電気的除細動を予防するためのドロネダロン
カルジオバージョンの予防に使用する医薬を製造するためのドロネダロンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルジオバージョン（電気的除細動）、特に電気的カルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフランまたはドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩は欧州特許ＥＰ ０ ４７１ ６０９ Ｂ１に記載されている。
【０００３】
ドロネダロンは、カルシウムチャンネル、カリウムチャンネルおよびナトリウムチャンネルに作用する多チャンネルブロッカーであり、抗アドレナリン特性を有している。
【０００４】
ドロネダロンは心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者を治療するための抗不整脈薬である。
【０００５】
電気療法は、様々な状態を治療するために１８世紀から使用されており、経胸的直流電気的カルジオバージョンの開発に導いた。これはいまや多くの心不整脈のすぐれた治療方法である。
【０００６】
経胸的電気的カルジオバージョンは、１９６２年にＬｏｗｎによって初めて開示されてから、ＡＦを停止させる標準的な方法になっている（Ｌｏｗｎ Ｂ，Ａｍａｒａｓｉｎｇｈａｍ Ｒ，Ｎｅｕｍａｎ Ｊら：Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ；Ｕｓｅ ｏｆ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ．ＪＡＭＡ １８２：５４８−５５５，１９６２）。それ以来、この技術は広汎に使用されており、有効であることも実証された。最近の１０年間の研究の結果、除細動のメカニズムがより十分に解明され、新しいテクノロジーおよびエネルギー波形の開発、ならびに、有効率、患者の安全性および難治性症例における成功を改善するための新しい最適化戦略の開発がもたらされた。
【０００７】
経胸的電気的カルジオバージョンは、２個のパドルを介して患者の胸部に与えられる同期ショックの送達によって不整脈を停止させ、不整脈の一因であるリエントリー回路に関与する組織を脱分極する。回路に関与する興奮性組織の全部が脱分極されると組織が治療抵抗性になり、リエントリーの伝播または維持がもはやできない。
【０００８】
“Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ”によれば、高レベルの除細動エネルギーは原線維活動を除去できる。この理論は、心房または心室の細動はある量の心筋層によって維持されており心筋層全体が均等に脱分極されたときに停止すると仮定している（Ｚｉｐｅｓ ＤＰ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｊ，Ｋｉｎｇ ＲＭ：Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇｓ ｂｙ ｄｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ３６：３７−４４，１９７５）。
【０００９】
電気的カルジオバージョンは心房細動の治療において８７％という高い成功率を示し得るが、成功率は患者の状態、特に心房細動症状の発現の持続時間と介入様式に左右される。ショックを与えるために使用されるパドルの位置が特に重要であり、１つのパドルを心尖部に配置し１つを右鎖骨下に配置する前外側配置が最も効果的である（Ｂｏｔｔｏ ＧＬ，Ｐｏｌｉｔｉ Ａ，Ｂｏｎｉｎｉ Ｗら：Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐａｄｄｌｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｈｅａｒｔ ８２：７２６−７３０，１９９９）。
【００１０】
電気的カルジオバージョン手法は有効ではあるが、ときには重篤な合併症、特に卒中のような血栓塞栓イベントおよび致命的な心不整脈に至ることがある。
【００１１】
血栓塞栓合併症は特に、適正な抗凝血機能の欠如した患者の１から７％に報告された（Ｂｊｅｒｋｅｌｕｎｄ ＣＪ，Ｏｒｎｉｎｇ ＯＭ：Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｅｍｂｏｌｉｓｍ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＤＣ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２３：２０８−２１６，１９６９），（Ａｒｎｏｌｄ ＡＺ，Ｍｉｃｋ ＭＪ，Ｍａｚｕｒｅｋ ＲＰら：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｏｒ ａｔｒｉａｌ ｆｌｕｔｔｅｒ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９：８５１−８５５，１９９２）。
【００１２】
心房細動のカルジオバージョンの後では様々な不整脈、特に心室および上室の期外収縮、徐脈、ならびに、短期間の洞停止などが生じることがある（Ｒａｂｂｉｎｏ ＭＤら：Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｕｎｔｅｒｓｈｏｃｋ．ＪＡＭＡ １９０：４１７−４２０，１９６４）。電解質インバランスまたはジギタリス治療は、心室の頻脈および細動のような他の危険な不整脈を引き起こすことがある（Ｌｏｗｎ Ｂ，Ｌｉｋｏｆｆ Ｗ，Ｄｒｅｉｆｕｓ ＬＳ：Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｇｉｔａｌｉｓ ｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｎｇｅｄ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｔｏ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｄｉｇｉｔａｌｉｚｅｄ ａｎｉｍａｌｓ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １７：５１９−５３１，１９６５），（Ａｂｅｒｇ Ｈ，Ｃｕｌｌｈｅｄ Ｉ：Ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｕｎｔｅｒｓｈｏｃｋ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ １８３：４１５−４２１，１９６８）。
