有量は粘度の減少をもたらすが、また架橋手順を阻害する。低い含有量は高い架橋を導くが、しかしながら、それは生体吸収能力の減少を伴う。該系は、したがって、たとえステレオリソグラフィーを用いるとしても、インプラントの外側の形態及び内側の形態の限られた制御のみを可能にする。別の問題はよく知られたフマラートの低い重合速度である。
【００１０】
W. Matsudaらはポリ（ε−カプロラクトン−コ−トリメチレンカーボネート）（Poly(ε-caprolacton-co-trimethylencarbonat)）に基づく光硬化性（photohaertbaren）生分解性のポリマーについて説明している（T. Matsuda, M. Mizutani, S. Arnold, Macromolecules 2000, 33, 795-800, M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research, vol. 61, no. 1, pp. 53-60 (2002)）。トリメチレンカーボネートとε−カプロラクトンの開環共重合を用いて、分枝した脂肪族ポリエステルが製造され、前記脂肪族ポリエステルの末端にクマリン基が次いで導入された。紫外線による照射は末端基の光二量化を導き、ポリエステルを架橋する。また、この場合においても直面する粘度の調整に関する問題に加えて、架橋が末端基を経由してのみ起こる。これはとても低い架橋速度をもたらすのみでなく、また低い架橋密度のポリマーをもたらし、多くても４０ＭＰａの低い弾性率によって示されるように成形品の機械的性質について好ましくない。
【００１１】
重合速度は同一の分枝したポリエステルへ末端アクリレート基を導入することによって上昇させることができるが、これは言及した他の問題を解決するものではない（M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research, 62, 387 (2002), T. Matsuda, M. Mizutani, Journal of Biomedical Materials Research, 62, 395 (2002)）。
【００１２】
US 6,083,524はポリエチレングリコールの中心の部分がポリ（乳酸）（Poly(milchsaeure)）若しくはポリ（グリコール酸）（Poly(glykolsaeure)）のブロックで延長されたアクリレート（Acrylat）末端基を具備するマクロモノマーの特許請求をしている。これらは光重合を経由して生分解性のヒドロゲルを製造するのに使用された。これらの製品の不利な点はこれらの低い機械的強度及び特にこれらの乏しい細胞付着である。これはタンパク質吸着及び細胞付着への抵抗を示すことで知られているポリエチレングリコールの高い含有量に起因する（A.S. Sawhney, C.P. Pathak, J.A. Hubbell, Macromolecules 26, 581-587 (1993)）。ジエチレングリコールの中心ユニットおよびオリゴ(乳酸）もしくはオリゴ（カプロラクトン）のブロックをもつ類似したマクロモノマーは幾分良い骨芽細胞の付着性を有する材料をもたらす（K.A. Davis, J.A. Burdick, K.S. Anseth, Biomaterials 24, 2485-2495 (2003)）。しかしながら、両方の場合において、高い粘度若しくは硬質の（festen）モノマーはラピッドプロトタイピング法においては有用ではない。
【００１３】
グリコール酸に若しくはラクトンに基づくこのような脂肪族ポリエステルの一般的な不利な点はその結合は比較的加水分解しやすい、すなわち、水性の環境において比較的速く分解されることである。この分解は加水分解であり、かつ自己触媒の特徴によって制御することができない。さらに、この骨置換材料は新しい骨組織が形成され得るより速く分解する。加えて、高い酸濃度が生じることがあり、高い酸濃度は制御されない細胞死、したがって壊死性組織変化をもたらし得る環境を創出する。それゆえ、純粋に酵素による分解が好ましく（vorzuziehen）、すなわち生体材料に骨細胞の成長を促進させ（骨伝導性（osteokonduktiv））、これらの細胞はまたポリマー分解のための酵素を産生する。このようにして、体自身の細胞は移植されたプラスチックの分解をある程度制限し得る。基本的に、加水分解により安定なアミド結合によってつくられたポリマーはより有用である。
【００１４】
このように、生体材料としてのゼラチン及びポリエチレングリコールからなるヒドロゲルの使用は公知であり、ヒドロゲルはメタクリルアミド置換されたゼラチンとJeffamine（登録商標）ビス−メタクリルアミドのラジカル共重合によって製造される（J. Zimmermann, K. Bittner, B. Stark, R. Muelhaupt, Biomaterials 23, 2127-2134 (2002)）。これらのヒドロゲルは良い細胞付着及び増殖の特徴がある。しかしながら、ポリマーユニット（例えば、約２０００のＭｎを有するJeffamine（登録商標）ビス−メタクリルアミド、約３０００のＭｎを具備するゼラチンなど）の使用のために、これらのヒドロゲルは、とても低い機械的強度を有し、係数は、ゲルの水分含有量によるが、２４０から４８０ｋＰａの範囲であり、すなわち、骨置換材料に要求されるオーダーよりも数オーダー低い。さらに、これらの粘性のある製剤は水溶性であるだけであり、ラピッドプロトタイピング法には適さない。
【００１５】
特定のヒドロゲル組成物が、EP 1,142,596 A1において、架橋可能なプレポリマー（Praepolymeren）（マクロマー(Makromeren)）及び生物学的に活性なペプチドまたはタンパク質からなる治療効果のあるインプラントの製造について、特許請求されている。さらに言及された任意的な添加剤は無機材料及び／又はビニルモノマーである。使用の間の重大な要因は、手によって、注射器を用いて又は他の外科用器具を用いて成形することを可能にする混合物の適切な粘性である。柔軟な脂肪族骨格鎖からなるプレポリマーはこの目的のために使用され、重合の後にプレポリマーの広い網目の網状組織を形成する。成形の後、糊状材料が対応する欠損部位へ導入され、レドックス開始剤または光開始剤を用いて４０℃より低い温度でインサイチュで硬化される。
【００１６】
WO 98/55161 A1は架橋メタクリルアミド修飾された（methacrylmodifizierter）ゼラチン又はそのメタクリル修飾された多糖（例えば、デキストラン（Dextran）もしくはキサンタンなど）とのコポリマーに基づく創傷包帯材を記載している。これらのヒドロゲルフィルムは、本来、水性媒体に対する良好な吸収能力を備えた軟らかい材料である。これは創傷被覆材および創傷包帯材の必要条件であるからである。
【００１７】
US 2004/110439は、医療応用のための生体適合性タンパク質の繊維及び架橋した繊維若しくは織物を記載しており、それらは任意に生細胞を含む。繊維はタンパク質の重合可能な誘導体（例えばエラスチン、コラーゲン若しくはゼラチンなど）又はこれらのタンパク質に特徴的なペプチド配列の重合可能な誘導体から製造される。該繊維はエレクトロスピニング（Elektrospinnen）によって製造され、続いて光開始剤の補助により重合可能な基を介して光化学架橋がなされる。必要であれば、例えば、コラーゲンを紡績する場合、水溶性ポリマー（ポリエチレンオキシド）が加えられる。かなり限られた程度だけであるが、これは繊維の機械的剛性を増加させる。コラーゲンＰＥＯ繊維について、例えば、８から１２ＭＰａの範囲の弾性係数が報告されている。
【００１８】
WO 91/08242 A1において、ガンマ線照射を用いて、不溶性仕上げの（fertige）ポリマー（例えば、セロファン若しくはポリエチレンテレフタレートなど）にペプチド、タンパク質、ビニルモノマー及び架橋剤の混合物をグラフトすることによって製造されるグラフト共重合体が記載されている。この手順は生体適合性の表面を具備する柔軟性のあるフィルムをもたらし、それは血管置換のためのインプラントへ成形され得る。
【００１９】
より良好な機械的性質がリジン-ウレタンジメタクリラート系（Lysinurethandimethacrylat-Basis）生体材料で達成され、前記生体材料はカルシウムヒドロキシアパタイト（Calcium-Hydroxylapatit）の存在下で光重合によって得られた（E. Mueh, J. Zimmermann, U. Kneser, J. Marquardt, R. Muelhaupt, B. Stark, Biomaterials 23, 2849-2854 (2002)）。これらの材料は良好な細胞適合性及び細胞付着を示すが、モノマー混合物は固体であり、溶融後に重合され得るだけであり、結果としてラピッドプロトタイピング法には適していない。機械的に安定な成形品、任意の幾何学的な立体配置及び細胞状構造を製造することは不可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、放射線硬化性組成物を提供することを目標とし、前記組成物はラピッドプロトタイピング法を用いて天然骨の強度と類似し、高い機械的強度を具備する、特に細胞状又は多孔性の成形品を製造するために使用することができ、かつ骨置換のための生体吸収可能な（bioresorbierbare）支持材料として使用されうる。該組成物は液体、生体適合性、無毒かつ高い反応性でなければならない。生体適合性、生体吸収性（Bioresorbierbarkeit）及び十分な機械的安定性を示すことに加えて、ＰＲ手順によって製造されるポリマーは、骨形成細胞とも呼ばれる骨芽細胞の良好な付着を保証する構造の成分を含まなければならない。さらに、十分な加水分解安定性が必要であり、従って骨細胞によって誘導される酵素による分解が有利になる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この目的は反応性希釈剤（reaktiven Verduennern）、光開始剤及び充てん剤のみでなく、それぞれ、特にコラーゲンに対して特有であるような、アミノ酸ラジカル及びペプチド配列を備えるモノマーもまた含む、液体で、放射線硬化性の製剤によって達成することができることを見出した。一方で、これらの構造成分は骨芽細胞の良好な付着を提供し、もう一方で、それらは細胞の酵素器官（enzymatischen Apparat）に対して基質としてはたらくので、ポリマーを切断する酵素はますます産生される。生体吸収はこのようにして主として酵素による分解を経由して起こる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の対象物は、
ａ）アクリル酸もしくはメタクリル酸誘導体系の１０から８０重量％の反応性希釈剤、
ｂ）一般式
【００２３】
【化１】
【００２４】
[式中、nは１〜１００の整数であり、
Xは、水素もしくはR3または(C=O)-R3を表し、R3は、任意にひとつもしくはそれ以上の介在する酸素原子もしくはエステル基を有する１から２０の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル基であるか、又は基
【００２５】
【化２】
【００２６】
であり（R2はHもしくは-CH3である）
式中Z1は-O-(CH2)X-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-CH2-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-CO-CH2-CH2-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-OC-CH=CH-CO-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-もしくは-O-(CH2-CH2-O)X-CH2-CH(OH)-CH2-であり（xは1から20である）、
基Yは独立して水素、-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-COT、-CH2-CH2-COT、-CH2-OX、-(CH2)4-NHX、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2SX、-CH(OX)-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OX、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、
【００２７】
【化３】
【００２８】
を表し（Xは前記と同様の意味を有する）、
R1は水素もしくはR3又は(C=O)-R3を表すか（R3は前記と同様の意味を有する）、又はR1はYと一緒に、基-(CH2)3-もしくは-CH2-CH(OX)-CH2-を表し（Xは前記と同様の意味を有する）、
【００２９】
Tは基-OHもしくはOR3または基
【００３０】
【化４】
【００３１】
を表し（R2はHまたは-CH3である）
