関節リウマチ薬
【課題】関節リウマチの症状緩和及び抑制に有効であり、かつ効率的に抑えるための関節リウマチ薬を提供する。
【解決手段】メトトレキサートを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、メトトレキサートを就寝前に投与することを特徴とする。
【解決手段】メトトレキサートを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、メトトレキサートを就寝前に投与することを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節リウマチ薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リウマチ性疾患の代表である関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ;以下、「ＲＡ」という）は、慢性多発性関節炎を主症状とする全身性結合組織疾患で、自己免疫疾患の一種である。ＲＡは、３０〜６０歳の女性に好発し、有病者数は本邦では約６０万人と推測されている。ＲＡの病態には関節滑膜における血管新生、炎症性細胞浸潤、滑膜細胞増殖、軟骨・骨破壊などが挙げられる。また、ＲＡにおける関節炎は改善と増悪を繰り返しながら進行し、徐々に軟骨・骨破壊を引き起こし、ＲＡ患者の日常労作の阻害や生活の質（ＱＯＬ）の低下を招く。
【０００３】
特に「朝のこわばり」という症状は、早朝に現れる四肢の関節痛のことであり、古くから知られているＲＡの最も特徴的な症状である。また、「朝のこわばり」は日中に現れず、早朝に現れるＲＡ固有の概日リズムであることが知られている。
この「朝のこわばり」には、ＩＬ−６やＴＮＦ−αなどのさまざまな炎症性サイトカインが関与していることが知られている。また近年、炎症性サイトカインには概日リズムが存在し、この概日リズムはＲＡ患者に現れる「朝のこわばり」に対応するように早朝にピークを示すことが報告されている(非特許文献１)。
【０００４】
現在、ヒトのＲＡ治療薬における第一選択薬は、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ；以下、「ＭＴＸ」という）を含有する薬剤である。ＭＴＸは、生物学的製剤と比較し薬剤費が安く、世界的にアンカードラッグとして最も使用されている抗リウマチ薬である。本邦のＭＴＸの投与方法は、１週間単位で１日目の朝食後・夕食後、２日目の朝食後の計３回投与することが基準となっている。
【０００５】
そこで、早朝にピークを迎える炎症性サイトカインを抑えるために、炎症性サイトカインの概日リズムとヒトの日常生活行動を考慮して、ＭＴＸを既存の投与方法から夕食後のみに服用する時間治療に変更することで、リウマチ症状を改善できるという症例報告もなされている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ５６: ３９９， ２００７
【非特許文献２】藤 秀人、厚生労働科学研究費補助金（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業）総括報告、２００９年９月２８日、リウマチ・アレルギー情報センター、インターネット＜ＵＲＬ：www.allergy.go.jp/Research/Shouroku_08/29fuji.pdf＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、非特許文献２に示されるように、夕食後のみにＭＴＸを服用する時間治療においても、その薬理効果は不十分であった。その理由は、ＭＴＸの半減期と炎症性サイトカインの概日リズムとの乖離にある。ＭＴＸの半減期は２〜４時間とされており、夕食後のみにＭＴＸを服用したとしても、深夜から早朝に向けて増加する炎症性サイトカイン等に対しては最大許容量のＭＴＸを投与した場合でも十分な薬効を示せず、顕著な効果改善には至らなかった。従って、本発明は、ＲＡの症状緩和及び抑制に有効であり、かつ効率的に抑えるための関節リウマチ薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、かかる問題点を解決するべく鋭意研究の結果、抗リウマチ薬であるＭＴＸの投与量や投与回数を変更することなく、投与時刻を種々検討した結果、生体リズムに合わせてＭＴＸを投与する投与タイミングを見出し、ＭＴＸの薬理効果を安全かつ効率的に高めることができることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の関節リウマチ薬は、かかる知見に基づきなされたもので、請求項１に記載の通り、ＭＴＸを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、関節リウマチ患者に対して就寝前に投与されるように用いられることを特徴とする。
