関節炎における痛みの治療のためのタペンタドール
本発明は、関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節炎（骨関節炎、変形性関節炎）は、最も広く蔓延しているヒトの関節疾患である。関節炎は、とりわけ高齢者での、間欠的な炎症発作を伴う軟骨およびその他の関節組織のダイナミックではあるがゆっくり進行する変性疾患である。関節炎は、炎症パラメータがないこと、可動性の制限、短期的な関節強直、および放射線学的特徴に基づき、別のリウマチ疾患とは一線を画すことができる。
【０００３】
関節炎または関節摩耗は、関節軟骨の崩壊によって始まる関節損傷である。重度の事例では、最終的に隣接する骨における改造過程に至り、関節表面が破壊される。したがってこの疾患の結末は、運動制限を伴う関節の痛みと強直である。関節は変形し、最終的には完全に骨化する可能性がある。関節炎はたいていゆっくりと進行する。順番に言うと、まず軟骨層が厚くなり、かつ軟骨細胞の代謝がより活性化する。軟骨下骨梁の変化が海綿状骨による圧力緩和を低減させる。修復組織により強い荷重がかかり、罹患期間が進むにつれて破壊に対する均衡が変化する。レントゲン写真上で関節裂隙の狭小化が確認できるようになり、周縁部に骨棘が形成される。さらなる詳細に関しては、例えば、D. Hoefflerら、AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Aerzteschaft、Arzneiverordnung in der Praxis、「Degenerative Gelenkerkrankungen」、第２版、2001年（非特許文献１）、およびH. Broellら、CliniCum、特別号、2001年9月、Konsensus-Statement、「Arthrose - Diagnostik % Therapie」（非特許文献２）を全面的に参照することができる。
【０００４】
原理的には全ての関節が関節炎による変化に侵され得る。しかしながら最も多く侵されるのは、多くの重量がのしかかっている膝関節（膝関節炎）および股関節（股関節炎）である。この疾患はしばしば小さな脊柱関節内（脊椎関節炎）および指関節内でも起こる。ＩＣＤ−１０によれば、股および膝の関節炎は、痛みのある運動制限（動作開始痛、荷重痛）または歩行困難を伴う原発性軟骨疾患として定義されている。滑膜炎のような炎症が定着し得るが、必ずしもそうではない。
【０００５】
関節炎の主症状および初期症状は痛みである（初期三主徴：動作開始痛、疲労痛、荷重痛；末期三主徴：持続痛、夜間痛、筋肉通）。この痛みには、運動制限、天候の変化に敏感なこと、摩擦音が伴う。関節炎における痛みの原因は、主に関節周囲の腱付着部および靭帯付着部における刺激状態、二次的炎症、関節包膨張、刺激性滲出、軟骨下骨における圧力上昇、および微小骨折から生じている。
【０００６】
初期には、荷重がかかったときにだけ痛みが生じ、かつ運動を続行すると、例えば比較的長く歩くと、数分後には再び和らぐ。炎症が加わると、活性化された関節炎の典型的な苦痛が生じ、すなわち関節が痛み、手で触って熱く、かつ膨らむ。可動性は制限される。炎症はしばしば治療しなくても鎮まる。これで、関節炎がたいていは少しずつ進行することが説明され、すなわち痛みが比較的強く運動制限のある段階が、痛みが比較的少なく可動性が比較的良い段階と交互に来るのである。消耗現象が進行するほど、痛みの段階はより速く次々と来る。最終的には痛みが絶え間なく存在し続ける。
【０００７】
治療では、いくつかの、薬によらない選択肢および薬による選択肢が提供されており、これらの選択肢は、単独で、または組み合わせて適用される。すなわち
− 一般的な措置、例えば水泳、自転車に乗ること、適切な体操、歩行器の利用、食事療法など、
− 物理療法、例えばホットパック、電気療法、および運動療法など、
− 薬物療法、
− 整形外科的技術、例えばサポーター、矯正器具など、ならびに
− 手術療法、例えば自己由来の軟骨細胞の移植、人工関節の代用など。
【０００８】
特定の療法の成果を判断するために、欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）はＬｅｑｕｅｓｎｅ指標を推奨しており、つまり医師および患者の疼痛判定による総合評価である。ＦＤＡは、関節の脹れ、赤み、および圧縮強度の評価と共に、西オンタリオ・マクマスター大学骨関節炎指標（ＷＯＭＡＣ）およびＬｅｑｕｅｓｎｅ指標による痛みおよび機能の評価を推奨している。骨関節炎研究会（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、関節炎の対症療法のために用いられる薬剤に対し、主要目的の評価基準としてＷＯＭＡＣの疼痛スコアのスケールを推奨しており、副次的目的の評価基準としてＷＯＭＡＣの運動制限スコアまたはＬｅｑｕｅｓｎｅ指標、加えて医師および患者による総合評価を推奨している。
【０００９】
関節炎の治療のために提案された作用物質群に関する薬物療法の範囲には以下のものが含まれる。すなわち
− 非オピオイド鎮痛薬、例えばパラセタモール、
− 非ステロイド抗リウマチ薬／抗炎症薬（ＮＳＡＲ）、例えばアセメタシン、アセチルサリチル酸、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、メフェナム酸、チアプロフェン酸、インドメタシン、ロナゾラク、ナプロキセン、プログルメタシン、メロキシカム、ピロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、
− オピオイド鎮痛薬、例えばジヒドロコデイン、トラマドール、チリジン・ナロキソン、モルヒネ、ブプレノルフィン、オキシコドン、フェンタニル、およびヒドロモルフォン、
− 経皮投与可能な抗炎症薬および血行促進剤、
− 関節内注射用の糖質コルチコステロイドの結晶懸濁液、ならびに
− 経口または関節内注射用のさらなる作用物質、例えばグルコサミン、アデメチオニン、オキサセプロール、ヒアルロン酸など。
【００１０】
オピオイド鎮痛薬は、関節炎の薬による治療の通常のレパートリーには属さないが、特定の状況においては不可避である。ただし従来のオピオイド鎮痛薬は、一部でかなりの副作用、特に便秘、悪心、嘔吐、頭痛、鎮静、疲労、呼吸抑制、アレルギー、およびときには血圧降下を示す。これらの副作用は、関節炎における慢性痛状態の長期療法を困難にする。このため従来のオピオイド鎮痛薬による治療に関する指示はたいてい、全ての別の療法の可能性を十分に利用した後にようやく、例えば手術ができず、しかし別の鎮痛作用物質に反応を示さない激しい安静時痛に苦しむ患者の場合に行われる。
【００１１】
代替案としての、有効な除痛および少ない副作用プロフィルを特色とする薬物療法による関節炎の治療法が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６９３４７５号
【特許文献２】米国特許公開出願第２００５−５８７０６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】D. Hoefflerら、AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen AErzteschaft、Arzneiverordnung in der Praxis、「Degenerative Gelenkerkrankungen」、第２版、2001年
【非特許文献２】H. Broellら、CliniCum、特別号、2001年9月、Konsensus-Statement、「Arthrose - Diagnostik % Therapie」
【非特許文献３】「Remington's Pharmaceutical Sciences」、A.R. Gennaro編、第１７版、Mack出版社、Easton, Pa.（1985）、特に第8部、第76章〜第93章
【非特許文献４】T.M. Tschentkeら、Drugs of the Future、2006年、31(12)、1053頁
【非特許文献５】疾病および関連健康問題の国際統計分類、ＷＨＯ冊、好ましくは２００７年版
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって本発明の課題は、関節炎における除痛の際に有効であり、かつ従来の鎮痛薬に比べて有利な化合物を見つけだすことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この課題は、請求項の対象によって解決される。
【００１６】
本発明は、関節炎における痛みの治療のための薬を製造するためのタペンタドールの使用に関する。
【００１７】
意外にも、好ましくは持続放出性（ＰＲ）製剤（長時間放出性（ＥＲ）製剤と同義）、つまり欧州薬局方の意味における持続放出を伴う製剤としてのタペンタドールが、関節炎における痛みの治療に対する優れた有効性と少ない副作用範囲を併せ持つことが分かった。持続放出とは、一般的には、同じ経路で投与される従来の剤形の放出とは異なる改変された放出と理解される。この放出改変は、通常は剤形の特殊な設計または特殊な製造法によって達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの有効性を調査した際に守られた用量漸増方式の概略図である。
【図２】プラセボおよびオキシコドンと比較したタペンタドール（１００ｍｇおよび２００ｍｇ）の有効性を概略的に示すグラフである。
【図３】タペンタドールを様々な用量で投与した後の患者集団内での血清濃度分布の数学的評価を示すグラフである。
【図４】様々な臨床試験からのデータに基づく患者集団内でのタペンタドールの血清濃度と痛みの軽減作用の関係の数学的評価を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
タペンタドール、つまり（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノールは、中等度から重度までの急性痛または慢性痛を治療する際に有効な、中枢に作用する合成鎮痛薬である。
【００２０】
タペンタドールは、一方ではμ−オピオイド受容体アゴニストとして、他方ではノルアドレナリン・トランスポーター阻害薬として２通りの作用メカニズムを示す。ヒトの場合、組み換えによって作られたμ−オピオイド受容体に対するタペンタドールの親和力は、モルヒネの１８分の１である。しかしながら臨床試験では、タペンタドールの痛み軽減作用が、モルヒネの痛み軽減作用の２〜３分の１にしかならないことが示された。組換えμ−オピオイド受容体に対する親和力が１８分の１になる一方で、鎮痛の有効性が僅かしか減らないことは、タペンタドールのノルアドレナリン・トランスポーターを阻害する特性も同様に、タペンタドールの鎮痛の有効性に寄与していることを示している。したがってタペンタドールは、純粋なμ−オピオイド受容体アゴニストに類似の鎮痛の有効性を示すが、μ−オピオイド受容体と関係がある副作用は比較的少なくしか示さないと推測され得る。この化合物は、その遊離塩基の形で、または塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離塩基の製造は、例えばＥＰ−Ａ６９３４７５（特許文献１）から知られている。