式中Z2は-O-(CH2)x-O-、-O-(CH2-CH2-O)x-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-、もしくは-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2-CH2-O)x-であり（xは１から２０である）
ただし少なくとも１つの基X、YもしくはTは基
【００３２】
【化５】
【００３３】
を含むものとする]
の１０から５０重量％の液体モノマー、もしくは製剤（組成物）に可溶性のモノマー
を含む重合硬化性組成物である。
【００３４】
好ましい実施態様において、該組成物は紫外線もしくは可視光によって硬化し得る（重合性）組成物であって、成分ｂ）として一般式
【００３５】
【化６】
【００３６】
[式中、nは１と１００との間の整数であって、
Xは水素、基
【００３７】
【化７】
【００３８】
を表し（R2はH又は-CH3である）、
式中、Z1は-O-(CH2)x-CO-、-O-(CH2-CH2-O)x-CH2-CO-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-もしくは-O-(CH2-CH2-O)x-CH2-CH(OH)-CH2-であり（xは１から２０である）、
基Yは独立して水素、-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-COT、-CH2-CH2-COT、-CH2-OX、-(CH2)4-NHX、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2SX、-CH(OX)-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OX、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、
【００３９】
【化８】
【００４０】
を表し、
式中、Xは前記と同様の意味を有し、
R1は水素を表すか、もしくはR1はYとともに基-(CH2)3-又は-CH2-CH(OX)-CH2-を表し（式中Xは前記と同様の意味を有する）、
Tは-OH基もしくは基
【００４１】
【化９】
【００４２】
（R2はHもしくは-CH3である）
を表し、
式中、Z2は-O-(CH2)x-O-、-O-(CH2-CH2-O)x-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2-CH2-O)x-であり（xは１から２０である）、
ただし、少なくとも１つの基X、YもしくはTは基
【００４３】
【化１０】
【００４４】
を含むものとする]
の１０重量％から５０重量％の液体モノマーもしくは製剤中で可溶性のモノマーを含む組成物である。
【００４５】
好ましくは、組成物は０％から６０％の充てん剤もしくは溶媒を含む。
【００４６】
好ましくは、０．０１重量％から５重量％の少なくとも１つの開始剤、任意で０重量％から５重量％の共開始剤、及び／または０重量％から１０重量％の１つもしくはそれ以上の添加物（例えば、安定剤、ＵＶ吸収剤、粘性改良剤、溶媒など）が加えられる。
【００４７】
本発明によれば、反応性希釈剤として、任意の公知の単官能性、二官能性もしくは多官能性のアクリル酸のもしくはメタクリル酸のエステル及びアミド、ならびに／またはそれらの任意の混合物が使用され得る（例えばアクリル酸、メタクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ポリ乳酸ブロック−ポリエチレングリコールブロック−ポリ乳酸ジアクリレート（Polymilchsaeure-block-polyethylenglykol-block-polymilchsaeure-diacrylat）など）。
【００４８】
液体誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド、アクリル酸２−（ブチルカルバモイルオキシ）エチルエステル、ポリエチレングリコールジアクリレート及びトリメチロールプロパントリアクリレートなど）が好ましい。
【００４９】
ｂ）として列挙されるモノマーは特定の(メタ)アクリロイル化されたアミノ酸、ペプチドもしくはタンパク質である。本発明によると、これらは一方もしくは両方の末端基及び／またはそれぞれの反応性のアミノ酸のユニットのペンダント基（例えば、リジン、セリン、チロシン、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のラジカルなど）で置換され得る。このようなモノマーは文献によって知られているが(E. Schacht, WO 98/55161 (1998) (J. Zimmermann, K. Bittner, B. Stark, R. Muelhaupt, Biomaterials 23, 2127-2134 (2002))、このようなモノマーはまたペプチドと反応性の（メタ）アクリル酸誘導体（例えば、(メタ)アクリル酸の塩化物、無水物もしくはグリシジルエステルなど）とを反応させることによって製造され得る。これらの反応に使われるペプチドは天然由来のタンパク質、例えばゼラチン、ケラチン、フィブリンもしくはカゼインの加水分解によって得られた混合物、又は米、大豆、小麦、ジャガイモ、鶏卵、肉もしくは魚由来のペプチド混合物であってもよい。本発明によると、コラーゲンに特異的なアミノ酸ユニット（例えば、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、プロリン、ヒドロキシリジンもしくはヒドロキシプロリンなど）を含む（メタ）アクリロイル化ペプチドならびに分子量が１０．０００までの（メタ）アクリロイル化ゼラチン加水分解物が好ましい。本発明によると、細胞付着のための特別な受容体を含む配列を含む（メタ）アクリロイル化ペプチドが特に好ましい（例えば、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸、いわゆるＲＧＤ配列など、参照：D.L. Hern, J.A. Hubbell, Journal of Biomedical Materials, Research Part A 39, 266-276 (1998)）。
【００５０】
本発明によると、重合性の（メタ）アクリロイルラジカルはまたスペーサーを経由してペプチドへ結合されうる。反応のために適切な試薬は：１２−メタクリロイルオキシドデカン酸無水物、（１４−メチル−１３−オキソ−３,６,９,１２−テトラオキサペンタデカ−１４−エン−１−イル）ブタン−１，４−二酸モノエステル（EP 324,455 A2）もしくは市販のアクリルオキシポリエチレングリコール−N−ヒドロキシスクシンイミドである。
【００５１】
従来の熱開始剤に加えて、光開始剤は特に好ましい。有用な光開始剤は任意のラジカル形成Ｉ型及びＩＩ型開始剤である（J. Crivello及びK. Dietliker, Wiley/SITA London による「Photoinitiators for free radical polymerization」参照)。例としては、ベンジルケタール、ベンゾイン、ヒドロキシアルキルフェノン（Hydroxalkylphenone）、アミノアルキルフェノン、アシルホスフィンオキシド、ビスアシルホスフィンオキシド、チタノセンが挙げられる。ＩＩ型開始剤（例えば、ベンゾフェノン、ジケトン、チオキサントン、およびケトクマリンなど）は適切な共開始剤とともに使われる。これらは一般に、４−ジメチルアミノ安息香酸エチルエステル（ＤＭＡＢ）、トリエタノールアミンもしくはジメチルエタノールアミンのような第３級アミンである。
【００５２】
本発明によると、カンファーキノン／ＤＭＡＢ、２−ヒドロキシ−１−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−２−メチル−１−プロパノン（Irgacure2959）もしくはフェニル−ビス（２,４,６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（Irgacure819）は特に有用である。
【００５３】
使用される充てん剤は任意の公知の生体適合性及び生体不活性の有機ポリマーもしくは無機材料であり得る。これらは粉末、繊維などの形態で、液体モノマー混合物に、溶解性にしてもよく、もしくは分散させてもよい。例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カゼイン、ケラチン、ゼラチン、セルロースエステル及びセルロースエーテル、キトサン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸誘導体、ポリ−α−ヒドロキシ酸系ポリエステル、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（プロピレンフマラート）、ポリカーボネート、ポリアンヒドリド（Polyanhydride）、ポリホスファゼン（Polyphosphazene）、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウムもしくはＴｉ（Ｔａ、Ｎｂ）合金が挙げられる。本発明によると、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、骨粉、Algipore（Algipor）、ポリエチレングリコール、乳酸系及びグリコール酸系ポリエステル、ケラチン繊維、ならびにフィブリン接着剤が特に好ましい。
【００５４】
さらなる態様において、本発明はポリマー（Polymerisaten）を製造するための組成物の使用、および組成物の重合によってポリマー（Polymerisate）を製造する方法に関する。熱開始剤もしくは光開始剤を重合のために使用することができる。
【００５５】
好ましくは、ポリマー（Polymerisat）は成形品であり、詳しくは、金型中での組成物の重合かまたは、「ラピッドプロトタイピング」(リソグラフィー的もしくはステレオリソグラフィー的ラピッドプロトタイピング)のいずれかによって形成された成形品である。
【００５６】
好ましくは、組成物の成分は１０％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１％未満の含有量の水分を含む有機溶媒に溶解する（重量％で、流動体の成分が溶媒としてはたらく場合もあり得る）。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は５００ＭＰａを超えるＥ係数（E-Modulus）を有する重合性組成物からなる成形品に関する。このような成形品は記載された方法で得ることができる。
【００５８】
好ましくは、成形品は５００ＭＰａよりも大きいＥ係数を有し、より好ましくは１０００ＭＰａよりも大きい、さらに好ましくは１５００ＭＰａよりも大きい、いっそうさらに好ましくは２０００ＭＰａよりも大きい、最も好ましくは５０００ＭＰａよりも大きい、もしくは１００００ＭＰａよりも大きいＥ係数を有する。
【００５９】
弾性率（ヤング率とも呼ばれる）は、線形弾性挙動を有する固形物の変形の間の応力とひずみとの相互関係を説明する物質の特有の値である。弾性率はＥ係数と略される。物質が変形に対して抵抗を示すほど、弾性率値は高くなる。したがって、高い弾性率を有する物質は硬く、一方、低い弾性率を有する物質は形状が変わりやすい。弾性率は直線的な弾性の部分の内部で単一の軸方向の応力を加えた際の応力−ひずみ線図における曲線の傾きとして定義される。
【００６０】
硬度は、他の要因の中でも、組成物によって決定され、前記組成物は好ましくは、水によって膨張もしくは収縮させない無水有機溶媒中に含まれる。また選択された組成物の成分の重合の間になんらの水も生じない。（所望の硬度によるが、水分は少量においては許容され得る。）詳細には、組成物は１０％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１％未満の水（重量％において）を含有する。詳細には、成分ｂ）は水中に溶解しないが（いくつかの場合において不均一な分散は許容される）、有機溶媒中に（均一に）溶解する。
【００６１】
骨置換としての使用のための成形品を製造することによって、骨の素材と驚くほど類似している機械的性質を有する製品を製造することが可能である。５００ＭＰａよりも小さい成形品のＥ係数は好ましくない。なぜならそのような製品は（骨と比べて）あまりにもゴムのようであるからである。良好な値は１５００ＭＰａと５０００ＭＰａとの間であって、最良の値は、天然の骨の値と一致する１００００ＭＰａの周辺であろう。このような高い値は好ましくは充填剤をさらに使用することによって達成される。
【００６２】