【００１３】
皮膚熱傷も電気的カルジオバージョンによく起こる合併症である（Ｐａｇａｎ−Ｃａｒｌｏ，Ｓｔｏｎｅ ＭＳ，Ｋｅｒｂｅｒ ＲＥ：Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｂｕｒｎｓ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ７９：６８９−６９１，１９９７）。
【００１４】
電気的カルジオバージョン中に心筋損傷が生じることもある（Ｌｉｐｋｉｎ ＤＰ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ Ｍ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｒら：Ｄｅｌａｙｅｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｉｎｕｓ ｒｈｙｔｈｍ．Ｂｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ５９：５７２−５７７，１９８８），（Ｐａｔｔｏｎ ＪＮ，Ａｌｌｅｎ ＪＤ，Ｐａｎｔｒｉｄｇｅ ＪＦ：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｈｏｃｋ ｅｎｅｒｇｙ，ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ａｎｄ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｄａｍａｇｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ ｃｏｕｎｔｅｒｃｈｅｃｋ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ６９：３５７−３６８，１９８４）。
【００１５】
さらに電気的カルジオバージョンは全身麻酔下で行うが、これ自体も合併症に導くことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】欧州特許第０ ４７１ ６０９号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｌｏｗｎ Ｂ，Ａｍａｒａｓｉｎｇｈａｍ Ｒ，Ｎｅｕｍａｎ Ｊ，ら：Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ；Ｕｓｅ ｏｆ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ．ＪＡＭＡ １８２：５４８−５５５，１９６２
【非特許文献２】Ｚｉｐｅｓ ＤＰ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｊ，Ｋｉｎｇ ＲＭ：Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇｓ ｂｙ ｄｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ３６：３７−４４，１９７５
【非特許文献３】Ｂｏｔｔｏ ＧＬ，Ｐｏｌｉｔｉ Ａ，Ｂｏｎｉｎｉ Ｗら：Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐａｄｄｌｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｈｅａｒｔ ８２：７２６−７３０，１９９９
【非特許文献４】Ｂｊｅｒｋｅｌｕｎｄ ＣＪ，Ｏｒｎｉｎｇ ＯＭ：Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｅｍｂｏｌｉｓｍ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＤＣ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２３：２０８−２１６，１９６９
【非特許文献５】Ａｒｎｏｌｄ ＡＺ，Ｍｉｃｋ ＭＪ，Ｍａｚｕｒｅｋ ＲＰら：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｏｒ ａｔｒｉａｌ ｆｌｕｔｔｅｒ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９：８５１−８５５，１９９２
【非特許文献６】Ｒａｂｂｉｎｏ ＭＤら：Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｕｎｔｅｒｓｈｏｃｋ．ＪＡＭＡ １９０：４１７−４２０，１９６４
【非特許文献７】Ｌｏｗｎ Ｂ，Ｌｉｋｏｆｆ Ｗ，Ｄｒｅｉｆｕｓ ＬＳ：Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｇｉｔａｌｉｓ ｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｎｇｅｄ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｔｏ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｄｉｇｉｔａｌｉｚｅｄ ａｎｉｍａｌｓ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １７：５１９−５３１，１９６５
【非特許文献８】Ａｂｅｒｇ Ｈ，Ｃｕｌｌｈｅｄ Ｉ：Ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｕｎｔｅｒｓｈｏｃｋ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ １８３：４１５−４２１，１９６８
【非特許文献９】Ｐａｇａｎ−Ｃａｒｌｏ，Ｓｔｏｎｅ ＭＳ，Ｋｅｒｂｅｒ ＲＥ：Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｂｕｒｎｓ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ７９：６８９−６９１，１９９７
【非特許文献１０】Ｌｉｐｋｉｎ ＤＰ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ Ｍ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｒら：Ｄｅｌａｙｅｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｉｎｕｓ ｒｈｙｔｈｍ．Ｂｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ５９：５７２−５７７，１９８８