また、請求項２に記載の関節リウマチ薬は、請求項１記載の関節リウマチ薬において、前記投与が夜であることを特徴とする。
また、請求項３に記載の関節リウマチ薬は、請求項２記載の関節リウマチ薬において、前記投与が午後９時〜午前３時であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のＭＴＸを含有する関節リウマチ薬は、炎症性サイトカインの概日リズムにあわせて就寝前に投与することによって、投与量及び投与回数を変更することなく、安全性を維持しつつＲＡ症状、特に関節痛を軽減することができる。また、ＲＡの重症化の遅延効果及び臨床的寛解を得ることができる。また、ＭＴＸの過剰な投与を防止し、患者の身体への負担や治療費の削減ができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＭＴＸを就寝前に３ヶ月間投与した場合のＤｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ （ＤＡＳ）２８の変化を表すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明における関節リウマチ患者とは、リウマチ専門医によって関節リウマチと診断された患者であって、ＭＴＸを治療薬として利用する患者のことをいい、いずれの関節リウマチ患者も含む。
【００１２】
本発明の関節リウマチ薬は、ＭＴＸを有効成分として含有する薬剤であり、錠剤、カプセル剤などとして用いられる。
【００１３】
本発明の関節リウマチ薬は、就寝前に投与されるように用いる。具体的には、例えば、１日１回の就寝前の投与でよく、１日目の就寝前、２日目の就寝前、３日目の就寝前に投与し、残りの４日間は休薬し、これを１週間毎に繰り返すものである。
【００１４】
本発明の関節リウマチ薬は、就寝前、午後９時から午前３時に投与され、さらに好ましいのは、午前１時から午前３時に投与されることである。炎症性サイトカインは、深夜（午前２時）から早朝（午前５時）にかけて増加する概日リズムを有しており、この時間帯にＭＴＸを服用することで血中のＭＴＸ濃度をこの時間帯に保つようにできれば、炎症性サイトカインの増加を抑えることができ、朝のこわばりを抑えることができるからである。
【００１５】
本発明における、ＭＴＸの有効投与量として、１週間あたりが４〜２０ｍｇとすることが好ましい。一般的な日本国内のＲＡ治療において、ＭＴＸは４ｍｇ／週の投与が行われる。しかし、十分な効果が得られない患者については、６ｍｇ／週以上、最大８ｍｇ／週の投与が行われる。なお、海外ではＲＡ患者に対し、ＭＴＸは７．５〜２０ｍｇ／週投与されている。
【００１６】
前記ＭＴＸの有効投与量とは、関節リウマチ患者個人において、ＭＴＸが効果を示す用量のことをいう。ＭＴＸの効果とは、ＭＴＸの投与によって、患者個人における関節の疼痛、腫脹等の症状が緩和されたことで判断される。
【実施例】
【００１７】
（対象）
平成２１年７月以前より、医療法人白十字会佐世保中央病院に外来にて通院している年齢２０歳以上のＲＡ患者で、すでにＲＡに対する治療としてＭＴＸを投与され、投与による改善が認められず、ＲＡの疾患活動性を示すＤＡＳ２８が３．２以上、生物学的製剤を現在使用していない患者１７名を被験者とした。１７名の被験者の内訳は、男性５例、女性１２例であり、ＲＡの罹患期間は平均１１．８年（２年（最小）−３３年（最大））であり、平均年齢は６１．０歳（４２歳（最小）−７８歳（最大）)であった。
【００１８】
（投与方法）
被験者が投与されていた既存のＭＴＸの投与量及び投与回数を基準として設定し、ＭＴＸの１週間における総投与量及び投与回数は変更せず、投与時間を１日１回就寝前（午後９時から午前１時の間）のみに変更した。投与期間は、投与時間を１日１回就寝前とする時間治療実施から３ヶ月間とした。なお、本実施例におけるＭＴＸの１週間における投与量は、４ｍｇが４例、６ｍｇが８例、８ｍｇが５例であり、投与量が４ｍｇの場合、時間治療開始前では、１日目朝食後２ｍｇ、夕食後２ｍｇの投与を、時間治療後では１日目就寝前２ｍｇ、２日目就寝前２ｍｇに変更した。