【００２１】
本明細書においては、「タペンタドール」（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノールは、その医薬として許容される塩および溶媒和物を意味している。
【００２２】
医薬として許容される適切な塩には、無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、および硫酸の塩、ならびに有機酸、例えばメタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、馬尿酸、およびアスパラギン酸の塩が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。
【００２３】
好ましい一実施形態では、薬は固体の薬剤形態である。薬を経口投与のために調製することが好ましい。しかしながら薬は、別の投与形態、例えば口腔、舌下、経粘膜、直腸内、腰椎内、腹膜内、経皮、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内、および皮下の投与形態でもよい。
【００２４】
調製に応じて、薬が適切な添加物質および／または補助物質を含むことが好ましい。本発明の意味における適切な添加物質および／または補助物質は、現況技術から当業者に既知の、ガレノス製剤を達成するための全ての物質である。これらの補助物質の選択および添加すべき量は、どのように薬剤を投与するかに依存し、つまり経口、静脈内、腹膜内、皮内、筋肉内、鼻腔内、口腔、または局所的かによって変わる。
【００２５】
経口投与には、錠剤、咀嚼錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、点滴剤、水薬、またはシロップの形での調合が適しており、非経口投与、局所投与、および吸入投与には、液剤、懸濁剤、容易に水で戻り得る乾燥製剤、およびスプレイが適している。さらなる可能性は、直腸内に適用するための坐剤である。適切な経皮投与形態の例は、場合によっては皮膚浸透促進剤が添加された、溶解した形の沈着物、担体フィルムまたは硬膏における適用である。
【００２６】
経口の投与形態のための補助剤および添加剤の例は、崩壊剤、滑剤、結合剤、充填剤、離型剤、場合によっては溶剤、矯味剤、砂糖、特に担体、希釈剤、色素、酸化防止剤などである。
【００２７】
坐剤には、とりわけ蝋または脂肪酸エステルを使用することができ、非経口投与剤には担体、保存剤、懸濁補助剤などを使用することができる。
【００２８】
補助物質は、例えば水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、糖蜜、デンプン、変性デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、蝋、天然ゴムおよび合成ゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸第二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天、およびベントナイトでよい。
【００２９】
これらの薬剤および医薬組成物の製造は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Hrsg. A.R. Gennaro、第１７版、Mack出版社、Easton, Pa.（1985）、特に第8部、第76章〜第93章（非特許文献３）に記載されているような、医薬製剤の現況技術において良く知られた手段、装置、手法、および方法によって行われる。
【００３０】
したがって錠剤などの固体製剤では、医薬担体例えば従来の錠剤成分（トウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸第二カルシウム、または医薬として許容されるゴム）、および例えば水のような医薬希釈剤を含む薬剤の作用物質を顆粒化することができ、これにより作用物質を均質な分布で含む固体組成物が形成される。均質な分布とは、ここでは作用物質が組成物全体に一様に分布することと理解され、したがって組成物は容易に、錠剤、カプセル、糖衣錠のような、同じ有効性の単位用量の形に小分けすることができる。続いて固体組成物を単位用量の形に小分けする。錠剤または丸剤はコーティングしてもよく、または遅放性剤形を提供するために別のやり方でコンパウンド化してもよい。適切なコーティング剤は、とりわけポリマー性の酸、ならびにポリマー性の酸と、セラック、セチルアルコール、および／またはセルロースアセテートなどのような材料との混合物である。
【００３１】
患者に投与すべきタペンタドールの量は、患者の体重、投与の種類、および疾患の重症度に応じて変わる。好ましい一実施形態では、薬は、タペンタドールを遊離塩基換算で１０〜３００ｍｇ、より好ましくは２０〜２９０ｍｇ、さらに好ましくは３０〜２８０ｍｇ、最も好ましくは４０〜２６０ｍｇの量で含んでいる。
【００３２】
経口、直腸内、または経皮で適用可能な調合形態から、タペンタドールは遅延放出することができる。薬は、１日１回の投与、１日２回の投与（ｂｉｄ）、または１日３回の投与用に調製することが好ましく、１日２回の投与（ｂｉｄ）が特に好ましい。
【００３３】
タペンタドールの遅延放出は、例えばマトリクス、コーティング、または浸透的に作用する放出系によって遅らせることで達成することができる（例えばＵＳ−Ａ−２００５−５８７０６（特許文献２）を参照）。
【００３４】
好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって薬を１日２回投与した後、平均で少なくとも５．０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも２０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも２５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも３０ｎｇ／ｍｌ、さらに好ましくは少なくとも３５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも４０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも４５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、特に少なくとも５５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍｌである。これは、タペンタドールを少なくとも３日間にわたって１日２回投与し、その後、最後に行われた投与の好ましくは２時間後に血清濃度を測定することを意味している。この場合、基準となる数値は、調査した患者全員の平均値として得たものである。
【００３５】
好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって１日２回投与した後、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の高くても５０％で、より好ましくは高くても４０％で、さらに好ましくは高くても３０％で、最も好ましくは高くても２０％で、特に患者集団の高くても１０％で、平均で５．０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは７．５ｎｇ／ｍｌ未満、さらに好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは１５ｎｇ／ｍｌ未満、特に２０ｎｇ／ｍｌ未満である。
【００３６】
好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって１日２回投与した後、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の高くても５０％で、より好ましくは高くても４０％で、さらに好ましくは高くても３０％で、最も好ましくは高くても２０％で、特に患者集団の高くても１０％で、平均で３００ｎｇ／ｍｌ超、より好ましくは２７５ｎｇ／ｍｌ超、さらに好ましくは２５０ｎｇ／ｍｌ超、最も好ましくは２２５ｎｇ／ｍｌ超、特に２００ｎｇ／ｍｌ超である。
【００３７】
好ましくは、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって１日２回投与した後、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の少なくとも５０％または５５％で、より好ましくは少なくとも６０％または６５％で、さらに好ましくは少なくとも７０％または７５％で、最も好ましくは少なくとも８０％または８５％で、特に患者集団の少なくとも９０％または９５％で、平均で１．０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲内、より好ましくは２．０ｎｇ／ｍｌ〜４５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、さらに好ましくは３．０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌの範囲内、最も好ましくは４．０ｎｇ／ｍｌ〜３５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、特に５．０ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある。
【００３８】
好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度のパーセントによる標準偏差（変動係数）は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって薬を１日２回投与した後、好ましくは１００人の患者集団で、高くても±９０％、より好ましくは高くても±７０％、さらに好ましくは高くても±５０％、高くても±４５％、または高くても±４０％、最も好ましくは高くても±３５％、高くても±３０％、または高くても±２５％、特に高くても±２０％、高くても±１５％、または高くても±１０％である。
【００３９】
血清濃度は、好ましくは少なくとも１０人、より好ましくは少なくとも２５人、さらに好ましくは少なくとも５０人、さらに好ましくは少なくとも７５人、最も好ましくは少なくとも１００人、特に少なくとも２５０人の患者集団での測定から生じる平均値であることが好ましい。タペンタドールの血清濃度をどのように決定し得るかは、当業者には既知である。これに関し例えばT.M. Tschentkeら、Drugs of the Future、2006年、31(12)、1053頁（非特許文献４）を参照することができる。
【００４０】
好ましい一実施形態では、
− 薬が経口投与用に調製されており、
− 薬が固体の薬剤形態および／または圧縮された薬剤形態および／またはフィルムコーティングされた薬剤形態であり、かつ／または