Anseth(Biomaterials 2003: 2485)によって説明された、もしくはEP1,142,596 A1において公開されたようなマクロマー（Makromere）構造は５００ＭＰａの係数を達成したのみである。ポリオルトエステルのビスメタクリラートは単に約４０ＭＰａの係数を有しているだけであり(M. Kellomaki, J. Heller, P. Tormala, Processing and properties of two different poly(ortho esters), Journal of Materials Science: Materials in Medicine 11(6), 345-355 (2000))、ＰＥＧ−ラクチド−ビスメタクリラートは約８から１７ＭＰａの係数を有している(D. Cohn, A. Hotovely-Salomon, Biodegradable multiblock PEO/PLA thermoplastic elastomers: molecular design and properties, Polymer 46(7), 2068-2075 (2005))。本発明は、ここで、重合してはるかに有利な成形品になる組成物を提供する（下記実施例参照）。
【００６３】
成形品の表面が改変されていることが特に好ましい。例えば、無水メタクリル酸が製剤に含まれる場合、表面はアミノ分解によって容易に改変することができる。このようにして（組成物から）利用可能になる、あるいは取り付けられる、適切な物質は、骨芽細胞もしくは骨芽細胞の前駆体の付着を向上させるペプチドを含む。これらはＲＧＤ配列を具備するペプチドを含み、好ましくは、コラーゲンＩもしくはコラーゲンＩＶに類似しているペプチドを含む。表面は好ましくは共有結合しているタンパク質、ペプチド、アミノ酸もしくはオリゴヌクレオチドによって修飾される。
【００６４】
成形品が細胞状もしくは多孔質構造を有することが特に好ましい。好ましくは、該細胞は１５０μｍから５００μｍ、特に約２００μｍの壁の厚さ、もしくは細孔の大きさを有する。２００μｍは骨梁（trabekulaeren Knochen）の平均ロッド直径と一致している。１５０μｍと５００μｍとの間の（特に３５０μｍから５００μｍ）細孔の直径は、骨芽細胞の付着に理想的である。これは、内部で組成物を重合させる特別な型、特に溶解性の物質から成る型を用いて達成され得、成形品は適切な溶媒に型を溶解させた後に得られる。一方で、そのような構造はラピッドプロトタイピング法で創出され得る。ラピッドプロトタイピング法において、固体成形品は、出発原料（モノマー）の溶液もしくは流動体の組成物を積層することによって、例えば、出発組成物を収容している容器内でリフトプレートをわずかに底から上昇させ、容器の半透明な（もしくはＵＶ透過性の）底を通して目的の光で容器を下から照射することによって（重合させるそれぞれの層の特定の像について）構築される。さらにプレートを上昇させ、照射することによって、次の層が構築される。ラピッドプロトタイピング法の利点は、所望の形状を備えた成形品を製造することができ、これはちょうどそれぞれの医療の要求に適合し得、例えば、骨腫瘍の除去後、骨の穴は正確に（トモグラフィー）測定され得、正確に前記穴に適合する成形品がイメージング法を用いて製造され得るということである。
【００６５】
細胞状構造を達成するためのさらなる可能な方法としては以下が挙げられる(L.J. Gibson, T.M. Freyman, I.V. Yannas, Cellular Materials as porous scaffolds for tissue engineering, Progress in Materials Science 46, 273-282 (2001)を参照)：
塩の浸出：ＮａＣｌ粒子及びポリマーを溶液中で混合する。該溶媒を蒸発させ、ポリマーを融点よりも上の温度に加熱し（より良好な粒子の分布）、冷却し、水中に置くと、塩が溶解する。ここで、細孔の大きさは３０μｍから１２０μｍの範囲であり、２０％から９３％の多孔度が達成されうる。
発泡：ポリマー（組成物）中にＣＯ２を加圧下（８００ｐｓｉ、２５℃）で溶解させ、圧力を減少させる。気体は膨張し、細孔を形成する；一般的に９３％の多孔度、細孔の大きさ１００μｍである。
繊維結合：ポリグリコール酸（ＰＧＡ）繊維をポリ乳酸（ＰＬＡ）溶液中に浸す。溶媒を蒸発させ、得られる網状組織をＰＧＡの融点よりも高温に加熱し（網状組織は溶融する）、ＰＬＡを溶解させ、ＰＧＡ網状組織を得る。
ポロゲンによる３Ｄ複写（3D-printing）：ＮａＣｌを伴うＰＧＡ、ＰＬＡ粉末、上記参照、９５％の多孔度、１００μｍの細孔の大きさ。
【００６６】
好ましくは、成形品は結合されたタンパク質、ペプチド、アミノ酸もしくはオリゴヌクレオチドによって改変される。最も好ましくは、これらは骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、サイトカイン、成長因子（例えば、ＴＧＦ−β、ＰＴＨなど）、細胞分化因子、コラーゲンもしくはコラーゲン断片であって、好ましくは、ＢＭＰおよびコラーゲンであり、特にII型コラーゲンである。ＢＭＰの例、特にＢＭＰ−１(US 5,108,922)、ＢＭＰ−２及びＢＭＰ−３(US 5,116,738 及び US 5,013,649)、ＢＭＰ−４(US 5,013,649)、ＢＭＰ−５(US 5,106,748)、ＢＭＰ−６(US 5,187,076)、ならびにＢＭＰ−７(US 5,108,753)は文献から知られている。骨の成長を促進する核酸、またはオリゴヌクレオチドの例は、例えばEP 741 785に開示されている。医療的応用において、これらのタンパク質、またはオリゴヌクレオチドはまた、別々に投与され得る。好ましくは、表面はハイドロキシアパタイトで被覆されることによって改変される。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は医学的応用のための成形品に関し、特に骨置換物質もしくは骨置換部品、特にインプラントとしての成形品に関する。これは特に骨の損傷（例えば、腫瘍に関する骨の空洞など）の治療のために有利である。体内において、成形品はある一定の期間の後分解し得、これは、なんら特定の理論に拘束されないが、ポリマーへの水の遅い浸透によって引き起こされる。
【００６８】
関連する態様において、本発明はまた骨の損傷を治療するためのインプラントを製造するための本発明の成形品の使用とも関係する。
【００６９】
以下の実施例において、機械的に安定な骨置換材料の製造のためのラピッドプロトタイピング法で使われうる本発明の組成物が示され、先行技術のポリマーと比較される。
【実施例】
【００７０】
実施例１
ゼラチン加水分解物メタクリルアミド ＧＭ１、ＧＭ２及びＧＭ３の調製：
穏やかに加熱しながら（５０℃を超えない）１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のゼラチン加水分解物(M<6000 g/mol, 0.63 mmol リジン/g)を水に溶解した。１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の無水メタクリル酸（ＭＡＡ）の添加後、該混合物を、異なる程度の置換を得るため、それぞれ、０．２５時間（ＧＭ１）、４時間（ＧＭ２）及び５時間（ＧＭ３）激しく撹拌した。余剰のメタクリル酸及び無水メタクリル酸をそれから真空中で除いた。メタクリロイル置換リジンユニットの平均の置換度（ＤＳ）をＮＭＲによって測定した：
ＧＭ１：１．０３ｇの黄色い固体、ＤＳ＝５％
ＧＭ２：１．２７ｇの黄色い油状物、ＤＳ＝４７％
ＧＭ３：１．１８ｇの黄色い油状物、ＤＳ＝５２％
1H-NMR(DMSO δ (ppm): 7.19(m,芳香族のH); 5.39(s, HCH=C); 5.62(s, HCH=C); 4.70-0.75(m,脂肪族のH); 1.5(s, CH3)
【００７１】
比較例１
メタクリロイル化オリゴエチレングリコール／乳酸ブロック共重合体の調製
（E2-L20-M及びE8-L20-MをA. Davis Kellyら, Biomaterials 24(14), 2485-95 (2003)に記載されたように調製した）
【００７２】
【表１】
【００７３】
ジエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール４００をCaCl2とともに終夜撹拌し、次いで濾取した。メタクリル酸クロリドは使用前に新たに蒸留した。
【００７４】
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びそれぞれのエチレングリコールを三つ口フラスコ中に入れ（vorgelegt）、１３０℃に加熱した。Ｄ，Ｌ−ラクチドが溶融したとき、触媒を添加し、真空にし、混合物を６時間、１３０℃で撹拌した。冷却後、油状固形物を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、トリエチルアミンを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した３０ｍｌのメタクリル酸クロリドをゆっくり滴下した。反応混合物をさらに一晩室温で撹拌した。
【００７５】
最後に、塩類をろ別し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をトルエンに溶かし、再度ろ過し、冷ＰＥ中へ注いだ。生成物を再度再沈殿させ、それからＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
【００７６】
Ｅ２−Ｌ２０−Ｍ：９．０ｇの粘着性の固体（理論値の６６％）
1H-NMR (DMSO): 6.18 (s, 2H, HCH=C); 5.62 (s, 2H, HCH=C); 5.13 (m, 20H, CH-CO); 4.25 (m, 4H, CH2-O); 3.65 (m, 4H, CH2-O); 1.94 (s, 6H, CH3-C=C); 1.58-1.46 (m, 60H, CH3-C-O)。
【００７７】
Ｅ８−Ｌ２０−Ｍ：４．５ｇの黄色い固体（理論値の３３％）
1H-NMR (DMSO): 6.20 (s, 2H, HCH=C); 5.60 (s, 2H, HCH=C); 5.13 (m, 20H, CH-CO); 4.25 (m, 4H, CH2-O); 3.70-3.60 (m, 28H, CH2-O); 1.97 (s, 6H, CH3-C=C); 1.60-1.48 (m, 60H, CH3-C-O)。
【００７８】
試験片の調製
試験片を生体適合性を評価するために製造した。混合物を表１で示されたように調製した。混合物１から４は文献で記載されたように調製した。すべての場合において光開始剤は１％の１：１のモル濃度のカンファーキノン、ジメチルアミノ安息香酸エチルエステルの混合物であった。
【００７９】
【表２】
【００８０】
混合物をシリコーンの型に流し込み、ＵＶ装置にて窒素雰囲気下で硬化させた。得られた試験片を残留するモノマーを除くため超音波槽中で有機溶媒及び水で抽出した。抽出されたポリマー品は紫外線で滅菌した。
【００８１】
生体適合性の評価
生体適合性の評価のため、骨芽細胞様細胞ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１を使用した。第一に付着した細胞をお互いから分離し、プロナーゼを使用してペトリ皿の底からも分離した。次に前記細胞を新たに調製した培地と混合し、マルチウェルプレート中で個々の試験片上に均一に分散させた。前記培地は市販のダルベッコ変法イーグル培地(ＤＭＥＭ、これは本来１０００ｍｇ／ｌのグルコースを含み、４５００ｍｇ／ｌの濃度までさらなるグルコースと合わせた)からなり、これに１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、３０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（広域抗生物質）、Ｌ−グルタミン及びアスコルビン酸を添加した。
【００８２】
細胞を有するマルチウェルプレートを３７℃で培養した。顕微鏡を用いた観察は細胞が生存したかどうか、および付着することができたかを示した。２週間の培養の後生細胞が存在する場合、生細胞をＰＢＳ中の４％のパラホルムアルデヒド及び０．５％トリトンの溶液を用いて固定し、ＰＢＳ緩衝液7を用いて数回洗浄し、ＰＢＳ緩衝液7中の４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールの溶液（ＤＡＰＩ、５μｇ／ｍｌ）を用いて染色した。
【００８３】
生分解性の研究はｐＨ７．０、ＰＢＳ緩衝液中で３７℃で実施した。該ＰＢＳ緩衝液は一定のｐＨ値を保つため第１週目の間１２時間毎に取替え、次に３日毎に取り替えた。試料を１、３、７、２１及び３０日後に採取した。材料の機械的剛性を動的機械分析にてＥ係数を測定することによって得た。それぞれのＥ係数値を次の表に示す：
【００８４】
【表３】
【００８５】
表から見出せるように、本発明の製剤６〜９は高く耐久性のある剛性値を提供し、同時に先行技術によって調製された１〜４の公知のポリマーと比べると優れた細胞付着を提供した。
【００８６】
成形
