インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質に結合した絨毛性ゴナドトロピンのカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）を含むポリペプチド及び該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを開示する。本発明のポリペプチドおよびポリヌクレオチドを含む医薬組成物及び該医薬組成物を使用する方法をも開示する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
この出願は、２００７年２月１日出願の米国特許出願第１１／７００，９１１号の一部継続出願であり、上記出願は２００６年２月３日に出願の米国特許出願第６０／７６４，７６１号（その全体が参照により本明細書中に組み込まれている）の優先権を主張するものである。
【０００２】
（発明の分野）
インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質に結合した絨毛性ゴナドトロピンの少なくとも２つのカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）を含むポリペプチドおよび該ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを開示する。本発明のポリペプチドおよびポリヌクレオチドを含む医薬組成物及び該医薬組成物を用いる方法をも開示する。
【背景技術】
【０００３】
ポリペプチドは、血液、肝臓、または腎臓内で、変性または酵素分解しやすい。したがって、一般にポリペプチドの循環半減期は短く、数時間である。それらの安定性が低いことから、ペプチド薬物は、活性ペプチドの有効血漿中濃度を維持するように、通常は持続的な頻度にて送達される。さらに、ペプチド薬物が輸液によって通常は投与されるので、ペプチド薬物の頻繁な注入により、被験体にかなりの不快感をもたらす。したがって、治療用ポリペプチドの薬理学的有効性を高く保つ一方で、該ポリペプチドの半減期を延ばす技術が求められている。そのような所望のペプチド薬物はまた、血清安定性が高いこと、活性が高いこと、および被験体に注射した際に望ましくない免疫応答を誘導する可能性が低いことという必要条件を満たさなければならない。
【０００４】
血清半減期が短い等の好ましくない薬物動態によって、多くの、さもなければ有望な薬物候補の医薬開発が妨げられ得る。血清半減期は、実験に基づいた分子の特徴であり、見込みのある薬物の各々に付き実験的に決定されなければならない。例えば、低分子量のポリペプチド薬物では、必要とされる投与計画の費用または頻度を理由として、腎ろ過等の生理学的クリアランス機構が薬物の治療レベルの保持を不可能にし得る。逆に、薬物およびその代謝産物が毒性の副作用を有する場合、血中半減期が長いことは望ましくない。
【０００５】
インターフェロン（ＩＦＮ）は、抗ウイルス活性、抗増殖活性、および抗免疫調節活性を示す機能的に関連するサイトカインからなる１つのファミリーである。それらは、指定のＩ型ＩＦＮおよびＩＩ型ＩＦＮという２つの群に分けられる。Ｉ型ＩＦＮとして、ＩＦＮ−αファミリー（例えば、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−αｎ３、およびＩＦＮ−αｃｏｎ−１）、ＩＦＮ−β、ならびにＩＦＮ−オメガが挙げられる。これらは、構造的相関性があり、同一の細胞表面受容体を競合する。Ｉ型インターフェロンは、種々のウイルスによる感染によって多くの細胞種で産生される。ＩＦＮ−γはＩＩ型ＩＦＮの唯一のメンバーである。それは酸に対して不安定であり、それ自体の特定の受容体に結合し、活性Ｔ細胞およびＮＫ細胞により産生される。
【０００６】
Ｉ型ＩＦＮおよびＩＩ型ＩＦＮは、重複するが明らかに異なる生物活性を有する。Ｉ型ＩＦＮは、抗増殖活性および抗ウイルス活性を誘導する。一方、ＩＩ型ＩＦＮ−γは抗ウイルス活性が弱いが、より強力な免疫調節性を有する。ＩＦＮ−γはまた、マクロファージ活性化等の免疫機能をも示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一実施形態では、本発明は、インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質と、インターフェロンタンパク質のアミノ末端に結合した少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に結合した少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含むポリペプチドを提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、ポリペプチドをコードするコード部分を含むポリヌクレオチドを提供するもので、該ポリペプチドはインターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質と、インターフェロンタンパク質のアミノ末端に結合した少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に結合した少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含む。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、さらに、インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質の生物学的半減期を改善する方法を提供するもので、該方法は、少なくとも１つの絨毛性ゴナンドトロピンカルボキシ末端ペプチドをインターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質のアミノ末端に結合させ、少なくとも２つの絨毛性ゴナンドトロピンカルボキシ末端ペプチドをＩＦＮタンパク質のカルボキシ末端に結合させることで、インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質の生物学的半減期を改善する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）、ＭＯＤ−９０１３（配列番号９）、ＭＯＤ−９０１６（配列番号１５）、ＭＯＤ−９０１５（配列番号１３）、ＭＯＤ−９０１２（配列番号７）、ＭＯＤ−９０１１（配列番号５）、およびモック（Ｍｏｃｋ）の分子量および同一性を説明するウェスタンブロットである。ＰＡＧＥ−ＳＤＳゲルのブロッティングおよび染色は、モノクローナル抗ＩＦＮ−β１Ａ抗体（Ｂ）を用いておこなった。写真は、市販のアボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）と同様に、ＭＯＤ−９０１Ｘ変異体が抗ＩＦＮ−β１Ａ抗体によって認識されることを示している。
【図２】ＩＦＮ−β１ａまたはＭＯＤ−９０１ｘ変異体をＳＤラットに単回静脈（ＩＶ）投与（１回投与量／経路／時点あたりｎ＝３）した後の平均血漿ＩＦＮ−β１ａまたはＭＯＤ−９０１ｘ変異体濃度（ｎｇ／ｍｌ）。市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、ＩＦＮ−β１ａ血清濃度を測定した。
【図３Ａ】ＭＯＤ−９０１０のアミノ酸配列（ＡＡ）及びＤＮＡ配列を示す。下線：シグナル配列、黒字：成熟タンパク質、イタリック体：ＣＴＰユニット。
【図３Ｂ】ＭＯＤ−９０１１のアミノ酸配列（ＡＡ）及びＤＮＡ配列を示す。下線：シグナル配列、黒字：成熟タンパク質、イタリック体：ＣＴＰユニット。
【図３Ｃ】ＭＯＤ−９０１２のアミノ酸配列（ＡＡ）及びＤＮＡ配列を示す。下線：シグナル配列、黒字：成熟タンパク質、イタリック体：ＣＴＰユニット。
【図３Ｄ】ＭＯＤ−９０１３のアミノ酸配列（ＡＡ）及びＤＮＡ配列を示す。下線：シグナル配列、黒字：成熟タンパク質、イタリック体：ＣＴＰユニット。
【図３Ｅ】ＭＯＤ−９０１４のアミノ酸配列（ＡＡ）及びＤＮＡ配列を示す。下線：シグナル配列、黒字：成熟タンパク質、イタリック体：ＣＴＰユニット。
【図３Ｆ】ＭＯＤ−９０１５のアミノ酸配列（ＡＡ）及びＤＮＡ配列を示す。下線：シグナル配列、黒字：成熟タンパク質、イタリック体：ＣＴＰユニット。
【図３Ｇ】ＭＯＤ−９０１６のアミノ酸配列（ＡＡ）及びＤＮＡ配列を示す。下線：シグナル配列、黒字：成熟タンパク質、イタリック体：ＣＴＰユニット。
【図４】ＩＦＮ−β１ａまたはＭＯＤ−９０１２、およびＭＯＤ−９０１３をＳＤラットに単回静脈（ＩＶ）または皮下（ＳＣ）投与（１回投与量／経路／時点あたりｎ＝３）した後のＲｅｂｉｆ、ＭＯＤ−９０１２、およびＭＯＤ−９０１３の平均血漿中濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示すグラフである。市販のＥＬＩＳＡキットを用いて、ＩＦＮ−β１ａ血清濃度を測定した。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
一実施形態では、本発明は長時間作用型ポリペプチドと、該長時間作用型ポリペプチドを生産および使用する方法とを提供する。別の実施形態では、長時間作用型ポリペプチドはカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ、ＣＴＰユニットともいう）とインターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質とを含む。別の実施形態では、長時間作用型ポリペプチドはカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）とヒトインターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質とを含む。別の実施形態では、ＣＴＰはタンパク質またはペプチドの分解に対する保護材として作用する。別の実施形態では、ＣＴＰはタンパク質またはペプチドの循環半減期を延ばす。いくつかの実施形態では、ＣＴＰはタンパク質またはペプチドの効力を高める。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質と、インターフェロンタンパク質のアミノ末端に結合した少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に結合した少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含むポリペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、インターフェロンタンパク質のアミノ末端に結合した少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドと、インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に結合した少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含むポリペプチドを提供する。
【００１３】
別の実施形態では、「ＣＴＰペプチド」、「カルボキシ末端ペプチド」、および「ＣＴＰ配列」は、本明細書中で同義的に用いられる。別の実施形態では、カルボキシ末端ペプチドは完全長ＣＴＰである。別の実施形態では、カルボキシ末端ペプチドはトランケート（短縮）型ＣＴＰである。各々の可能性は、本発明の個々の実施形態を示す。
【００１４】
別の実施形態では、「シグナル配列」および「シグナルペプチド」は、本明細書中で同義的に用いられる。別の実施形態では、ポリヌクレオチドに関して、「配列」がコード部分を指すことができる。各々の可能性は、本発明の個々の実施形態を示す。
【００１５】
別の実施形態では、「目的のペプチド」および「目的のポリペプチド配列」は、本明細書中で同義的に用いられる。別の実施形態では、目的のペプチドは完全長タンパク質である。別の実施形態では、目的のペプチドはタンパク質断片である。各々の可能性は、本発明の個々の実施形態を示す。別の実施形態では、目的のペプチドはインターフェロンタンパク質である。
【００１６】
別の実施形態では、カルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）配列はヒト絨毛性ゴナドトロピンのものである。別の実施形態では、カルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）はリンカーを介して目的のポリペプチド配列に結合する。別の実施形態では、目的のポリペプチド配列にＣＴＰ配列を接続するリンカーは、共有結合である。別の実施形態では、目的のポリペプチド配列にＣＴＰ配列を接続するリンカーは、ペプチド結合である。別の実施形態では、目的のポリペプチド配列にＣＴＰ配列を接続するリンカーは、置換ペプチド結合である。別の実施形態では、カルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）配列は、配列番号１７および配列番号１８に記載された配列から選択されるアミノ酸配列を含む。
【００１７】
別の実施形態では、配列番号１７は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＤＰＲＦＱＤＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬ（配列番号１７）。別の実施形態では、配列番号１８は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱ（配列番号１８）。
【００１８】
別の実施形態では、少なくとも１つのカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）配列は、配列番号１７および配列番号１８に記載された配列から選択されるアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、少なくとも１つのカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）は糖化されている。別の実施形態では、少なくとも１つのカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）はトランケート（短縮）されている。
【００１９】
別の実施形態では、本発明のポリペプチドは、本発明のポリペプチドを分泌するためのシグナルペプチドを、さらに含む。いくつかの実施形態では、シグナル配列として、限定されるものではないが、ＩＦＮのための内因性シグナル配列を含む。別の実施形態では、本発明のポリペプチドおよび方法は、Ｎ末端上に配列番号１９のシグナルペプチドおよび少なくとも１つのＣＴＰペプチドと、Ｃ末端上に少なくとも１つのＣＴＰペプチドとを、さらに有するＩＦＮタンパク質を提供する。別の実施形態では、本発明のポリペプチドおよび方法は、Ｎ末端上に配列番号１９のシグナルペプチドと、Ｎ末端上に少なくとも１つのＣＴＰペプチドおよびＣ末端上に少なくとも２つのＣＴＰペプチドとを、さらに有するＩＦＮタンパク質を提供する。別の実施形態では、本発明のポリペプチドおよび方法は、Ｎ末端上に配列番号１９のシグナルペプチドと、Ｎ末端上に１つのＣＴＰペプチドおよびＣ末端上に２つのＣＴＰペプチドとを、さらに有するＩＦＮタンパク質を提供する。別の実施形態では、配列番号１９は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳ（配列番号１９）。
【００２０】
別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）はＩ型インターフェロンである。別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）はＩＦＮ−αである。別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）はＩＦＮ−βである、別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）はＩＦＮ−γである。別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドは、本明細書中に記載されるアミノ酸配列を含むもので、図３に提供される配列が含まれる。別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと本明細書中に記載されるポリペプチドのアミノ末端および／またはカルボキシ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰユニットとを含む本発明のポリペプチドは、本発明に記載されるアミノ酸配列を含むもので、図３に提供される配列が含まれる。別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドは、配列番号１に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、配列番号１は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮ（配列番号１、ヒトインターフェロン−β１ａ−ＭＯＤ−９０１０）。別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドは、ヒトインターフェロンβ１ａ（ｈＩＦＮβ１ａ）のアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドは、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号第ＮＰ＿００２１６７．１号に記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２１】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドは配列番号２に記載されるヌクレオチド酸配列によってコードされる。別の実施形態では、配列番号２は以下のヌクレオチド酸（ＮＡ）配列を含む：ｔｃｔａｇａｇｇａｃａｔｇａｃｃａａｃａａｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇｃａｇａｔｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｔｃａｇｃａｃｃａｃｃｇｃｃｃｔｇａｇｃａｔｇａｇｃｔａｃａａｃｃｔｇｃｔｇｇｇｃｔｔｃｃｔｇｃａｇａｇｇｔｃｃａｇｃａａｃｔｔｃｃａｇｔｇｃｃａｇａａｇｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃａｇｃｔｇａａｃｇｇｃａｇｇｃｔｇｇａａｔａｃｔｇｃｃｔｇａａｇｇａｃａｇｇａｔｇａａｃｔｔｃｇａｃａｔｃｃｃａｇａｇｇａａａｔｃａａｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇｔｔｃｃａｇａａｇｇａｇｇａｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｔｃｔａｃｇａｇａｔｇｃｔｇｃａｇａａｃａｔｃｔｔｃｇｃｃａｔｃｔｔｃａｇｇｃａｇｇａｃａｇｃａｇｃａｇｃａｃｃｇｇｃｔｇｇａａｃｇａｇａｃｃａｔｃｇｔｇｇａｇａａｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃａａｃｇｔｇｔａｃｃａｃｃａｇａｔｃａａｃｃａｃｃｔｇａａａａｃｃｇｔｇｃｔｇｇａａｇａｇａａｇｃｔｇｇａａａａｇｇａｇｇａｃｔｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃａａｇｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｃｃｔｇａａｇａｇｇｔａｃｔａｃｇｇｃａｇａａｔｃｃｔｇｃａｃｔａｃｃｔｇａａｇｇｃｃａａｇｇａｇｔａｃａｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｃｔｇｇａｃｃａｔｃｇｔｇａｇｇｇｔｇｇａｇａｔｃｃｔｇａｇｇａａｃｔｔｃｔａｃｔｔｃａｔｃａａｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｇｃｔａｃｃｔｇａｇｇａａｃｔｇａｔｇａｇｔｃｃｇｃｇｇｃｃｇｃ（配列番号２、ヒトインターフェロン−β１ａ−ＭＯＤ−９０１０）。別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドは、ヒトインターフェロンβ１ａ（ｈＩＦＮβ１ａ）のヌクレオチド酸（ＮＡ）分子によってコードされる。別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドはＧｅｎＢａｎｋ寄託番号第ＮＭ＿００２１７６号に記載されるヌクレオチド酸配列を含むヌクレオチド酸（ＮＡ）分子によってコードされる。
【００２２】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドは、配列番号３に記載されるアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、配列番号３は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＴＦ＊ＬＱＰＦＥＡＦＡＬＡＱＱＶＶＧＤＴＶＲＶＶＮＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮ（配列番号３）。
【００２３】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドは配列番号４に記載されるヌクレオチド酸配列によってコードされる。別の実施形態では、配列番号２は以下のヌクレオチド酸（ＮＡ）配列を含む：ａｃａｔｔｃｔａａｃｔｇｃａａｃｃｔｔｔｃｇａａｇｃｃｔｔｔｇｃｔｃｔｇｇｃａｃａａｃａｇｇｔａｇｔａｇｇｃｇａｃａｃｔｇｔｔｃｇｔｇｔｔｇｔｃａａｃａｔｇａｃｃａａｃａａｇｔｇｔｃｔｃｃｔｃｃａａａｔｔｇｃｔｃｔｃｃｔｇｔｔｇｔｇｃｔｔｃｔｃｃａｃｔａｃａｇｃｔｃｔｔｔｃｃａｔｇａｇｃｔａｃａａｃｔｔｇｃｔｔｇｇａｔｔｃｃｔａｃａａａｇａａｇｃａｇｃａａｔｔｔｔｃａｇｔｇｔｃａｇａａｇｃｔｃｃｔｇｔｇｇｃａａｔｔｇａａｔｇｇｇａｇｇｃｔｔｇａａｔａｃｔｇｃｃｔｃａａｇｇａｃａｇｇａｔｇａａｃｔｔｔｇａｃａｔｃｃｃｔｇａｇｇａｇａｔｔａａｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇｔｔｃｃａｇａａｇｇａｇｇａｃｇｃｃｇｃａｔｔｇａｃｃａｔｃｔａｔｇａｇａｔｇｃｔｃｃａｇａａｃａｔｃｔｔｔｇｃｔａｔｔｔｔｃａｇａｃａａｇａｔｔｃａｔｃｔａｇｃａｃｔｇｇｃｔｇｇａａｔｇａｇａｃｔａｔｔｇｔｔｇａｇａａｃｃｔｃｃｔｇｇｃｔａａｔｇｔｃｔａｔｃａｔｃａｇａｔａａａｃｃａｔｃｔｇａａｇａｃａｇｔｃｃｔｇｇａａｇａａａａａｃｔｇｇａｇａａａｇａａｇａｔｔｔｃａｃｃａｇｇｇｇａａａａｃｔｃａｔｇａｇｃａｇｔｃｔｇｃａｃｃｔｇａａａａｇａｔａｔｔａｔｇｇｇａｇｇａｔｔｃｔｇｃａｔｔａｃｃｔｇａａｇｇｃｃａａｇｇａｇｔａｃａｇｔｃａｃｔｇｔｇｃｃｔｇｇａｃｃａｔａｇｔｃａｇａｇｔｇｇａａａｔｃｃｔａａｇｇａａｃｔｔｔｔａｃｔｔｃａｔｔａａｃａｇａｃｔｔａｃａｇｇｔｔａｃｃｔｃｃｇａａａｃｔｇａ（配列番号４）。