− 薬がタペンタドールをマトリクスから遅延放出し、かつ／または
− 薬がタペンタドールを薬の総重量に対して０．００１〜９９．９９９重量％、より好ましくは０．１〜９９．９重量％、さらに好ましくは１．０〜９９．０重量％、さらに好ましくは２．５〜８０重量％、最も好ましくは５．０〜５０重量％、特に７．５〜４０重量％の量で含んでおり、かつ／または
− 薬が薬学的に許容し得る担体および／または医薬として許容される補助物質を含んでおり、かつ／または
− 薬の総質量が２５〜２，０００ｍｇ、より好ましくは５０〜１，８００ｍｇ、さらに好ましくは６０〜１，６００ｍｇ、さらに好ましくは７０〜１，４００ｍｇ、最も好ましくは８０〜１，２００ｍｇ、特に１００〜１，０００ｍｇの範囲内にあり、かつ／または
− 薬が、錠剤、カプセル、ペレット、および顆粒から成る群から選ばれる。
【００４１】
薬は、単純な錠剤として、およびコーティングされた錠剤として（例えばフィルムコート錠または糖衣錠として）存在することができる。錠剤は、通常は丸く、かつ両凸形であり、ただし長円の形状も可能である。サシェまたはカプセル内に満たされた、または崩壊性錠剤に圧縮された、顆粒、球形剤、ペレット、またはマイクロカプセルも同様に可能である。
【００４２】
少なくとも０．００１〜９９．９９９％のタペンタドールを含んでいる薬であること、特に、副作用を回避するために少ない有効用量を含んでいる薬であることが好ましい。この薬は、好ましくは０．０１重量％〜９９．９９重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、さらに好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜５０重量％、特に５．０〜２０重量％のタペンタドールを含んでいる。副作用を回避するために、生物体が作用物質にゆっくりと慣れるように、治療の始めに、投与するタペンタドールの量を徐々に増やすこと（用量漸増）が利点であり得る。タペンタドールをまずは鎮痛性に作用する用量より少ない用量で投与することが好ましい。
【００４３】
薬は、１日２回の投与用に調製されており、タペンタドールを遊離塩基換算で２０〜２６０ｍｇの量で含む経口剤形であることが特に好ましい。
【００４４】
好ましい一実施形態では、薬は、タペンタドールの即放性経口剤形である（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）。
【００４５】
本発明によれば、関節炎における痛みの治療にタペンタドールを使用する。関節炎は、膝関節炎、股関節炎、および脊椎関節炎から成る群から選ばれることが好ましい。
【００４６】
痛みを伴う関節炎は、ＩＣＤ−１０（疾病および関連健康問題の国際統計分類、ＷＨＯ冊、好ましくは２００７年版（非特許文献５））の意味における関節炎であることが好ましい。関節炎は、多発性関節炎［Ｍ１５］、股関節炎［Ｍ１６］、膝関節炎［Ｍ１７］、第１手根中手関節の関節炎［Ｍ１８］、その他の関節炎［Ｍ１９］、および脊柱の関節炎［Ｍ４７］から選択されることが好ましい。括弧内に示した記号は、ＩＣＤ−１０で使用される命名法に基づくものである。
【００４７】
関節炎が多発性関節炎［Ｍ１５］の場合、それは好ましくは原発性全身性（骨）関節炎［Ｍ１５．０］、ヘバーデン結節（関節障害を伴うもの）［Ｍ１５．１］、ブシャール結節（関節障害を伴うもの）［Ｍ１５．２］、続発性多発性関節炎（外傷後の多発性関節炎）［Ｍ１５．３］、びらん性（骨）関節炎［Ｍ１５．４］、その他の多発性関節炎［Ｍ１５．８］、および詳細不明の多発性関節炎（全身性（骨）関節炎、詳細不明）［Ｍ１５．９］から成る群から選ばれる。
【００４８】
関節炎が股関節炎［Ｍ１６］の場合、それは好ましくは両側性の原発性股関節炎［Ｍ１６．０］、その他の原発性股関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１６．１］、両側性の形成不全の結果としての股関節炎［Ｍ１６．２］、その他の形成不全性股関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１６．３］、両側性の外傷後股関節炎［Ｍ１６．４］、その他の外傷後股関節炎［Ｍ１６．５］（一側性または詳細不明）、その他の両側性続発性股関節炎［Ｍ１６．６］、その他の続発性股関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１６．７］、および詳細不明の股関節炎［Ｍ１６．９］から成る群から選ばれる。
【００４９】
関節炎が膝関節炎［Ｍ１７］の場合、それは好ましくは両側性原発性膝関節炎［Ｍ１７．０］、その他の原発性膝関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１７．１］、両側性外傷後膝関節炎［Ｍ１７．２］、その他の外傷後膝関節炎［Ｍ１７．３］（一側性または詳細不明）、その他の両側性続発性膝関節炎［Ｍ１７．４］、その他の続発性膝関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１７．５］、および詳細不明の膝関節炎［Ｍ１７．９］から成る群から選ばれる。
【００５０】
関節炎が第１手根中手関節の関節炎［Ｍ１８］の場合、それは好ましくは第１手根中手関節の両側性原発性関節炎［Ｍ１８．０］、第１手根中手関節のその他の原発性関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１８．１］、第１手根中手関節の両側性外傷後関節炎［Ｍ１８．２］、第１手根中手関節のその他の外傷後関節炎［Ｍ１８．３］（一側性または詳細不明）、第１手根中手関節のその他の両側性続発性関節炎［Ｍ１８．４］、第１手根中手関節のその他の続発性関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１８．５］、および詳細不明の第１手根中手関節の関節炎［Ｍ１８．９］から成る群から選ばれる。
【００５１】
関節炎がその他の関節炎［Ｍ１９］の場合、それは好ましくはその他の関節の原発性関節炎（原発性関節炎、詳細不明）［Ｍ１９．０］、その他の関節の外傷後関節炎（外傷後関節炎、詳細不明）［Ｍ１９．１］、その他の続発性関節炎（続発性関節炎、詳細不明）［Ｍ１９．２］、その他の明示された関節炎［Ｍ１９．８］、および詳細不明の関節炎［Ｍ１９．９］から成る群から選ばれる。
【００５２】
痛みは中等度乃至強いことが好ましい。好ましい一実施形態では、痛みは、動作開始痛、荷重痛、疲労痛、関節周囲の圧痛、放散痛（例えば股関節炎がある場合の膝痛）、同じ姿勢で比較的長い時間動かなかった後の安静時痛、持続痛、自発痛、運動痛、夜間痛、筋肉痛、最終位置痛（Ｅｎｄｌａｇｅｎｓｃｈｍｅｒｚ）、自発痛および安静時痛としての骨の痛みから成る群から選ばれる。
【００５３】
仮に本発明による薬が、副作用が少ないことしか示さないとしても、それは例えばタペンタドールのほかに、モルヒネ拮抗薬、特にナロキソン、ナルトレキソン、および／またはレバロルファンも使用するといった依存の特定の形態を回避するために有利であり得る。
【００５４】
さらに本発明は、関節炎における痛みの治療のためにタペンタドールを医薬として許容される量で患者に投与する方法に関する。
【００５５】
以下の例は、本発明のさらに詳しい説明のために用いられるか、これによって限定されない。
【００５６】
例１
目的
膝の関節炎における中等度から重度までの痛みを持つ患者において、持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ（ＰＲ））によるタペンタドールおよび制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ（ＣＲ））によるオキシコドンＨＣｌの有効性および耐用性をプラセボと比較した。
【００５７】
方法（無作為化、プラセボコントロール二重盲検）
患者（Ｎ＝６７０）をランダムに選択し、１日２回で２８日間、タペンタドールＰＲ１００ｍｇか、タペンタドールＰＲ２００ｍｇか、オキシコドンＨＣｌ ＣＲ２０ｍｇか、またはプラセボで治療した。治療の始めに用量を漸増させた。主要な有効性エンドポイントは、１００ｍｍの視覚的アナログ・スケール（ＶＡＳ、０ｍｍ＝無痛、１００ｍｍ＝考えられる最も強い痛み）に基づく、最後の医師の診察（最終来院）時の前の２４時間平均の痛みの感覚であった。
【００５８】
この試験は、１４日間の二重盲検の用量漸増段階（３日間→１１日間）、それに続く１４日間の二重盲検の維持段階（それぞれ用量漸増パターンの最高用量で、図１を参照）から構成された。すなわち
− タペンタドールＰＲ１００ｍｇ：２５ｍｇ（ｂｉｄ）→５０ｍｇ（ｂｉｄ）→１００ｍｇ（ｂｉｄ）、
− タペンタドールＰＲ２００ｍｇ：１００ｍｇ（ｂｉｄ）→１５０ｍｇ（ｂｉｄ）→２００ｍｇ（ｂｉｄ）、
− オキシコドンＨＣｌ ＣＲ２０ｍｇ：１０ｍｇ（ｂｉｄ）→１０ｍｇ（ｂｉｄ）→２０ｍｇ（ｂｉｄ）。
【００５９】
結果
平均疼痛強度のあてはめた平均二乗誤差（±標準誤差）の、プラセボに対する相違は、タペンタドールＰＲ２００ｍｇについては有意であった（−８．４ｍｍ［±３．３０］、Ｐ＝０．０２１）。平均疼痛強度のあてはめた平均二乗誤差（±標準誤差）の、プラセボに対する相違は、タペンタドールＰＲ１００ｍｇについては−５．９ｍｍ（±３．３４、Ｐ＝０．１４２）、オキシコドンＨＣｌ ＣＲ２０ｍｇについては−５．４ｍｍ（±３．２２、Ｐ＝０．０９１）であり、つまりタペンタドールＰＲ１００ｍｇとオキシコドンＨＣｌ ＣＲ２０ｍｇは類似の挙動を示した（図２を参照）。
【００６０】
全ての群において、胃腸の苦痛（悪心、便秘、および嘔吐を含む）および神経系の苦痛（疲労およびめまい感を含む）が最も頻繁に生じる副作用であった。
【００６１】
【表１】
【００６２】
タペンタドールを様々な用量で投与した後の患者集団内での血清濃度分布の数学的評価が図３に示されている。
【００６３】
臨床データは、４週間のタペンタドールＰＲ２００ｍｇが、関節炎における中等度乃至重度の慢性痛の治療の際に有効であることを裏付けている。胃腸の副作用および中枢神経系と関連のある副作用に関して、臨床データは、オキシコドンＨＣｌに比べて改善されたタペンタドールの耐用性を示している。
【００６４】
様々な臨床試験からのデータに基づく患者集団内でのタペンタドールの血清濃度と痛み軽減作用の関係の数学的評価が図４に示されている。
【００６５】
例２〜例４
目的
膝または股の関節炎における中等度乃至重度の痛みを持つ患者で、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ（ＩＲ））によるタペンタドールおよび即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ（ＩＲ））によるオキシコドンＨＣｌの有効性および耐用性をプラセボと比較した。
【００６６】
例２
方法（無作為化、二重盲検、９０日間の第ＩＩＩ相、アクティブコントロール、フレキシブルな用量）