細胞状構造は成形技術によって製造した。ワックス鋳型（Solidscape Modelmaker）および有機可溶性（organoloesliche）ポリマーの鋳型を使用した。モノマー製剤は１％ベンゾイルペルオキシド及び０．０７〜０．２％の４−（ジメチルアミノ）安息香酸エチルエステル（ＤＭＡＢ）と混合し、それぞれの鋳型へ充填し、数時間４５℃〜７５℃で硬化させた。ワックス鋳型はエタノール中での溶解によって取り除き、有機可溶性の鋳型はｎ−ブチルアミン及びテトラヒドロフランの１：４混合物中で取り除いた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射線硬化性、生体適合性、かつ生体吸収性の組成物、および骨置換用ポリマー支持材製造のための成形方法におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
かなり長い間、ねじ、ピン、くぎ又はプレートの形状での金属インプラントは、これらの固定部分を除くために第２の手術が必要であるという不利な点を伴って、骨折の治療のために使用されてきた。その後、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びこれらのコポリマーから作られているねじ、ピン及び釘が、一方でこれらの機械的な性質が骨の機械的な性質に近く、また他方ではこれらのインプラントが体内で分解し、第２の手術を避けることができるので、骨折を修復するために使用されてきた。
【０００３】
しかしながら、骨腫瘍が除かれなければならない場合、充填し（ausgefuellt）なければならないより広範な損傷が残る。このため短い期間（すなわち、生体が骨の再建のために要する時間）支持体としてはたらく材料が要求される。加えて、該材料はまた自然治癒過程を支持するべきであり、かつ、ある期間の後、体によって完全に吸収される（resorbiert）べきである。それゆえ、該材料は生体適合性及び生分解性であるのみではなく、骨細胞(骨芽細胞)の付着及び増殖に特に適していなければならない。さらに、そのような置換材料は自然骨と同様の構造を有するべきである（すなわち、できるならば、細胞状（zellular）構造を具備する多孔性の複合体であるべきである）。
【０００４】
多孔性の骨の構造を創出するのに２つの基本的な可能性がある。一方では、硬化の際、細孔を生じる物質は液体モノマー製剤へ導入することができる。これは後で溶出されうる発泡剤若しくは固体物質であり得る（例えば、塩化ナトリウムもしくは砂糖など）。
【０００５】
WO98/20893において、例えば、モノマーの混合物をシリコーン金型中において角砂糖の存在下で硬化させ、その後、砂糖を水で溶出させる方法が記載されている。このような方法において、細孔のサイズ及び内部の形状はある統計的限界以内で制御されうるだけであって、明確な細胞状構造を創出することはできない。
【０００６】
インプラントを製造するためのより有用な方法はラピッドプロトタイピング（Rapid-Prototyping （RP））法であって、モノマー製剤は所望の「テーラーメイド（nach Mass）」３D細胞構造を達成するために層を成して光重合する。これは、骨の欠損において通常見出されるような任意の不規則な形状の製造を可能にするだけでなく、また骨の細孔の直径（１００〜５００μｍ）に近い分離度（Aufloesungen）をもたらす。しかしながら、ポリ（α−ヒドロキシ酸）のような医学的応用のために用いられていたような従来の生体高分子はRP法を用いて製造されることができず、それは、前記生体高分子は光重合可能なモノマーからアクセスすることができないからである。生分解性、かつ生体適合性のポリマーをもたらす光架橋可能な製剤は時折文献中で説明されてきた。
【０００７】
WO03/002490 A2において、フマル酸ジエチル（Diethylfumarat）と架橋可能なポリ(プロピレンフマラート)（Poly(propylenfumarat)）を基にした生体材料の特許請求がなされている。これらの混合物は成形方法を用いた既成インプラントの製造のためか、または光重合によってインビボで硬化する注射製剤として、いずれかに使われうる。
【０００８】
そのような製剤は常に既成のポリマー（すなわち、ポリ(プロピレンフマラート)）を包含するので、適切な粘度の調整はフマル酸ジエチルの高い含有量について可能であるにすぎず、フマル酸ジエチルの高い含有量は弱く架橋され、したがって機械的にかなり不安定な成形品を導く。多孔性の構造の目的とする製造はこのようにして可能ではなく、光重合によって引き起こされる温度の上昇はまたインビボの応用に対する問題の構成要素となる。
【０００９】
該ポリ（プロピレンフマラート）／フマル酸ジエチル系はまたステレオリソグラフィー法（stereolithographicmethod）（M. Cooke, J.P. Fisher, D. Dean, C. Rimnac, A. Mikos, Journal of Biomedical Materials Research - Part B Applied Biomaterials, vol. 64, no. 2, pp. 65-69 （Feb 15, 2003））において使用されてきた。この方法を用いれば、試作品の成形品の製造は可能であったが、試作品の成形品は多孔性ではなかった。さらに、約２００ＭＰａの弾性率を有する成形品の機械的安定性は、自然骨は２０００ＭＰａよりも大きい弾性率を有するので、骨置換材料のための機械的要求を満たさなかった。ここでもまた、著者はポリマー／モノマー混合物の粘度に関する問題に言及し、前記問題はＣＡＤモデルと正確に一致しない成形品の製造を導く。フマル酸ジエチルの高い含有量は粘度の減少をもたらすが、また架橋手順を阻害する。低い含有量は高い架橋を導くが、しかしながら、それは生体吸収能力の減少を伴う。該系は、したがって、たとえステレオリソグラフィーを用いるとしても、インプラントの外側の形態及び内側の形態の限られた制御のみを可能にする。別の問題はよく知られたフマラートの低い重合速度である。
【００１０】
W. Matsudaらはポリ（ε−カプロラクトン−コ−トリメチレンカーボネート）（Poly(ε-caprolacton-co-trimethylencarbonat)）に基づく光硬化性（photohaertbaren）生分解性のポリマーについて説明している（T. Matsuda, M. Mizutani, S. Arnold, Macromolecules 2000, 33, 795-800, M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research, vol. 61, no. 1, pp. 53-60 (2002)）。トリメチレンカーボネートとε−カプロラクトンの開環共重合を用いて、分枝した脂肪族ポリエステルが製造され、前記脂肪族ポリエステルの末端にクマリン基が次いで導入された。紫外線による照射は末端基の光二量化を導き、ポリエステルを架橋する。また、この場合においても直面する粘度の調整に関する問題に加えて、架橋が末端基を経由してのみ起こる。これはとても低い架橋速度をもたらすのみでなく、また低い架橋密度のポリマーをもたらし、多くても４０ＭＰａの低い弾性率によって示されるように成形品の機械的性質について好ましくない。
【００１１】
重合速度は同一の分枝したポリエステルへ末端アクリレート基を導入することによって上昇させることができるが、これは言及した他の問題を解決するものではない（M. Mizutani, T. Matsuda, Journal of Biomedical Materials Research, 62, 387 (2002), T. Matsuda, M. Mizutani, Journal of Biomedical Materials Research, 62, 395 (2002)）。
【００１２】
US 6,083,524はポリエチレングリコールの中心の部分がポリ（乳酸）（Poly(milchsaeure)）若しくはポリ（グリコール酸）（Poly(glykolsaeure)）のブロックで延長されたアクリレート（Acrylat）末端基を具備するマクロモノマーの特許請求をしている。これらは光重合を経由して生分解性のヒドロゲルを製造するのに使用された。これらの製品の不利な点はこれらの低い機械的強度及び特にこれらの乏しい細胞付着である。これはタンパク質吸着及び細胞付着への抵抗を示すことで知られているポリエチレングリコールの高い含有量に起因する（A.S. Sawhney, C.P. Pathak, J.A. Hubbell, Macromolecules 26, 581-587 (1993)）。ジエチレングリコールの中心ユニットおよびオリゴ(乳酸）もしくはオリゴ（カプロラクトン）のブロックをもつ類似したマクロモノマーは幾分良い骨芽細胞の付着性を有する材料をもたらす（K.A. Davis, J.A. Burdick, K.S. Anseth, Biomaterials 24, 2485-2495 (2003)）。しかしながら、両方の場合において、高い粘度若しくは硬質の（festen）モノマーはラピッドプロトタイピング法においては有用ではない。
【００１３】
グリコール酸に若しくはラクトンに基づくこのような脂肪族ポリエステルの一般的な不利な点はその結合は比較的加水分解しやすい、すなわち、水性の環境において比較的速く分解されることである。この分解は加水分解であり、かつ自己触媒の特徴によって制御することができない。さらに、この骨置換材料は新しい骨組織が形成され得るより速く分解する。加えて、高い酸濃度が生じることがあり、高い酸濃度は制御されない細胞死、したがって壊死性組織変化をもたらし得る環境を創出する。それゆえ、純粋に酵素による分解が好ましく（vorzuziehen）、すなわち生体材料に骨細胞の成長を促進させ（骨伝導性（osteokonduktiv））、これらの細胞はまたポリマー分解のための酵素を産生する。このようにして、体自身の細胞は移植されたプラスチックの分解をある程度制限し得る。基本的に、加水分解により安定なアミド結合によってつくられたポリマーはより有用である。
【００１４】
このように、生体材料としてのゼラチン及びポリエチレングリコールからなるヒドロゲルの使用は公知であり、ヒドロゲルはメタクリルアミド置換されたゼラチンとJeffamine（登録商標）ビス−メタクリルアミドのラジカル共重合によって製造される（J. Zimmermann, K. Bittner, B. Stark, R. Muelhaupt, Biomaterials 23, 2127-2134 (2002)）。これらのヒドロゲルは良い細胞付着及び増殖の特徴がある。しかしながら、ポリマーユニット（例えば、約２０００のＭｎを有するJeffamine（登録商標）ビス−メタクリルアミド、約３０００のＭｎを具備するゼラチンなど）の使用のために、これらのヒドロゲルは、とても低い機械的強度を有し、係数は、ゲルの水分含有量によるが、２４０から４８０ｋＰａの範囲であり、すなわち、骨置換材料に要求されるオーダーよりも数オーダー低い。さらに、これらの粘性のある製剤は水溶性であるだけであり、ラピッドプロトタイピング法には適さない。
【００１５】
特定のヒドロゲル組成物が、EP 1,142,596 A1において、架橋可能なプレポリマー（Praepolymeren）（マクロマー(Makromeren)）及び生物学的に活性なペプチドまたはタンパク質からなる治療効果のあるインプラントの製造について、特許請求されている。さらに言及された任意的な添加剤は無機材料及び／又はビニルモノマーである。使用の間の重大な要因は、手によって、注射器を用いて又は他の外科用器具を用いて成形することを可能にする混合物の適切な粘性である。柔軟な脂肪族骨格鎖からなるプレポリマーはこの目的のために使用され、重合の後にプレポリマーの広い網目の網状組織を形成する。成形の後、糊状材料が対応する欠損部位へ導入され、レドックス開始剤または光開始剤を用いて４０℃より低い温度でインサイチュで硬化される。
【００１６】
WO 98/55161 A1は架橋メタクリルアミド修飾された（methacrylmodifizierter）ゼラチン又はそのメタクリル修飾された多糖（例えば、デキストラン（Dextran）もしくはキサンタンなど）とのコポリマーに基づく創傷包帯材を記載している。これらのヒドロゲルフィルムは、本来、水性媒体に対する良好な吸収能力を備えた軟らかい材料である。これは創傷被覆材および創傷包帯材の必要条件であるからである。
【００１７】
US 2004/110439は、医療応用のための生体適合性タンパク質の繊維及び架橋した繊維若しくは織物を記載しており、それらは任意に生細胞を含む。繊維はタンパク質の重合可能な誘導体（例えばエラスチン、コラーゲン若しくはゼラチンなど）又はこれらのタンパク質に特徴的なペプチド配列の重合可能な誘導体から製造される。該繊維はエレクトロスピニング（Elektrospinnen）によって製造され、続いて光開始剤の補助により重合可能な基を介して光化学架橋がなされる。必要であれば、例えば、コラーゲンを紡績する場合、水溶性ポリマー（ポリエチレンオキシド）が加えられる。かなり限られた程度だけであるが、これは繊維の機械的剛性を増加させる。コラーゲンＰＥＯ繊維について、例えば、８から１２ＭＰａの範囲の弾性係数が報告されている。
【００１８】
WO 91/08242 A1において、ガンマ線照射を用いて、不溶性仕上げの（fertige）ポリマー（例えば、セロファン若しくはポリエチレンテレフタレートなど）にペプチド、タンパク質、ビニルモノマー及び架橋剤の混合物をグラフトすることによって製造されるグラフト共重合体が記載されている。この手順は生体適合性の表面を具備する柔軟性のあるフィルムをもたらし、それは血管置換のためのインプラントへ成形され得る。