投与量が６ｍｇの場合、時間治療開始前では、１日目朝食後２ｍｇ、夕食後２ｍｇ、２日目朝食後２ｍｇの投与を、時間治療後では１日目就寝前２ｍｇ、２日目就寝前、２ｍｇ、３日目就寝前２ｍｇに変更した。
投与量が８ｍｇの場合、時間治療開始前では、１日目朝食後４ｍｇ、夕食後２ｍｇ、２日目朝食後２ｍｇの投与を、時間治療後では１日目就寝前４ｍｇ、２日目就寝前２ｍｇ、３日目就寝前２ｍｇに変更した。
【００１９】
（評価方法）
試験期間は、時間治療実施から３ヶ月間とし、外来来院ごとに毎月診断及び採血を行った。
主要評価項目の有効性にはＤＡＳ２８による疾患活動性評価及びＥＵＬＡＲ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ；欧州リウマチ学会）改善基準を用いて確認した。
ＤＡＳ２８は、下記式により算出した。
ＤＡＳ２８＝０．５６×（Ｔ２８）１／２＋０．２８×（Ｓ２８）１／２＋０．３６×ｌｎ（ＣＲＰ＋１）＋０．０１４×ＧＨ＋０．９６
Ｔ２８及びＳ２８は、手、肘、肩など２８ヵ所の関節を触診し、Ｔ２８は「圧痛関節数（おさえたときに痛みのある関節の数）」であり、Ｓ２８は「腫脹関節数（腫れている関節の数）」である。
Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）は、採血によって炎症の程度を測定するもので、体内で炎症や組織の破壊が起きると、血液中にあらわれるタンパク質であり、炎症が強いほど、数値が高くなる。
ＧＨは、患者が行う全身状態の自己評価のことであり、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ）という１００ｍｍのスケール上で、０を「体調が大変よい（症状なし）」、１００を「体調が非常に悪い」とした場合、どのあたりになるか患者が示した値である。
前記式によって算出された値は、ｈｉｇｈ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（高疾患活動性）、ｍｏｄｅｒａｔｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（中等度疾患活動性）、ｌｏｗ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（低疾患活動性）及び臨床的寛解の４段階で評価した。
また、ＥＵＬＡＲ改善基準においては、投与時間を変更する前のＤＡＳ２８に対する投与時間変更後のＤＡＳ２８の差を用いて、治療効果をｇｏｏｄ（反応良好）、ｍｏｄｅｒａｔｅ（中等度反応）及びｎｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ（不変）の３段階で評価した。
【００２０】
ＤＡＳ２８による疾患活動性評価の結果を表１及び図１に示した。１７人のＲＡ患者から得られたデータは平均±標準偏差で表し、統計解析は群内の比較には反復分散分析を行い、多重比較検定にはＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤを行った。有意水準は５％とした。
【００２１】
【表１】
【００２２】
ＤＡＳ２８による疾患活動性評価の値（Ｘ）は、Ｘ＞５．１は「高疾患活動性」を、３．２≦Ｘ≦５．１は「中等度疾患活動性」を、Ｘ＜３．２では「低疾患活動性」を、Ｘ＜２．６では「臨床的寛解」であることを意味する。
表１において、時間治療開始時には時間治療開始２ヶ月前と比べＤＡＳ２８の値（Ｘ）が高くなっていることからＲＡの症状は悪化しており、時間治療開始時のＤＡＳ２８において、平均値は３．８３（３．２５（最小）−５．３０（最大））であり、中等度疾患活動性で、やや高いリウマチ症状が見られていた。時間治療１ヶ月後からＤＡＳ２８の平均値の値は下がり、時間治療開始３ヶ月後のＤＡＳ２８の平均値は３．３１となり、中等度疾患活動性であるものの、ＲＡの症状が軽くなったことが確認された。