患者（Ｎ＝８７８）はランダムに４：１の比率で、タペンタドールＩＲ（必要に応じて４〜６時間ごとに５０または１００ｍｇ、最高６００ｍｇ／日）またはオキシコドンＨＣｌ ＩＲ（必要に応じて４〜６時間ごとに１０または１５ｍｇ、最高９０ｍｇ／日）を得た。
【００６７】
各来院の前の２４時間の疼痛強度を、投薬の初日から最終日まで、１１段階に区分された評価スケールに基づき記録した（０＝無痛、１０＝あり得る最も強い痛み）。耐用性は、投薬の初日から試験の最後の投薬の２日後まで評価した。
【００６８】
結果
合計で６７９人の患者がタペンタドールＩＲ群において、１７０人の患者がオキシコドンＨＣｌ ＩＲ群において有効性および安全性の分析に参加した。疼痛強度は、期間中ずっと両群間で類似していた。ベースライン疼痛強度の平均は、タペンタドールＩＲ群については７．０、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群については７．２であった。この値は、二重盲検期間の終わりに向かって、タペンタドールＩＲ群またはオキシコドンＨＣｌ ＩＲ群で４．９および５．２まで下がっていった。最も頻繁に生じる副作用は、悪心、嘔吐、めまい感、便秘、頭痛、および疲労であった。オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群（悪心２９％、嘔吐３０％、便秘２７％）に比べ、タペンタドールＩＲ群の患者は有意に（全ての測定についてＰ＜０．００１）少ない悪心（１８％）、嘔吐（１７％）、および便秘（１３％）の発生を示し、一方、疲労、めまい感、および頭痛の発生は両群において類似していた。
【００６９】
重い副作用は、タペンタドールＩＲ群における患者の０．７％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群における患者の１．８％で報告された。ただしこれは使用した作用物質のせいではなかった。
【００７０】
例３
方法（無作為化二重盲検、第ＩＩＩ相）
８７８人の患者がランダムにタペンタドールＩＲ（５０または１００ｍｇ、最大６００ｍｇ／日）またはオキシコドンＨＣｌ ＩＲ（アクティブコントロール、１０または１５ｍｇ、最大９０ｍｇ／日）を、必要に応じて４〜６時間ごとに９０日間投与された。治療群をコクラン・マンテル・ヘンツェル検定によって比較した。
【００７１】
結果
分析には、タペンタドールＩＲ群で６７９人の患者、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群で１７０人の患者が含まれていた。オピオイド経験のある患者（つまり調査の前の３０日間に少なくとも週５日オピオイドを摂取していた患者）は、タペンタドールＩＲ群では４９．０％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群では４８．２％を占めていた。痛みに関する得点の平均は、ベースラインから試験の終わりまでで、タペンタドールＩＲについては７．０から４．９に、オキシコドンＨＣｌ ＩＲについては７．２から５．２に減った。最も頻繁に生じる副作用は、悪心、嘔吐、めまい感、便秘、頭痛、および疲労であった。胃腸の副作用は、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群（悪心２９％、嘔吐３０％、便秘２７％）より、タペンタドールＩＲ群の方が有意に（Ｐ＜０．００１）少なく生じ（悪心１８％、嘔吐１７％、便秘１３％）、一方、頭痛、めまい感、および疲労の発生は、両群において匹敵していた。一般的には、オピオイドに慣れていなかった患者にはより多くの副作用があったが、この傾向はタペンタドールＩＲについてはオキシコドンＨＣｌ ＩＲより少なく現れた。
【００７２】
オピオイド経験のない患者の場合、タペンタドールＩＲ群では事例の１８％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲでは事例の３９％で嘔吐が生じ、一方悪心はタペンタドールＩＲ群では事例の２２％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群では事例の３５％で報告された。オピオイド経験のある患者の場合、嘔吐がタペンタドールＩＲ群では事例の１６％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群では事例の２１％で報告され、一方悪心はタペンタドールＩＲ群では事例の１４％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲでは事例の２３％で生じた。オピオイド経験は、両群のどちらでも便秘の発生を減少させなかった（タペンタドールＩＲ：オピオイド経験１２％、オピオイド経験なし１４％）（オキシコドンＨＣｌ ＩＲ：オピオイド経験２７％、オピオイド経験なし２７％）。
【００７３】
例４
方法（無作為化、プラセボコントロール二重盲検、アクティブコントロール、第ＩＩＩ相）
６７４人の患者がランダムにプラセボ、タペンタドールＩＲ５０ｍｇまたは７５ｍｇ、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇを、覚醒時間中に４〜６時間ごとに投与された。試験のエンドポイントは、５日間の痛み強度の合計（ＳＰＩＤ）（主要エンドポイント）、耐用性の評価、ならびに集団の下位群間の潜在的な相違を調査するための年齢および性別の分析を含んでいた。
【００７４】
結果
６６６人のランダムに割り振られた患者が安全性の分析に参加し、６５９人の患者が有効性の分析に参加した。タペンタドールＩＲ５０ｍｇおよび７５ｍｇは、５日間のＳＰＩＤの得点評価（Ｐ＜０．００１）に基づく痛みの軽減において、プラセボに比べて有意な改善を示した。オキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇ群も同様に、５日間のＳＰＩＤの得点評価（Ｐ＜０．００１）に関してプラセボ群に比べて有意な改善を示し、これは分析の感度がよいことを証明している。予め指定された５日間のＳＰＩＤ向けの評価基準に基づけば、タペンタドールＩＲ５０ｍｇおよび７５ｍｇは、少なくともオキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇと同様に有効であった。５日間のＳＰＩＤの得点値は、積極的治療の全ての群において、６５歳未満と６５歳以上の患者の間、および男性と女性の下位群間で類似していた。共通の副作用には、胃腸の副作用および中枢神経の副作用が含まれていた。全体的に、タペンタドールＩＲ５０ｍｇおよび７５ｍｇの場合の胃腸の副作用の発生の用量依存性（２９％または４０％）は、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇの場合（６９％）より少なかった。この傾向は下位群内でも観察することができた。６５歳未満および６５歳以上の患者は、胃腸の副作用について、タペンタドールＩＲ５０ｍｇの場合（２５％または３６％）に、７５ｍｇの場合（４２％または３８％）より少ないと報告され、どちらもオキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇの場合（６６％または７４％）より少なかった。男性および女性の下位群の場合、胃腸の副作用が、タペンタドールＩＲ５０ｍｇの場合は事例の２１％または３９％で報告され、タペンタドールＩＲ７５ｍｇの場合は事例の２８％または５４％で報告され、これに比べてオキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇについては５８％または８１％であった。
【００７５】
結論
臨床データは、タペンタドールＩＲが、関節炎における中等度乃至重度の慢性痛の治療の際に有効であることを裏付けている。胃腸の副作用については、臨床データは、オキシコドンＨＣｌに比べて改善されたタペンタドールの耐用性を示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関節炎（骨関節炎、変形性関節炎）は、最も広く蔓延しているヒトの関節疾患である。関節炎は、とりわけ高齢者での、間欠的な炎症発作を伴う軟骨およびその他の関節組織のダイナミックではあるがゆっくり進行する変性疾患である。関節炎は、炎症パラメータがないこと、可動性の制限、短期的な関節強直、および放射線学的特徴に基づき、別のリウマチ疾患とは一線を画すことができる。
【０００３】
関節炎または関節摩耗は、関節軟骨の崩壊によって始まる関節損傷である。重度の事例では、最終的に隣接する骨における改造過程に至り、関節表面が破壊される。したがってこの疾患の結末は、運動制限を伴う関節の痛みと強直である。関節は変形し、最終的には完全に骨化する可能性がある。関節炎はたいていゆっくりと進行する。順番に言うと、まず軟骨層が厚くなり、かつ軟骨細胞の代謝がより活性化する。軟骨下骨梁の変化が海綿状骨による圧力緩和を低減させる。修復組織により強い荷重がかかり、罹患期間が進むにつれて破壊に対する均衡が変化する。レントゲン写真上で関節裂隙の狭小化が確認できるようになり、周縁部に骨棘が形成される。さらなる詳細に関しては、例えば、D. Hoefflerら、AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Aerzteschaft、Arzneiverordnung in der Praxis、「Degenerative Gelenkerkrankungen」、第２版、2001年（非特許文献１）、およびH. Broellら、CliniCum、特別号、2001年9月、Konsensus-Statement、「Arthrose - Diagnostik % Therapie」（非特許文献２）を全面的に参照することができる。
【０００４】
原理的には全ての関節が関節炎による変化に侵され得る。しかしながら最も多く侵されるのは、多くの重量がのしかかっている膝関節（膝関節炎）および股関節（股関節炎）である。この疾患はしばしば小さな脊柱関節内（脊椎関節炎）および指関節内でも起こる。ＩＣＤ−１０によれば、股および膝の関節炎は、痛みのある運動制限（動作開始痛、荷重痛）または歩行困難を伴う原発性軟骨疾患として定義されている。滑膜炎のような炎症が定着し得るが、必ずしもそうではない。
【０００５】
関節炎の主症状および初期症状は痛みである（初期三主徴：動作開始痛、疲労痛、荷重痛；末期三主徴：持続痛、夜間痛、筋肉通）。この痛みには、運動制限、天候の変化に敏感なこと、摩擦音が伴う。関節炎における痛みの原因は、主に関節周囲の腱付着部および靭帯付着部における刺激状態、二次的炎症、関節包膨張、刺激性滲出、軟骨下骨における圧力上昇、および微小骨折から生じている。
【０００６】
初期には、荷重がかかったときにだけ痛みが生じ、かつ運動を続行すると、例えば比較的長く歩くと、数分後には再び和らぐ。炎症が加わると、活性化された関節炎の典型的な苦痛が生じ、すなわち関節が痛み、手で触って熱く、かつ膨らむ。可動性は制限される。炎症はしばしば治療しなくても鎮まる。これで、関節炎がたいていは少しずつ進行することが説明され、すなわち痛みが比較的強く運動制限のある段階が、痛みが比較的少なく可動性が比較的良い段階と交互に来るのである。消耗現象が進行するほど、痛みの段階はより速く次々と来る。最終的には痛みが絶え間なく存在し続ける。