【００２４】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドとＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドはインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、カルボキシ末端に結合したＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、カルボキシ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、アミノ末端に結合したＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、アミノ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰユニットと含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、アミノ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰユニット、およびカルボキシ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰユニットを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、アミノ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰユニット、およびカルボキシ末端に縦一列になって結合した２つのＣＴＰユニットを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドはインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、アミノ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰユニット、およびカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰユニットを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドはインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、アミノ末端に結合した１つのＣＴＰユニット、およびカルボキシ末端に結合した少なくとも２つのＣＴＰユニットを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドはインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、アミノ末端に結合した１つのＣＴＰユニット、およびカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰユニットを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドはインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、アミノ末端に結合した１つのＣＴＰユニット、およびカルボキシ末端に結合した少なくとも２つのＣＴＰユニットを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドはインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、アミノ末端に結合した１つのＣＴＰユニット、およびカルボキシ末端に縦一列になって結合した少なくとも２つのＣＴＰユニットを含む。
【００２５】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと少なくとも３つのＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと３つのＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるペプチドは、配列番号５に記載されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列によってコードされるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド−ＣＴＰポリペプチドを含む。別の実施形態では、配列番号５は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱ（配列番号５、ＭＯＤ−９０１１）。
【００２６】
別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドおよびＣＴＰを含む本明細書中に記載されるポリペプチドは、配列番号６に記載される核酸分子によって、コードされる。別の実施形態では、配列番号６は以下のヌクレオチド酸（ＮＡ）配列を含む：ｔｃｔａｇａｇｇａｃａｔｇａｃｃａａｃａａｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇｃａｇａｔｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｔｃａｇｃａｃｃａｃｃｇｃｃｃｔｇａｇｃａｔｇａｇｃｔａｃａａｃｃｔｇｃｔｇｇｇｃｔｔｃｃｔｇｃａｇａｇｇｔｃｃａｇｃａａｃｔｔｃｃａｇｔｇｃｃａｇａａｇｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃａｇｃｔｇａａｃｇｇｃａｇｇｃｔｇｇａａｔａｃｔｇｃｃｔｇａａｇｇａｃａｇｇａｔｇａａｃｔｔｃｇａｃａｔｃｃｃａｇａｇｇａａａｔｃａａｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇｔｔｃｃａｇａａｇｇａｇｇａｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｔｃｔａｃｇａｇａｔｇｃｔｇｃａｇａａｃａｔｃｔｔｃｇｃｃａｔｃｔｔｃａｇｇｃａｇｇａｃａｇｃａｇｃａｇｃａｃｃｇｇｃｔｇｇａａｃｇａｇａｃｃａｔｃｇｔｇｇａｇａａｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃａａｃｇｔｇｔａｃｃａｃｃａｇａｔｃａａｃｃａｃｃｔｇａａａａｃｃｇｔｇｃｔｇｇａａｇａｇａａｇｃｔｇｇａａａａｇｇａｇｇａｃｔｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃａａｇｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｃｃｔｇａａｇａｇｇｔａｃｔａｃｇｇｃａｇａａｔｃｃｔｇｃａｃｔａｃｃｔｇａａｇｇｃｃａａｇｇａｇｔａｃａｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｃｔｇｇａｃｃａｔｃｇｔｇａｇｇｇｔｇｇａｇａｔｃｃｔｇａｇｇａａｃｔｔｃｔａｃｔｔｃａｔｃａａｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｇｃｔａｃｃｔｇａｇｇａａｃａｇｃｔｃｃａｇｃａｇｃａａｇｇｃｃｃｃｔｃｃａｃｃｔｔｃｃｃｔｇｃｃｃａｇｔｃｃａａｇｃｃｇａｃｔｃｃｃｔｇｇｇｃｃｃｔｃｃｇａｔａｃａｃｃａａｔｔｃｔｇｃｃａｃａｇｔｇａｔｇａ（配列番号６、ＭＯＤ−９０１１）。
【００２７】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、そのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含むアミノ酸配列によってコードされるインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド−ＣＴＰ（×２）を含む。別の実施形態では、配列番号７は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱ（配列番号７、ＭＯＤ−９０１２）。
【００２８】
別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、そのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰユニットとを含む本明細書中に記載されるポリペプチドは、配列番号８に記載される核酸分子によってコードされる。別の実施形態では、配列番号８は以下のヌクレオチド酸（ＮＡ）配列を含む：ｔｃｔａｇａｇｇａｃａｔｇａｃｃａａｃａａｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇｃａｇａｔｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｔｃａｇｃａｃｃａｃｃｇｃｃｃｔｇａｇｃａｔｇａｇｃｔａｃａａｃｃｔｇｃｔｇｇｇｃｔｔｃｃｔｇｃａｇａｇｇｔｃｃａｇｃａａｃｔｔｃｃａｇｔｇｃｃａｇａａｇｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃａｇｃｔｇａａｃｇｇｃａｇｇｃｔｇｇａａｔａｃｔｇｃｃｔｇａａｇｇａｃａｇｇａｔｇａａｃｔｔｃｇａｃａｔｃｃｃａｇａｇｇａａａｔｃａａｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇｔｔｃｃａｇａａｇｇａｇｇａｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｔｃｔａｃｇａｇａｔｇｃｔｇｃａｇａａｃａｔｃｔｔｃｇｃｃａｔｃｔｔｃａｇｇｃａｇｇａｃａｇｃａｇｃａｇｃａｃｃｇｇｃｔｇｇａａｃｇａｇａｃｃａｔｃｇｔｇｇａｇａａｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃａａｃｇｔｇｔａｃｃａｃｃａｇａｔｃａａｃｃａｃｃｔｇａａａａｃｃｇｔｇｃｔｇｇａａｇａｇａａｇｃｔｇｇａａａａｇｇａｇｇａｃｔｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃａａｇｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｃｃｔｇａａｇａｇｇｔａｃｔａｃｇｇｃａｇａａｔｃｃｔｇｃａｃｔａｃｃｔｇａａｇｇｃｃａａｇｇａｇｔａｃａｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｃｔｇｇａｃｃａｔｃｇｔｇａｇｇｇｔｇｇａｇａｔｃｃｔｇａｇｇａａｃｔｔｃｔａｃｔｔｃａｔｃａａｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｇｃｔａｃｃｔｇａｇｇａａｃａｇｃｔｃｃａｇｃａｇｃａａｇｇｃｃｃｃｔｃｃａｃｃｔｔｃｃｃｔｇｃｃｃａｇｔｃｃａａｇｃｃｇａｃｔｃｃｃｔｇｇｇｃｃｃｔｃｃｇａｃａｃａｃｃａａｔｃｃｔｇｃｃａｃａｇａｇｃａｇｃｔｃｃｔｃｔａａｇｇｃｃｃｃｔｃｃｔｃｃａｔｃｃｃｔｇｃｃａｔｃｃｃｃｃｔｃｃｃｇｇｃｔｇｃｃｔｇｇｃｃｃｃｔｃｔｇａｃａｃｃｃｃｔａｔｃｃｔｇｃｃｔｃａｇｔｇａｔｇａａｇｇｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｃｇｇｃｃｇｃ（配列番号８、ＭＯＤ−９０１２）。
【００２９】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、該ＩＦＮのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰユニットと、該ＩＦＮのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、該ＩＦＮのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰユニットと、該ＩＦＮのカルボキシ末端に縦一列になって結合した２つのＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは（アミノ末端からカルボキシ末端まで）、配列番号９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＴＰ（ｘ１）−インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド−ＣＴＰ（×２）を含む。別の実施形態では、配列番号９は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱ（配列番号９、ＭＯＤ−９０１３）。
【００３０】
別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、該ＩＦＮのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰユニット、および該ＩＦＮのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰユニットを含む本明細書中に記載されるポリペプチドは、配列番号１０に記載される核酸分子によってコードされる。別の実施形態では、配列番号１０は以下のヌクレオチド酸（ＮＡ）配列を含む：ｔｃｔａｇａｇｇａｃａｔｇａｃｃａａｃａａｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇｃａｇａｔｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｔｃａｇｃａｃｃａｃｃｇｃｃｃｔｇａｇｃａｇｃａｇｃａｇｃｔｃｃａａｇｇｃｃｃｃａｃｃｃｃｃｃａｇｃｃｔｇｃｃｃａｇｃｃｃｃａｇｃａｇａｃｔｇｃｃａｇｇｃｃｃｃａｇｃｇａｃａｃｃｃｃｃａｔｃｃｔｇｃｃｃｃａｇａｔｇａｇｃｔａｃａａｃｃｔｇｃｔｇｇｇｃｔｔｃｃｔｇｃａｇａｇｇｔｃｃａｇｃａａｃｔｔｃｃａｇｔｇｃｃａｇａａｇｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃａｇｃｔｇａａｃｇｇｃａｇｇｃｔｇｇａａｔａｃｔｇｃｃｔｇａａｇｇａｃａｇｇａｔｇａａｃｔｔｃｇａｃａｔｃｃｃａｇａｇｇａａａｔｃａａｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇｔｔｃｃａｇａａｇｇａｇｇａｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｔｃｔａｃｇａｇａｔｇｃｔｇｃａｇａａｃａｔｃｔｔｃｇｃｃａｔｃｔｔｃａｇｇｃａｇｇａｃａｇｃａｇｃａｇｃａｃｃｇｇｃｔｇｇａａｃｇａｇａｃｃａｔｃｇｔｇｇａｇａａｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃａａｃｇｔｇｔａｃｃａｃｃａｇａｔｃａａｃｃａｃｃｔｇａａａａｃｃｇｔｇｃｔｇｇａａｇａｇａａｇｃｔｇｇａａａａｇｇａｇｇａｃｔｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃａａｇｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｃｃｔｇａａｇａｇｇｔａｃｔａｃｇｇｃａｇａａｔｃｃｔｇｃａｃｔａｃｃｔｇａａｇｇｃｃａａｇｇａｇｔａｃａｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｃｔｇｇａｃｃａｔｃｇｔｇａｇｇｇｔｇｇａｇａｔｃｃｔｇａｇｇａａｃｔｔｃｔａｃｔｔｃａｔｃａａｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｇｃｔａｃｃｔｇａｇｇａａｃａｇｃｔｃｃａｇｃａｇｃａａｇｇｃｃｃｃｔｃｃａｃｃｔｔｃｃｃｔｇｃｃｃａｇｔｃｃａａｇｃｃｇａｃｔｃｃｃｔｇｇｇｃｃｃｔｃｃｇａｃａｃａｃｃａａｔｃｃｔｇｃｃａｃａｇａｇｃａｇｃｔｃｃｔｃｔａａｇｇｃｃｃｃｔｃｃｔｃｃａｔｃｃｃｔｇｃｃａｔｃｃｃｃｃｔｃｃｃｇｇｃｔｇｃｃｔｇｇｃｃｃｃｔｃｔｇａｃａｃｃｃｃｔａｔｃｃｔｇｃｃｔｃａｇｔｇａｔｇａａｇｇｔｃｔｇｇａｔｃｃｇｃｇｇｃｃｇｃ（配列番号１０、ＭＯＤ−９０１３）。
【００３１】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、該ＩＦＮのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰと、ＩＦＮコード配列内に位置した単一のＣＴＰとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは（アミノ末端からカルボキシ末端まで）、配列番号１１に記載されるアミノ酸配列を含むＣＴＰ（ｘ１）−インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド（断片１）−ＣＴＰ−インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド（断片２）を含む。別の実施形態では、配列番号１１は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮ（配列番号１１、ＭＯＤ−９０１４）。
【００３２】
別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、該ＩＦＮのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰユニットと、ＩＦＮコード配列内に位置した単一のＣＴＰユニットとを含む本明細書に記載されるポリペプチドは、配列番号１２に記載される核酸分子によってコードされる。別の実施形態では、配列番号１２は以下のヌクレオチド酸（ＮＡ）配列を含む：ｔｃｔａｇａｇｇａｃａｔｇａｃｃａａｃａａｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇｃａｇａｔｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｔｃａｇｃａｃｃａｃｃｇｃｃｃｔｇａｇｃａｇｃａｇｃａｇｃｔｃｃａａｇｇｃｃｃｃａｃｃｃｃｃｃａｇｃｃｔｇｃｃｃａｇｃｃｃｃａｇｃａｇｇｃｔｇｃｃａｇｇｃｃｃｃａｇｃｇａｃａｃｃｃｃｃａｔｃｃｔｇｃｃｃｃａｇａｔｇａｇｃｔａｃａａｃｃｔｇｃｔｇｇｇｃｔｔｃｃｔｇｃａｇａｇｇｔｃｃａｇｃａａｃｔｔｃｃａｇｔｇｃｃａｇａａａｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃａｇｃｔｇａａｃｇｇｃａｇｇｃｔｇｇａａｔａｃｔｇｃｃｔｇａａｇｇａｃｃｇｇａｔｇａａｃｔｔｃｇａｃａｔｃｃｃｃｇａａｇａｇａｔｃａａｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇｔｔｃｃａｇａａａｇａｇｇａｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｔｃｔａｃｇａｇａｔｇｃｔｇｃａｇａａｃａｔｃｔｔｃｇｃｃａｔｃｔｔｃａｇｇｃａｇｇａｃａｇｃａｇｃａｇｃａｃｃｇｇｃｔｇｇａａｃｇａｇａｃｃａｔｃｇｔｇｇａｇａａｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃａａｃｇｔｇｔａｃｃａｃｃａｇａｔｃａａｃｃａｃｃｔｇａａａａｃｃｇｔｇｃｔｇｇａａｇａｇａａｇｃｔｇｇａａａａａｇａｇｇａｃｔｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃａａｇｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｃｃｔｇａａｇａｇｇｔａｃｔａｃｇｇｃａｇａａｔｃｃｔｇｃａｃｔａｃｃｔｇａａｇｇｃｃａａａｇａｇｔａｃａｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｃｔｇｇａｃｃａｔｃｇｔｇａｇｇｇｔｇｇａｇａｔｃｃｔｇｃｇｇａａｃｔｔｃｔａｃｔｔｃａｔｃａａｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｇｃｔａｃｃｔｇａｇｇａａｃａｇｃｔｃｃａｇｃａｇｃａａｇｇｃｃｃｃｔｃｃａｃｃｃｔｃｃｃｔｇｃｃｃｔｃｃｃｃａａｇｃａｇａｃｔｇｃｃｃｇｇａｃｃｃｔｃｃｇａｃａｃａｃｃａａｔｔｃｔｇｃｃａｃａｇａｔｇｔｃｃｔａｃａａｔｃｔｇｃｔｃｇｇａｔｔｔｃｔｇｃａｇｃｇｃｔｃｃｔｃｃａａｃｔｔｔｃａｇｔｇｔｃａｇａａｇｃｔｃｃｔｃｔｇｇｃａｇｃｔｃａａｔｇｇｃｃｇｃｃｔｇｇａａｔａｔｔｇｔｃｔｇａａａｇａｃａｇａａｔｇａａｔｔｔｔｇａｃａｔｃｃｃａｇａｇｇａａａｔｔａａａｃａｇｃｔｃｃａｇｃａｇｔｔｔｃａｇａａａｇａａｇａｔｇｃｔｇｃｔｃｔｃａｃａａｔｃｔａｔｇａａａｔｇｃｔｃｃａｇａａｔａｔｃｔｔｔｇｃａａｔｃｔｔｔｃｇｃｃａｇｇａｃａｇｃｔｃｃｔｃｃａｃｃｇｇｇｔｇｇａａｔｇａｇａｃａａｔｔｇｔｃｇａｇａａｔｃｔｇｃｔｃｇｃｃａａｔｇｔｃｔａｔｃａｔｃａｇａｔｃａａｔｃａｃｃｔｃａａｇａｃａｇｔｃｃｔｃｇａａｇａａａａａｃｔｃｇａａａａａｇａａｇａｔｔｔｃａｃａｃｇｃｇｇｃａａａｃｔｇａｔｇｔｃｃｔｃｃｃｔｇｃａｔｃｔｇａａｇｃｇｃｔａｃｔａｔｇｇｇｃｇｃａｔｃｃｔｇｃａｔｔａｔｃｔｇａａａｇｃｔａａａｇａａｔａｃｔｃｃｃａｃｔｇｔｇｃｔｔｇｇａｃａａｔｔｇｔｇｃｇｃｇｔｃｇａｇａｔｃｃｔｇａｇａａａｃｔｔｔｔａｔｔｔｃａｔｔａａｃｃｇｃｃｔｇａｃａｇｇａｔａｃｃｔｇｃｇｃａａｃｔｇａｔｇａａｇｇｔｃｔｇｇａｔｇｃｇｇｃｃｇｃ（配列番号１２、ＭＯＤ−９０１４）。
【００３３】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチドと、そのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰユニットとを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド−ＣＴＰを含む。別の実施形態では、配列番号１３は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む。ＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮ＊（配列番号１３，ＭＯＤ−９０１５）。
【００３４】
別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド−とそのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰとを含むポリペプチドは、配列番号１４に記載の核酸分子によって、コードされる。別の実施形態では、配列番号１４は以下のヌクレオチド酸（ＮＡ）配列を含む：ｔｃｔａｇａｇｇａｃａｔｇａｃｃａａｃａａｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇｃａｇａｔｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｔｃａｇｃａｃｃａｃｃｇｃｃｃｔｇａｇｃａｇｃａｇｃａｇｃｔｃｃａａｇｇｃｃｃｃａｃｃｃｃｃｃａｇｃｃｔｇｃｃｃａｇｃｃｃｃａｇｃａｇｇｃｔｇｃｃａｇｇｃｃｃｃａｇｃｇａｃａｃｃｃｃｃａｔｃｃｔｇｃｃｃｃａｇａｔｇａｇｃｔａｃａａｃｃｔｇｃｔｇｇｇｃｔｔｃｃｔｇｃａｇａｇｇｔｃｃａｇｃａａｃｔｔｃｃａｇｔｇｃｃａｇａａａｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃａｇｃｔｇａａｃｇｇｃａｇｇｃｔｇｇａａｔａｃｔｇｃｃｔｇａａｇｇａｃｃｇｇａｔｇａａｃｔｔｃｇａｃａｔｃｃｃｃｇａａｇａｇａｔｃａａｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇｔｔｃｃａｇａａａｇａｇｇａｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｔｃｔａｃｇａｇａｔｇｃｔｇｃａｇａａｃａｔｃｔｔｃｇｃｃａｔｃｔｔｃａｇｇｃａｇｇａｃａｇｃａｇｃａｇｃａｃｃｇｇｃｔｇｇａａｃｇａｇａｃｃａｔｃｇｔｇｇａｇａａｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃａａｃｇｔｇｔａｃｃａｃｃａｇａｔｃａａｃｃａｃｃｔｇａａａａｃｃｇｔｇｃｔｇｇａａｇａｇａａｇｃｔｇｇａａａａａｇａｇｇａｃｔｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃａａｇｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｃｃｔｇａａｇａｇｇｔａｃｔａｃｇｇｃａｇａａｔｃｃｔｇｃａｃｔａｃｃｔｇａａｇｇｃｃａａａｇａｇｔａｃａｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｃｔｇｇａｃｃａｔｃｇｔｇａｇｇｇｔｇｇａｇａｔｃｃｔｇｃｇｇａａｃｔｔｃｔａｃｔｔｃａｔｃａａｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｇｃｔａｃｃｔｇａｇｇａａｃｔｇａｔｇａｇｔｃｃｇｃｇｇｃｃｇｃ（配列番号１４、ＭＯＤ−９０１５）。
【００３５】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドはインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、そのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰユニット、およびカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰユニットを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むインターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド−ＣＴＰを含む。別の実施形態では、配列番号１５は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＭＴＮＫＣＬＬＱＩＡＬＬＬＣＦＳＴＴＡＬＳＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲ ＳＳＮＦＱＣＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰＳＰＳＲＬＰＧＰＳＤＴＰＩＬＰＱ＊（配列番号１５、ＭＯＤ−９０１６）。