また、表１及び図１に示すように、ＭＴＸを就寝前に投与する時間治療では、時間治療開始後１ヶ月から治療効果が現れ、ＤＡＳ２８の平均値は時間治療開始前と比較し１ヶ月目で０．４６２、２ヶ月目で０．５０６、３ヶ月目で０．５２１とそれぞれ有意に減少した。上記式１に示すＤＡＳ２８に使用するすべての項目で減少傾向が示され、特に腫脹関節数（Ｓ２８）が顕著に減少し、ＲＡ症状が低減されたことが確認された。また、ＤＡＳ２８は時間治療開始１ヶ月目から有意に低下し、この抑制効果は３ヶ月間継続することが確認された。以上より、ＭＴＸの時間治療では、投与量の増量や投薬回数の変えることなく、ＭＴＸの投薬時刻を変更することで、従来の投与方法と比較してより高い治療効果が得られることが明らかとなった。
【００２３】
ＥＵＬＡＲ改善基準によるＭＴＸの有効性評価の結果を表２に示した。
【００２４】
【表２】
【００２５】
表２中の基準とは、ＭＴＸ投与時間を変更する前（時間治療開始時）のＤＡＳ２８に対するＭＴＸ投与時間変更後（３ヶ月後）のＤＡＳ２８の差の値（Ｙ）において、１７名の患者のＭＴＸによる時間治療の効果が、０．６＞Ｙで「中等度反応」であることを、Ｙ＜０．６で「不変」、即ち、改善が見られなかったことを意味する。
１７例中７例（４１．２％）で中等度反応を示すまでに改善し、このうち４例（２３．５％）ではＤＡＳ２８における臨床的寛解に到達したことが確認された。
【００２６】
３ヶ月間の本発明による時間治療において１７名の患者には副作用は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明は、就寝前に投与することにより、関節リウマチの症状を顕著に抑えることができる関節リウマチ薬として産業上利用できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節リウマチ薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リウマチ性疾患の代表である関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ;以下、「ＲＡ」という）は、慢性多発性関節炎を主症状とする全身性結合組織疾患で、自己免疫疾患の一種である。ＲＡは、３０〜６０歳の女性に好発し、有病者数は本邦では約６０万人と推測されている。ＲＡの病態には関節滑膜における血管新生、炎症性細胞浸潤、滑膜細胞増殖、軟骨・骨破壊などが挙げられる。また、ＲＡにおける関節炎は改善と増悪を繰り返しながら進行し、徐々に軟骨・骨破壊を引き起こし、ＲＡ患者の日常労作の阻害や生活の質（ＱＯＬ）の低下を招く。
【０００３】
特に「朝のこわばり」という症状は、早朝に現れる四肢の関節痛のことであり、古くから知られているＲＡの最も特徴的な症状である。また、「朝のこわばり」は日中に現れず、早朝に現れるＲＡ固有の概日リズムであることが知られている。
この「朝のこわばり」には、ＩＬ−６やＴＮＦ−αなどのさまざまな炎症性サイトカインが関与していることが知られている。また近年、炎症性サイトカインには概日リズムが存在し、この概日リズムはＲＡ患者に現れる「朝のこわばり」に対応するように早朝にピークを示すことが報告されている(非特許文献１)。
【０００４】
現在、ヒトのＲＡ治療薬における第一選択薬は、メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ；以下、「ＭＴＸ」という）を含有する薬剤である。ＭＴＸは、生物学的製剤と比較し薬剤費が安く、世界的にアンカードラッグとして最も使用されている抗リウマチ薬である。本邦のＭＴＸの投与方法は、１週間単位で１日目の朝食後・夕食後、２日目の朝食後の計３回投与することが基準となっている。
【０００５】
そこで、早朝にピークを迎える炎症性サイトカインを抑えるために、炎症性サイトカインの概日リズムとヒトの日常生活行動を考慮して、ＭＴＸを既存の投与方法から夕食後のみに服用する時間治療に変更することで、リウマチ症状を改善できるという症例報告もなされている（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ ５６: ３９９， ２００７
【非特許文献２】藤 秀人、厚生労働科学研究費補助金（免疫アレルギー疾患等予防・治療研究事業）総括報告、２００９年９月２８日、リウマチ・アレルギー情報センター、インターネット＜ＵＲＬ：www.allergy.go.jp/Research/Shouroku_08/29fuji.pdf＞