【０００７】
治療では、いくつかの、薬によらない選択肢および薬による選択肢が提供されており、これらの選択肢は、単独で、または組み合わせて適用される。すなわち
− 一般的な措置、例えば水泳、自転車に乗ること、適切な体操、歩行器の利用、食事療法など、
− 物理療法、例えばホットパック、電気療法、および運動療法など、
− 薬物療法、
− 整形外科的技術、例えばサポーター、矯正器具など、ならびに
− 手術療法、例えば自己由来の軟骨細胞の移植、人工関節の代用など。
【０００８】
特定の療法の成果を判断するために、欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）はＬｅｑｕｅｓｎｅ指標を推奨しており、つまり医師および患者の疼痛判定による総合評価である。ＦＤＡは、関節の脹れ、赤み、および圧縮強度の評価と共に、西オンタリオ・マクマスター大学骨関節炎指標（ＷＯＭＡＣ）およびＬｅｑｕｅｓｎｅ指標による痛みおよび機能の評価を推奨している。骨関節炎研究会（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｏｃｉｅｔｙ）は、関節炎の対症療法のために用いられる薬剤に対し、主要目的の評価基準としてＷＯＭＡＣの疼痛スコアのスケールを推奨しており、副次的目的の評価基準としてＷＯＭＡＣの運動制限スコアまたはＬｅｑｕｅｓｎｅ指標、加えて医師および患者による総合評価を推奨している。
【０００９】
関節炎の治療のために提案された作用物質群に関する薬物療法の範囲には以下のものが含まれる。すなわち
− 非オピオイド鎮痛薬、例えばパラセタモール、
− 非ステロイド抗リウマチ薬／抗炎症薬（ＮＳＡＲ）、例えばアセメタシン、アセチルサリチル酸、アセクロフェナク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、メフェナム酸、チアプロフェン酸、インドメタシン、ロナゾラク、ナプロキセン、プログルメタシン、メロキシカム、ピロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、
− オピオイド鎮痛薬、例えばジヒドロコデイン、トラマドール、チリジン・ナロキソン、モルヒネ、ブプレノルフィン、オキシコドン、フェンタニル、およびヒドロモルフォン、
− 経皮投与可能な抗炎症薬および血行促進剤、
− 関節内注射用の糖質コルチコステロイドの結晶懸濁液、ならびに
− 経口または関節内注射用のさらなる作用物質、例えばグルコサミン、アデメチオニン、オキサセプロール、ヒアルロン酸など。
【００１０】
オピオイド鎮痛薬は、関節炎の薬による治療の通常のレパートリーには属さないが、特定の状況においては不可避である。ただし従来のオピオイド鎮痛薬は、一部でかなりの副作用、特に便秘、悪心、嘔吐、頭痛、鎮静、疲労、呼吸抑制、アレルギー、およびときには血圧降下を示す。これらの副作用は、関節炎における慢性痛状態の長期療法を困難にする。このため従来のオピオイド鎮痛薬による治療に関する指示はたいてい、全ての別の療法の可能性を十分に利用した後にようやく、例えば手術ができず、しかし別の鎮痛作用物質に反応を示さない激しい安静時痛に苦しむ患者の場合に行われる。
【００１１】
代替案としての、有効な除痛および少ない副作用プロフィルを特色とする薬物療法による関節炎の治療法が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許出願公開第６９３４７５号
【特許文献２】米国特許公開出願第２００５−５８７０６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】D. Hoefflerら、AVP Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der Deutschen AErzteschaft、Arzneiverordnung in der Praxis、「Degenerative Gelenkerkrankungen」、第２版、2001年
【非特許文献２】H. Broellら、CliniCum、特別号、2001年9月、Konsensus-Statement、「Arthrose - Diagnostik % Therapie」
【非特許文献３】「Remington's Pharmaceutical Sciences」、A.R. Gennaro編、第１７版、Mack出版社、Easton, Pa.（1985）、特に第8部、第76章〜第93章
【非特許文献４】T.M. Tschentkeら、Drugs of the Future、2006年、31(12)、1053頁
【非特許文献５】疾病および関連健康問題の国際統計分類、ＷＨＯ冊、好ましくは２００７年版
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって本発明の課題は、関節炎における除痛の際に有効であり、かつ従来の鎮痛薬に比べて有利な化合物を見つけだすことであった。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
この課題は、請求項の対象によって解決される。
【００１６】
本発明は、関節炎における痛みの治療のための薬を製造するためのタペンタドールの使用に関する。
【００１７】
意外にも、好ましくは持続放出性（ＰＲ）製剤（長時間放出性（ＥＲ）製剤と同義）、つまり欧州薬局方の意味における持続放出を伴う製剤としてのタペンタドールが、関節炎における痛みの治療に対する優れた有効性と少ない副作用範囲を併せ持つことが分かった。持続放出とは、一般的には、同じ経路で投与される従来の剤形の放出とは異なる改変された放出と理解される。この放出改変は、通常は剤形の特殊な設計または特殊な製造法によって達成される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】関節炎における痛みの治療のためのタペンタドールの有効性を調査した際に守られた用量漸増方式の概略図である。
【図２】プラセボおよびオキシコドンと比較したタペンタドール（１００ｍｇおよび２００ｍｇ）の有効性を概略的に示すグラフである。
【図３】タペンタドールを様々な用量で投与した後の患者集団内での血清濃度分布の数学的評価を示すグラフである。
【図４】様々な臨床試験からのデータに基づく患者集団内でのタペンタドールの血清濃度と痛みの軽減作用の関係の数学的評価を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
タペンタドール、つまり（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノールは、中等度から重度までの急性痛または慢性痛を治療する際に有効な、中枢に作用する合成鎮痛薬である。
【００２０】
タペンタドールは、一方ではμ−オピオイド受容体アゴニストとして、他方ではノルアドレナリン・トランスポーター阻害薬として２通りの作用メカニズムを示す。ヒトの場合、組み換えによって作られたμ−オピオイド受容体に対するタペンタドールの親和力は、モルヒネの１８分の１である。しかしながら臨床試験では、タペンタドールの痛み軽減作用が、モルヒネの痛み軽減作用の２〜３分の１にしかならないことが示された。組換えμ−オピオイド受容体に対する親和力が１８分の１になる一方で、鎮痛の有効性が僅かしか減らないことは、タペンタドールのノルアドレナリン・トランスポーターを阻害する特性も同様に、タペンタドールの鎮痛の有効性に寄与していることを示している。したがってタペンタドールは、純粋なμ−オピオイド受容体アゴニストに類似の鎮痛の有効性を示すが、μ−オピオイド受容体と関係がある副作用は比較的少なくしか示さないと推測され得る。この化合物は、その遊離塩基の形で、または塩もしくは溶媒和物として使用することができる。遊離塩基の製造は、例えばＥＰ−Ａ６９３４７５（特許文献１）から知られている。
【００２１】
本明細書においては、「タペンタドール」（−）−（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチルプロピル）−フェノールは、その医薬として許容される塩および溶媒和物を意味している。
【００２２】
医薬として許容される適切な塩には、無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、および硫酸の塩、ならびに有機酸、例えばメタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、アセチルサリチル酸、ニコチン酸、アミノ安息香酸、α−リポ酸、馬尿酸、およびアスパラギン酸の塩が含まれる。好ましい塩は塩酸塩である。
【００２３】
好ましい一実施形態では、薬は固体の薬剤形態である。薬を経口投与のために調製することが好ましい。しかしながら薬は、別の投与形態、例えば口腔、舌下、経粘膜、直腸内、腰椎内、腹膜内、経皮、静脈内、筋肉内、殿筋内、皮内、および皮下の投与形態でもよい。
【００２４】
調製に応じて、薬が適切な添加物質および／または補助物質を含むことが好ましい。本発明の意味における適切な添加物質および／または補助物質は、現況技術から当業者に既知の、ガレノス製剤を達成するための全ての物質である。これらの補助物質の選択および添加すべき量は、どのように薬剤を投与するかに依存し、つまり経口、静脈内、腹膜内、皮内、筋肉内、鼻腔内、口腔、または局所的かによって変わる。
【００２５】
経口投与には、錠剤、咀嚼錠、糖衣錠、カプセル、顆粒、点滴剤、水薬、またはシロップの形での調合が適しており、非経口投与、局所投与、および吸入投与には、液剤、懸濁剤、容易に水で戻り得る乾燥製剤、およびスプレイが適している。さらなる可能性は、直腸内に適用するための坐剤である。適切な経皮投与形態の例は、場合によっては皮膚浸透促進剤が添加された、溶解した形の沈着物、担体フィルムまたは硬膏における適用である。
【００２６】
経口の投与形態のための補助剤および添加剤の例は、崩壊剤、滑剤、結合剤、充填剤、離型剤、場合によっては溶剤、矯味剤、砂糖、特に担体、希釈剤、色素、酸化防止剤などである。
【００２７】
坐剤には、とりわけ蝋または脂肪酸エステルを使用することができ、非経口投与剤には担体、保存剤、懸濁補助剤などを使用することができる。
【００２８】
補助物質は、例えば水、エタノール、２−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、糖蜜、デンプン、変性デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、セラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、蝋、天然ゴムおよび合成ゴム、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ラッカセイ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、カリ、リン酸カルシウム、リン酸第二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天、およびベントナイトでよい。