【非特許文献１１】Ｐａｔｔｏｎ ＪＮ，Ａｌｌｅｎ ＪＤ，Ｐａｎｔｒｉｄｇｅ ＪＦ：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｈｏｃｋ ｅｎｅｒｇｙ，ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ａｎｄ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｄａｍａｇｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ ｃｏｕｎｔｅｒｃｈｅｃｋ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ６９：３５７−３６８，１９８４。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
結論として、電気的カルジオバージョンは心房細動の治療に一般的に使用されている。これは極めて成功した治療方法ではあるが、心房細動はいつでも再発のおそれがあるので、処置を繰り返すことがしばしば必要である。このような電気的カルジオバージョン処置の度毎に、卒中または致命的な心不整脈のような重篤になり得る合併症の危険が伴う。
【発明の効果】
【００１９】
これらの理由から、電気的カルジオバージョンの必要性を減じる薬剤が心房細動患者には極めて有益であろう。
【００２０】
発明者らはここに、ドロネダロンがカルジオバージョン、特に電気的カルジオバージョンの必要性を減じることを知見した。
【００２１】
本発明の主題は、心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者のカルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの使用である。
【００２２】
より詳細には本発明は、心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者の電気的カルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの使用に関する。
【００２３】
より詳細には本発明は、心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者の電気的カルジオバージョンの約３２％の予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの使用に関する。
【００２４】
上記のパーセンテージは平均に相当する。
【００２５】
「約３２％の予防」は、ドロネダロンで治療した患者がドロネダロンで治療しなかった患者に比較して３２％低いカルジオバージョンリスクを有することを意味する。
【００２６】
ドロネダロンの医薬的に許容される塩としては塩酸塩を挙げることができる。
【００２７】
また、「心房細動または心房粗動の病歴をもつ」、「心房細動または心房粗動の病歴をもつかまたは現在もっている」、「心房細動または心房粗動の最近の病歴をもつかまたは現在もっている」、「発作性または持続性の心房細動または心房粗動をもっている」、「発作性または持続性の心房細動または心房粗動の病歴をもつかまたは現在もっている」、「発作性または持続性の心房細動または心房粗動の最近の病歴をもつかまたは現在もっている」という表現は、過去に心房細動または心房粗動の１つ以上の症状の発現を有していた患者および／またはドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を使用している時期に心房細動または心房粗動に罹っている患者を意味することを明記しておく。より特定的にはこの表現は、治療開始前の６カ月以内に心房の細動または粗動と洞調律との双方があったと記録されている患者を意味する。患者がドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を開始した時期に洞調律または心房の細動もしくは粗動のいずれかを示していてもよい。
【００２８】
心房細動または心房粗動の病歴を有している患者のうちにはまた、以下の危険因子の少なくとも１つを同時に示している患者を挙げることができる：
−特に７０歳以上、またはさらに７５歳以上の年齢、
−高血圧、
−糖尿病、
−脳卒中または全身性塞栓症の病歴、
−超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満。
【００２９】
心房細動または心房粗動の病歴を有している患者のうちにはまた、以下の疾患の少なくとも１つに対応する追加の危険因子を有している患者を挙げることができる：
−高血圧、
−構造的心疾患、
−頻脈、
−冠状動脈性心疾患、
−非リウマチ性心臓弁膜疾患、
−虚血性拡張型心筋症、
−ＡＦ／ＡＦＬ切除、たとえばカテーテル誘導切除または外科的切除の病歴、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の上室性頻脈、
−心臓弁外科手術の病歴、
−非虚血性拡張型心筋症、
−肥大性心筋症、
−リウマチ性心臓弁膜疾患
−持続性心室頻脈、
−先天性心疾患、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の理由による切除、たとえばカテーテル誘導切除の病歴、
−心室細動、および／または、
−ペースメーカー、
−植込み式カルジオバーター除細動器
から選択された少なくとも１つの心臓デバイス。
【００３０】
本発明の別の目的は、本発明のドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬組成物である。この医薬組成物は、有効薬用量の少なくともドロネダロンまたは医薬的に許容される塩によるその付加塩またはその水和物または溶媒和物と、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤とを含む。このような賦形剤は医薬形態および所望の投与経路に従って当業者に公知の常用の賦形剤から選択される。