【００３６】
別の実施形態では、インターフェロン（ＩＦＮ）ペプチド、該ＩＦＮのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰユニット、およびそのカルボキシ末端に結合した単一つのＣＴＰユニットを含む本明細書中に記載されるポリペプチドは、配列番号１６に記載される核酸分子によってコードされる。別の実施形態では、配列番号１６は以下のヌクレオチド酸（ＮＡ）配列を含む：ｔｃｔａｇａｇｇａｃａｔｇａｃｃａａｃａａｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇｃａｇａｔｃｇｃｃｃｔｇｃｔｇｃｔｇｔｇｃｔｔｃａｇｃａｃｃａｃｃｇｃｃｃｔｇａｇｃａｇｃａｇｃａｇｃｔｃｃａａｇｇｃｃｃｃａｃｃｃｃｃｃａｇｃｃｔｇｃｃｃａｇｃｃｃｃａｇｃａｇａｃｔｇｃｃａｇｇｃｃｃｃａｇｃｇａｃａｃｃｃｃｃａｔｃｃｔｇｃｃｃｃａｇａｔｇａｇｃｔａｃａａｃｃｔｇｃｔｇｇｇｃｔｔｃｃｔｇｃａｇａｇｇｔｃｃａｇｃａａｃｔｔｃｃａｇｔｇｃｃａｇａａｇｃｔｇｃｔｇｔｇｇｃａｇｃｔｇａａｃｇｇｃａｇｇｃｔｇｇａａｔａｃｔｇｃｃｔｇａａｇｇａｃａｇｇａｔｇａａｃｔｔｃｇａｃａｔｃｃｃａｇａｇｇａａａｔｃａａｇｃａｇｃｔｇｃａｇｃａｇｔｔｃｃａｇａａｇｇａｇｇａｃｇｃｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｔｃｔａｃｇａｇａｔｇｃｔｇｃａｇａａｃａｔｃｔｔｃｇｃｃａｔｃｔｔｃａｇｇｃａｇｇａｃａｇｃａｇｃａｇｃａｃｃｇｇｃｔｇｇａａｃｇａｇａｃｃａｔｃｇｔｇｇａｇａａｃｃｔｇｃｔｇｇｃｃａａｃｇｔｇｔａｃｃａｃｃａｇａｔｃａａｃｃａｃｃｔｇａａａａｃｃｇｔｇｃｔｇｇａａｇａｇａａｇｃｔｇｇａａａａｇｇａｇｇａｃｔｔｃａｃｃａｇｇｇｇｃａａｇｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｃｃｔｇｃａｃｃｔｇａａｇａｇｇｔａｃｔａｃｇｇｃａｇａａｔｃｃｔｇｃａｃｔａｃｃｔｇａａｇｇｃｃａａｇｇａｇｔａｃａｇｃｃａｃｔｇｃｇｃｃｔｇｇａｃｃａｔｃｇｔｇａｇｇｇｔｇｇａｇａｔｃｃｔｇａｇｇａａｃｔｔｃｔａｃｔｔｃａｔｃａａｃａｇｇｃｔｇａｃｃｇｇｃｔａｃｃｔｇａｇｇａａｃａｇｃｔｃｃａｇｃａｇｃａａｇｇｃｃｃｃｔｃｃａｃｃｔｔｃｃｃｔｇｃｃｃａｇｔｃｃａａｇｃｃｇａｃｔｃｃｃｔｇｇｇｃｃｃｔｃｃｇａｔａｃａｃｃａａｔｔｃｔｇｃｃａｃａｇｔｇａｔｇａａｇｇｔｃｔｇｇａｔｇｃｇｇｃｃｇｃ（配列番号１６、ＭＯＤ−９０１６）。
【００３７】
別の実施形態では、インターフェロンβペプチドは、以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を有する配列番号２１を含む。ＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＳＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮ（配列番号２１）。
【００３８】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドは、少なくとも１つのＣＴＰユニットにペプチド結合を介して連結したＩＦＮタンパク質を含む。別の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ペプチド結合を介してさらなるＣＴＰユニットに連結する少なくとも１つのＣＴＰユニットに、ペプチド結合を介して連結した、ＩＦＮタンパク質を含む。別の実施形態では、本明細書に記載されるポリペプチドは、ＩＦＮタンパク質および／またはその断片と複数のＣＴＰユニットおよび／またはその断片とがペプチド結合を介して相互に連結して含まれるものである。別の実施形態では、１つの核酸分子は、ＩＦＮタンパク質および／またはその断片と複数のＣＴＰユニットおよび／またはその断片とを含む本明細書に記載されるポリペプチドをコードする。
【００３９】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端と該ポリペプチドのカルボキシ末端との両方にあるＣＴＰ配列によって、タンパク質の分解に対する防御が強化される。別の実施形態では、ＩＦＮのアミノ末端の少なくとも１つのＣＴＰ配列と、ＩＦＮのカルボキシ末端にある２つのＣＴＰユニットとによって、ＩＦＮタンパク質の分解に対する防御が強化される。別の実施形態では、ＩＦＮのアミノ末端の少なくとも１つのＣＴＰ配列と、ＩＦＮのカルボキシ末端にある少なくとも２つのＣＴＰユニットとによって、ＩＦＮタンパク質の分解に対する防御が強化される。別の実施形態では、ＩＦＮのアミノ末端の単一のＣＴＰ配列と、ＩＦＮのカルボキシ末端にある少なくとも２つのＣＴＰユニットとによって、ＩＦＮタンパク質の分解に対する防御が強化される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端と該ポリペプチドのカルボキシ末端との両方にあるＣＴＰ配列によって、結合したタンパク質の半減期が延ばされる。別の実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端にある少なくとも単一のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端にある少なくとも２つのＣＴＰ配列とによって、結合したインターフェロンタンパク質の半減期が延ばされる。別の実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端にある単一のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端にある２つのＣＴＰ配列とによって、結合したインターフェロンタンパク質の半減期が延ばされる。別の実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端にある単一のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端にある縦一列になった２つのＣＴＰ配列とによって、結合したインターフェロンタンパク質の半減期が延ばされる。
【００４０】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列と、該カルボキシ末端のＣＴＰ配列に縦一列になって結合した少なくとも１つのさらなるＣＴＰ配列とによって、タンパク質の分解に対する防御が強化される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列と、該カルボキシ末端のＣＴＰ配列に縦一列になって結合した少なくとも１つのさらなるＣＴＰ配列とによって、結合したタンパク質の半減期が延ばされる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列と、該カルボキシ末端のＣＴＰ配列に縦一列になって結合した少なくとも１つのさらなるＣＴＰ配列とによって、結合したタンパク質の活性が高められる。
【００４１】
いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列と、該カルボキシまたはアミノ末端のＣＴＰ配列に縦一列になって結合した少なくとも１つのさらなるＣＴＰ配列とによって、結合したタンパク質の分解に対する防御が強化される。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列と、該カルボキシ末端のＣＴＰ配列に縦一列になって結合した少なくとも１つのさらなるＣＴＰ配列とによって、結合したタンパク質の半減期が延ばされる。いくつかの実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端のＣＴＰ配列と、該カルボキシ末端のＣＴＰ配列に縦一列になって結合した少なくとも１つのさらなるＣＴＰ配列とによって、結合したタンパク質の活性が高められる。別の実施形態では、ポリペプチドのアミノ末端のＣＴＰ配列と、該ポリペプチドのカルボキシ末端の２つのＣＴＰ配列と、該アミノまたはカルボキシ末端のＣＴＰ配列に縦一列になって結合した少なくとも１つのさらなるＣＴＰ配列とによって、結合したタンパク質の活性が高められる。
【００４２】
別の実施形態では、本発明のカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）ペプチドは、配列番号１７に記載される通りの、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのアミノ酸１１２から位置１４５までのアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、本発明のＣＴＰ配列は、配列番号１８に記載される通りの、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのアミノ酸１１８から位置１４５までのアミノ酸配列を含む。別の実施形態では、ＣＴＰ配列はまた、ヒト絨毛性ゴナドトロピンの位置１１２〜１１８の間の任意の位置から始まり、位置１４５で終わる。いくつかの実施形態では、ＣＴＰ配列ペプチドは、アミノ酸長が２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４であり、ＣＴＰアミノ酸配列の位置１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７または１１８で始まる。
【００４３】
別の実施形態では、ＣＴＰペプチドは、米国特許第５，７１２，１２２号に記載される１ないし５つの保守的アミノ酸置換により天然ＣＴＰとは異なる絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰの変異体である。別の実施形態では、ＣＴＰペプチドは、１つの保守的アミノ酸置換により天然ＣＴＰとは異なる絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰの変異体である。別の実施形態では、ＣＴＰペプチドは、２つの保守的アミノ酸置換により天然ＣＴＰとは異なる絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰの変異体である。別の実施形態では、ＣＴＰペプチドは、３つの保守的アミノ酸置換により天然ＣＴＰとは異なる絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰの変異体である。別の実施形態では、ＣＴＰペプチドは、４つの保守的アミノ酸置換により天然ＣＴＰとは異なる絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰの変異体である。別の実施形態では、ＣＴＰペプチドは、５つの保守的アミノ酸置換により天然ＣＴＰとは異なる絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰの変異体である。別の実施形態では、本発明のＣＴＰペプチドアミノ酸配列は、天然ＣＴＰアミノ酸配列またはそのペプチドに対して、少なくとも７０％相同である。別の実施形態では、本発明のＣＴＰペプチドアミノ酸配列は、天然ＣＴＰアミノ酸配列またはそのペプチドに対して、少なくとも８０％相同である。別の実施形態では、本発明のＣＴＰペプチドアミノ酸配列は、天然ＣＴＰアミノ酸配列またはそのペプチドに対して、少なくとも９０％相同である。別の実施形態では、本発明のＣＴＰペプチドアミノ酸配列は、天然ＣＴＰアミノ酸配列またはそのペプチドに対して、少なくとも９５％相同である。
【００４４】
別の実施形態では、本発明のＣＴＰペプチドＤＮＡ配列は、天然ＣＴＰＤＮＡ配列またはそのペプチドに対して、少なくとも７０％相同である。別の実施形態では、本発明のＣＴＰペプチドＤＮＡ配列は、天然ＣＴＰＤＮＡ配列またはそのペプチドに対して、少なくとも８０％相同である。別の実施形態では、本発明のＣＴＰペプチドＤＮＡ配列は、天然ＣＴＰＤＮＡ配列またはそのペプチドに対して、少なくとも９０％相同である。別の実施形態では、本発明のＣＴＰペプチドＤＮＡ配列は、天然ＣＴＰＤＮＡ配列またはそのペプチドに対して、少なくとも９５％相同である。
【００４５】
一実施形態では、絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列の少なくとも１つがトランケートされている。別の実施形態では、両方の絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列がトランケートされている。一実施形態では、絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列の２つがトランケートされている。別の実施形態では、絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列の２つ以上がトランケートされている。別の実施形態では、絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列のすべてがトランケートされている。一実施形態では、トランケートされたＣＴＰは、配列番号２２の最初の１０個のアミノ酸を含む。別の実施形態では、配列番号２２は以下のアミノ酸（ＡＡ）配列を含む：ＳＳＳＳＫＡＰＰＰＳＬＰ。
【００４６】
一実施形態では、トランケートされたＣＴＰは、配列番号２２の最初の９つのアミノ酸を含む。一実施形態では、トランケートされたＣＴＰは、配列番号２２の最初の８個のアミノ酸を含む。一実施形態では、トランケートされたＣＴＰは、配列番号２２の最初の７個のアミノ酸を含む。一実施形態では、トランケートされたＣＴＰは、配列番号２２の最初の６つのアミノ酸を含む。一実施形態では、トランケートされたＣＴＰは、配列番号２２の最初の５つのアミノ酸を含む。一実施形態では、トランケートされたＣＴＰは、配列番号２２の最初の４つのアミノ酸を含む。
【００４７】
一実施形態では、絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列の少なくとも１つが糖化されている。別の実施形態では、両方の絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列が糖化されている。別の実施形態では、絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列の２つが糖化されている。別の実施形態では、絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列の２つ以上が糖化されている。別の実施形態では、絨毛性ゴナドトロピンＣＴＰアミノ酸配列のすべてが糖化されている。一実施形態では、本発明のＣＴＰ配列は少なくとも１つの糖化部位を含む。一実施形態では、本発明のＣＴＰ配列は２つの糖化部位を含む。一実施形態では、本発明のＣＴＰ配列は３つの糖化部位を含む。一実施形態では、本発明のＣＴＰ配列は４つの糖化部位を含む。
【００４８】
一実施形態では、本発明のＩＦＮ配列とは相同物のこともいう。別の実施形態では、本発明のＩＦＮ配列とは、上記に説明されるようなＩＦＮ配列の相同物のこともいう。別の実施形態では、本発明のＩＦＮアミノ酸配列は、ナショナル・センター・オブ・バイオテクノロジー・インフォメーション（National Center of Biotechnology Information (NCBI)）のＢｌａｓｔＰソフトウェア（パラメーターはデフォルトで使用）を用いて決定された、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００２１６７．１に記載されるＩＦＮ配列に対して少なくとも５０％相同である。別の実施形態では、本発明のＩＦＮアミノ酸配列は、ナショナル・センター・オブ・バイオテクノロジー・インフォメーション（National Center of Biotechnology Information (NCBI)）のＢｌａｓｔＰソフトウェア（パラメーターはデフォルトで使用）を用いて決定された、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００２１６７．１に記載されるＩＦＮ配列に対して少なくとも６０％相同である。別の実施形態では、本発明のＩＦＮアミノ酸配列は、ナショナル・センター・オブ・バイオテクノロジー・インフォメーション（National Center of Biotechnology Information (NCBI)）のＢｌａｓｔＰソフトウェア（パラメーターはデフォルトで使用）を用いて決定された、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００２１６７．１に記載されるＩＦＮ配列に対して少なくとも７０％相同である。別の実施形態では、本発明のＩＦＮアミノ酸配列は、ナショナル・センター・オブ・バイオテクノロジー・インフォメーション（National Center of Biotechnology Information (NCBI)）のＢｌａｓｔＰソフトウェア（パラメーターはデフォルトで使用）を用いて決定された、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００２１６７．１に記載されるＩＦＮ配列に対して少なくとも８０％相同である。別の実施形態では、本発明のＩＦＮアミノ酸配列は、ナショナル・センター・オブ・バイオテクノロジー・インフォメーション（National Center of Biotechnology Information (NCBI)）のＢｌａｓｔＰソフトウェア（パラメーターはデフォルトで使用）を用いて決定された、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００２１６７．１に記載されるＩＦＮ配列に対して少なくとも９０％相同である。別の実施形態では、本発明のＩＦＮアミノ酸配列は、ナショナル・センター・オブ・バイオテクノロジー・インフォメーション（National Center of Biotechnology Information (NCBI)）のＢｌａｓｔＰソフトウェア（パラメーターはデフォルトで使用）を用いて決定された、ＧｅｎＢａｎｋ寄託番号ＮＰ＿００２１６７．１に記載されるＩＦＮ配列に対して少なくとも９５％相同である。別の実施形態では、本発明にもとづく相同は、欠失、挿入、またはその置換変異体（アミノ酸置換を含む）およびその生物学的に活性のあるポリペプチド断片をも包含する。別の実施形態では、システイン・インターフェロンβペプチドは、以下のアミノ酸配列（ＡＡ）を含む配列番号２１を含む：ＭＳＹＮＬＬＧＦＬＱＲＳＳＮＦＱＳＱＫＬＬＷＱＬＮＧＲＬＥＹＣＬＫＤＲＭＮＦＤＩＰＥＥＩＫＱＬＱＱＦＱＫＥＤＡＡＬＴＩＹＥＭＬＱＮＩＦＡＩＦＲＱＤＳＳＳＴＧＷＮＥＴＩＶＥＮＬＬＡＮＶＹＨＱＩＮＨＬＫＴＶＬＥＥＫＬＥＫＥＤＦＴＲＧＫＬＭＳＳＬＨＬＫＲＹＹＧＲＩＬＨＹＬＫＡＫＥＹＳＨＣＡＷＴＩＶＲＶＥＩＬＲＮＦＹＦＩＮＲＬＴＧＹＬＲＮ（配列番号２１）。
【００４９】
別の実施形態では、用語「インターフェロン（interferon）」とは、抗ウイルス活性または抗増殖活性等のインターフェロン活性を示す哺乳類のインターフェロンポリペプチド（例えば、Ｉ型またはＩＩ型インターフェロン）のことをいう。別の実施形態では、インターフェロンの非限定的例のＧｅｎＢａｎｋ受託番号を以下の表１に示す。本発明のインターフェロンとは、一実施形態では、相同体（例えば、ナショナル・センター・オブ・バイオテクノロジー・インフォメーション（National Center of Biotechnology Information (NCBI)）のＢｌａｓｔＰソフトウェア（パラメーターはデフォルトで使用）を用いて決定された、表１に示すインターフェロン配列に対して、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも８７％、少なくとも８９％、少なくとも９１％、少なくとも９３％、少なくとも９５％、またはそれ以上で、例えば１００％、相同であるポリペプチド）のこともいう。別の実施形態では、相同体とは、欠失、挿入、またはその置換変異体（アミノ酸置換を含む）およびその生物学的に活性のあるポリペプチド断片のことをいうものであってもよい。別の実施形態では、種々の適当なインターフェロンポリペプチドが当業者に公知である。別の実施形態では、インターフェロンは、Ｉ型またはＩＩ型インターフェロンであり、例えばアルファ・インターフェロン、ベータ・インターフェロン、ガンマ・インターフェロンおよびオメガ・インターフェロンとして一般に呼ばれているものが挙げられる。別の実施形態では、インターフェロンは、Ｉ型またはＩＩ型インターフェロンの亜種のような亜種である（例えば、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−β１ｂ）。
【００５０】
以下の表１に、インターフェロンの例を各々のＮＣＢＩ配列番号とともに示す。
【００５１】
【表１】

【００５２】
別の実施形態では、被験体において、インターフェロンまたは該インターフェロンを含む医薬製剤によって治療可能または軽減可能な疾患を治療または軽減する方法は、本明細書中に記載されるＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリプチドの治療上有効な量を被験体に対して投与することで被験体においてインターフェロンによって治療または軽減可能な疾患を治療または軽減する工程を含む。
【００５３】
別の実施形態では、インターフェロンにより治療可能または軽減可能な疾患は、Ｃ型肝炎感染、癌、細菌感染、ウイルス感染、傷、多発性硬化症、毛様細胞性白血病、悪性黒色腫、カポジ肉腫、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、腎臓癌、カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、皮膚慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）、尖圭コンジローム（ＣＡ）、慢性Ｂ型肝炎、濾胞状非ホジキンリンパ腫、慢性肉芽腫症、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）、肺線維症骨関節炎、および骨粗鬆症である。
【００５４】
別の実施形態では、ＩＦＮα−２ａを含む本発明のポリペプチドおよび該ポリペプチドを含む医薬組成物は、毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連カポジ肉腫（ＫＳ）、慢性期フィラデルファア（Ｐｈ）染色体陽性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）に適用される。ＩＦＮα−２ａ投与量は、その適用により変わる。別の実施形態では、抗腫瘍性免疫賦活剤および抗ウイルス剤としてのＩＦＮα−２ａの有効性が確立されている。
【００５５】
別の実施形態では、ＩＦＮα−２ｂを含む本発明のポリペプチドおよび該ポリペプチドを含む医薬組成物は、ＨＣＬ、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、およびＣＨＣに適用される。それはまた、尖圭コンジローム（ＣＡ）、慢性Ｂ型肝炎、悪性黒色腫、および濾胞状非ホジキンリンパ腫に適用される。ＩＦＮα−２ｂ投与量は、その用途の適用により変わる。
【００５６】
別の実施形態では、被験体はヒト被験者である。別の実施形態では、被験体はペットである。別の実施形態では、被験体は哺乳動物である。別の実施形態では、被験体は家畜である。別の実施形態では、被験体は猿である。別の実施形態では、被験体は馬である。別の実施形態では、被験体は雌牛である。別の実施形態では、被験体はマウスである。別の実施形態では、被験体はラットである。
【００５７】