【００２９】
これらの薬剤および医薬組成物の製造は、例えば「Remington's Pharmaceutical Sciences」、Hrsg. A.R. Gennaro、第１７版、Mack出版社、Easton, Pa.（1985）、特に第8部、第76章〜第93章（非特許文献３）に記載されているような、医薬製剤の現況技術において良く知られた手段、装置、手法、および方法によって行われる。
【００３０】
したがって錠剤などの固体製剤では、医薬担体例えば従来の錠剤成分（トウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸第二カルシウム、または医薬として許容されるゴム）、および例えば水のような医薬希釈剤を含む薬剤の作用物質を顆粒化することができ、これにより作用物質を均質な分布で含む固体組成物が形成される。均質な分布とは、ここでは作用物質が組成物全体に一様に分布することと理解され、したがって組成物は容易に、錠剤、カプセル、糖衣錠のような、同じ有効性の単位用量の形に小分けすることができる。続いて固体組成物を単位用量の形に小分けする。錠剤または丸剤はコーティングしてもよく、または遅放性剤形を提供するために別のやり方でコンパウンド化してもよい。適切なコーティング剤は、とりわけポリマー性の酸、ならびにポリマー性の酸と、セラック、セチルアルコール、および／またはセルロースアセテートなどのような材料との混合物である。
【００３１】
患者に投与すべきタペンタドールの量は、患者の体重、投与の種類、および疾患の重症度に応じて変わる。好ましい一実施形態では、薬は、タペンタドールを遊離塩基換算で１０〜３００ｍｇ、より好ましくは２０〜２９０ｍｇ、さらに好ましくは３０〜２８０ｍｇ、最も好ましくは４０〜２６０ｍｇの量で含んでいる。
【００３２】
経口、直腸内、または経皮で適用可能な調合形態から、タペンタドールは遅延放出することができる。薬は、１日１回の投与、１日２回の投与（ｂｉｄ）、または１日３回の投与用に調製することが好ましく、１日２回の投与（ｂｉｄ）が特に好ましい。
【００３３】
タペンタドールの遅延放出は、例えばマトリクス、コーティング、または浸透的に作用する放出系によって遅らせることで達成することができる（例えばＵＳ−Ａ−２００５−５８７０６（特許文献２）を参照）。
【００３４】
好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって薬を１日２回投与した後、平均で少なくとも５．０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも１５ｎｇ／ｍｌ、または少なくとも２０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも２５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも３０ｎｇ／ｍｌ、さらに好ましくは少なくとも３５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも４０ｎｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも４５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、特に少なくとも５５ｎｇ／ｍｌまたは少なくとも６０ｎｇ／ｍｌである。これは、タペンタドールを少なくとも３日間にわたって１日２回投与し、その後、最後に行われた投与の好ましくは２時間後に血清濃度を測定することを意味している。この場合、基準となる数値は、調査した患者全員の平均値として得たものである。
【００３５】
好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって１日２回投与した後、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の高くても５０％で、より好ましくは高くても４０％で、さらに好ましくは高くても３０％で、最も好ましくは高くても２０％で、特に患者集団の高くても１０％で、平均で５．０ｎｇ／ｍｌ未満、好ましくは７．５ｎｇ／ｍｌ未満、さらに好ましくは１０ｎｇ／ｍｌ未満、最も好ましくは１５ｎｇ／ｍｌ未満、特に２０ｎｇ／ｍｌ未満である。
【００３６】
好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって１日２回投与した後、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の高くても５０％で、より好ましくは高くても４０％で、さらに好ましくは高くても３０％で、最も好ましくは高くても２０％で、特に患者集団の高くても１０％で、平均で３００ｎｇ／ｍｌ超、より好ましくは２７５ｎｇ／ｍｌ超、さらに好ましくは２５０ｎｇ／ｍｌ超、最も好ましくは２２５ｎｇ／ｍｌ超、特に２００ｎｇ／ｍｌ超である。
【００３７】
好ましくは、タペンタドールの平均血清濃度は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって１日２回投与した後、好ましくは少なくとも１００人の患者を含む患者集団の少なくとも５０％または５５％で、より好ましくは少なくとも６０％または６５％で、さらに好ましくは少なくとも７０％または７５％で、最も好ましくは少なくとも８０％または８５％で、特に患者集団の少なくとも９０％または９５％で、平均で１．０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲内、より好ましくは２．０ｎｇ／ｍｌ〜４５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、さらに好ましくは３．０ｎｇ／ｍｌ〜４００ｎｇ／ｍｌの範囲内、最も好ましくは４．０ｎｇ／ｍｌ〜３５０ｎｇ／ｍｌの範囲内、特に５．０ｎｇ／ｍｌ〜３００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある。
【００３８】
好ましい一実施形態では、タペンタドールの平均血清濃度のパーセントによる標準偏差（変動係数）は、少なくとも３日間、より好ましくは少なくとも４日間、特に少なくとも５日間にわたって薬を１日２回投与した後、好ましくは１００人の患者集団で、高くても±９０％、より好ましくは高くても±７０％、さらに好ましくは高くても±５０％、高くても±４５％、または高くても±４０％、最も好ましくは高くても±３５％、高くても±３０％、または高くても±２５％、特に高くても±２０％、高くても±１５％、または高くても±１０％である。
【００３９】
血清濃度は、好ましくは少なくとも１０人、より好ましくは少なくとも２５人、さらに好ましくは少なくとも５０人、さらに好ましくは少なくとも７５人、最も好ましくは少なくとも１００人、特に少なくとも２５０人の患者集団での測定から生じる平均値であることが好ましい。タペンタドールの血清濃度をどのように決定し得るかは、当業者には既知である。これに関し例えばT.M. Tschentkeら、Drugs of the Future、2006年、31(12)、1053頁（非特許文献４）を参照することができる。
【００４０】
好ましい一実施形態では、
− 薬が経口投与用に調製されており、
− 薬が固体の薬剤形態および／または圧縮された薬剤形態および／またはフィルムコーティングされた薬剤形態であり、かつ／または
− 薬がタペンタドールをマトリクスから遅延放出し、かつ／または
− 薬がタペンタドールを薬の総重量に対して０．００１〜９９．９９９重量％、より好ましくは０．１〜９９．９重量％、さらに好ましくは１．０〜９９．０重量％、さらに好ましくは２．５〜８０重量％、最も好ましくは５．０〜５０重量％、特に７．５〜４０重量％の量で含んでおり、かつ／または
− 薬が薬学的に許容し得る担体および／または医薬として許容される補助物質を含んでおり、かつ／または
− 薬の総質量が２５〜２，０００ｍｇ、より好ましくは５０〜１，８００ｍｇ、さらに好ましくは６０〜１，６００ｍｇ、さらに好ましくは７０〜１，４００ｍｇ、最も好ましくは８０〜１，２００ｍｇ、特に１００〜１，０００ｍｇの範囲内にあり、かつ／または
− 薬が、錠剤、カプセル、ペレット、および顆粒から成る群から選ばれる。
【００４１】
薬は、単純な錠剤として、およびコーティングされた錠剤として（例えばフィルムコート錠または糖衣錠として）存在することができる。錠剤は、通常は丸く、かつ両凸形であり、ただし長円の形状も可能である。サシェまたはカプセル内に満たされた、または崩壊性錠剤に圧縮された、顆粒、球形剤、ペレット、またはマイクロカプセルも同様に可能である。
【００４２】
少なくとも０．００１〜９９．９９９％のタペンタドールを含んでいる薬であること、特に、副作用を回避するために少ない有効用量を含んでいる薬であることが好ましい。この薬は、好ましくは０．０１重量％〜９９．９９重量％、より好ましくは０．１〜９０重量％、さらに好ましくは０．５〜８０重量％、最も好ましくは１．０〜５０重量％、特に５．０〜２０重量％のタペンタドールを含んでいる。副作用を回避するために、生物体が作用物質にゆっくりと慣れるように、治療の始めに、投与するタペンタドールの量を徐々に増やすこと（用量漸増）が利点であり得る。タペンタドールをまずは鎮痛性に作用する用量より少ない用量で投与することが好ましい。
【００４３】
薬は、１日２回の投与用に調製されており、タペンタドールを遊離塩基換算で２０〜２６０ｍｇの量で含む経口剤形であることが特に好ましい。
【００４４】
好ましい一実施形態では、薬は、タペンタドールの即放性経口剤形である（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）。
【００４５】
本発明によれば、関節炎における痛みの治療にタペンタドールを使用する。関節炎は、膝関節炎、股関節炎、および脊椎関節炎から成る群から選ばれることが好ましい。
【００４６】
痛みを伴う関節炎は、ＩＣＤ−１０（疾病および関連健康問題の国際統計分類、ＷＨＯ冊、好ましくは２００７年版（非特許文献５））の意味における関節炎であることが好ましい。関節炎は、多発性関節炎［Ｍ１５］、股関節炎［Ｍ１６］、膝関節炎［Ｍ１７］、第１手根中手関節の関節炎［Ｍ１８］、その他の関節炎［Ｍ１９］、および脊柱の関節炎［Ｍ４７］から選択されることが好ましい。括弧内に示した記号は、ＩＣＤ−１０で使用される命名法に基づくものである。
【００４７】
関節炎が多発性関節炎［Ｍ１５］の場合、それは好ましくは原発性全身性（骨）関節炎［Ｍ１５．０］、ヘバーデン結節（関節障害を伴うもの）［Ｍ１５．１］、ブシャール結節（関節障害を伴うもの）［Ｍ１５．２］、続発性多発性関節炎（外傷後の多発性関節炎）［Ｍ１５．３］、びらん性（骨）関節炎［Ｍ１５．４］、その他の多発性関節炎［Ｍ１５．８］、および詳細不明の多発性関節炎（全身性（骨）関節炎、詳細不明）［Ｍ１５．９］から成る群から選ばれる。
【００４８】