【００１９】
より良好な機械的性質がリジン-ウレタンジメタクリラート系（Lysinurethandimethacrylat-Basis）生体材料で達成され、前記生体材料はカルシウムヒドロキシアパタイト（Calcium-Hydroxylapatit）の存在下で光重合によって得られた（E. Mueh, J. Zimmermann, U. Kneser, J. Marquardt, R. Muelhaupt, B. Stark, Biomaterials 23, 2849-2854 (2002)）。これらの材料は良好な細胞適合性及び細胞付着を示すが、モノマー混合物は固体であり、溶融後に重合され得るだけであり、結果としてラピッドプロトタイピング法には適していない。機械的に安定な成形品、任意の幾何学的な立体配置及び細胞状構造を製造することは不可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明は、放射線硬化性組成物を提供することを目標とし、前記組成物はラピッドプロトタイピング法を用いて天然骨の強度と類似し、高い機械的強度を具備する、特に細胞状又は多孔性の成形品を製造するために使用することができ、かつ骨置換のための生体吸収可能な（bioresorbierbare）支持材料として使用されうる。該組成物は液体、生体適合性、無毒かつ高い反応性でなければならない。生体適合性、生体吸収性（Bioresorbierbarkeit）及び十分な機械的安定性を示すことに加えて、ＰＲ手順によって製造されるポリマーは、骨形成細胞とも呼ばれる骨芽細胞の良好な付着を保証する構造の成分を含まなければならない。さらに、十分な加水分解安定性が必要であり、従って骨細胞によって誘導される酵素による分解が有利になる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この目的は反応性希釈剤（reaktiven Verduennern）、光開始剤及び充てん剤のみでなく、それぞれ、特にコラーゲンに対して特有であるような、アミノ酸ラジカル及びペプチド配列を備えるモノマーもまた含む、液体で、放射線硬化性の製剤によって達成することができることを見出した。一方で、これらの構造成分は骨芽細胞の良好な付着を提供し、もう一方で、それらは細胞の酵素器官（enzymatischen Apparat）に対して基質としてはたらくので、ポリマーを切断する酵素はますます産生される。生体吸収はこのようにして主として酵素による分解を経由して起こる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の対象物は、
ａ）アクリル酸もしくはメタクリル酸誘導体系の１０から８０重量％の反応性希釈剤、
ｂ）一般式
【００２３】
【化１】
【００２４】
[式中、nは１〜１００の整数であり、
Xは、水素もしくはR3または(C=O)-R3を表し、R3は、任意にひとつもしくはそれ以上の介在する酸素原子もしくはエステル基を有する１から２０の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル基であるか、又は基
【００２５】
【化２】
【００２６】
であり（R2はHもしくは-CH3である）
式中Z1は-O-(CH2)X-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-CH2-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-CO-CH2-CH2-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-OC-CH=CH-CO-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-もしくは-O-(CH2-CH2-O)X-CH2-CH(OH)-CH2-であり（xは1から20である）、
基Yは独立して水素、-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-COT、-CH2-CH2-COT、-CH2-OX、-(CH2)4-NHX、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2SX、-CH(OX)-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OX、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、
【００２７】
【化３】
【００２８】
を表し（Xは前記と同様の意味を有する）、
R1は水素もしくはR3又は(C=O)-R3を表すか（R3は前記と同様の意味を有する）、又はR1はYと一緒に、基-(CH2)3-もしくは-CH2-CH(OX)-CH2-を表し（Xは前記と同様の意味を有する）、
【００２９】
Tは基-OHもしくはOR3または基
【００３０】
【化４】
【００３１】
を表し（R2はHまたは-CH3である）
式中Z2は-O-(CH2)x-O-、-O-(CH2-CH2-O)x-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-、もしくは-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2-CH2-O)x-であり（xは１から２０である）
ただし少なくとも１つの基X、YもしくはTは基
【００３２】
【化５】
【００３３】
を含むものとする]
の１０から５０重量％の液体モノマー、もしくは製剤（組成物）に可溶性のモノマー
を含む重合硬化性組成物である。
【００３４】
好ましい実施態様において、該組成物は紫外線もしくは可視光によって硬化し得る（重合性）組成物であって、成分ｂ）として一般式
【００３５】
【化６】
【００３６】
[式中、nは１と１００との間の整数であって、
Xは水素、基
【００３７】
【化７】
【００３８】
を表し（R2はH又は-CH3である）、
式中、Z1は-O-(CH2)x-CO-、-O-(CH2-CH2-O)x-CH2-CO-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-もしくは-O-(CH2-CH2-O)x-CH2-CH(OH)-CH2-であり（xは１から２０である）、
基Yは独立して水素、-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-COT、-CH2-CH2-COT、-CH2-OX、-(CH2)4-NHX、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2SX、-CH(OX)-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OX、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、
【００３９】
【化８】
【００４０】
を表し、
式中、Xは前記と同様の意味を有し、
R1は水素を表すか、もしくはR1はYとともに基-(CH2)3-又は-CH2-CH(OX)-CH2-を表し（式中Xは前記と同様の意味を有する）、
Tは-OH基もしくは基
【００４１】
【化９】
【００４２】
（R2はHもしくは-CH3である）
を表し、
式中、Z2は-O-(CH2)x-O-、-O-(CH2-CH2-O)x-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2-CH2-O)x-であり（xは１から２０である）、
ただし、少なくとも１つの基X、YもしくはTは基
【００４３】
【化１０】
【００４４】
を含むものとする]
の１０重量％から５０重量％の液体モノマーもしくは製剤中で可溶性のモノマーを含む組成物である。
【００４５】
好ましくは、組成物は０％から６０％の充てん剤もしくは溶媒を含む。
【００４６】
好ましくは、０．０１重量％から５重量％の少なくとも１つの開始剤、任意で０重量％から５重量％の共開始剤、及び／または０重量％から１０重量％の１つもしくはそれ以上の添加物（例えば、安定剤、ＵＶ吸収剤、粘性改良剤、溶媒など）が加えられる。
【００４７】
本発明によれば、反応性希釈剤として、任意の公知の単官能性、二官能性もしくは多官能性のアクリル酸のもしくはメタクリル酸のエステル及びアミド、ならびに／またはそれらの任意の混合物が使用され得る（例えばアクリル酸、メタクリル酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヘキサンジオールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ペンタエリスリトールトリアクリレート、ジメチルアクリルアミド、ジエチルアクリルアミド、ポリ乳酸ブロック−ポリエチレングリコールブロック−ポリ乳酸ジアクリレート（Polymilchsaeure-block-polyethylenglykol-block-polymilchsaeure-diacrylat）など）。
【００４８】
液体誘導体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアクリルアミド、アクリル酸２−（ブチルカルバモイルオキシ）エチルエステル、ポリエチレングリコールジアクリレート及びトリメチロールプロパントリアクリレートなど）が好ましい。
【００４９】
ｂ）として列挙されるモノマーは特定の(メタ)アクリロイル化されたアミノ酸、ペプチドもしくはタンパク質である。本発明によると、これらは一方もしくは両方の末端基及び／またはそれぞれの反応性のアミノ酸のユニットのペンダント基（例えば、リジン、セリン、チロシン、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸のラジカルなど）で置換され得る。このようなモノマーは文献によって知られているが(E. Schacht, WO 98/55161 (1998) (J. Zimmermann, K. Bittner, B. Stark, R. Muelhaupt, Biomaterials 23, 2127-2134 (2002))、このようなモノマーはまたペプチドと反応性の（メタ）アクリル酸誘導体（例えば、(メタ)アクリル酸の塩化物、無水物もしくはグリシジルエステルなど）とを反応させることによって製造され得る。これらの反応に使われるペプチドは天然由来のタンパク質、例えばゼラチン、ケラチン、フィブリンもしくはカゼインの加水分解によって得られた混合物、又は米、大豆、小麦、ジャガイモ、鶏卵、肉もしくは魚由来のペプチド混合物であってもよい。本発明によると、コラーゲンに特異的なアミノ酸ユニット（例えば、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニン、プロリン、ヒドロキシリジンもしくはヒドロキシプロリンなど）を含む（メタ）アクリロイル化ペプチドならびに分子量が１０．０００までの（メタ）アクリロイル化ゼラチン加水分解物が好ましい。本発明によると、細胞付着のための特別な受容体を含む配列を含む（メタ）アクリロイル化ペプチドが特に好ましい（例えば、アルギニン−グリシン−アスパラギン酸、いわゆるＲＧＤ配列など、参照：D.L. Hern, J.A. Hubbell, Journal of Biomedical Materials, Research Part A 39, 266-276 (1998)）。
【００５０】
本発明によると、重合性の（メタ）アクリロイルラジカルはまたスペーサーを経由してペプチドへ結合されうる。反応のために適切な試薬は：１２−メタクリロイルオキシドデカン酸無水物、（１４−メチル−１３−オキソ−３,６,９,１２−テトラオキサペンタデカ−１４−エン−１−イル）ブタン−１，４−二酸モノエステル（EP 324,455 A2）もしくは市販のアクリルオキシポリエチレングリコール−N−ヒドロキシスクシンイミドである。
【００５１】
従来の熱開始剤に加えて、光開始剤は特に好ましい。有用な光開始剤は任意のラジカル形成Ｉ型及びＩＩ型開始剤である（J. Crivello及びK. Dietliker, Wiley/SITA London による「Photoinitiators for free radical polymerization」参照)。例としては、ベンジルケタール、ベンゾイン、ヒドロキシアルキルフェノン（Hydroxalkylphenone）、アミノアルキルフェノン、アシルホスフィンオキシド、ビスアシルホスフィンオキシド、チタノセンが挙げられる。ＩＩ型開始剤（例えば、ベンゾフェノン、ジケトン、チオキサントン、およびケトクマリンなど）は適切な共開始剤とともに使われる。これらは一般に、４−ジメチルアミノ安息香酸エチルエステル（ＤＭＡＢ）、トリエタノールアミンもしくはジメチルエタノールアミンのような第３級アミンである。
【００５２】