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、非特許文献２に示されるように、夕食後のみにＭＴＸを服用する時間治療においても、その薬理効果は不十分であった。その理由は、ＭＴＸの半減期と炎症性サイトカインの概日リズムとの乖離にある。ＭＴＸの半減期は２〜４時間とされており、夕食後のみにＭＴＸを服用したとしても、深夜から早朝に向けて増加する炎症性サイトカイン等に対しては最大許容量のＭＴＸを投与した場合でも十分な薬効を示せず、顕著な効果改善には至らなかった。従って、本発明は、ＲＡの症状緩和及び抑制に有効であり、かつ効率的に抑えるための関節リウマチ薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、かかる問題点を解決するべく鋭意研究の結果、抗リウマチ薬であるＭＴＸの投与量や投与回数を変更することなく、投与時刻を種々検討した結果、生体リズムに合わせてＭＴＸを投与する投与タイミングを見出し、ＭＴＸの薬理効果を安全かつ効率的に高めることができることを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の関節リウマチ薬は、かかる知見に基づきなされたもので、請求項１に記載の通り、ＭＴＸを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、関節リウマチ患者に対して就寝前に投与されるように用いられることを特徴とする。
また、請求項２に記載の関節リウマチ薬は、請求項１記載の関節リウマチ薬において、前記投与が夜であることを特徴とする。
また、請求項３に記載の関節リウマチ薬は、請求項２記載の関節リウマチ薬において、前記投与が午後９時〜午前３時であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のＭＴＸを含有する関節リウマチ薬は、炎症性サイトカインの概日リズムにあわせて就寝前に投与することによって、投与量及び投与回数を変更することなく、安全性を維持しつつＲＡ症状、特に関節痛を軽減することができる。また、ＲＡの重症化の遅延効果及び臨床的寛解を得ることができる。また、ＭＴＸの過剰な投与を防止し、患者の身体への負担や治療費の削減ができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】ＭＴＸを就寝前に３ヶ月間投与した場合のＤｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ （ＤＡＳ）２８の変化を表すグラフ
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明における関節リウマチ患者とは、リウマチ専門医によって関節リウマチと診断された患者であって、ＭＴＸを治療薬として利用する患者のことをいい、いずれの関節リウマチ患者も含む。
【００１２】
本発明の関節リウマチ薬は、ＭＴＸを有効成分として含有する薬剤であり、錠剤、カプセル剤などとして用いられる。
【００１３】
本発明の関節リウマチ薬は、就寝前に投与されるように用いる。具体的には、例えば、１日１回の就寝前の投与でよく、１日目の就寝前、２日目の就寝前、３日目の就寝前に投与し、残りの４日間は休薬し、これを１週間毎に繰り返すものである。
【００１４】
本発明の関節リウマチ薬は、就寝前、午後９時から午前３時に投与され、さらに好ましいのは、午前１時から午前３時に投与されることである。炎症性サイトカインは、深夜（午前２時）から早朝（午前５時）にかけて増加する概日リズムを有しており、この時間帯にＭＴＸを服用することで血中のＭＴＸ濃度をこの時間帯に保つようにできれば、炎症性サイトカインの増加を抑えることができ、朝のこわばりを抑えることができるからである。
【００１５】
本発明における、ＭＴＸの有効投与量として、１週間あたりが４〜２０ｍｇとすることが好ましい。一般的な日本国内のＲＡ治療において、ＭＴＸは４ｍｇ／週の投与が行われる。しかし、十分な効果が得られない患者については、６ｍｇ／週以上、最大８ｍｇ／週の投与が行われる。なお、海外ではＲＡ患者に対し、ＭＴＸは７．５〜２０ｍｇ／週投与されている。
【００１６】
前記ＭＴＸの有効投与量とは、関節リウマチ患者個人において、ＭＴＸが効果を示す用量のことをいう。ＭＴＸの効果とは、ＭＴＸの投与によって、患者個人における関節の疼痛、腫脹等の症状が緩和されたことで判断される。