関節炎が股関節炎［Ｍ１６］の場合、それは好ましくは両側性の原発性股関節炎［Ｍ１６．０］、その他の原発性股関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１６．１］、両側性の形成不全の結果としての股関節炎［Ｍ１６．２］、その他の形成不全性股関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１６．３］、両側性の外傷後股関節炎［Ｍ１６．４］、その他の外傷後股関節炎［Ｍ１６．５］（一側性または詳細不明）、その他の両側性続発性股関節炎［Ｍ１６．６］、その他の続発性股関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１６．７］、および詳細不明の股関節炎［Ｍ１６．９］から成る群から選ばれる。
【００４９】
関節炎が膝関節炎［Ｍ１７］の場合、それは好ましくは両側性原発性膝関節炎［Ｍ１７．０］、その他の原発性膝関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１７．１］、両側性外傷後膝関節炎［Ｍ１７．２］、その他の外傷後膝関節炎［Ｍ１７．３］（一側性または詳細不明）、その他の両側性続発性膝関節炎［Ｍ１７．４］、その他の続発性膝関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１７．５］、および詳細不明の膝関節炎［Ｍ１７．９］から成る群から選ばれる。
【００５０】
関節炎が第１手根中手関節の関節炎［Ｍ１８］の場合、それは好ましくは第１手根中手関節の両側性原発性関節炎［Ｍ１８．０］、第１手根中手関節のその他の原発性関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１８．１］、第１手根中手関節の両側性外傷後関節炎［Ｍ１８．２］、第１手根中手関節のその他の外傷後関節炎［Ｍ１８．３］（一側性または詳細不明）、第１手根中手関節のその他の両側性続発性関節炎［Ｍ１８．４］、第１手根中手関節のその他の続発性関節炎（一側性または詳細不明）［Ｍ１８．５］、および詳細不明の第１手根中手関節の関節炎［Ｍ１８．９］から成る群から選ばれる。
【００５１】
関節炎がその他の関節炎［Ｍ１９］の場合、それは好ましくはその他の関節の原発性関節炎（原発性関節炎、詳細不明）［Ｍ１９．０］、その他の関節の外傷後関節炎（外傷後関節炎、詳細不明）［Ｍ１９．１］、その他の続発性関節炎（続発性関節炎、詳細不明）［Ｍ１９．２］、その他の明示された関節炎［Ｍ１９．８］、および詳細不明の関節炎［Ｍ１９．９］から成る群から選ばれる。
【００５２】
痛みは中等度乃至強いことが好ましい。好ましい一実施形態では、痛みは、動作開始痛、荷重痛、疲労痛、関節周囲の圧痛、放散痛（例えば股関節炎がある場合の膝痛）、同じ姿勢で比較的長い時間動かなかった後の安静時痛、持続痛、自発痛、運動痛、夜間痛、筋肉痛、最終位置痛（Ｅｎｄｌａｇｅｎｓｃｈｍｅｒｚ）、自発痛および安静時痛としての骨の痛みから成る群から選ばれる。
【００５３】
仮に本発明による薬が、副作用が少ないことしか示さないとしても、それは例えばタペンタドールのほかに、モルヒネ拮抗薬、特にナロキソン、ナルトレキソン、および／またはレバロルファンも使用するといった依存の特定の形態を回避するために有利であり得る。
【００５４】
さらに本発明は、関節炎における痛みの治療のためにタペンタドールを医薬として許容される量で患者に投与する方法に関する。
【００５５】
以下の例は、本発明のさらに詳しい説明のために用いられるか、これによって限定されない。
【００５６】
例１
目的
膝の関節炎における中等度から重度までの痛みを持つ患者において、持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ（ＰＲ））によるタペンタドールおよび制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ（ＣＲ））によるオキシコドンＨＣｌの有効性および耐用性をプラセボと比較した。
【００５７】
方法（無作為化、プラセボコントロール二重盲検）
患者（Ｎ＝６７０）をランダムに選択し、１日２回で２８日間、タペンタドールＰＲ１００ｍｇか、タペンタドールＰＲ２００ｍｇか、オキシコドンＨＣｌ ＣＲ２０ｍｇか、またはプラセボで治療した。治療の始めに用量を漸増させた。主要な有効性エンドポイントは、１００ｍｍの視覚的アナログ・スケール（ＶＡＳ、０ｍｍ＝無痛、１００ｍｍ＝考えられる最も強い痛み）に基づく、最後の医師の診察（最終来院）時の前の２４時間平均の痛みの感覚であった。
【００５８】
この試験は、１４日間の二重盲検の用量漸増段階（３日間→１１日間）、それに続く１４日間の二重盲検の維持段階（それぞれ用量漸増パターンの最高用量で、図１を参照）から構成された。すなわち
− タペンタドールＰＲ１００ｍｇ：２５ｍｇ（ｂｉｄ）→５０ｍｇ（ｂｉｄ）→１００ｍｇ（ｂｉｄ）、
− タペンタドールＰＲ２００ｍｇ：１００ｍｇ（ｂｉｄ）→１５０ｍｇ（ｂｉｄ）→２００ｍｇ（ｂｉｄ）、
− オキシコドンＨＣｌ ＣＲ２０ｍｇ：１０ｍｇ（ｂｉｄ）→１０ｍｇ（ｂｉｄ）→２０ｍｇ（ｂｉｄ）。
【００５９】
結果
平均疼痛強度のあてはめた平均二乗誤差（±標準誤差）の、プラセボに対する相違は、タペンタドールＰＲ２００ｍｇについては有意であった（−８．４ｍｍ［±３．３０］、Ｐ＝０．０２１）。平均疼痛強度のあてはめた平均二乗誤差（±標準誤差）の、プラセボに対する相違は、タペンタドールＰＲ１００ｍｇについては−５．９ｍｍ（±３．３４、Ｐ＝０．１４２）、オキシコドンＨＣｌ ＣＲ２０ｍｇについては−５．４ｍｍ（±３．２２、Ｐ＝０．０９１）であり、つまりタペンタドールＰＲ１００ｍｇとオキシコドンＨＣｌ ＣＲ２０ｍｇは類似の挙動を示した（図２を参照）。
【００６０】
全ての群において、胃腸の苦痛（悪心、便秘、および嘔吐を含む）および神経系の苦痛（疲労およびめまい感を含む）が最も頻繁に生じる副作用であった。
【００６１】
【表１】
【００６２】
タペンタドールを様々な用量で投与した後の患者集団内での血清濃度分布の数学的評価が図３に示されている。
【００６３】
臨床データは、４週間のタペンタドールＰＲ２００ｍｇが、関節炎における中等度乃至重度の慢性痛の治療の際に有効であることを裏付けている。胃腸の副作用および中枢神経系と関連のある副作用に関して、臨床データは、オキシコドンＨＣｌに比べて改善されたタペンタドールの耐用性を示している。
【００６４】
様々な臨床試験からのデータに基づく患者集団内でのタペンタドールの血清濃度と痛み軽減作用の関係の数学的評価が図４に示されている。
【００６５】
例２〜例４
目的
膝または股の関節炎における中等度乃至重度の痛みを持つ患者で、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ（ＩＲ））によるタペンタドールおよび即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ（ＩＲ））によるオキシコドンＨＣｌの有効性および耐用性をプラセボと比較した。
【００６６】
例２
方法（無作為化、二重盲検、９０日間の第ＩＩＩ相、アクティブコントロール、フレキシブルな用量）
患者（Ｎ＝８７８）はランダムに４：１の比率で、タペンタドールＩＲ（必要に応じて４〜６時間ごとに５０または１００ｍｇ、最高６００ｍｇ／日）またはオキシコドンＨＣｌ ＩＲ（必要に応じて４〜６時間ごとに１０または１５ｍｇ、最高９０ｍｇ／日）を得た。
【００６７】
各来院の前の２４時間の疼痛強度を、投薬の初日から最終日まで、１１段階に区分された評価スケールに基づき記録した（０＝無痛、１０＝あり得る最も強い痛み）。耐用性は、投薬の初日から試験の最後の投薬の２日後まで評価した。
【００６８】
結果
合計で６７９人の患者がタペンタドールＩＲ群において、１７０人の患者がオキシコドンＨＣｌ ＩＲ群において有効性および安全性の分析に参加した。疼痛強度は、期間中ずっと両群間で類似していた。ベースライン疼痛強度の平均は、タペンタドールＩＲ群については７．０、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群については７．２であった。この値は、二重盲検期間の終わりに向かって、タペンタドールＩＲ群またはオキシコドンＨＣｌ ＩＲ群で４．９および５．２まで下がっていった。最も頻繁に生じる副作用は、悪心、嘔吐、めまい感、便秘、頭痛、および疲労であった。オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群（悪心２９％、嘔吐３０％、便秘２７％）に比べ、タペンタドールＩＲ群の患者は有意に（全ての測定についてＰ＜０．００１）少ない悪心（１８％）、嘔吐（１７％）、および便秘（１３％）の発生を示し、一方、疲労、めまい感、および頭痛の発生は両群において類似していた。
【００６９】
重い副作用は、タペンタドールＩＲ群における患者の０．７％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群における患者の１．８％で報告された。ただしこれは使用した作用物質のせいではなかった。
【００７０】
例３
方法（無作為化二重盲検、第ＩＩＩ相）
８７８人の患者がランダムにタペンタドールＩＲ（５０または１００ｍｇ、最大６００ｍｇ／日）またはオキシコドンＨＣｌ ＩＲ（アクティブコントロール、１０または１５ｍｇ、最大９０ｍｇ／日）を、必要に応じて４〜６時間ごとに９０日間投与された。治療群をコクラン・マンテル・ヘンツェル検定によって比較した。
【００７１】
結果
分析には、タペンタドールＩＲ群で６７９人の患者、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群で１７０人の患者が含まれていた。オピオイド経験のある患者（つまり調査の前の３０日間に少なくとも週５日オピオイドを摂取していた患者）は、タペンタドールＩＲ群では４９．０％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群では４８．２％を占めていた。痛みに関する得点の平均は、ベースラインから試験の終わりまでで、タペンタドールＩＲについては７．０から４．９に、オキシコドンＨＣｌ ＩＲについては７．２から５．２に減った。最も頻繁に生じる副作用は、悪心、嘔吐、めまい感、便秘、頭痛、および疲労であった。胃腸の副作用は、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群（悪心２９％、嘔吐３０％、便秘２７％）より、タペンタドールＩＲ群の方が有意に（Ｐ＜０．００１）少なく生じ（悪心１８％、嘔吐１７％、便秘１３％）、一方、頭痛、めまい感、および疲労の発生は、両群において匹敵していた。一般的には、オピオイドに慣れていなかった患者にはより多くの副作用があったが、この傾向はタペンタドールＩＲについてはオキシコドンＨＣｌ ＩＲより少なく現れた。
【００７２】