別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質、そのカルボキシ末端に結合した単一のＣＴＰと、そのアミノ末端に結合した少なくとも単一のＣＴＰとを含むポリペプチドは、免疫応答を引き起こすために用いられる。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質、そのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰと、そのカルボキシ末端に結合した少なくとも２つのＣＴＰとを含むポリペプチドは、免疫応答を引き起こすために用いられる。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質、そのアミノ末端に結合した単一のＣＴＰ、およびそのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、免疫応答を引き起こすために用いられる。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、免疫応答を引き起こすことを必要とする被験体に投与される医薬組成物に配合される。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、ＩＦＮタンパク質、そのカルボキシ末端に結合した１つのＣＴＰと、そのアミノ末端に結合した２つのＣＴＰとを含むポリペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、ＩＦＮタンパク質と、シグナル配列と、そのカルボキシ末端に結合した１つのＣＴＰと、そのアミノ末端に結合した２つのＣＴＰとからなるポリペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明は、Ｎ末端に１つのＣＴＰとＣ末端に２つのＣＴＰとを含むＭＯＤ−９０１３を提供する。別の実施形態では、本発明は、本明細書中に記載されるＩＦＮタンパク質とＣＴＰまたは複数のＣＴＰとの組み合わせからなるポリペプチドを提供する。
【００５９】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、ウイルス感染に対する免疫応答を引き起こすために用いられる。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、ウイルス感染に対する免疫応答を引き起こすことを必要とする被験体に投与される医薬組成物に配合される。
【００６０】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるように、ＩＦＮβおよび複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、リンパ球細胞の活性を高めることを介して免疫応答を引き起こすために用いられる。別の実施形態では、ＩＦＮβおよび複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、リンパ球細胞の活性を高めることを介して免疫応答を引き起こすことを必要とする被験体に投与される医薬組成物に配合される。
【００６１】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるように、ＩＦＮαおよび複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、抗腫瘍剤として用いられる。別の実施形態では、ＩＦＮαおよび複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、癌に罹患した被験体に投与される医薬組成物に配合される。
【００６２】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、当業者に既知の通常のインターフェロンまたは組換えインターフェロンと同等に用いられる。別の実施形態では、本明細書中に記載されるＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、当業者に既知の通常のインターフェロンまたは組換えインターフェロンと同等に配合される。
【００６３】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、Ｔ細胞の活性を高める一方で、同時に、感染および傷に対する炎症反応で作用するサイトカインの産生を減少させる。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、Ｔ細胞活性の増強を必要とする被験体に投与される医薬組成物に配合される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、多発性硬化症に罹患した患者に投与される医薬組成物に配合される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、Ｃ型肝炎感染症に罹患した患者に投与される医薬組成物に配合される。
【００６４】
別の実施形態では、本発明はさらに、インターフェロンの投薬回数を少なくする方法を提供するもので、該方法は、少なくとも１つのＣＴＰをインターフェロンのアミノ末端に結合し、少なくとも２つのＣＴＰを該インターフェロンのカルボキシ末端に結合させることで、インターフェロンの投薬回数を少なくする工程を含む。別の実施形態では、本発明はさらに、インターフェロンの投薬回数を少なくする方法を提供するもので、該方法は、１つのＣＴＰをインターフェロンのアミノ末端に結合し、２つのＣＴＰを該インターフェロンのカルボキシ末端に結合させることで、インターフェロンの投薬回数を少なくする工程を含む。
【００６５】
別の実施形態では、本発明はさらに、インターフェロン療法の使用でのコンプライアンスを高める方法を提供するもので、該方法は、それを必要としている被験体に対して、インターフェロンと、該インターフェロンのアミノ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰと、該インターフェロンのカルボキシ末端に結合した少なくとも２つのＣＴＰとを含むポリペプチドを提供することで、ＩＦＮ療法の使用でのコンプライアンスを高めることを含む。別の実施形態では、本発明はさらに、インターフェロン療法の使用でのコンプライアンスを高める方法を提供するもので、該方法は、それを必要としている被験体に対して、インターフェロンと、該インターフェロンのアミノ末端に結合した１つのＣＴＰと、該インターフェロンのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰとからなるポリペプチドを提供することで、ＩＦＮ療法の使用でのコンプライアンスを高めることを含む。別の実施形態では、本発明はさらに、インターフェロン療法の使用でのコンプライアンスを高める方法を提供するもので、該方法は、それを必要としている被験体に対して、インターフェロンと、該インターフェロンのアミノ末端に結合した１つのＣＴＰと、該インターフェロンのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰと、シグナルペプチドとからなるポリペプチドを提供することで、ＩＦＮ療法の使用でのコンプライアンスを高めることを含む。別の実施形態では、本発明はさらに、インターフェロンの使用でのコンプライアンスを高める方法を提供するもので、該方法は、それを必要としている被験体に対して、インターフェロンと、該インターフェロンのアミノ末端に結合した少なくとも１つのＣＴＰと、該インターフェロンのカルボキシ末端に結合した少なくとも２つのＣＴＰとを含むポリペプチドを提供することで、ＩＦＮ療法の使用でのコンプライアンスを高めることを含む。
【００６６】
別の実施形態では、本発明はさらに、インターフェロンの使用でのコンプライアンスを高める方法を提供するもので、該方法は、それを必要としている被験体に対して、インターフェロンと、該インターフェロンのアミノ末端に結合した１つのＣＴＰと、該インターフェロンのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰとからなるポリペプチドを提供することで、ＩＦＮ療法の使用でのコンプライアンスを高めることを含む。別の実施形態では、本発明はさらに、インターフェロンの使用でのコンプライアンスを高める方法を提供するもので、該方法は、それを必要としている被験体に対して、インターフェロンと、該インターフェロンのアミノ末端に結合した１つのＣＴＰと、該インターフェロンのカルボキシ末端に結合した２つのＣＴＰと、シグナルペプチドとからなるポリペプチドを提供することで、ＩＦＮ療法の使用でのコンプライアンスを高めることを含む。
【００６７】
別の実施形態では、本発明のポリペプチド／タンパク質の投与回数を少なくすることにより、患者のコンプライアンスが改善されて、治療結果の改善がもたらされるとともに、患者の生活の質が改善される。別の実施形態では、従来のＩＦＮと比較して、この発明の複合体（conjugate）の分子量およびリンカー構造を有する複合体は、効力の改善、安定性の改善、ＡＵＣレベルの増加、および循環半減期の促進を呈することが見出された。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の方法は、インターフェロン療法で治療され得る疾患に罹患した患者のコンプライアンスを高めることを含む。別の実施形態では、用語コンプライアンスは順守（adherence）を含む。別の実施形態では、インターフェロンの投与回数の減少は、ＣＴＰ修飾インターフェロンをより安定化させるＣＴＰ修飾により達成される。別の実施形態では、インターフェロンの投与回数の減少はインターフェロンのＴ１／２を増加させることの結果として達成される。別の実施形態では、インターフェロンの投与回数の減少は、インターフェロンのクリアランス時間を増加させることの結果として達成される。別の実施形態では、インターフェロンの投与回数の減少は、インターフェロンのＡＵＣ測定値を増加させることの結果として達成される。
【００６９】
別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、鼻腔内剤形に配合される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、注入可能な剤形に配合される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、０．０００１ｍｇないし０．６ｍｇの投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、０．００１ｍｇないし０．００５ｍｇの投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、０．００５ｍｇないし０．０１ｍｇの投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、０．０１ｍｇないし０．３ｍｇの投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、０．２ｍｇないし０．６ｍｇの投薬量で被験体に投与される。
【００７０】
別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、１ないし１００マイクログラムの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、１０ないし８０マイクログラムの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、２０ないし６０マイクログラムの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、１０ないし５０マイクログラムの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質およびＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、４０ないし８０マイクログラムの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、１０ないし３０マイクログラムの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質およびＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、３０ないし６０マイクログラムの範囲の投薬量で被験体に投与される。
【００７１】
別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、０．２ｍｇないし２ｍｇの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、２ｍｇないし６ｍｇの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、４ｍｇないし１０ｍｇの範囲の投薬量で被験体に投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、５ｍｇおよび１５ｍｇの範囲の投薬量で被験体に投与される。
【００７２】
別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、筋肉に注射される（筋注射）。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、皮膚の下に注射される（皮下注射）。
【００７３】
別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、一日に一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、二日に一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、三日に一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、四日に一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、五日に一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、六日に一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、週に一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、７ないし１４日ごとに一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、１０ないし２０日ごとに一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、５ないし１５日ごとに一回投与される。別の実施形態では、ＩＦＮタンパク質および複数のＣＴＰユニットを含むポリペプチドは、被験体に対して、１５ないし３０日ごとに一回投与される。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の方法は、多発性硬化症を治療または抑制するために、さらにＮ末端に少なくとも１つのＣＴＰアミノ酸ペプチドとＣ末端に少なくとも１つのＣＴＰアミノ酸ペプチドとを有するインターフェロンベータ１ペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、多発性硬化症を治療または抑制するために、さらにＮ末端に１つのＣＴＰアミノ酸ペプチドとＣ末端に２つのＣＴＰアミノ酸ペプチドとを有するインターフェロンベータ１ペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、限定されるものではないが、多発性硬化症、癌、またはウイルス感染等の疾患を治療するために、配列番号５、７、９、１１、１３、または１５に記載されるインターフェロンベータ１ペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、限定されるものではないが、多発性硬化症、癌、またはウイルス感染等の疾患を治療するために、配列番号５、７、９、１１、１３、または１５に記載されるインターフェロンベータ１ペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、限定されるものではないが、多発性硬化症、癌、またはウイルス感染等の疾患を治療するために、配列番号９に記載されるインターフェロンベータ１ペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、限定されるものではないが、多発性硬化症、癌、またはウイルス感染等の疾患を治療するために、配列番号１１に記載されるインターフェロンベータ１ペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、限定されるものではないが、多発性硬化症、癌、またはウイルス感染等の疾患を治療するために、配列番号１３に記載されるインターフェロンベータ１ペプチドを提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、限定されるものではないが、多発性硬化症、癌、またはウイルス感染等の疾患を治療するために、配列番号１５に記載されるインターフェロンベータ１ペプチドを提供する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、修飾として、限定されるものではないが、Ｎ末端修飾、Ｃ末端修飾、ポリペプチド結合修飾（限定されるものではないが、ＣＨ２−ＮＨ、ＣＨ２−Ｓ、ＣＨ２−Ｓ＝Ｏ、Ｏ＝Ｃ−ＮＨ、ＣＨ２−Ｏ、ＣＨ２−ＣＨ２、Ｓ＝Ｃ−ＮＨ、ＣＨ＝ＣＨを含む）、骨格修飾、および残基修飾が挙げられる。例えば、ペプチド模倣薬化合物を調製する方法は当該技術分野で周知であり、例えば、あたかも本明細書中に完全に記載されているようにして援用されるQuantitative Drug Design, CA. Ramsden Gd., Chapter 17.2, F. Choplin Pergamon Press (1992)に明記されている。この点に関してさらに詳しいことは、以下に示す。
【００７６】
いくつかの実施形態では、ポリペプチド内のポリペプチド結合（−ＣＯ−ＮＨ−）が置換される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合がＮ−メチル化結合（−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−）によって置換される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合がエステル結合（−Ｃ（Ｒ）Ｈ−Ｃ−Ｏ−Ｏ−Ｃ（Ｒ）−Ｎ−）によって置換される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合はケトメチレン結合（−ＣＯ−ＣＨ２−）によって置換される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合がαアザ結合（−ＮＨ−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−）によって置換され、式中Ｒは任意のアルキル、例えばメチル、カルバ結合（−ＣＨ２−ＮＨ−）である。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合がヒドロキシエチレン結合（−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−）によって置換される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合がチオアミド結合（−ＣＳ−ＮＨ−）によって置換される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合がオレフィン二重結合（−ＣＨ＝ＣＨ−）によって置換される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合がレトロアミド結合（−ＮＨ−ＣＯ−）によって置換される。いくつかの実施形態では、ポリペプチド結合がポリペプチド誘導体（−Ｎ（Ｒ）−ＣＨ２−ＣＯ−）によって置換され、式中Ｒは炭素原子上に本来存在する「通常の（normal）」側鎖である。いくつかの実施形態では、これらの修飾はポリペプチド鎖に沿った複数の結合のいずれかで生じ、また同時にいくつか（２ないし３結合）でも生ずるものである。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、およびＰｈｅ等、上記ポリペプチドの天然芳香族アミノ酸を合成非天然酸、例えばフェニルグリシン、ＴＩＣ、ナフチルアニン（ＮｏＩ）、Ｐｈｅの環メチル化誘導体、Ｐｈｅのハロゲン化誘導体、またはｏ−メチル−Ｔｙｒと置換させる。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドとして、１つ以上の修飾アミノ酸または１つ以上の非アミノ酸モノマー（例えば、脂肪酸、複合糖質等）が挙げられる。
【００７８】
一実施形態では、「アミノ酸（amino acid）」または「アミノ酸（amino acid)」には、２０種類の天然のアミノ酸、生体内（in vivo）でしばしば翻訳後修飾を受けたアミノ酸（例えば、ヒドロキシプロリン、ホスホセリン、およびホスホスレオニンを含む）、および他の通常のアミノ酸（２−アミノアジピン酸、ヒドロキシリジン、イソデスモシン、ノルバリン、ノルロイシン、およびオルニチンを含む）が含まれると理解される。一実施形態では、「アミノ酸」にはＤアミノ酸およびＬアミノ酸の両方が含まれる。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは、該ポリペプチドが可溶形態にあることを必要とする治療に利用される。いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドは１つ以上の非天然または天然の極性アミノ酸を含むもので、該アミノ酸として、限定されるものではないが、水酸基含有側鎖によりポリペプチドの可溶性を高めることができるセリンおよびスレオニンが挙げられる。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明のインターフェロンは、標準的な固相法を用いることによって生化学的に合成される。いくつかの実施形態では、これらの生化学的方法として、排他的固相合成、部分的固相合成、断片縮合、または古典的溶液合成が挙げられる。いくつかの実施形態では、これらの方法はポリペプチドが相対的に短い場合（約５ないし１５ｋＤａ）および／または組換え技術によって生産することができない（すなわち、核酸配列によってコードされていない）場合に用いられ、したがって異なる化学が関与する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、固相ポリペプチド合成手順は当業者に周知であり、John Morrow Stewart 及び Janis Dillaha Young, Solid Phase Polypeptide Syntheses (2nd Ed., Pierce Chemical Company, 1984)によりさらに説明されている。いくつかの実施形態では、合成ポリペプチドは分取高速液体クロマトグラフィー（Creighton T. (1983) Proteins, structures and molecular principles. WH Freeman and Co. N. Y.）によって精製され、その組成は当業者に公知のアミノ酸配列決定法を介して確認することができる。
【００８２】
いくつかの実施形態では、組換えタンパク質技術を用いて、本発明のポリペプチドを生成する。いくつかの実施形態では、比較的長いポリペプチド（例えば、１８ないし２５アミノ酸を上回る長さ）を生成するために、組換えタンパク質技術が用いられる。
いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドを大量に生成するために、組換えタンパク質技術が用いられる。いくつかの実施形態では、組換え技術は、Bitter 他 (1987) Methods in Enzymol. 153:516-544、Studier 他 (1990) Methods in Enzymol. 185:60-89、Brisson 他 (1984) Nature 310:511-514、Takamatsu 他 (1987) EMBO J. 6:307-311、Coruzzi 他 (1984) EMBO J. 3:1671-1680、およびBrogli 他 (1984) Science 224:838-843、Gurley 他 (1986) MoI. Cell. Biol. 6:559-565 、さらにWeissbach & Weissbach, 1988, Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, Section VIII、 421-463頁に記載されている。
【００８３】