本発明によると、カンファーキノン／ＤＭＡＢ、２−ヒドロキシ−１−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−２−メチル−１−プロパノン（Irgacure2959）もしくはフェニル−ビス（２,４,６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（Irgacure819）は特に有用である。
【００５３】
使用される充てん剤は任意の公知の生体適合性及び生体不活性の有機ポリマーもしくは無機材料であり得る。これらは粉末、繊維などの形態で、液体モノマー混合物に、溶解性にしてもよく、もしくは分散させてもよい。例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カゼイン、ケラチン、ゼラチン、セルロースエステル及びセルロースエーテル、キトサン、デンプン誘導体、ヒアルロン酸誘導体、ポリ−α−ヒドロキシ酸系ポリエステル、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリ（プロピレンフマラート）、ポリカーボネート、ポリアンヒドリド（Polyanhydride）、ポリホスファゼン（Polyphosphazene）、酸化アルミニウム、酸化ジルコニウムもしくはＴｉ（Ｔａ、Ｎｂ）合金が挙げられる。本発明によると、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、骨粉、Algipore（Algipor）、ポリエチレングリコール、乳酸系及びグリコール酸系ポリエステル、ケラチン繊維、ならびにフィブリン接着剤が特に好ましい。
【００５４】
さらなる態様において、本発明はポリマー（Polymerisaten）を製造するための組成物の使用、および組成物の重合によってポリマー（Polymerisate）を製造する方法に関する。熱開始剤もしくは光開始剤を重合のために使用することができる。
【００５５】
好ましくは、ポリマー（Polymerisat）は成形品であり、詳しくは、金型中での組成物の重合かまたは、「ラピッドプロトタイピング」(リソグラフィー的もしくはステレオリソグラフィー的ラピッドプロトタイピング)のいずれかによって形成された成形品である。
【００５６】
好ましくは、組成物の成分は１０％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１％未満の含有量の水分を含む有機溶媒に溶解する（重量％で、流動体の成分が溶媒としてはたらく場合もあり得る）。
【００５７】
さらなる態様において、本発明は５００ＭＰａを超えるＥ係数（E-Modulus）を有する重合性組成物からなる成形品に関する。このような成形品は記載された方法で得ることができる。
【００５８】
好ましくは、成形品は５００ＭＰａよりも大きいＥ係数を有し、より好ましくは１０００ＭＰａよりも大きい、さらに好ましくは１５００ＭＰａよりも大きい、いっそうさらに好ましくは２０００ＭＰａよりも大きい、最も好ましくは５０００ＭＰａよりも大きい、もしくは１００００ＭＰａよりも大きいＥ係数を有する。
【００５９】
弾性率（ヤング率とも呼ばれる）は、線形弾性挙動を有する固形物の変形の間の応力とひずみとの相互関係を説明する物質の特有の値である。弾性率はＥ係数と略される。物質が変形に対して抵抗を示すほど、弾性率値は高くなる。したがって、高い弾性率を有する物質は硬く、一方、低い弾性率を有する物質は形状が変わりやすい。弾性率は直線的な弾性の部分の内部で単一の軸方向の応力を加えた際の応力−ひずみ線図における曲線の傾きとして定義される。
【００６０】
硬度は、他の要因の中でも、組成物によって決定され、前記組成物は好ましくは、水によって膨張もしくは収縮させない無水有機溶媒中に含まれる。また選択された組成物の成分の重合の間になんらの水も生じない。（所望の硬度によるが、水分は少量においては許容され得る。）詳細には、組成物は１０％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１％未満の水（重量％において）を含有する。詳細には、成分ｂ）は水中に溶解しないが（いくつかの場合において不均一な分散は許容される）、有機溶媒中に（均一に）溶解する。
【００６１】
骨置換としての使用のための成形品を製造することによって、骨の素材と驚くほど類似している機械的性質を有する製品を製造することが可能である。５００ＭＰａよりも小さい成形品のＥ係数は好ましくない。なぜならそのような製品は（骨と比べて）あまりにもゴムのようであるからである。良好な値は１５００ＭＰａと５０００ＭＰａとの間であって、最良の値は、天然の骨の値と一致する１００００ＭＰａの周辺であろう。このような高い値は好ましくは充填剤をさらに使用することによって達成される。
【００６２】
Anseth(Biomaterials 2003: 2485)によって説明された、もしくはEP1,142,596 A1において公開されたようなマクロマー（Makromere）構造は５００ＭＰａの係数を達成したのみである。ポリオルトエステルのビスメタクリラートは単に約４０ＭＰａの係数を有しているだけであり(M. Kellomaki, J. Heller, P. Tormala, Processing and properties of two different poly(ortho esters), Journal of Materials Science: Materials in Medicine 11(6), 345-355 (2000))、ＰＥＧ−ラクチド−ビスメタクリラートは約８から１７ＭＰａの係数を有している(D. Cohn, A. Hotovely-Salomon, Biodegradable multiblock PEO/PLA thermoplastic elastomers: molecular design and properties, Polymer 46(7), 2068-2075 (2005))。本発明は、ここで、重合してはるかに有利な成形品になる組成物を提供する（下記実施例参照）。
【００６３】
成形品の表面が改変されていることが特に好ましい。例えば、無水メタクリル酸が製剤に含まれる場合、表面はアミノ分解によって容易に改変することができる。このようにして（組成物から）利用可能になる、あるいは取り付けられる、適切な物質は、骨芽細胞もしくは骨芽細胞の前駆体の付着を向上させるペプチドを含む。これらはＲＧＤ配列を具備するペプチドを含み、好ましくは、コラーゲンＩもしくはコラーゲンＩＶに類似しているペプチドを含む。表面は好ましくは共有結合しているタンパク質、ペプチド、アミノ酸もしくはオリゴヌクレオチドによって修飾される。
【００６４】
成形品が細胞状もしくは多孔質構造を有することが特に好ましい。好ましくは、該細胞は１５０μｍから５００μｍ、特に約２００μｍの壁の厚さ、もしくは細孔の大きさを有する。２００μｍは骨梁（trabekulaeren Knochen）の平均ロッド直径と一致している。１５０μｍと５００μｍとの間の（特に３５０μｍから５００μｍ）細孔の直径は、骨芽細胞の付着に理想的である。これは、内部で組成物を重合させる特別な型、特に溶解性の物質から成る型を用いて達成され得、成形品は適切な溶媒に型を溶解させた後に得られる。一方で、そのような構造はラピッドプロトタイピング法で創出され得る。ラピッドプロトタイピング法において、固体成形品は、出発原料（モノマー）の溶液もしくは流動体の組成物を積層することによって、例えば、出発組成物を収容している容器内でリフトプレートをわずかに底から上昇させ、容器の半透明な（もしくはＵＶ透過性の）底を通して目的の光で容器を下から照射することによって（重合させるそれぞれの層の特定の像について）構築される。さらにプレートを上昇させ、照射することによって、次の層が構築される。ラピッドプロトタイピング法の利点は、所望の形状を備えた成形品を製造することができ、これはちょうどそれぞれの医療の要求に適合し得、例えば、骨腫瘍の除去後、骨の穴は正確に（トモグラフィー）測定され得、正確に前記穴に適合する成形品がイメージング法を用いて製造され得るということである。
【００６５】
細胞状構造を達成するためのさらなる可能な方法としては以下が挙げられる(L.J. Gibson, T.M. Freyman, I.V. Yannas, Cellular Materials as porous scaffolds for tissue engineering, Progress in Materials Science 46, 273-282 (2001)を参照)：
塩の浸出：ＮａＣｌ粒子及びポリマーを溶液中で混合する。該溶媒を蒸発させ、ポリマーを融点よりも上の温度に加熱し（より良好な粒子の分布）、冷却し、水中に置くと、塩が溶解する。ここで、細孔の大きさは３０μｍから１２０μｍの範囲であり、２０％から９３％の多孔度が達成されうる。
発泡：ポリマー（組成物）中にＣＯ２を加圧下（８００ｐｓｉ、２５℃）で溶解させ、圧力を減少させる。気体は膨張し、細孔を形成する；一般的に９３％の多孔度、細孔の大きさ１００μｍである。
繊維結合：ポリグリコール酸（ＰＧＡ）繊維をポリ乳酸（ＰＬＡ）溶液中に浸す。溶媒を蒸発させ、得られる網状組織をＰＧＡの融点よりも高温に加熱し（網状組織は溶融する）、ＰＬＡを溶解させ、ＰＧＡ網状組織を得る。
ポロゲンによる３Ｄ複写（3D-printing）：ＮａＣｌを伴うＰＧＡ、ＰＬＡ粉末、上記参照、９５％の多孔度、１００μｍの細孔の大きさ。
【００６６】
好ましくは、成形品は結合されたタンパク質、ペプチド、アミノ酸もしくはオリゴヌクレオチドによって改変される。最も好ましくは、これらは骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、サイトカイン、成長因子（例えば、ＴＧＦ−β、ＰＴＨなど）、細胞分化因子、コラーゲンもしくはコラーゲン断片であって、好ましくは、ＢＭＰおよびコラーゲンであり、特にII型コラーゲンである。ＢＭＰの例、特にＢＭＰ−１(US 5,108,922)、ＢＭＰ−２及びＢＭＰ−３(US 5,116,738 及び US 5,013,649)、ＢＭＰ−４(US 5,013,649)、ＢＭＰ−５(US 5,106,748)、ＢＭＰ−６(US 5,187,076)、ならびにＢＭＰ−７(US 5,108,753)は文献から知られている。骨の成長を促進する核酸、またはオリゴヌクレオチドの例は、例えばEP 741 785に開示されている。医療的応用において、これらのタンパク質、またはオリゴヌクレオチドはまた、別々に投与され得る。好ましくは、表面はハイドロキシアパタイトで被覆されることによって改変される。
【００６７】
さらなる態様において、本発明は医学的応用のための成形品に関し、特に骨置換物質もしくは骨置換部品、特にインプラントとしての成形品に関する。これは特に骨の損傷（例えば、腫瘍に関する骨の空洞など）の治療のために有利である。体内において、成形品はある一定の期間の後分解し得、これは、なんら特定の理論に拘束されないが、ポリマーへの水の遅い浸透によって引き起こされる。
【００６８】
関連する態様において、本発明はまた骨の損傷を治療するためのインプラントを製造するための本発明の成形品の使用とも関係する。
【００６９】
以下の実施例において、機械的に安定な骨置換材料の製造のためのラピッドプロトタイピング法で使われうる本発明の組成物が示され、先行技術のポリマーと比較される。
【実施例】
【００７０】
実施例１
ゼラチン加水分解物メタクリルアミド ＧＭ１、ＧＭ２及びＧＭ３の調製：
穏やかに加熱しながら（５０℃を超えない）１ｇ（０．４ｍｍｏｌ）のゼラチン加水分解物(M<6000 g/mol, 0.63 mmol リジン/g)を水に溶解した。１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）の無水メタクリル酸（ＭＡＡ）の添加後、該混合物を、異なる程度の置換を得るため、それぞれ、０．２５時間（ＧＭ１）、４時間（ＧＭ２）及び５時間（ＧＭ３）激しく撹拌した。余剰のメタクリル酸及び無水メタクリル酸をそれから真空中で除いた。メタクリロイル置換リジンユニットの平均の置換度（ＤＳ）をＮＭＲによって測定した：
ＧＭ１：１．０３ｇの黄色い固体、ＤＳ＝５％
ＧＭ２：１．２７ｇの黄色い油状物、ＤＳ＝４７％
ＧＭ３：１．１８ｇの黄色い油状物、ＤＳ＝５２％
1H-NMR(DMSO δ (ppm): 7.19(m,芳香族のH); 5.39(s, HCH=C); 5.62(s, HCH=C); 4.70-0.75(m,脂肪族のH); 1.5(s, CH3)
【００７１】
比較例１
メタクリロイル化オリゴエチレングリコール／乳酸ブロック共重合体の調製
（E2-L20-M及びE8-L20-MをA. Davis Kellyら, Biomaterials 24(14), 2485-95 (2003)に記載されたように調製した）
【００７２】
【表１】
【００７３】
ジエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール４００をCaCl2とともに終夜撹拌し、次いで濾取した。メタクリル酸クロリドは使用前に新たに蒸留した。
【００７４】