オピオイド経験のない患者の場合、タペンタドールＩＲ群では事例の１８％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲでは事例の３９％で嘔吐が生じ、一方悪心はタペンタドールＩＲ群では事例の２２％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群では事例の３５％で報告された。オピオイド経験のある患者の場合、嘔吐がタペンタドールＩＲ群では事例の１６％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ群では事例の２１％で報告され、一方悪心はタペンタドールＩＲ群では事例の１４％、オキシコドンＨＣｌ ＩＲでは事例の２３％で生じた。オピオイド経験は、両群のどちらでも便秘の発生を減少させなかった（タペンタドールＩＲ：オピオイド経験１２％、オピオイド経験なし１４％）（オキシコドンＨＣｌ ＩＲ：オピオイド経験２７％、オピオイド経験なし２７％）。
【００７３】
例４
方法（無作為化、プラセボコントロール二重盲検、アクティブコントロール、第ＩＩＩ相）
６７４人の患者がランダムにプラセボ、タペンタドールＩＲ５０ｍｇまたは７５ｍｇ、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇを、覚醒時間中に４〜６時間ごとに投与された。試験のエンドポイントは、５日間の痛み強度の合計（ＳＰＩＤ）（主要エンドポイント）、耐用性の評価、ならびに集団の下位群間の潜在的な相違を調査するための年齢および性別の分析を含んでいた。
【００７４】
結果
６６６人のランダムに割り振られた患者が安全性の分析に参加し、６５９人の患者が有効性の分析に参加した。タペンタドールＩＲ５０ｍｇおよび７５ｍｇは、５日間のＳＰＩＤの得点評価（Ｐ＜０．００１）に基づく痛みの軽減において、プラセボに比べて有意な改善を示した。オキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇ群も同様に、５日間のＳＰＩＤの得点評価（Ｐ＜０．００１）に関してプラセボ群に比べて有意な改善を示し、これは分析の感度がよいことを証明している。予め指定された５日間のＳＰＩＤ向けの評価基準に基づけば、タペンタドールＩＲ５０ｍｇおよび７５ｍｇは、少なくともオキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇと同様に有効であった。５日間のＳＰＩＤの得点値は、積極的治療の全ての群において、６５歳未満と６５歳以上の患者の間、および男性と女性の下位群間で類似していた。共通の副作用には、胃腸の副作用および中枢神経の副作用が含まれていた。全体的に、タペンタドールＩＲ５０ｍｇおよび７５ｍｇの場合の胃腸の副作用の発生の用量依存性（２９％または４０％）は、オキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇの場合（６９％）より少なかった。この傾向は下位群内でも観察することができた。６５歳未満および６５歳以上の患者は、胃腸の副作用について、タペンタドールＩＲ５０ｍｇの場合（２５％または３６％）に、７５ｍｇの場合（４２％または３８％）より少ないと報告され、どちらもオキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇの場合（６６％または７４％）より少なかった。男性および女性の下位群の場合、胃腸の副作用が、タペンタドールＩＲ５０ｍｇの場合は事例の２１％または３９％で報告され、タペンタドールＩＲ７５ｍｇの場合は事例の２８％または５４％で報告され、これに比べてオキシコドンＨＣｌ ＩＲ１０ｍｇについては５８％または８１％であった。
【００７５】
結論
臨床データは、タペンタドールＩＲが、関節炎における中等度乃至重度の慢性痛の治療の際に有効であることを裏付けている。胃腸の副作用については、臨床データは、オキシコドンＨＣｌに比べて改善されたタペンタドールの耐用性を示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
関節炎における痛みの治療用薬を製造するためのタペンタドールの使用。
【請求項２】
タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも３日間にわたって１日２回投与した後に、平均で少なくとも５．０ｎｇ／ｍｌである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも３日間にわたって１日２回投与した後に、患者集団の高くても５０％で、平均で５．０ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも３日間にわたって１日２回投与した後に、患者集団の高くても５０％で、平均で３００ｎｇ／ｍｌ超である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも３日間にわたって１日２回投与した後に、患者集団の少なくとも５０％で、平均で１．０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある、請求求項１〜４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
上記医薬が固体の薬剤形態である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項７】
上記医薬が経口投与用に調製される、請求項１〜６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
上記医薬が１日２回の投与（ｂｉｄ）用に調製される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の使用。
【請求項９】
上記医薬がタペンタドールを１０〜３００ｍｇの量で含む、請求項１〜８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１０】
上記医薬が、
薬学的に許容し得る担体を含むか、及び／又は
２５〜２，０００ｍｇの範囲内の総質量を有するか、及び／又は
錠剤、カプセル、ペレット、および顆粒から成る群から選ばれる、
請求項１〜９のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
関節炎が、膝関節炎、股関節炎、および脊椎関節炎から成る群から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１２】
痛みが中等度乃至強度である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１３】
痛みが、動作開始痛、荷重痛、疲労痛、関節周囲の圧痛、放散痛、同じ姿勢で比較的長い時間動かなかった後の安静時痛、持続痛、自発痛、運動痛、夜間痛、筋肉痛、最終位置痛、ならびに自発痛および安静時痛としての骨の痛みから成る群から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１】
関節炎における痛みの治療用薬を製造するためのタペンタドールの使用。
【請求項２】
タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも３日間にわたって１日２回投与した後に、平均で少なくとも５．０ｎｇ／ｍｌである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも３日間にわたって１日２回投与した後に、患者集団の高くても５０％で、平均で５．０ｎｇ／ｍｌ未満である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも３日間にわたって１日２回投与した後に、患者集団の高くても５０％で、平均で３００ｎｇ／ｍｌ超である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の使用。
【請求項５】
タペンタドールの平均血清濃度が、少なくとも３日間にわたって１日２回投与した後に、患者集団の少なくとも５０％で、平均で１．０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある、請求求項１〜４のいずれか一つに記載の使用。
【請求項６】
上記医薬が固体の薬剤形態である、請求項１〜５のいずれか一つに記載の使用。
【請求項７】
上記医薬が経口投与用に調製される、請求項１〜６のいずれか一つに記載の使用。
【請求項８】
上記医薬が１日２回の投与（ｂｉｄ）用に調製される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の使用。
【請求項９】
上記医薬がタペンタドールを１０〜３００ｍｇの量で含む、請求項１〜８のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１０】
上記医薬が、
薬学的に許容し得る担体を含むか、及び／又は
２５〜２，０００ｍｇの範囲内の総質量を有するか、及び／又は
錠剤、カプセル、ペレット、および顆粒から成る群から選ばれる、
請求項１〜９のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１１】
関節炎が、膝関節炎、股関節炎、および脊椎関節炎から成る群から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１２】
痛みが中等度乃至強度である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の使用。
【請求項１３】
痛みが、動作開始痛、荷重痛、疲労痛、関節周囲の圧痛、放散痛、同じ姿勢で比較的長い時間動かなかった後の安静時痛、持続痛、自発痛、運動痛、夜間痛、筋肉痛、最終位置痛、ならびに自発痛および安静時痛としての骨の痛みから成る群から選ばれる、請求項１〜１２のいずれか一つに記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公表番号】特表２０１０−５２４９８９（Ｐ２０１０−５２４９８９Ａ）
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０４５１６（Ｐ２０１０−５０４５１６）
【出願日】平成２０年４月２１日（２００８．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００３１７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８７３９
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月２１日（２００８．４．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００３１７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２８７３９
【国際公開日】平成２０年１０月３０日（２００８．１０．３０）
【出願人】（３９００３５４０４）グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング (127)
【Ｆターム（参考）】
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