別の実施形態では、本発明のインターフェロンは本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを用いて合成される。いくつかの実施形態では、本発明のインターフェロンをコードするポリヌクレオチドは、シス調節配列(例えばプロモーター配列)の転写調節を含む、発現ベクターに連結（ライゲーション）される。いくつかの実施形態では、シス調節配列は、本発明のインターフェロンの構成的発現を誘導するのに適している。いくつかの実施形態では、本発明のインターフェロンの組織特異的発現を誘導するのに適している。いくつかの実施形態では、シス形調節配列は、本発明のインターフェロンの誘導発現を誘導するのに適している。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドを発現するポリヌクレオチドは、配列番号６、８、１０、１２、１４、および１６に記載されている通りである。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本発明とともに使用するのに適した組織特異的プロモーターとして、特定の細胞集団において機能的である配列が挙げられ、該配列として、限定されるものではないが、肝臓特異的であるアルブミン（Pinkert 他, (1987) Genes Dev. 1 :268-277]、リンパ球特異的プロモーター[Calame 他, (1988) Adv. Immunol. 43:235-275）等のプロモーター、特にＴ細胞リセプターのプロモーター（Winoto 他, (1989) EMBO J. 8:729-733）、および免疫グロブリン（Banerji 他 (1983) Cell 33729-740）、神経線維プロモーター（Byrne 他 (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:5473-5477）等の神経特異的プロモーター、膵臓特異的プロモーター（Edlunch 他 (1985) Science 230:912-916）、又は乳腺プロモーター（米国特許第４，８７３，３１６号および欧州特許出願公報第２６４，１６６号）等の哺乳類腺特異的プロモーターが挙げられる。本発明とともに使用するのに適した誘導プロモーターとして、例えば、テトラサイクリン誘導性プロモーター（Srour, M.A., 他, 2003. Thromb. Haemost. 90: 398-405）が挙げられる。
【００８６】
一実施形態では、「ポリヌクレオチド（a polynucleotide）」という語句は、ＲＮＡ配列の形態で単離および提供される単鎖または二重鎖核酸配列、相補的ポリヌクレオチド配列（ｃＤＮＡ）、ゲノムポリヌクレオチド配列、ならびに／あるいは複合ポリヌクレオチド配列（例えば、上記の組み合わせ）を指すものである。
【００８７】
一実施形態において、「相補的ポリヌクレオチド配列（complementary polynucleotide sequence）」とは、逆転写酵素または任意の他のＲＮＡ依存型ＤＮＡポリメラーゼを用いて、メッセンジャーＲＮＡの逆転写から得られる配列のことをいう。一実施形態では、続いてこの配列を、ＤＮＡポリメラーゼを用いて、生体内（in vivo）または生体外（in vitro）で増幅させることができる。
【００８８】
一実施形態では、「ゲノムポリヌクレオチド配列（genomic polynucleotide sequence）」とは、染色体に由来する（から単離された）配列のことをいい、したがって染色体の連続した部分を表す。
【００８９】
一実施形態では、「複合ポリヌクレオチド配列（composite polynucleotide sequence）」とは、少なくとも部分的に相補的であり、かつ少なくとも部分的にゲノムをなす配列のことをいう。一実施形態では、複合配列として、本発明のポリペプチドをコードするのに必要ないくつかのエクソン配列と、該エクソン間に介在するいくつかのイントロン配列とを挙げることができる。一実施形態では、イントロン配列は、他の遺伝子を含む任意の供給源から供給されるものであり、典型的には保守的なスプライシングシグナル配列を含む。一実施形態では、イントロン配列として、シス活性発現調節因子が挙げられる。
【００９０】
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、さらに、本発明のポリペプチドを分泌するためのシグナルペプチドをコードするシグナル配列を含む。いくつかの実施形態では、シグナル配列として、限定されるものではないが、配列番号１９に記載されるＩＦＮ−β１のための内因性シグナル配列が挙げられる。別の実施形態では、該シグナル配列は、目的のポリペプチド配列に対して順番にＮ末端であるＣＴＰ配列に対するＮ末端である。例えば、該配列は（ａ）シグナル配列−、（ｂ）ＣＴＰ−、（ｃ）目的の配列−、（ｄ）任意に１つ以上の追加のＣＴＰ配列である。別の実施形態では、１つ以上のＣＴＰ配列は、目的のポリペプチド配列のシグナル配列と目的のポリペプチド配列それ自体との間に挿入され、それによって目的の野生型配列に割り込む。各々の可能性は、本発明の個々の実施形態を示す。
【００９１】
一実施形態では、発現おおよび分泌に続いて、シグナルペプチドが前駆タンパク質から切り出され、成熟タンパク質となる。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明のポリヌクレオチドは、実施例１で説明されるように、ＰＣＲ技術または当業者に公知の任意の方法もしくは手順を用いて、調製される。いくつかの実施形態では、上記手順は２つの異なるＤＮＡ配列のライゲーションをともなう（例えば、"Current Protocols in Molecular Biology", eds. Ausubel 他, John Wiley & Sons, 1992を参照せよ）。
【００９３】
一実施形態では、本発明のポリヌクレオチドを発現ベクター（すなわち、核酸構成物）に挿入して該組換えペプチドの発現を可能にする。一実施形態では、本発明の発現ベクターは、このベクターを原核生物での複製およびインテグレーションに適したものにする追加の配列を含む。一実施形態では、本発明の発現ベクターは、このベクターを真核生物での複製およびインテグレーションに適したものにする追加の配列を含む。一実施形態では、本発明の発現ベクターは、このベクターを原核生物および真核生物の両方での複製およびインテグレーションに適したものにするシャトルベクターを含む。いくつかの実施形態では、クローニング・ベクターは転写開始配列および翻訳開始配列（例えばプロモーター、エンハンス）と転写終了配列および翻訳終了配列（例えばポリアデニル化シグナル）を含む。
【００９４】
一実施形態では、種々の原核細胞または真核細胞を宿主発現系として用いることで、本発明のポリペプチドを発現させ得る。いくつかの実施形態では、これらのもとして、限定されるものではないが、微生物、例えば、ポリペプチドコード配列を含む組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、またはコスミドＤＮＡによって形質転換された細菌、ポリペプチドコード配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母、組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス（ＣａＭＶ）、タバコモザイクウイルス（ＴＭＶ））に感染した、またはポリペプチドコード配列を含むＴｉプラスミド等の組換えプラスミド発現ベクターによって形質転換された植物細胞系が挙げられる。
【００９５】
いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドを発現するために、非細菌発現系が用いられる（例えば、ＣＨＯ細胞等の哺乳類発現系）。一実施形態では、哺乳類細胞で本発明のポリヌクレオチドを発現するために使用される発現ベクターは、ＣＭＶプロモーターおよびネオマイシン耐性遺伝子を含むｐＣＩ−ＤＨＦＲベクターである。ｐＣＩ−ｄｈｆｒベクターの構成は、実施例１において、一実施形態にもとづいて説明される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、本発明の細菌系では、いくつかの発現ベクターを、発現されたポリペプチドを意図した使用に依存して、有利に選択することができる。一実施形態では、大量のポリペプチドが求められる。一実施形態では、高レベルのタンパク質産物を誘導するベクターが、場合によっては、細菌のペリプラズムまたはタンパク質産物が容易に精製される培地に発現産物を誘導する疎水性シグナル配列との融合物として、求められる。一実施形態では、特定の融合タンパク質を特定の切断部位によって改変することで、ポリペプチドの回収を促す。一実施形態では、そのような操作に適応可能なベクターとして、限定されるものではないが、大腸菌（E.coli）発現ベクターのｐＥＴ系（Studier 他, Methods in Enzymol. 185:60-89 (1990)）が挙げられる。
【００９７】
一実施形態では、酵母発現系が用いられる。一実施形態では、米国特許出願第５，９３２，４４７号に記載されるように、構成的または誘導性のプロモーターを含むいくつかのベクターを酵母内で使用することができる。別の実施形態では、外来ＤＮＡ配列の酵母染色体へのインテグレーションを促進するベクターが用いられる。
【００９８】
一実施形態では、本発明のベクター発現は、さらに、追加のポリヌクレオチド配列を含むもので、該配列は、例えば、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）およびプロモーターキメラポリペプチドのゲノムインテグレーションのための配列等、単一のｍＲＮＡ由来のいくつかのタンパク質の翻訳を可能にする。
【００９９】
いくつかの実施形態では、哺乳類発現ベクターとして、限定されるものではないが、ｐｃＤＮＡ３、ｐｃＤＮＡ３．１（＋／−）、ｐＧＬ３、ｐＺｅｏＳＶ２（＋／−）、ｐＳｅｃＴａｇ２、ｐＤｉｓｐｌａｙ、ｐＥＦ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ、ｐＣＭＶ／ｍｙｃ／ｃｙｔｏ、ｐＣＲ３．１、ｐＳｉｎＲｅｐ５、ＤＨ２６Ｓ、ＤＨＢＢ、ｐＮＭＴｌ、ｐＮＭＴ４１、ｐＮＭＴ８１（これらはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能）、ｐＣＩ（Ｐｒｏｍｅｇａから入手可能）、ｐＭｂａｃ、ｐＰｂａｃ、ｐＢＫ−ＲＳＶおよびｐＢＫ−ＣＭＶ（これらはＳｔｒａｔｅｇｅｎｅから入手可能）、ｐＴＲＥＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈから入手可能）、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。
【０１００】
いくつかの実施形態では、レトロウイルス等の真核生物ウイルス由来の調節因子を含む発現ベクターが本発明によって用いられる。ＳＶ４０ベクターとしてｐＳＶＴ７およびｐＭＴ２が挙げられる。いくつかの実施形態では、ウシ乳頭腫ウイルス由来のベクターとして、ｐＢＶ−ＩＭＴＨＡが挙げられ、またエプスタインバーウイルス由来のベクターとして、ｐＨＥＢＯおよびｐ２０５が挙げられる。他の典型的なベクターとして、ｐＭＳＧ、ｐＡＶ００９／Ａ^＋、ｐＭＴＯ１０／Ａ^＋、ｐＭＡＭｎｅｏ−５、バキュロウイルスｐＤＳＶＥ、およびＳＶ−４０初期プロモーター、ＳＶ−４０後期プロモーター、メタロチオネインプロモーター、マウス乳癌ウイルスプロモーター、ラウス肉腫ウイルスプロモーター、ポリヘドリンプロモーター、または真核細胞での発現に有効性を示す他のプロモーターの誘導下で、タンパク質の発現を可能にする任意の他のベクターが挙げられる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、組換えウイルスベクターは、水平感染および標的化特異性等の利点があることから、本発明のポリペプチドの生体内（in vivo）発現に有用である。一実施形態ではと水平感染は、レトロウイルス等の生活環に本来備わるものであり、出芽して近隣の細胞に感染する多くの子孫ウイルス粒子を単一の感染細胞が産生するプロセスである。一実施形態では、結果は広範囲が急速に感染されるようになるということで、そのほとんどが元々のウイルス粒子によって最初に感染されたものではない。一実施形態では、水平に蔓延することができないウイルスベクターを生産する。一実施形態では、この特徴は、所望の目的が局所的な数の標的細胞のみに特定の遺伝子を導入することである場合に有用となり得る。
【０１０２】
一実施形態では、本発明の発現ベクターを細胞に導入するために、種々の方法を用いることができる。そのような方法は、一般に、Sambrook 他, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory, New York (1989, 1992)、Ausubel 他, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, Md. (1989)、Chang 他, Somatic Gene Therapy, CRC Press, Ann Arbor, Mich. (1995)、Vega 他, Gene Targeting, CRC Press, Ann Arbor Mich. (1995), Vectors: A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses, Butterworths, Boston Mass. (1988)、およびGilboa 他 [Biotechniques 4 (6): 504-512, 1986] に記載されており、そして、例えば、組換えウイルスベクターによる安定もしくは一時的なトランスフェクション、リポフェクション、エレクトロポレーション、および組換えウイルスベクターによる感染が挙げられる。また、陽性陰性選択法に関しては米国特許第５，４６４，７６４号および第５，４８７，９９２号を参照せよ。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、ウイルス感染による核酸の導入は、リポフェクションおよびエレクトロポレーション等の他の方法よりもいくつかの利点が得られる。なぜなら、ウイルスの感染性の性質により高いトランスフェクション率が得られ得るからである。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、本発明のポリペプチドを、上記した任意の適当な投与形態（例えば、生体内（in vivo）遺伝子治療）を用いて個体に対して投与される核酸構築物から発現させることもできることが、理解されよう。一実施形態では、核酸構築物を、必要に応じて、適当な遺伝子送達ビヒクル／方法（トランスフェクション、形質導入、相同組換え、その他）、および発現系を介して適当な細胞に導入し、次に改変細胞を培養により増殖させて個体に戻す（生体外（ex-vivo）遺伝子治療）。
【０１０５】
一実施形態では、ＩＦＮを用いる生体内（in vivo）遺伝子治療が齧歯動物等の動物モデルに試みられた。
【０１０６】
一実施形態では、植物発現ベクターが用いられる。一実施形態では、ポリペプチドコード配列の発現がいくつかのプロモーターによって駆動される。いくつかの実施形態では、ＣａＭＶの３５ＳＲＮＡおよび１９ＳＲＮＡプロモーター等のウイルスプロモーター（Brisson 他, Nature 310:511-514 (1984)）、またはＴＭＶに対するコートタンパク質プロモーター（Takamatsu 他, EMBO J. 6:307-311 (1987)）が用いられる。別の実施形態では、ＲＵＢＩＳＣＯの小サブユニット（Coruzzi 他, EMBO J. 3:1671- 1680 (1984)； 及び Brogli 他, Science 224:838-843 (1984)）または熱ショックプロモーター（例えば、大豆ｈｓｐｌ７．５−Ｅもしくはｈｓｐｌ７．３−Ｂ）（Gurley 他, MoI. Cell. Biol. 6:559-565 (1986)）等の植物プロモーターが用いられる。一実施形態では、Ｔｉプラスミド、Ｒｉプラスミド、Ｒｉプラスミド、植物ウイルスベクター、直接ＤＮＡ形質転換、マイクロインジェクション、エレクトロポレーション、および当業者に周知の他の技術を用いて、構築物を植物細胞に導入する。例えば、Weissbach & Weissbach (Methods for Plant Molecular Biology, Academic Press, NY, Section VIII、421-463頁 (1988))を参照されたい。当該技術分野で周知の昆虫および哺乳類宿主細胞系等の発現系もまた、本発明によって用いることができる。
【０１０７】
挿入されたコード配列（ポリペプチドをコード）の転写および翻訳に必要な要素を含む以外にも、本発明の発現構築物はまた、発現されたポリペプチドの安定性、生産、精製、収量、または活性を最適化するように改変された配列を含むこともできることが、理解されよう。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、種々の方法を用いて、本発明の発現ベクターを宿主細胞系に導入することができる。いくつかの実施形態では、そのような方法は、一般に、Sambrook 他, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory, New York (1989, 1992)、Ausubel 他, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Baltimore, Md. (1989)、Chang 他, Somatic Gene Therapy, CRC Press, Ann Arbor, Mich. (1995)、Vega 他, Gene Targeting, CRC Press, Ann Arbor Mich. (1995), Vectors: A Survey of Molecular Cloning Vectors and Their Uses, Butterworths, Boston Mass. (1988)、およびGilboa 他 [Biotechniques 4 (6): 504-512, 1986] に記載されており、さらには、例えば、組換えウイルスベクターによる安定なもしくは一時的なトランスフェクション、リポフェクション、エレクトロポレーション、および組換えウイルスベクターによる感染が挙げられる。また、陽性陰性選択法に関しては米国特許第５，４６４，７６４号および第５，４８７，９９２号を参照せよ。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、組換えペプチドの大量発現を可能にする有効な条件下で、形質転換細胞を培養する。いくつかの実施形態では、有効な培養条件として、限定されるものではないが、タンパク質産生を可能にする有効な培地、バイオリアクター、温度、ｐＨ、および酸素条件が挙げられる。一実施形態では、有効な培地とは、本発明の組換えポリペプチドを産生するために細胞が培養される任意の培地のことをいう。いくつかの実施形態では、培地は一般に、同化炭素、窒素、およびリン酸塩源と、適当な塩類、ミネラル、金属、ならびに他の栄養素、例えばビタミンを含む。いくつかの実施形態では、本発明の細胞は、従来の発酵バイオリアクター、振とうフラスコ、試験管、マイクロタイター皿、およびペトリ皿で培養することができる。いくつかの実施形態では、培養は、組換え細胞にとって適当な温度、ｐＨ、および酸素含有量で、おこなわれる。いくつかの実施形態では、培養条件は、当業者の専門知識の範囲内にある。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、生産のために使用されるベクターおよび宿主系に応じて、本発明の結果として得られるポリペプチドは、組換え細胞内に残留、発酵培地に分泌、細胞膜間の空間（例えば、大腸菌（E. coli）のペリプラズム空間）に分泌、または細胞もしくはウイルス膜の外側表面上に保持される。
【０１１１】
一実施形態では、培地中で所定の時間後、組換えポリペプチドの回収をおこなう。
【０１１２】
一実施形態では、本明細書中で使用される「組換えポリペプチドの回収（recovering the recombinant polypeptide）」という語句は、ポリペプチドを含む発酵培地全体を回収することをいい、分離または精製という追加のステップを意味する必要はない。
【０１１３】
一実施形態では、本発明のポリペプチドの精製は、種々の標準的タンパク質精製技術、例えば、限定されるものではないが、アフィニティクロマトグラフィ、イオン交換クロマトグラフィ、ろ過、電気泳動法、疎水性相互作用クロマトグラフィ、ゲルろ過クロマトグラフィ、逆相クロマトグラフィ、コンカナバリンＡクロマトグラフィ、クロマトフォーカシング、および差別的可溶化を用いて、おこなわれる。
【０１１４】
一実施形態では、回収を促進するために、発現されたコード配列を操作して、本発明のポリペプチドおよび融合された切断可能な部分をコードするようにする。別の実施形態では、ポリペプチドがアフィニティクロマトグラフィ（例えば、切断可能な部分に特異的なカラム上での固定化）によって容易に単離し得るように、融合タンパク質を設計することができる。一実施形態では、切断部位が、ポリペプチドと切断可能部位との間に作られ、そして該ポリペプチドを、この部位で融合タンパク質を特異的に切断する適当な酵素または試薬で処理することにより、クロマトグラフィーカラムから放出させることができる（例えば、Booth 他, Immunol. Lett. 19:65-70 (1988); 及び Gardella 他, J. Biol. Chem. 265:15854-15859 (1990)を参照せよ）。
【０１１５】
一実施形態では、本発明のポリペプチドは「実質的に純粋な（substantially pure）」形態で回収される。
【０１１６】
一実施形態では、「実質的に純粋な」という語句は、本明細書に開示される用途でのタンパク質の有効利用を可能にさせる純度のことを指す。
【０１１７】
一実施形態では、本発明のポリペプチドはまた、生体外（in vitro）発現系を用いて、合成することができる。一実施形態では、生体外（in vitro）合成方法は、当該技術分野で周知であり、そして、この系を構成する成分は市販されている。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、組換えポリペプチドを合成および精製する。該組換えポリペプチドの治療有効性を生体内（in vivo）および生体外（in vivo）で試験することができる。一実施形態では、本発明の組換えＩＦＮポリペプチドの結合活性を、実施例２〜６および８〜９に記載される種々のアッセイを用いて、確認することができる。
【０１１９】
別の実施形態では、ＩＦＮを含む本明細書中に記載されるポリペプチド並びに該ポリペプチドを含む医薬組成物を用いて、毛様細胞性白血病、悪性黒色腫、カポジ肉腫、膀胱癌、慢性骨髄性白血病、腎臓癌、カルチノイド腫瘍、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、および皮膚癌等の癌を治療する。
【０１２０】
別の実施形態では、ＩＦＮを含む本発明のポリペプチド並びに該ポリペプチドを含む医薬組成物を用いて、慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）、尖圭コンジローム（ＣＡ）、慢性Ｂ型肝炎、濾胞状非ホジキンリンパ腫、多発性硬化症、慢性肉芽腫症、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）、肺線維症骨関節炎、および骨粗鬆症を罹患した被験体を治療する。
【０１２１】
別の実施形態では、ＩＦＮα−２ａを含む本発明のポリペプチド並びに該ポリペプチドを含む医薬組成物を、毛様細胞性白血病（ＨＣＬ）、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連カポジ肉腫（ＫＳ）、慢性期フィラデルファア（Ｐｈ）染色体陽性慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、および慢性Ｃ型肝炎（ＣＨＣ）に適用される。ＩＦＮα−２ａ投与量は、その適用により変わる。別の実施形態では、抗腫瘍性免疫賦活剤および抗ウイルス剤としてのＩＦＮα−２ａの有効性が確立されている。
【０１２２】
別の実施形態では、ＩＦＮα−２ｂを含む本発明のポリペプチド並びに該ポリペプチドを含む医薬組成物は、ＨＣＬ、ＡＩＤＳ関連カポジ肉腫、およびＣＨＣに適用される。それはまた、尖圭コンジローム（ＣＡ）、慢性Ｂ型肝炎、悪性黒色腫、および濾胞状非ホジキンリンパ腫に適用される。ＩＦＮα−２ｂ投与量は、その用途の適用により変わる。
【０１２３】