Ｄ，Ｌ−ラクチド及びそれぞれのエチレングリコールを三つ口フラスコ中に入れ（vorgelegt）、１３０℃に加熱した。Ｄ，Ｌ−ラクチドが溶融したとき、触媒を添加し、真空にし、混合物を６時間、１３０℃で撹拌した。冷却後、油状固形物を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、トリエチルアミンを窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した３０ｍｌのメタクリル酸クロリドをゆっくり滴下した。反応混合物をさらに一晩室温で撹拌した。
【００７５】
最後に、塩類をろ別し、ロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。残渣をトルエンに溶かし、再度ろ過し、冷ＰＥ中へ注いだ。生成物を再度再沈殿させ、それからＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ＮａＨＣＯ３溶液及び食塩水で数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。
【００７６】
Ｅ２−Ｌ２０−Ｍ：９．０ｇの粘着性の固体（理論値の６６％）
1H-NMR (DMSO): 6.18 (s, 2H, HCH=C); 5.62 (s, 2H, HCH=C); 5.13 (m, 20H, CH-CO); 4.25 (m, 4H, CH2-O); 3.65 (m, 4H, CH2-O); 1.94 (s, 6H, CH3-C=C); 1.58-1.46 (m, 60H, CH3-C-O)。
【００７７】
Ｅ８−Ｌ２０−Ｍ：４．５ｇの黄色い固体（理論値の３３％）
1H-NMR (DMSO): 6.20 (s, 2H, HCH=C); 5.60 (s, 2H, HCH=C); 5.13 (m, 20H, CH-CO); 4.25 (m, 4H, CH2-O); 3.70-3.60 (m, 28H, CH2-O); 1.97 (s, 6H, CH3-C=C); 1.60-1.48 (m, 60H, CH3-C-O)。
【００７８】
試験片の調製
試験片を生体適合性を評価するために製造した。混合物を表１で示されたように調製した。混合物１から４は文献で記載されたように調製した。すべての場合において光開始剤は１％の１：１のモル濃度のカンファーキノン、ジメチルアミノ安息香酸エチルエステルの混合物であった。
【００７９】
【表２】
【００８０】
混合物をシリコーンの型に流し込み、ＵＶ装置にて窒素雰囲気下で硬化させた。得られた試験片を残留するモノマーを除くため超音波槽中で有機溶媒及び水で抽出した。抽出されたポリマー品は紫外線で滅菌した。
【００８１】
生体適合性の評価
生体適合性の評価のため、骨芽細胞様細胞ＭＣ３Ｔ３−Ｅ１を使用した。第一に付着した細胞をお互いから分離し、プロナーゼを使用してペトリ皿の底からも分離した。次に前記細胞を新たに調製した培地と混合し、マルチウェルプレート中で個々の試験片上に均一に分散させた。前記培地は市販のダルベッコ変法イーグル培地(ＤＭＥＭ、これは本来１０００ｍｇ／ｌのグルコースを含み、４５００ｍｇ／ｌの濃度までさらなるグルコースと合わせた)からなり、これに１０％ＦＣＳ（ウシ胎児血清）、３０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（広域抗生物質）、Ｌ−グルタミン及びアスコルビン酸を添加した。
【００８２】
細胞を有するマルチウェルプレートを３７℃で培養した。顕微鏡を用いた観察は細胞が生存したかどうか、および付着することができたかを示した。２週間の培養の後生細胞が存在する場合、生細胞をＰＢＳ中の４％のパラホルムアルデヒド及び０．５％トリトンの溶液を用いて固定し、ＰＢＳ緩衝液7を用いて数回洗浄し、ＰＢＳ緩衝液7中の４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールの溶液（ＤＡＰＩ、５μｇ／ｍｌ）を用いて染色した。
【００８３】
生分解性の研究はｐＨ７．０、ＰＢＳ緩衝液中で３７℃で実施した。該ＰＢＳ緩衝液は一定のｐＨ値を保つため第１週目の間１２時間毎に取替え、次に３日毎に取り替えた。試料を１、３、７、２１及び３０日後に採取した。材料の機械的剛性を動的機械分析にてＥ係数を測定することによって得た。それぞれのＥ係数値を次の表に示す：
【００８４】
【表３】
【００８５】
表から見出せるように、本発明の製剤６〜９は高く耐久性のある剛性値を提供し、同時に先行技術によって調製された１〜４の公知のポリマーと比べると優れた細胞付着を提供した。
【００８６】
成形
細胞状構造は成形技術によって製造した。ワックス鋳型（Solidscape Modelmaker）および有機可溶性（organoloesliche）ポリマーの鋳型を使用した。モノマー製剤は１％ベンゾイルペルオキシド及び０．０７〜０．２％の４−（ジメチルアミノ）安息香酸エチルエステル（ＤＭＡＢ）と混合し、それぞれの鋳型へ充填し、数時間４５℃〜７５℃で硬化させた。ワックス鋳型はエタノール中での溶解によって取り除き、有機可溶性の鋳型はｎ−ブチルアミン及びテトラヒドロフランの１：４混合物中で取り除いた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）アクリル酸もしくはメタクリル酸誘導体系の１０から８０重量％の反応性希釈剤、
ｂ）一般式
【化１】
[式中、nは１〜１００の整数であり、
Xは、水素もしくはR3または(C=O)-R3を表し、R3は、任意にひとつもしくはそれ以上の介在する酸素原子もしくはエステル基を有する１から２０の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル基であるか、又は基
【化２】
であり（R2はHもしくは-CH3である）
式中Z1は-O-(CH2)X-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-CH2-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-CO-CH2-CH2-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-OC-CH=CH-CO-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-もしくは-O-(CH2-CH2-O)X-CH2-CH(OH)-CH2-であり（xは1から20である）、
基Yは独立して水素、-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-COT、-CH2-CH2-COT、-CH2-OX、-(CH2)4-NHX、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2SX、-CH(OX)-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OX、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、
【化３】
を表し（Xは前記と同様の意味を有する）、
R1は水素もしくはR3又は(C=O)-R3を表すか（R3は前記と同様の意味を有する）、又はR1はYと一緒に、基-(CH2)3-もしくは-CH2-CH(OX)-CH2-を表し（Xは前記と同様の意味を有する）、
Tは基-OHもしくはOR3または基
【化４】
を表し（R2はHまたは-CH3である）
式中Z2は-O-(CH2)x-O-、-O-(CH2-CH2-O)x-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-、もしくは-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2-CH2-O)x-であり（xは１から２０である）
ただし少なくとも１つの基X、YもしくはTは基
【化５】
を含むものとする]
の１０から５０重量％の液体モノマー、もしくは製剤に可溶性のモノマー
を含む重合硬化性組成物。
【請求項２】
紫外線もしくは可視光によって硬化し得る組成物であって、成分ｂ）として一般式
【化６】
[式中、nは１と１００との間の整数であって、
Xは水素、基
【化７】
を表し（R2はH又は-CH3である）、
式中、Z1は-O-(CH2)x-CO-、-O-(CH2-CH2-O)x-CH2-CO-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-もしくは-O-(CH2-CH2-O)x-CH2-CH(OH)-CH2-であり（xは１から２０である）、
基Yは独立して水素、-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-COT、-CH2-CH2-COT、-CH2-OX、-(CH2)4-NHX、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2SX、-CH(OX)-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OX、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、
【化８】
を表し、
式中、Xは前記と同様の意味を有し、
R1は水素を表すか、もしくはR1はYとともに基-(CH2)3-又は-CH2-CH(OX)-CH2-を表し（式中Xは前記と同様の意味を有する）、
Tは-OH基もしくは基
【化９】
（R2はHもしくは-CH3である）
を表し、
式中、Z2は-O-(CH2)x-O-、-O-(CH2-CH2-O)x-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2-CH2-O)x-であり（xは１から２０である）、
ただし、少なくとも１つの基X、YもしくはTは基
【化１０】
を含むものとする]
の１０重量％から５０重量％の液体モノマーもしくは製剤中で可溶性のモノマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分ａ）がアクリル酸（２−（２−エトキシ）エトキシ）エチルエステル、ジイソプロピルアクリルアミド、ジイソブチルアクリルアミド、アクリル酸２−（ブチルカルバモイルオキシ）エチルエステル、ヒドロキシエチルメタクリラート、ポリエチレングリコールジアクリレート及びトリメチロールプロパントリアクリレート、またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
成分ｂ）がグリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニンもしくはプロリンから選択されるアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
成分ｂ）がメタクリロイル化ゼラチン加水分解物を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６】
成分ｂ）がアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を含むペプチドを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
開始剤として２−ヒドロキシ−１−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−２−メチル−１−プロパノンもしくはフェニル−ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシドを含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
開始剤としてのカンファーキノン、ならびに共開始剤としてのジメチルアニリン、トリエタノールアミンおよび／もしくはメチルジエタノールアミンを含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
充填剤としてヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、骨粉もしくはケラチン繊維を含む、請求項１から８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の成分が、１０％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１％未満の含量の水を含む有機溶媒に溶解することを特徴とする、請求項１から９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１つに記載の組成物を重合させることを含むポリマー（Polymerisats）の製造方法。
【請求項１２】
ポリマー（Polymerisat）が、好ましくは鋳型中での組成物の重合か、もしくはラピッドプロトタイピングのいずれかによって成形された成形品であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
５００ＭＰａよりも大きいＥ係数を有し、請求項１から１０のいずれか１つに記載の重合性の組成物より製造される成形品。