【実施例】
【００１７】
（対象）
平成２１年７月以前より、医療法人白十字会佐世保中央病院に外来にて通院している年齢２０歳以上のＲＡ患者で、すでにＲＡに対する治療としてＭＴＸを投与され、投与による改善が認められず、ＲＡの疾患活動性を示すＤＡＳ２８が３．２以上、生物学的製剤を現在使用していない患者１７名を被験者とした。１７名の被験者の内訳は、男性５例、女性１２例であり、ＲＡの罹患期間は平均１１．８年（２年（最小）−３３年（最大））であり、平均年齢は６１．０歳（４２歳（最小）−７８歳（最大）)であった。
【００１８】
（投与方法）
被験者が投与されていた既存のＭＴＸの投与量及び投与回数を基準として設定し、ＭＴＸの１週間における総投与量及び投与回数は変更せず、投与時間を１日１回就寝前（午後９時から午前１時の間）のみに変更した。投与期間は、投与時間を１日１回就寝前とする時間治療実施から３ヶ月間とした。なお、本実施例におけるＭＴＸの１週間における投与量は、４ｍｇが４例、６ｍｇが８例、８ｍｇが５例であり、投与量が４ｍｇの場合、時間治療開始前では、１日目朝食後２ｍｇ、夕食後２ｍｇの投与を、時間治療後では１日目就寝前２ｍｇ、２日目就寝前２ｍｇに変更した。
投与量が６ｍｇの場合、時間治療開始前では、１日目朝食後２ｍｇ、夕食後２ｍｇ、２日目朝食後２ｍｇの投与を、時間治療後では１日目就寝前２ｍｇ、２日目就寝前、２ｍｇ、３日目就寝前２ｍｇに変更した。
投与量が８ｍｇの場合、時間治療開始前では、１日目朝食後４ｍｇ、夕食後２ｍｇ、２日目朝食後２ｍｇの投与を、時間治療後では１日目就寝前４ｍｇ、２日目就寝前２ｍｇ、３日目就寝前２ｍｇに変更した。
【００１９】
（評価方法）
試験期間は、時間治療実施から３ヶ月間とし、外来来院ごとに毎月診断及び採血を行った。
主要評価項目の有効性にはＤＡＳ２８による疾患活動性評価及びＥＵＬＡＲ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｌｅａｇｕｅ Ａｇａｉｎｓｔ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ；欧州リウマチ学会）改善基準を用いて確認した。
ＤＡＳ２８は、下記式により算出した。
ＤＡＳ２８＝０．５６×（Ｔ２８）１／２＋０．２８×（Ｓ２８）１／２＋０．３６×ｌｎ（ＣＲＰ＋１）＋０．０１４×ＧＨ＋０．９６
Ｔ２８及びＳ２８は、手、肘、肩など２８ヵ所の関節を触診し、Ｔ２８は「圧痛関節数（おさえたときに痛みのある関節の数）」であり、Ｓ２８は「腫脹関節数（腫れている関節の数）」である。
Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）は、採血によって炎症の程度を測定するもので、体内で炎症や組織の破壊が起きると、血液中にあらわれるタンパク質であり、炎症が強いほど、数値が高くなる。
ＧＨは、患者が行う全身状態の自己評価のことであり、ＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ ａｎａｌｏｇ ｓｃａｌｅ）という１００ｍｍのスケール上で、０を「体調が大変よい（症状なし）」、１００を「体調が非常に悪い」とした場合、どのあたりになるか患者が示した値である。
前記式によって算出された値は、ｈｉｇｈ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（高疾患活動性）、ｍｏｄｅｒａｔｅ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（中等度疾患活動性）、ｌｏｗ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ（低疾患活動性）及び臨床的寛解の４段階で評価した。
また、ＥＵＬＡＲ改善基準においては、投与時間を変更する前のＤＡＳ２８に対する投与時間変更後のＤＡＳ２８の差を用いて、治療効果をｇｏｏｄ（反応良好）、ｍｏｄｅｒａｔｅ（中等度反応）及びｎｏ ｒｅｓｐｏｎｓｅ（不変）の３段階で評価した。
【００２０】
ＤＡＳ２８による疾患活動性評価の結果を表１及び図１に示した。１７人のＲＡ患者から得られたデータは平均±標準偏差で表し、統計解析は群内の比較には反復分散分析を行い、多重比較検定にはＦｉｓｈｅｒのＰＬＳＤを行った。有意水準は５％とした。
【００２１】
【表１】
【００２２】