別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし９０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし５０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし２５マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、０．１ないし５ｍｌの溶液中５０ないし９０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、０．１ないし５ｍｌの溶液中１０ないし５０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、週に一回、筋肉内（ＩＭ）注射により、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし９０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、週に二回、筋肉内（ＩＭ）注射により、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし９０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、週に三回、筋肉内（ＩＭ）注射により、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし９０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、二週毎に一回、筋肉内（ＩＭ）注射により、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし９０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、１７日毎に一回、筋肉内（ＩＭ）注射により、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし９０マイクログラムの用量で投与される。別の実施形態では、ＩＦＮβを含む本発明のポリペプチドは、１９日毎に一回、筋肉内（ＩＭ）注射により、０．１ないし５ｍｌの溶液中１ないし９０マイクログラムの用量で投与される。Ａｓｓａｆ−ＤｏｅｓこのパラグラフはＩＶおよびＳＣ投与を含む。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明のポリペプチドは組換えＩＦＮを含む。別の実施形態では、本発明のポリペプチドは組換えＩＦＮ−βを含む。別の実施形態では、本発明のポリペプチドは組換えＩＦＮ−αを含む。別の実施形態では、種々の組換えＩＦＮが当業者に公知である。
【０１２５】
別の実施形態では、分子量が５０，０００ダルトン未満のタンパク質薬物（例えばインターフェロン）は、一般に、数時間の短い循環半減期を有する、生体内（in vivo）では短命な種である。別の実施形態では、一般に皮下投与経路によって血液循環にゆっくりと放出される。別の実施形態では、本発明のＣＴＰ修飾ポリペプチドは、分子量が５０，０００ダルトン未満のタンパク質薬物（例えばインターフェロン）の半減期を延ばす。別の実施形態では、本発明のＣＴＰ修飾ポリペプチドは、インターフェロンが長期間にわたってその薬効を発揮する事を可能にする。
【０１２６】
別の実施形態では、ＩＦＮを含むＣＴＰ修飾ポリペプチドの免疫原性が単離ＩＦＮタンパク質に等しい。別の実施形態では、ＩＦＮを含むＣＴＰ修飾ポリペプチドの免疫原性が単離ＩＦＮタンパク質に匹敵する。別の実施形態では、ＩＦＮを含むＣＴＰ修飾ポリペプチドは、単離ＩＦＮタンパク質と同等の活性がある。別の実施形態では、IFNを含むCTP修飾ポリペプチドは、単離IFNタンパク質よりも活性がある。別の実施形態では、ＩＦＮを含むＣＴＰ修飾ポリペプチドは、分解に対するＩＩＦＮ保護を最大化する一方で、生物活性の減少を最小限にする。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明のポリペプチドそれ自体を個体に提供することができる。一実施形態では、本発明のポリペプチドを、該ポリペプチドが医薬的に許容し得る担体と混合されている医薬組成物の一部として、個体に提供することができる。
【０１２８】
別の実施形態では、「医薬組成物（pharmaceutical composition）」とは、本明細書に記載される１種類以上の有効成分と生理学上適切な担体および賦形剤等の他の化学成分との製剤のことをいう。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を促進することである。
【０１２９】
別の実施形態では、「有効成分（active ingredient）」とは、生物学的作用を担う、目的のポリペプチド配列のことをいう。
【０１３０】
別の実施形態では、この発明の組成物のいずれも、任意の形態で、目的のタンパク質に結合した少なくとも２つのＣＴＰ配列を含む。一実施形態では、本発明は複合製剤を提供する。一実施形態では、「複合製剤（a combined preparation）」は、上記に定義される組み合わせパートナーが、独立してに投薬、または異なる量の組み合わせパートナーとの異なる一定の組み合わせの使用によって、すなわち同時に、並行して、別々に、または連続して、投薬され得るという意味で、特に、「複数のパーツからなるキット（kit of parts）」を定義する。いくつかの実施形態では、その結果、複数のパーツからなるキットの該パーツは、例えば、同時に、または日時をずらして、すなわち、複数のパーツからなるキットの任意のパーツを異なる時点で、そして等しい時間間隔または異なる時間間隔で、投与することができる。組み合わせパートナーの総量の割合、いくつかの実施形態で、複合成分製剤として投与することができる。一実施形態では、例えば、当業者によって容易になされるように、治療されるべき患者母集団の必要性、または特定の疾患、疾患の重症度、年齢、性、または体重により必要性が異なりうる一人の患者の必要性に対処するために、複合成分製剤は多様であり得る。
【０１３１】
別の実施形態では、同義的に使用される「生理学的に許容し得る担体（physiologically acceptable carrier）」および「医薬的に許容し得る担体（pharmaceutically acceptable carrier）」という語句は、生物に対して著しい刺激を生ずることがなく、かつ投与された化合物の生物活性および特性を無効にすることのない担体または希釈剤を指す。アジュバントはこれらの語句のもとに包含される。一実施形態では、医薬的に許容し得る担体に含まれる成分の１つは、例えば、有機または水性の培地で広範囲の溶解性を持つ生体適合性ポリマーであるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る（Mutter 他 (１９７９)）。
【０１３２】
別の実施形態では、「賦形剤（excipient）」とは、有効成分の投与をさらに促進するために医薬組成物に加えられる不活性の物質のことをいう。一実施形態ではと賦形剤として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類およびデンプンの類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３３】
薬物の処方および投与に関する技術は、本明細書中に参照により組み込まれる"Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA（最新版）に見出される。
【０１３４】
別の実施形態では、適当な投与経路として、例えば、経口、直腸、経粘膜、経鼻、腸、あるいは非経口の送達、例えば筋肉内、皮下および髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、または眼球内注射が挙げれられる。
【０１３５】
別の実施形態では、製剤の投与を全身よりはむしろ局所的に、例えば、患者身体の特定の領域に製剤を注射することで、おこなう。
【０１３６】
この発明によって、投与量範囲の種々の実施形態を検討する。本発明のポリペプチドの投与量は、一実施形態では、０．００５〜１０ｍｇ／日の範囲内である。別の実施形態では、投与量は０．００５〜５ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．０１〜１０ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．１〜１０ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．０１〜５ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．００１〜０．０１ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．００１〜０．１ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．１〜０．５ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．５〜１ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．２〜１ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．８〜３ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は１〜５ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は５〜１０ｍｇ／日の範囲内である。別の実施形態では、投与量は８〜１５ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は１０〜２０ｍｇ／日の範囲内である。別の実施形態では、投与量は２０〜４０ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は４０〜６０ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は５０〜１００ｍｇ／日の範囲内である。別の実施形態では、投与量は１〜２０ｍｇ／日の範囲内である。別の実施形態では、投与量は０．１〜５０ｍｇ／日の範囲内にある。別の実施形態では、投与量は０．０５〜５０ｍｇ／日の範囲内にある。
【０１３７】
一実施形態では、投与量は０．０１ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は０．１ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は１ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は０．５ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は０．０５ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は２ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は１０ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は２０ｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は５ｍｇ／日である。
【０１３８】
別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／２日である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／３日である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／４日である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／５日である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／６日である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／週である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／９日である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／１１日である。別の実施形態では、投与量は１〜９０マイクログラムｍｇ／１４日である。
【０１３９】
別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／日である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／２日である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／３日である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／４日である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／５日である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／６日である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／週である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／９日である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／１１日である。別の実施形態では、投与量は１０〜５０マイクログラムｍｇ／１４日である。
【０１４０】
経口投与は、一実施形態において、錠剤、カプセル、トローチ剤、チュアブル錠、懸濁液、乳剤などから構成される単位投与形態を含む。そのような単位投与形態は、本発明の所望の化合物ポリペプチドの安全かつ有効な量を含む。経口投与の単位投与形態の調製に適した医薬的に許容し得る担体は、当該技術分野で周知である。いくつかの実施形態では、錠剤は一般に、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース、およびセルロース等の不活性の希釈剤；スターチ、ゼラチン、および蔗糖等の結合剤；スターチ、アルギン酸、およびクロスカメロース（croscarmelose）等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、および滑石等の滑剤として、従来の医薬的適合性のあるアジュバントを含む。一実施形態では、粉末混合物の流動率を改善するために二酸化ケイ素等の流動促進剤を用いることができる。一実施形態では、外観を目的としてＦＤ＆Ｃ染料等の着色剤を添加することができる。アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、および果実着香料等の甘味料および香料は、チュアブル錠用の有用なアジュバントである。カプセルは、典型的には上に開示された１つ以上の固形希釈剤を含む。いくつかの実施形態では、担体成分の選択は、味、コスト、および保存安定性等の二次的な考慮すべき事柄に依存する。それは本発明の目的にとっては重要な意味を持つものではなく、当業者によって容易になし得る。
【０１４１】
一実施形態では、経口投与形態はあらかじめ定められた放出特性を有する。一実施形態では、本発明の経口投与形態は、持続放出（extended release）の錠剤、カプセル、トローチ剤、またはチュアブル錠を含む。一実施形態では、本発明の経口投与形態は、徐放性（slow release）の錠剤、カプセル、トローチ剤、またはチュアブル錠を含む。一実施形態では、本発明の経口投与形態は、即時放出性（immediate release）の錠剤、カプセル、トローチ剤、またはチュアブル錠を含む。一実施形態では、経口投与形態は、当業者に公知の通り、医薬有効成分の所望の放出特性によって配合される。
【０１４２】
経口組成物は、いくつかの実施形態では、液溶体、乳剤、懸濁液などを含む。いくつかの実施形態では、そのような組成物の調製に適した医薬的に許容し得る担体は、当該技術分野において周知である。いくつかの実施形態では、液体の経口組成物は、所望の化合物または所望の複数の化合物を約０．００１％ないし約０．９３３％を含み、あるいは別の実施形態では、約０．０１％ないし約１％含む。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法で使用される組成物は、溶液または乳剤を含むものであり、いくつかの実施形態では、局所的鼻腔内投与を意図して、安全かつ有効な量の本発明の化合物と任意の他の化合物とを含む水溶液または乳剤である。いくつかの実施形態では、組成物は、対象化合物を約０．００１％ないし約１０．０％ｗ／ｖ、より好ましくは約００．１％ないし約２．０含み、該組成物は鼻腔内経路による該化合物の全身送達に用いられる。
【０１４４】
別の実施形態では、医薬組成物は、液状製剤の静脈内、動脈内または筋肉内注射によって、投与される。いくつかの実施形態では、液剤として、溶液、懸濁液、分散液、乳剤、オイルなどが挙げられる。一実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与され、したがって静脈内投与に適した形態で製剤化される。別の実施形態では、医薬組成物は、動脈内投与され、したがって動脈内投与に適した形態で製剤化される。別の実施形態では、医薬組成物は、筋肉内投与され、したがって筋肉内投与に適した形態で製剤化される。
【０１４５】
更に、別の実施形態では、医薬組成物は、体表面に局所的に投与され、したがって局所投与に適した形態で製剤化される。適当な局所製剤として、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤（ローション剤）、ドロップなどが挙げられる。局所投与に関しては、本発明の化合物を、追加の適当な治療剤または複数の治療剤と併用し、医薬担体とともに、または該医薬担体なしに、生理学的に許容される希釈剤での溶液、懸濁液、または乳剤として、調製、および適用する。
【０１４６】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、当該技術分野で周知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製（dragee-making）、湿式粉砕（levigating）、乳化、カプセル化、封入（entrapping）、または凍結乾燥プロセスを用いて、製造される。
【０１４７】
一実施形態では、本発明にもとづいて使用される医薬組成物は、医薬的に使用し得る製剤に有効成分を加工するのを促進する賦形剤および助剤を含む一種類以上の生理学的に許容される担体を用いて、従来の方法で製剤化される。一実施形態では、製剤化は、選択される投与経路に依存する。
【０１４８】
一実施形態では、本発明の注射可能物質（injectables）を水溶液で製剤化する。一実施形態では、本発明の注射可能物質を、ハンクス液、リンガー液、または生理食塩緩衝液等の生理学的適合性のある緩衝液で製剤化する。いくつかの実施形態では、経粘膜投与については、通過すべき障壁に対して適当な浸透剤が製剤に用いられる。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般に知られている。
【０１４９】
一実施形態では、本明細書中に記載の製剤は、一般に非経口投与（ボーラス注入もしくは持続点滴注入等）用に処方され、いくつかの実施形態では、注入用の製剤は、単位投与形態、例えば必要に応じて防腐剤とともに、アンプルまたは多重投薬容器内に含まれる。いくつかの実施形態では、組成物は油性もしくは水性のビヒクルでの懸濁液、溶液、または乳剤であり、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤等の製剤化剤を含む。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、組成物はまた、に塩化ベンザルコニウムおよびチメロサール等の防腐剤；エデト酸ナトリウム等のキレート剤；リン酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩等の緩衝液；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール等の等張化剤；アスコルビン酸、アセチルシスチン、二亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤；芳香剤；例えばセルロースおよびその誘導体等のポリマーである粘度調節剤；ならびにポリビニルアルコール、さらには必要に応じてこれらの水性組成物のｐＨを調節するための酸および塩基が挙げられる。いくつかの実施形態では、組成物はまた、局所麻酔薬または他の活性成分を含む。組成物はスプレー、ミスト、液滴などとして用いることができる。
【０１５１】
いくつかの実施形態では、非経口投与用医薬組成物として、水溶性の形態になった活性製剤の水溶液が挙げられる。さらに、いくつかの実施形態では、活性成分の懸濁液を適当な油性または水性の注射懸濁液として調製する。いくつかの実施形態では、適当な脂肪親和性溶媒として、ゴマ油等の脂肪油、またはオレイン酸エチル、トリグリセリド、もしくはリポソーム等の合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性の注入懸濁液は、いくつかの実施形態では、懸濁液の粘度を高める物質、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含む。別の実施形態では、この懸濁液はまた、適当な安定剤または薬剤を含むもので、これらは有効成分の可溶性を高めることで、高濃縮の溶液の調製を可能にする。
【０１５２】
別の実施形態では、活性化合物をビヒクル、特にリポソームによって送達することができる（Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Treat 他, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancerにおいて, Lopez-Berestein and Fidler (編), Liss, New York, 353-365頁 (1989); Lopez-Berestein、同書、317-327頁を参照せよ; 概ね同書を参照せよ）。
【０１５３】
別の実施形態では、制御放出系で送達される医薬組成物は、静脈注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与形態用に製剤化される。一実施形態では、ポンプが用いられる(Ｌager、上掲；Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald 他, Surgery 88:507 (1980); Saudek 他, N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)を参照せよ)。別の実施形態では、ポリマー材料を用いることができる。さらに別の実施形態では、制御放出系を治療標的（例えば、脳）の近位に置くことができ、したがって全身投薬量の一部分だけが必要とされる（例えば、Goodson, Medical Applications of Controlled Releaseにおいて、上掲、第２巻、 115-138頁(1984)を参照せよ）。他の制御放出系については、Lngerの総説で議論されている（Science 249:1527-1533 (1990)）。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、有効成分は、使用の前に、適当なビヒクル（例えば、滅菌かつ非発熱性の水をベースとした溶液）とともに構成されることを目的として、粉末形態にある。いくつかの実施形態では、組成物は、噴霧および吸入投与用に製剤化される。別の実施形態では、組成物は、噴霧手段が取り付けられた容器に含有される。
【０１５５】
一実施形態では、例えば従来の坐薬基剤（ココアバターまたは他のグリセリド等）を用いて、本発明の製剤を直腸用の組成物（例えば、坐薬または持続性浣腸剤）に製剤化する。
【０１５６】
いくつかの実施形態では、本発明との関連での使用に適した医薬組成物として、意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分が含まれる組成物が挙げられる。いくつかの実施形態では、治療上有効な量は、疾患の症状を予防、軽減、または改善するため、あるいは処置を受けている被験体の生存率を伸ばすために有効な有効成分の量を意味する。