【請求項１４】
１０００ＭＰａよりも大きい、好ましくは１５００ＭＰａよりも大きい、より好ましくは２０００ＭＰａよりも大きい、さらにより好ましくは５０００ＭＰａよりも大きい、および最も好ましくは１００００ＭＰａよりも大きいＥ係数を有することを特徴とする、請求項１３に記載の成形品。
【請求項１５】
１５０μｍと５００μｍとの間の細孔の直径を有する細胞状構造を有することを特徴とする、請求項１３または１４に記載の成形品。
【請求項１６】
表面がヒドロキシアパタイトの被覆によって改変されていることを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか１つに記載の成形品。
【請求項１７】
表面が共有結合しているタンパク質、ペプチド、アミノ酸もしくはオリゴヌクレオチドによって改変されていることを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか１つに記載の成形品。
【請求項１８】
タンパク質が骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、サイトカイン、成長因子及び細胞分化因子、コラーゲンもしくはコラーゲン断片であることを特徴とする、請求項１７に記載の成形品。
【請求項１９】
特に骨置換物質としての、医療用途のための請求項１３から１８のいずれか１つに記載の成形品。
【請求項２０】
医療用途が、骨の損傷、特に腫瘍に関する骨の空洞の治療であることを特徴とする、請求項１９に記載の成形品。
【請求項２１】
骨の損傷の治療のためのインプラントを製造するための請求項１３から２０のいずれか１つに記載の成形品の使用。
【請求項１】
ａ）アクリル酸もしくはメタクリル酸誘導体系の１０から８０重量％の反応性希釈剤、
ｂ）一般式
【化１】
[式中、nは１〜１００の整数であり、
Xは、水素もしくはR3または(C=O)-R3を表し、R3は、任意にひとつもしくはそれ以上の介在する酸素原子もしくはエステル基を有する１から２０の炭素原子の直鎖もしくは分枝アルキル基であるか、又は基
【化２】
であり（R2はHもしくは-CH3である）
式中Z1は-O-(CH2)X-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-CH2-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-CO-CH2-CH2-CO-、-O-(CH2-CH2-O)X-OC-CH=CH-CO-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-もしくは-O-(CH2-CH2-O)X-CH2-CH(OH)-CH2-であり（xは1から20である）、
基Yは独立して水素、-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-COT、-CH2-CH2-COT、-CH2-OX、-(CH2)4-NHX、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2SX、-CH(OX)-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OX、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、
【化３】
を表し（Xは前記と同様の意味を有する）、
R1は水素もしくはR3又は(C=O)-R3を表すか（R3は前記と同様の意味を有する）、又はR1はYと一緒に、基-(CH2)3-もしくは-CH2-CH(OX)-CH2-を表し（Xは前記と同様の意味を有する）、
Tは基-OHもしくはOR3または基
【化４】
を表し（R2はHまたは-CH3である）
式中Z2は-O-(CH2)x-O-、-O-(CH2-CH2-O)x-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-、もしくは-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2-CH2-O)x-であり（xは１から２０である）
ただし少なくとも１つの基X、YもしくはTは基
【化５】
を含むものとする]
の１０から５０重量％の液体モノマー、もしくは製剤に可溶性のモノマー
を含む重合硬化性組成物。
【請求項２】
紫外線もしくは可視光によって硬化し得る組成物であって、成分ｂ）として一般式
【化６】
[式中、nは１と１００との間の整数であって、
Xは水素、基
【化７】
を表し（R2はH又は-CH3である）、
式中、Z1は-O-(CH2)x-CO-、-O-(CH2-CH2-O)x-CH2-CO-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-もしくは-O-(CH2-CH2-O)x-CH2-CH(OH)-CH2-であり（xは１から２０である）、
基Yは独立して水素、-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-COT、-CH2-CH2-COT、-CH2-OX、-(CH2)4-NHX、-(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2、-CH2SX、-CH(OX)-CH3、-CH2-CH2-S-CH3、-CH2-C6H5、-CH2-C6H4-OX、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-CONH2、
【化８】
を表し、
式中、Xは前記と同様の意味を有し、
R1は水素を表すか、もしくはR1はYとともに基-(CH2)3-又は-CH2-CH(OX)-CH2-を表し（式中Xは前記と同様の意味を有する）、
Tは-OH基もしくは基
【化９】
（R2はHもしくは-CH3である）
を表し、
式中、Z2は-O-(CH2)x-O-、-O-(CH2-CH2-O)x-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-もしくは-O-CH2-CH(OH)-CH2-O-(CH2-CH2-O)x-であり（xは１から２０である）、
ただし、少なくとも１つの基X、YもしくはTは基
【化１０】
を含むものとする]
の１０重量％から５０重量％の液体モノマーもしくは製剤中で可溶性のモノマーを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
成分ａ）がアクリル酸（２−（２−エトキシ）エトキシ）エチルエステル、ジイソプロピルアクリルアミド、ジイソブチルアクリルアミド、アクリル酸２−（ブチルカルバモイルオキシ）エチルエステル、ヒドロキシエチルメタクリラート、ポリエチレングリコールジアクリレート及びトリメチロールプロパントリアクリレート、またはそれらの混合物であることを特徴とする、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
成分ｂ）がグリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アラニンもしくはプロリンから選択されるアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項１から３のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項５】
成分ｂ）がメタクリロイル化ゼラチン加水分解物を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６】
成分ｂ）がアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を含むペプチドを含むことを特徴とする、請求項１から５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
開始剤として２−ヒドロキシ−１−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−２−メチル−１−プロパノンもしくはフェニル−ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシドを含むことを特徴とする、請求項１から６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
開始剤としてのカンファーキノン、ならびに共開始剤としてのジメチルアニリン、トリエタノールアミンおよび／もしくはメチルジエタノールアミンを含むことを特徴とする、請求項１から７のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項９】
充填剤としてヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、骨粉もしくはケラチン繊維を含む、請求項１から８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１０】
組成物の成分が、１０％未満、好ましくは１％未満、最も好ましくは０．１％未満の含量の水を含む有機溶媒に溶解することを特徴とする、請求項１から９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか１つに記載の組成物を重合させることを含むポリマー（Polymerisats）の製造方法。
【請求項１２】
ポリマー（Polymerisat）が、好ましくは鋳型中での組成物の重合か、もしくはラピッドプロトタイピングのいずれかによって成形された成形品であることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
５００ＭＰａよりも大きいＥ係数を有し、請求項１から１０のいずれか１つに記載の重合性の組成物より製造される成形品。
【請求項１４】
１０００ＭＰａよりも大きい、好ましくは１５００ＭＰａよりも大きい、より好ましくは２０００ＭＰａよりも大きい、さらにより好ましくは５０００ＭＰａよりも大きい、および最も好ましくは１００００ＭＰａよりも大きいＥ係数を有することを特徴とする、請求項１３に記載の成形品。
【請求項１５】
１５０μｍと５００μｍとの間の細孔の直径を有する細胞状構造を有することを特徴とする、請求項１３または１４に記載の成形品。
【請求項１６】
表面がヒドロキシアパタイトの被覆によって改変されていることを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか１つに記載の成形品。
【請求項１７】
表面が共有結合しているタンパク質、ペプチド、アミノ酸もしくはオリゴヌクレオチドによって改変されていることを特徴とする、請求項１３から１５のいずれか１つに記載の成形品。
【請求項１８】
タンパク質が骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）、サイトカイン、成長因子及び細胞分化因子、コラーゲンもしくはコラーゲン断片であることを特徴とする、請求項１７に記載の成形品。
【請求項１９】
特に骨置換物質としての、医療用途のための請求項１３から１８のいずれか１つに記載の成形品。
【請求項２０】
医療用途が、骨の損傷、特に腫瘍に関する骨の空洞の治療であることを特徴とする、請求項１９に記載の成形品。
【請求項２１】
骨の損傷の治療のためのインプラントを製造するための請求項１３から２０のいずれか１つに記載の成形品の使用。
【公表番号】特表２００８−５３５９７９（Ｐ２００８−５３５９７９Ａ）
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０５６９０（Ｐ２００８−５０５６９０）
【出願日】平成１８年４月１０日（２００６．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＴ２００６／０００１４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８２０２
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０７０００７２９）テヒニーシェ ウニヴェルジテート ウィーン (6)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年９月４日（２００８．９．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月１０日（２００６．４．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＡＴ２００６／０００１４３
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０８２０２
【国際公開日】平成１８年１０月１９日（２００６．１０．１９）
【出願人】（５０７０００７２９）テヒニーシェ ウニヴェルジテート ウィーン (6)
【Ｆターム（参考）】
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