ＤＡＳ２８による疾患活動性評価の値（Ｘ）は、Ｘ＞５．１は「高疾患活動性」を、３．２≦Ｘ≦５．１は「中等度疾患活動性」を、Ｘ＜３．２では「低疾患活動性」を、Ｘ＜２．６では「臨床的寛解」であることを意味する。
表１において、時間治療開始時には時間治療開始２ヶ月前と比べＤＡＳ２８の値（Ｘ）が高くなっていることからＲＡの症状は悪化しており、時間治療開始時のＤＡＳ２８において、平均値は３．８３（３．２５（最小）−５．３０（最大））であり、中等度疾患活動性で、やや高いリウマチ症状が見られていた。時間治療１ヶ月後からＤＡＳ２８の平均値の値は下がり、時間治療開始３ヶ月後のＤＡＳ２８の平均値は３．３１となり、中等度疾患活動性であるものの、ＲＡの症状が軽くなったことが確認された。
また、表１及び図１に示すように、ＭＴＸを就寝前に投与する時間治療では、時間治療開始後１ヶ月から治療効果が現れ、ＤＡＳ２８の平均値は時間治療開始前と比較し１ヶ月目で０．４６２、２ヶ月目で０．５０６、３ヶ月目で０．５２１とそれぞれ有意に減少した。上記式１に示すＤＡＳ２８に使用するすべての項目で減少傾向が示され、特に腫脹関節数（Ｓ２８）が顕著に減少し、ＲＡ症状が低減されたことが確認された。また、ＤＡＳ２８は時間治療開始１ヶ月目から有意に低下し、この抑制効果は３ヶ月間継続することが確認された。以上より、ＭＴＸの時間治療では、投与量の増量や投薬回数の変えることなく、ＭＴＸの投薬時刻を変更することで、従来の投与方法と比較してより高い治療効果が得られることが明らかとなった。
【００２３】
ＥＵＬＡＲ改善基準によるＭＴＸの有効性評価の結果を表２に示した。
【００２４】
【表２】
【００２５】
表２中の基準とは、ＭＴＸ投与時間を変更する前（時間治療開始時）のＤＡＳ２８に対するＭＴＸ投与時間変更後（３ヶ月後）のＤＡＳ２８の差の値（Ｙ）において、１７名の患者のＭＴＸによる時間治療の効果が、０．６＞Ｙで「中等度反応」であることを、Ｙ＜０．６で「不変」、即ち、改善が見られなかったことを意味する。
１７例中７例（４１．２％）で中等度反応を示すまでに改善し、このうち４例（２３．５％）ではＤＡＳ２８における臨床的寛解に到達したことが確認された。
【００２６】
３ヶ月間の本発明による時間治療において１７名の患者には副作用は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明は、就寝前に投与することにより、関節リウマチの症状を顕著に抑えることができる関節リウマチ薬として産業上利用できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メトトレキサートを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、関節リウマチ患者に対して、就寝前に投与されるように用いられることを特徴とする関節リウマチ薬。
【請求項２】
前記投与が夜であることを特徴とする請求項１に記載の関節リウマチ薬。
【請求項３】
前記投与が午後９時〜午前３時であることを特徴とする請求項２に記載の関節リウマチ薬。
【請求項１】
メトトレキサートを有効成分として含有する関節リウマチ薬であって、関節リウマチ患者に対して、就寝前に投与されるように用いられることを特徴とする関節リウマチ薬。
【請求項２】
前記投与が夜であることを特徴とする請求項１に記載の関節リウマチ薬。
【請求項３】
前記投与が午後９時〜午前３時であることを特徴とする請求項２に記載の関節リウマチ薬。
【図１】
【公開番号】特開２０１１−１９０１９９（Ｐ２０１１−１９０１９９Ａ）
【公開日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５６４２８（Ｐ２０１０−５６４２８）
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【出願人】（５１００７１２２０）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月２９日（２０１１．９．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月１２日（２０１０．３．１２）
【出願人】（５１００７１２２０）
【Ｆターム（参考）】
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