【０１５７】
一実施形態では、治療上有効な量の決定は十分に当業者の能力範囲内にある。
【０１５８】
組成物はまた、塩化ベンザルコニウムおよびチメロサール等の防腐剤；エデト酸ナトリウム等のキレート剤;リン酸塩、クエン酸塩、および酢酸塩等の緩衝液;塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール等の等張化剤;アスコルビン酸、アセチルシスチン、二亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤;芳香剤;例えばセルロースおよびその誘導体等のポリマーである粘度調節剤;ならびにポリビニルアルコール、さらには必要に応じてこれらの水性組成物のｐＨを調節するための酸および塩基が挙げられる。組成物はまた、局所麻酔薬または他の活性成分を含む。組成物はスプレー、ミスト、液滴等として用いることができる。
【０１５９】
医薬的に許容し得る担体またはその成分として働く物質のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、および蔗糖等の糖類；コーンスターチおよびジャガイモ澱粉等の澱粉；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース等のセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；滑石；ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム等の固体潤滑剤；硫酸カルシウム；落花生油、綿実油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油、およびカカオ脂等の植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール等の多価アルコール；アルギン酸；Ｔｗｅｅｎ（登録商標）等級の乳化剤等の乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤；着色剤；香料；錠剤化剤、安定剤；酸化防止剤；防腐剤；非発熱性水；等張の食塩水；およびリン酸緩衝液である。化合物とともに用いられる医薬的に許容し得る担体の選択は、化合物が投与される方法によって基本的に決まる。一実施形態では、もし対象化合物が注射される場合、医薬的に許容される担体は、血液適合性懸濁剤を有する滅菌かつ生理的塩類であり、そのｐＨは約７．４に調節されている。
【０１６０】
さらに、上記組成物はさらに、結合剤（例えばアカシアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカメロースナトリウム、クロスポピドン（crospovidone）、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム）、種々のｐＨおよびイオン強度の緩衝液（例えばＴｒｉｓ−ＨＣＬ、酢酸塩、リン酸塩）、表面への吸着を防ぐためのアルブミンもしくはゼラチン等の添加剤、ヒドロキシアニソール表面、洗浄剤（例えばＴｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ８０、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えばグリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えばアスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、防腐剤（例えば。チメロサール、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類）、滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマー被膜（例えば、ポロキサマーもしくはポロキサミン）、コーティング剤および膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸塩、ポリメタクリレート）、ならびに／またはアジュバントを含む。
【０１６１】
シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁液用担体の典型的な成分として、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、蔗糖液、ソルビトール、および水が挙げられる。懸濁液については、典型的な懸濁化剤として、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、セルロース（例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１）、トラガント、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。典型的な湿潤剤として、レシチンおよびポリエチレンオキシドソルビタン（例えばポリソルベート８０）が挙げられる。典型的な防腐剤として、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムが挙げられる。別の実施形態では、経口液状組成物もまた、一種類以上の成分、例えば上記の甘味料、香料、および着色剤を含む。
【０１６２】
組成物はまた、高分子化合物（例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲル、その他）の特定の製剤中または該製剤上に、あるいはリポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層、または多層のベヒクル、赤血球ゴースト、またはスフェロプラスト上に、活性物質を取り込むことを含む。そのような組成物は、身体の状態、溶解性、安定性、生体内（in vivo）放出速度、および生体内（in vivo）クリアランス率に影響を及ぼす。
【０１６３】
本発明でさらに理解されるものは、ポリマー（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）で被覆された特定の組成物と、組織特異的受容体、リガンド、または抗原に対する抗体に結合した化合物、あるいは組織特異的受容体のリガンドに結合した化合物である。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、化合物は、水溶性ポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、またはポリプロピレンの共有結合によって、修飾される。別の実施形態では、修飾化合物は、対応する未修飾の化合物よりも、実質的により長い静脈注射後の血中半減期を示す。一実施形態では、修飾はまた、水溶液中の化合物の溶解性を高め、凝集を取り除き、化合物の物理的および化学的安定性を高め、さらに化合物の免疫原性および反応性を著しく減少させる。別の実施形態では、未修飾の化合物よりもより少ない頻度またはより少ない投薬量でそのようなポリマー化合物付加物（abduct）を投与することによって、所望の生体内（in vivo）生物活性が達成される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、有効量または投薬量の調合は、生体外（in vitro）分析から最初に判断することができる。一実施形態では、投薬量を動物モデルで定めることができ、そしてそのような情報をヒトにおいて有用な投薬量をより正確に決定するために用いることができる。
【０１６６】
一実施形態では、本明細書中に記載した有効成分の毒性及び治療効力は、生体外（in vitro）で、細胞培養で、または実験動物で、標準的な医薬手順によって決定することができる。一実施形態では、これら生体外（in vitro）および細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量の範囲を定める場合に用いることができる。一実施形態では、投与量は、用いられる投与形態または利用される投与経路に応じて多様である。一実施形態では、正確な処方、投与形態、および投与量は、患者の状態を鑑みて個々の医師によって選択され得る（例えば、Fingl, 他, (1975) The Pharmacological Basis of Therapeutics、１章、1頁を参照せよ）。
【０１６７】
一実施形態では、処置すべき状態の重症度および反応性に依存して、数日から数週間で終わる処置の過程で、治癒がなされるまで、もしくは疾患状態が減退するまで、投薬を単回投与または複数回投与とすることができる。
【０１６８】
一実施形態では、投与される組成物の量は、もちろん、処置すべき被験体、苦痛の重症度、投与の方法、処方する医師の判断等に依存する。
【０１６９】
一実施形態では、適合性医薬担体に配合された本発明の製剤を含む組成物についてもまた、調製され、適当な容器に入れられ、さらに、適応症状の処置に関するラベルをつけられる。
【０１７０】
別の実施形態では、本明細書中に記載のポリペプチドは全身投与により投与される。別の実施形態では、本明細書中に記載のポリペプチドは、静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射によって投与される。別の実施形態では、本明細書に記載のポリペプチドを、複合有機賦形剤および安定剤、例えば、非イオン性界面活性剤（すなわち、サーファクタント）、種々の糖類、有機ポリオール、および／またはヒト血清アルブミンとともに凍結乾燥された（すなわち、フリーズドライされた）製剤である。別の実施形態では、医薬組成物は、注射用の滅菌水に入った上記の凍結乾燥ポリペプチドを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、注射用の滅菌ＰＢＳに入った上記の凍結乾燥ポリペプチドを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、注射用の滅菌０．９％ＮａＣｌに入った上記の凍結乾燥ポリペプチドを含む。
【０１７１】
別の実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に記載されるポリペプチドと、複合担体（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリオール、糖類、陰イオン性界面活性安定剤）とを含む。例えば、ＷＯ８９／１０７５６（Ｈａｒａ他、ポリオールおよびｐ−オキシ安息香酸エステルを含む）。別の実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に記載されるポリペプチドと、ラクトビオン酸と、酢酸塩／グリシン緩衝液とを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されるポリペプチドと、水中におけるインターフェロン組成物の溶解性を高めるアルギニンまたはグルタメート等のアミノ酸とを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に記載される凍結乾燥ポリペプチド、グリシンまたはヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、緩衝液（例えば、酢酸塩）、および等張剤（例えば、ＮａＣｌ）を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に記載される凍結乾燥されたポリペプチドおよびリン酸緩衝液、グリシン、ならびにＨＳＡを含む。
【０１７２】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、ｐＨが４ないし７．２の間にある緩衝液に入れられた場合に安定化する。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、いくつかの例ではアミノ酸を安定剤として用いることで安定化され、いくつかの例では塩（もしアミノ酸が帯電した側鎖を含まない場合）によって安定化される。
【０１７３】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、アミノ酸である安定剤を約０．３質量％ないし５質量％含む液状組成物である。
【０１７４】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、投薬精度および製品安定性を提供する。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、注射用途で使用される生物学的活性があり、かつ安定な液剤を提供する。別の実施形態では、医薬組成物は、本明細書中に記載される非凍結乾燥ポリペプチドを含む。
【０１７５】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、投与に先立つ保存および出荷を容易にする液体状態で長時間にわたる保存を可能にする液剤を提供する。
【０１７６】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、マトリクス材として、固形状の脂質を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む注射可能な医薬組成物は、マトリクス材として固形状の脂質を含む。別の実施形態では、噴霧凝固による脂質微粒子の生産は、Speiser（Speiser and al., Pharm. Res. 8 (1991) 47-54）に説明されており、その後に経口投与用の脂質ナノペレットが続く（Ｓｐｅｉｓｅｒ欧州特許第０１６７８２５号（１９９０））。別の実施形態では、使用される脂質は、身体にとって耐容性良好である（例えば、非経口栄養用の乳剤中にある脂肪酸から構成されるグリセリド）。
【０１７７】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、リポソームの形をしている（J. E. Diederichs and al., Pharm./nd. 56 (1994) 267- 275）。
【０１７８】
別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、高分子微粒子を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む注射可能な医薬組成物は、高分子微粒子を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、ナノ粒子を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、リポソームを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、脂質乳剤を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、マイクロスフェアを含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、脂質ナノ粒子を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、両親媒性脂質を含む脂質ナノ粒子を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載されるポリペプチドを含む医薬組成物は、薬物、脂質マトリックス、および界面活性剤を含む脂質ナノ粒子を含む。別の実施形態では、脂質マトリックスは、モノグリセリド含有量が少なくとも５０％ｗ／ｗである。
【０１７９】
一実施形態では、本発明の組成物は、有効成分を含む１回以上の単位投与形態を含むパック、ディスペンサー装置、例えばＦＤＡが認可したキットに入れられている。一実施形態では、該パックは、例えば、金属箔またはプラスチック箔、例えばプリスターパックから構成される。一実施形態では、上記パックまたはディスペンサー装置には、投与に関する指示書が添付される。一実施形態では、パックまたはディスペンサーは、医薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形態の容器に関連付けられた注意書きが付されており、この注意書きは、組成物の形態またはヒトもしくは家畜に対する投与に係わる機関による承認を反映する。一実施形態では、そのような注意書きは、処方薬または検査合格品インサートについて米国食品薬品局（U.S. Food and Drug Administration）によって承認された標識付けである。
【０１８０】
一実施形態では、各々の薬剤そのものによる処置と比較して、治療効果の改善が達成されるように、本発明のポリペプチドを追加の活性剤と一緒に個体に投与することができることがわかる。別の実施形態では、併用療法に関連する副作用に抗するために、対策（例えば、補助剤の投薬および選択）をおこなう。
【０１８１】
本発明のさらなる目的、利点、および新規な特徴は、限定することを意図したものではない以下の実施例を検討することで、当業者に明らかになろう。また、上記に描写され、かつ以下の特許請求の範囲で請求される本発明の種々の実施形態および形態の各々は、以下の実施例によって実験的に支持されることがわかる。
【０１８２】
実施例
【０１８３】
一般に、本明細書中で使用する命名法および本発明で利用する検査法には、分子技術、生化学的技術、微生物学的技術および組換えＤＮＡ技術が含まれる。そのような技術は、文献中で詳細に説明されている。例えば、"Molecular Cloning: A laboratory Manual" Sambrook 他., (1989)； "Current Protocols in Molecular Biology" I-III巻 Ausubel, R. M.,編 (1994)；Ausubel 他 "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley and Sons, Baltimore, Maryland (1989)；Perbal, "A Practical Guide to Molecular Cloning", John Wiley & Sons, New York (1988)；Watson 他 "Recombinant DNA", Scientific American Books, New York； Birren 他 (編) "Genome Analysis: A Laboratory Manual Series", 1-4巻, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York (1998)； 米国特許第4,666,828号、第4,683,202号、第4,801,531号、第5,192,659号、および第5,272,057号に記載されている方法論；"Cell Biology: A Laboratory Handbook", I-III巻 Cellis, J. E., 編 (1994)； Freshney による"Culture of Animal Cells - A Manual of Basic Technique" , Wiley-Liss, N. Y. (1994), 第3版； "Current Protocols in Immunology" I-III巻 Coligan J. E., 編 (1994)； Stites 他 (編), "Basic and Clinical Immunology" (第8版), Appleton & Lange, Norwalk, CT (1994)； Mishell and Shiigi (編), "Selected Methods in Cellular Immunology", W. H. Freeman and Co., New York (1980)を参照されたし；利用可能な免疫測定法は、特許および科学文献に広範囲に記述されており、例えば、米国特許第３，７９１，９３２号、第３，８３９，１５３号、第３，８５０，７５２号、第３，８５０，５７８号、第３，８５３，９８７号、第３，８６７，５１７号、第３，８７９，２６２号、第３，９０１，６５４号、第３，９３５，０７４号、第３，９８４，５３３号、第３，９９６，３４５号、第４，０３４，０７４号、第４，０９８，８７６号、第４，８７９，２１９号、第５，０１１，７７１号、および第５，２８１，５２１号；"Oligonucleotide Synthesis" Gait, M. J., 編 (1984)； "Nucleic Acid Hybridization" Hames, B. D., 及び Higgins S. J., 編 (1985)； "Transcription and Translation" Hames, B. D., 及び Higgins S. J., 編 (1984)； "Animal Cell Culture" Freshney, R. L, 編 (1986)； "Immobilized Cells and Enzymes" IRL Press, (1986)； "A Practical Guide to Molecular Cloning" Perbal, B., (1984) 及び "Methods in Enzymology" 1-317巻, Academic Press； "PCR Protocols: A Guide To Methods And Applications", Academic Press, San Diego, CA (1990)； Marshak 他, "Strategies for Protein Purification and Characterization - A Laboratory Course Manual" CSHL Press (1996)を参照されたし；これらのものすべてを参照により組み込む。他の一般的な参考文献については、この書類の全体にわたって提供されている。
【０１８４】
実施例１： ｈＩＦＮβ−ＣＴＰ変異体の構築
【０１８５】
ｈＩＦＮβ−ＣＴＰ変異体の構築：ｈＣＧのベータサブユニットのＣ末端ペプチド（ＣＴＰ）を含むカセット遺伝子を、ヒトＩＦＮベータＩａ（配列番号２）のコード配列に、異なる位置で融合させた。図１Ａ〜Ｇに示すように、７つのＩＦＮβ−ＣＴＰ変異体を構築した。分泌ＩＦＮβ−ＣＴＰ変異体の構築に、ｐｒｏＩＦＮβシグナルペプチドを用いた。ＩＦＮβ配列を含むＸｂａＩ−ＮｏｔＩ断片を本発明のｐＣＩ−ｄｈｆｒ発現ベクターにライゲーションした。
【０１８６】
以下に示す表２は、本発明のＣＴＰ含有ポリペプチドを構築する際に用いられるプライマー配列をまとめたものである。
【０１８７】
【表２】

【０１８８】
ＩＦＮβ−１ ９０１−１−ｐｌ０７−２（ＩＦＮβ−１−配列番号６）：ＩＦＮβ−ｃｔｐクローンをＧｅｎｅＡｒｔ（Geneart 0609229）によって合成した。
【０１８９】
次に、ＩＦＮβ−ｃｔｐ配列を含むＸｂａＩ−ＮｏｔＩ断片をｐＣＩ−ｄｈｆｒ発現ベクターにライゲーションした。このクローンのアミノ酸配列を配列番号５に示す。
【０１９０】
ＩＦＮβ−２ ９０１−２−ｐｌｌ３−３（ＩＦＮβ−２−配列番号８）：ｐＣＩ−ｄｈｆｒ−７０１−２−ｐ２４−２（ＩＦＮ−ｃｔｐｘ２）のＸｂａＩ／ＡｐａＩ断片（ＩＦＮ−ｃｔｐ）を９０１−１−ｐ１０７−２のＸｂａＩ／ＡｐａＩ断片（ＩＦＮβ−ｃｔｐ）と置き換えてＩＦＮβｃｔｐｘ２クローンを作製した。このクローンのアミノ酸配列を配列番号７に示す。
【０１９１】
ＩＦＮβ−４ ９０１−４−ｐｌ０８−１６（ＩＦＮβ−４−配列番号１２）：ｃｔｐ−ＩＦＮβ−ｃｔｐ−ＩＦＮβクローンをＧｅｎｅＡｒｔ（Geneart No.0609227）によって合成した。
【０１９２】
次に、配列ｃｔｐ−ＩＦＮβ−ｃｔｐ−ＩＦＮβを含むＸｂａＩ−ＮｏｔＩ断片をｐＣＩ−ｄｈｆｒ発現ベクターにライゲーションした。このクローンのアミノ酸配列を配列番号１１に示す。
【０１９３】
ＩＦＮβ−６ ９０１−６−ｐｌ０９−３（ＩＦＮβ−６ 配列番号１６）：ｃｔｐ−ＩＦＮβ−ｃｔｐクローンをＧｅｎｅＡｒｔ（Geneart No. 0609228）によって合成した。
【０１９４】
次に、ｃｔｐ−ＩＦＮβ−ｃｔｐ配列を含むＸｂａＩ−ＮｏｔＩ断片をｐＣＩ−ｄｈｆｒ発現ベクターにライゲーションした。このクローンのアミノ酸配列を配列番号１５に示す。
【０１９５】
ＩＦＮβ−５−ｐｌ０３−１０（ＩＦＮβ−５ 配列番号１４）（ｃｔｐ−ＩＦＮβ）：プライマーはSigma-Genosysに注文して得たものである。プライマー４０（配列番号２０）およびプライマー４１^Ｒ（配列番号２１）と、テンプレートとして合成ｃｔｐ−ＩＦＮβ−ｃｔｐ（Geneart No.0609228）のプラスミドＤＮＡとを用いて、ＰＣＲ反応をおこなった。ＰＣＲ増幅の結果として、６７７ｂｐ産物が形成された。ＰＣＲ断片をＸｂａＩ−ＮｏｔＩで消化し、ｃｔｐ−ＩＦＮβ配列を含む断片を我々の真核生物発現ベクターｐＣＩ−ｄｈｆｒにライゲーションして、９０１−５−ｐ１０３−１０クローンを得た。このクローンのアミノ酸配列を配列番号１３に示す。
【０１９６】
ＩＦＮβ−３ ９０１−３−ｐｌｌ４−５（ＩＦＮβ−３ 配列番号１０−：（ｃｔｐ−ＩＦＮ−ＣＴＰ（ｘ２））：ｐＣＩ−ｄｈｆｒ−７０１−２−ｐ２４−２（ＩＦＮ−ｃｔｐｘ２）のＸｂａＩ／ＡｐａＩ断片（ＩＦＮ−ｃｔｐ）を９０１−６−ｐ１０９−３のＸｂａＩ／ＡｐａＩ断片（ｃｔｐ−ＩＦＮβ−ｃｔｐ）と置き換えてｃｔｐ−ＩＦＮβｃｔｐｘ２クローンを作製した。このクローンのアミノ酸配列を配列番号９に示す。
【０１９７】
ＩＦＮβ−９０１−０−ｐｌ０２−ｌ（ＩＦＮβ−０ 配列番号２）−（ＩＦＮβ）：プライマーはSigma-Genosysに注文して得たものである。プライマー４０（配列番号２０）およびプライマー４１^Ｒ（配列番号２１）と、テンプレートとして合成ＩＦＮβ−ｃｔｐ（ＧeneartNo.0609229）のプラスミドＤＮＡとを用いて、ＰＣＲ反応をおこなった。ＰＣＲ増幅の結果として、５９９ｂｐ産物が形成された。ＰＣＲ断片をＸｂａＩ−ＮｏｔＩで消化し、ＩＦＮβ配列を含む断片を我々の真核生物発現ベクターｐＣＩ−ｄｈｆｒにライゲーションして、９０１−０−ｐ１０２−１クローンを得た。このクローンのアミノ酸配列を配列番号１に示す。
【０１９８】
実施例２： ＩＦＮ−ＣＴＰポリペプチドの発現および単離
【０１９９】
材料と方法
【０２００】
ＤＮＡトランスフェクションおよびクローン選択：ＦｕＧＥＮＥ６試薬（ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション試薬−Roche Cat.11815091001）を用いて、ＩＦＮβ−ＣＴＰ変異体を含むｐＣＩ−ＤＨＦＲ発現ベクターでＤＧ４４細胞をトランスフェクトした。トランスフェクションから４８時間後、細胞を希釈し、１ウエルあたり５０〜２００細胞を選択培地（ＣＤ ＤＧ４４培地ｗ／ｏＨＴ（Gibco:Scotland part:#079901HA）Ｓｋｕ ｎｕｍ．：８ｍＭＬ−グルタミンBiological Industries:Cat:03-020-1Aを添加したＭＥ０６００２７）および１８ｍＬの１０％ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８溶液（Gibco: Cat: 240040-032）に播種した。市販のＥＬＩＳＡを用いて、選択されたクローンを最高タンパク質生産のためにスクリーニングした。各々の変異体あたり３〜５生産クローンをバックアップ細胞バンク用に冷凍した。各変異体の選択クローンを、軌道振盪台（orbital shaker platform）で、大量培養で最大１Ｌフラスコでの増殖に適応させた。上清を回収し、ＥＬＩＳＡ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロットにより分析した。アリコートを採取した後、さらに使用するまで、タンパク質含有上清を凍結させた。
【０２０１】
細胞培養：ＤＧ４４細胞を、３７℃、湿潤８％ＣＯ_２恒温器内で、８ｍＭＬ−グルタミン（Biological Industries: Cat: 03-020-1A）と１８ｍＬ／Ｌの１０％ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ−６８溶液（Gibco: Cat: 240040-032）とを補充したＨＴ（cat# 12610-010,Gibco）含有ＤＧ４４培地で維持した。トランスフェクトしたクローンをＨＴサプリメント、ヒポキサンチンおよびチミジンを含まず、プルロン酸およびＬ−グルタミンを含むＤＧ４４基本培地で維持した。
【０２０２】
試料調製：上清を回収し、ろ過し、ＥＬＩＳＡによる分析にかけて、タンパク質濃度を決定した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウエスタンブロットを用いて純度および同一性を決定した。ＥＬＩＳＡに続いて、試料濃度を定め、溶液をＰＢＳに対して透析した。アリコトを採取した後、さらに使用するまで、タンパク質含有上清を−２０℃で凍結したままにした。
【０２０３】
ウェスタンブロッティング：試料を非変性１５％ＳＤＳポリアクリルアミドゲル上で電気泳動にかけた。ゲルを１０分間、２５ｍＭＴｒｉｓおよび１９２ｍＭグリシンを含む２０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）メタノールで、平衡化させた。ＭｉｎｉＴｒａｎｓ−Ｂｌｏｔ電気泳動セル（Biorad Laboratories, Richmond, CA）を用いて、２５０ｍＡで３時間にわたり、タンパク質を０．２μｍ孔径のニトロセルロース膜（（Sigma, Saint Louis, MO）に移した。ニトロセルロース膜を、室温で２時間にわたり、５％脱脂粉乳でインキュベートした。この膜をＩＦＮ抗血清（１：１０００タイター）とともに一晩、４℃でインキュベートした後、０．１％Ｔｗｅｅｎ含有ＰＢＳで３回連続して洗った（１回の洗浄あたり１０分間）。この膜を、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）（Zymed, San Francisco, CA）に結合した二次抗体とともに２時間、室温でインキュベートした後、３回洗った。最後に、ニトロセルロースペーパーを、増強化学発光基質（ＥＣＬ）（Pierce, Rockford, IL）と５分間反応させ、ワットマンシートで乾かし、Ｘ線フィルムに露出した。
【０２０４】
図１は、ＭＯＤ−９０ＩＸ変異体が抗ＩＦＮ−β１ａによって認識されることを示している。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルをクーマシーブルー（ａ）または（Ｂ）を用いて染色した。モノクローナル抗ＩＦＮ−β１ａ抗体を用いてブロッティングおよび染色した。
【０２０５】
実施例３： ＩＦＮ−ＣＴＰポリペプチドは生物活性を有する。
【０２０６】
ＩＦＮ受容体に対する認識および結合の過程におけるＭＯＤ−９０１Ｘ変異体の生物活性を決定すること。ダウディ細胞株（ヒト・バーキットリンパ腫）ＡＴＣＣカタログ番号ＣＣＬ−２１３ＴＭ（ＩＦＮ−β１ａの抗増殖作用に対して最も感受性のある細胞株の１つ）を用いた。懸濁液で増殖させたダウディ細胞を、異なる濃度のＩＦＮ−β１ａ（５０〜１０００ｐｇ／ｍｌ最終濃度）で処理し、７２時間インキュベートした。生細胞数の測定を、CellTiter96（登録商標）水性一溶液細胞増殖アッセイキット（AQueous One Solution Cell Prolilferation Assay kit）（Promega G3580）を用いて、製造元の手順に従っておこなった。組換えヒトＩＦＮ−β１ａ（PtoSpec -Tany TechnoGene）を用いてアッセイの標準曲線を準備した。
【０２０７】
ＩＦＮ−β１ａは、種々のウイルスに対して抗ウイルス活性を示すサイトカインである。抗ウイルス剤としてのＩＦＮ−β１ａの効力を、脳心筋炎（ＥＣＭ）ウイルスによる攻撃を受けたヒト肺癌Ａ５４９細胞（３７℃、５％ＣＯ_２で増殖）を保護するタンパク質の能力を測定するウイルス細胞変性効果法（ＣＰＥ）バイオアッセイによって、測定することができる。Ａ５４９細胞を９６穴マイクロタイタープレートに播種した。ＩＦＮ−β１ａ標準および試験試料の連続希釈物を添加し、２４時間後に細胞をＥＣＰウイルスで攻撃した。生細胞を２日後に定量した。
【０２０８】
ＩＦＮ−β１ａ試験試料の効力（力価）を、細胞単層の５０％がＣＰＥウイルスから防御されるウエルで表された希釈の逆数として、測定した。実際の効力は、試料の防御効果を、国立アレルギー感染症研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases(NIH)）によって提供される国際単位で校正された参照基準の同様の効果と比較することによって、計算した。結果を表３に示す。
【０２０９】
【表３】

【０２１０】
結論：抗ウイルス効果で測定されたＭＯＤ−９０１Ｘ変異体の活性は、国際基準の正常範囲にあり、ｒｈＩＦＮと類似していた。同様の効果は、他の変異体よりも３倍以上効力があったＭＯＤ−９０１５を除いて、抗増殖アッセイで観察された。ＩＦＮｂ−０は（配列番号１）である。ＩＦＮｂ−１は（配列番号５、ＭＯＤ−９０１１）である。ＩＦＮｂ−２は（配列番号７、ＭＯＤ−９０１２）である。ＩＦＮｂ−３は（配列番号９、ＭＯＤ−９０１３）である。ＩＦＮｂ−４は（配列番号１１、ＭＯＤ−９０１４）である。ＩＦＮｂ−５は（配列番号１３、ＭＯＤ−９０１５）である。ＩＦＮｂ−６は（配列番号１５、ＭＯＤ−９０１６）である。
【０２１１】
実施例４：比較薬力学（ＭＯＤ−９０１ｘ変異体、ＡＶＯＮＥＸおよびＲＥＢＩＦ）
【０２１２】
ＭＯＤ−９０１ｘの薬力学を決定し、それを市販のＩＦＮ−β１ａ（Rebif, Avonex）データと比較するために、統計分析をおこなった。その分析は、各試料について特定濃度レベルを決定するために実行された血清試料の分析を含んだ。濃度および時点データを、ウィンノンリン（ＷｉｎＮｏｎＬｉｎ）ノンコンパートメント解析を用いて処理した。以下のパラメーターを決定した。すなわち、ＡＵＣ、ＣＬ、Ｋｅ、ｔｌ／２、Ｃｍａｘ、ＴｍａｘおよびＶｄｚ。
【０２１３】
実験計画法を表４に示す。
【０２１４】
【表４】

【０２１５】
図２は、ＩＦＮ−β１ａまたはＭＯＤ−９０１ｘをＳＤラットに単回ＩＶ投与した後のＩＦＮ−β１ａまたはＭＯＤ−９０１ｘ濃度（ｎｇ／ｍｌ）の血清濃度における変化を示す。
【０２１６】
表５は、スプラーグ−ダウレイ（Spargue-Dawley）ラットにＩＦＮ−β１ａおよびＭＯＤ−９０１ｘを単回ＩＶ投与または単回皮下（ＳＣ）投与後の平均薬力学パラメーターを示す。
【０２１７】
【表５】

【０２１８】
結論として：３ＣＴＰユニットを持つＩＦＮ−β１ａの半減期は、ＩＶ注射した場合、ＲｅｂｉｆまたはＡｖｏｎｅｘの半減期よりも８倍長かった。
【０２１９】
図４は、ＩＦＮ−β１ａ、ＳＤラットにＭＯＤ−９０１２、またはＭＯＤ−９０１３を単回ＩＶ投与または単回ＳＣ投与した後のＲｅｂｉｆ、ＭＯＤ−９０１２、およびＭＯＤ−９０１３濃度（ｎｇ／ｍｌ）の平均血漿を示す（投薬量／経路／時点あたりｎ＝３）。ＩＦＮ−β１ａ血清濃度は、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて測定した。
【０２２０】
表６は、Ｒｅｂｉｆ、ＭＯＤ−９０１２、およびＭＯＤ−９０１３の単回ＩＶ投与または単回ＳＣ投与後の平均薬理学的パラメーターを示す。
【０２２１】
【表６】

【０２２２】
結論として、３ＣＴＰユニットを持つＩＦＮ−β１ａ（ＭＯＤ−９０１３）の半減期は、ＩＶ注射した場合、Ｒｅｂｉｆの半減期よりも９．２倍長く、またＳＣ注射した場合よりも半減期が６．７倍長かった。ＭＯＤ−９０１３のＡＵＣｌａｓｔは、ＳＣ注射した場合ではＲｅｂｉｆよりも６６倍良好であり、ＩＶ注射の場合は２４倍良好であった。ＭＯＤ−９０１３のＭＲＴは、ＳＣ注射した場合では５．８倍良好であり、ＩＶ注射した場合では９．３倍良好であった。
【０２２３】
ＩＦＮ−β１ａのＮ末端に結合した１つのＣＴＰとそのＣ末端に結合した２つのＣＴＰとを含むＭＯＤ−９０１３分子を、ヒトＩＦＮ受容体に対する結合能について生体外（in vitro）で試験し、その薬力学的性能について生体内（in vivo）で試験した。これらの研究の結果を以下にまとめることができる。すなわち、（１）ダウディ細胞アッセイで示されたＭＯＤ−９０１３の生体外（in vitro）抗増殖活性は、国際基準に類似し、かつＭＯＤ−９０１０（Ｍｏｄｉｇｅｎｅによって発現されたｒＩＦＮ−β１ａ）に類似していた。（２）ダウディ細胞に見られるＭＯＤ−９０１３の抗ウイルス防御活性は、国際基準と同等であり、かつＭＯＤ−９０１０（Modigeneによって発現されたｒＩＦＮ−β１ａ）と同等であった。（３）薬力学的特徴に関しては、ＳＤラットでＭＯＤ−９０１３をＲｅｂｉｆおよびＡｖｏｎｅｘと比較した。３８／６６μｇ／ｋｇの単回ＩＶ／ＳＣ注射後、ＳＤラット血液からのＭＯＤ−９０１３のクリアランスは、ＲｅｂｉｆおよびＡｖｏｎｅｘのものよりも著しく遅かった。計算した対応の半減期およびＡＵＣは、ＩＶ投与に関しては以下の通りであった：
・ Ｒｅｂｉｆ Ｔｌ／２ ｌｈ、ＡＵＣ１０６ ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ
・ ＭＯＤ−９０１３ Ｔｌ／２ ８．４ｈ、ＡＵＣ２５６３ ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬ
ＳＣ投与に関して：
・ Ｒｅｂｉｆ Ｔｌ／２ ２．１ｈ、ＡＵＣ３４．８ ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ
・ ＭＯＤ−９０１３ Ｔｌ／２ １４．２ｈ、ＡＵＣ２２９９．５ ｈｒ^＊ｎｇ／ｍＬ
【０２２４】
抗ウイルスおよび抗増殖活性を刺激し、また長期にわたって刺激を保持するＭＯＤ−９０１３の優れた性能は、主な３つの理由に起因する。すなわち、（ｉ）最大で２４個のシアル酸残基の付加；（ｉｉ）ＣＴＰカセットをＮ末端およびＣ末端の両方に融合することによるＩＦＮ−β１ａ分子上での安定化作用；ならびに（ｉｉｉ）分子全体の分子量の〜３１，２４２０−４８，０００ダルトンからの増加である。
【０２２５】
上記に示されるように、異なるレベルの効力はＩＦＮ−ＣＴＰポリペプチドによって与えられるものであり、受容体結合の違いを示した。ＩＦＮ−ＣＴＰポリペプチドは、ＣＴＰカセットの数、およびそれらが融合される位置によって異なる。ＭＯＤ−９０１１およびＭＯＤ−９０１２は、ＩＦＮタンパク質のＣ末端に１つのＣＴＰ配列または２つのＣＴＰ配列を有し、一方ＭＯＤ−９０１３はＮ末端に１つのＣＴＰとＣ末端に２つのＣＴＰ配列を有する。ＭＯＤ−９０１４は、ＣＴＰ配列によって連結された２つのＩＦＮタンパク質の二量体である。ＭＯＤ−９０１３は、予想外の効力レベルを示した。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質と、前記インターフェロンタンパク質のアミノ末端に結合した少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、前記インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に結合した少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含むことを特徴とするポリペプチド。
【請求項２】
請求項１のポリペプチドであって、
前記インターフェロンタンパク質のアミノ末端に結合した１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドと、前記インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に結合した２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含むことを特徴とするポリペプチド。
【請求項３】
請求項１のポリペプチドであって、
前記少なくとも１つのＣＴＰの配列が配列番号１７および配列番号１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とするポリペプチド。
【請求項４】
請求項１のポリペプチドであって、
前記インターフェロンがＩ型インターフェロンであることを特徴とするポリペプチド。
【請求項５】
請求項４のポリペプチドであって、
前記Ｉ型インターフェロンがＩＦＮ−αまたはＩＦＮ−βであることを特徴とするポリペプチド。
【請求項６】
請求項１のポリペプチドであって、
前記インターフェロンがＩＦＮ−γであることを特徴とするポリペプチド。
【請求項７】
請求項１のポリペプチドであって、
前記少なくとも１つのＣＴＰが糖鎖形成していることを特徴とするポリペプチド。
【請求項８】
請求項１のポリペプチドであって、
前記少なくとも１つのＣＴＰがトランケートされていることを特徴とするポリペプチド。
【請求項９】
請求項１のポリペプチドであって、
前記ポリペプチドの配列が配列番号９に記載されるＭＯＤ９０１３のアミノ酸配列を含むことを特徴とするポリペプチド。
【請求項１０】
請求項１のポリペプチドであって、
前記少なくとも１つのＣＴＰがリンカーを介して前記ＩＦＮに結合していることを特徴とするポリペプチド。
【請求項１１】
請求項１０のポリペプチドであって、
前記リンカーがペプチド結合であることを特徴とするポリペプチド。
【請求項１２】
請求項１のポリペプチドであって、
さらにシグナルペプチドを含むことを特徴とするポリペプチド。
【請求項１３】
請求項１２のポリペプチドであって、
前記シグナルペプチドの配列が配列番号１９に記載される通りであることを特徴とするポリペプチド。
【請求項１４】
請求項１のポリペプチドを含む医薬組成物。
【請求項１５】
ポリペプチドをコードするコード部分を含むポリヌクレオチドであって、
前記ポリペプチドが、インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質と、前記インターフェロンタンパク質のアミノ末端に結合した少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）と、前記インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に結合した少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含むことを特徴とするポリヌクレオチド。
【請求項１６】
請求項１５のポリヌクレオチドであって、
前記ポリペプチドが、前記インターフェロンタンパク質のアミノ末端に結合した１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドと、前記インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に結合した２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含むことを特徴とするポリヌクレオチド。
【請求項１７】
請求項１５のポリヌクレオチドであって、
前記ポリペプチドがさらにシグナルペプチドを含むことを特徴とするポリヌクレオチド。
【請求項１８】
請求項１７のポリヌクレオチドであって、
前記シグナルペプチドの配列が配列番号１９に記載される通りであることを特徴とするポリヌクレオチド。
【請求項１９】
請求項１５のポリヌクレオチドであって、
前記ポリヌクレオチドの配列が配列番号１０に記載される配列から選択されることを特徴とするポリヌクレオチド。
【請求項２０】
請求項１５のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
【請求項２１】
請求項２０の発現ベクターを含む細胞。
【請求項２２】
請求項２０の発現ベクターを含む組成物。
【請求項２３】
インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質の生物学的半減期を改善する方法であって、
少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドを前記ＩＦＮタンパク質のアミノ末端に結合させる、かつ、少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドを前記インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質のカルボキシ末端に結合させるステップを含み、それによってインターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質の生物学的半減期を改善することを特徴とする方法。
【請求項２４】
請求項２３の方法であって、
前記結合させるステップが、前記ＩＦＮタンパク質のアミノ末端に１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドと、前記インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質のカルボキシ末端に２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含むことを特徴とする方法。
【請求項２５】
請求項２３の方法であって、
少なくとも１つのＣＴＰの配列が配列番号１７および配列番号１８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする方法。
【請求項２６】
被験体におけるインターフェロンにより処置可能または軽減可能な疾患を処置または軽減する方法であって、
前記被験体に請求項１のポリペプチドを治療上有効な量投与するステップを含み、
それによって、被験体におけるインターフェロンにより処置可能または軽減可能な疾患が処置または軽減される、方法。
【請求項２７】
インターフェロンタンパク質の生物学的半減期を改善する方法であって、
（ａ）前記インターフェロンタンパク質のアミノ末端に少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）を結合させるステップと、
（ｂ）前記インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドを結合させるステップとを含み、
対象とする前記ペプチドのカルボキシ末端に対して少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドペプチドを支持することによって、インターフェロンタンパク質の生物学的半減期を改善するようにしたことを特徴とする方法。
【請求項２８】
インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質の曲線下面積（ＡＵＣ）を改善する方法であって、
前記ＩＦＮタンパク質のアミノ末端に少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチド（ＣＴＰ）を結合させ、前記インターフェロンタンパク質のカルボキシ末端に少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドを結合するステップを含み、
それによって、インターフェロンの曲線下面積（ＡＵＣ）を改善するようにしたことを特徴とする方法。
【請求項２９】
インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質の投薬回数を減少させる方法であって、
少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドを前記ＩＦＮタンパク質のアミノ末端に結合させ、少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドを前記インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質のカルボキシ末端に結合させるステップを含み、
それによってインターフェロンの投与回数を減少させる方法。
【請求項３０】
インターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質療法の使用でのコンプライアンスを増加させる方法であって、
それを必要とする被験体に対してポリペプチドを与えることを含み、
該ポリペプチドが、インターフェロンを含むポリペプチドと、前記ＩＦＮタンパク質のアミノ末端に結合した少なくとも１つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドと、前記ＩＦＮタンパク質のカルボキシ末端に結合した少なくとも２つの絨毛性ゴナドトロピンカルボキシ末端ペプチドとを含み、
それによってインターフェロン（ＩＦＮ）タンパク質療法の使用でのコンプライアンスを増加させる方法。

【図１】

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図３Ｅ】

【図３Ｆ】

【図３Ｇ】

【図４】

【公表番号】特表２０１１−５２７９０４（Ｐ２０１１−５２７９０４Ａ）
【公表日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１８０５８（Ｐ２０１１−５１８０５８）
【出願日】平成２１年７月１４日（２００９．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＬ２００９／０００７００
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００７６２２
【国際公開日】平成２２年１月２１日（２０１０．１．２１）
【出願人】（５１１０１１６０９）モディジーン　インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】