【００３１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内に投与するための本発明の医薬組成物中のドロネダロンまたはその塩、溶媒和物または水和物は、常用の医薬賦形剤とブレンドされた単位剤形として、上述の疾病状態を予防または治療するために動物およびヒトに投与できる。適当な単位剤形は、錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、散剤、粒剤および経口溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、吸入適応形態である鼻腔内の形態、外用、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内送達、直腸内形態およびインプラントを含む。外用塗布のためには本発明の化合物をクリーム、ジェル、軟膏またはローションとして使用し得る。
【００３２】
治療に使用する場合、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩は一般に医薬組成物に導入される。
【００３３】
これらの医薬組成物はドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を有効薬用量で含有し、同時に少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【００３４】
該賦形剤は、医薬形態および所望の投与経路に従って、当業者に公知の常用の賦形剤から選択される。
【００３５】
該医薬組成物は、１日１回または２回の回数で食事と共に与えられる。
【００３６】
１日あたりに投与されるドロネダロンの用量は８００ｍｇに達してもよく、この量が１回以上の服用、たとえば１回または２回の服用で摂取される。
【００３７】
より具体的には、投与される用量のドロネダロンが食事と共に摂取され得る。
【００３８】
より具体的には、１日あたりに経口投与されるドロネダロンの用量は８００ｍｇに達してもよく、この量が２回の服用で食事と共に摂取される。
【００３９】
１日あたりに経口投与されるドロネダロンの用量が１日に２回の割合で食事たとえば朝食および夕食と共に摂取され得る。
【００４０】
より具体的には、２回の服用が等しい量のドロネダロンを含む。
【００４１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内に投与するための医薬組成物中のドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つは常用の医薬賦形剤とブレンドされた単位剤形として上記の疾患に罹っている動物およびヒトに投与できる。
【００４２】
適当な単位剤形は、錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、散剤、粒剤および経口溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、吸入による鼻腔内の形態、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の形態、直腸内形態およびインプラントを含む。外用塗布のためには本発明の化合物をクリーム、ジェル、軟膏またはローションとして使用し得る。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
一例として、錠剤形態のドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの単位剤形は以下の成分を含むことができる。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】
【００４８】
経口投与の場合、ドロネダロンの１日の用量は８００ｍｇに達してもよい。
【００４９】
具体的症例においてはもっと多い投薬量またはもっと少ない投薬量が適当であろうが、これらの投薬量は本発明の範囲内に包含される。一般的な実態では、各患者に適した投薬量は投与経路、患者の体重、疾患、体表面積、心拍出量および応答に従って内科医が決定する。
【００５０】
本発明はまた、少なくともドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つを有効用量で患者に投与する段階を含む上記疾患の治療方法に関する。
【００５１】
添付図面を参照しながら上記データに基づいて本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】個々の患者に対して１２から３０カ月継続する試験期間中のランダム割当から最初のカルジオバージョンまでのＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ累積発生率曲線を表す。 前向き、多国籍、ダブル盲検、ランダム割当、多施設、プラセボ対照、平行群治験においてドロネダロン塩酸塩を使用すると、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩がプラセボに比較してカルジオバーシーョンの予防に対して有効であることを示した。
【００５３】
Ｉ．患者の選択
患者は、心房細動または心房粗動の病歴を有していなければならない、および／または、治験参加の時点で正常な洞調律または心房の細動もしくは粗動を有していてもよい。
【００５４】
患者の参加は以下の選択基準を考慮して判断した。
【００５５】
選択基準
１）以下の危険因子の１つが存在しなければならない：
−年齢が７０歳以上、
−高血圧（少なくとも２つの異なるクラスの降圧薬を服用している）、
−糖尿病、
−脳卒中（一過性虚血イベントまたは完成脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
−超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満、または、
−年齢が７０歳もしくはさらに７５歳以上で以下の危険因子の少なくとも１つの可能性がある：
ｏ 高血圧（少なくとも２つの異なるクラスの降圧薬を服用している）、
ｏ 糖尿病、
ｏ 脳卒中（一過性虚血イベントまたは完成脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
ｏ 超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
ｏ 二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満。
【００５６】
２）患者が心房細動／粗動であったかまたはあることを示す最近６カ月以内の心電図が入手可能である。
【００５７】
３）患者が洞調律であったかまたはあることを示す最近６カ月以内の心電図が入手可能である。
【００５８】
ＩＩ．期間および治療
試験薬の治療ユニット（プラセボまたは基剤４００ｍｇに対応するドロネダロン塩酸塩）は、各患者が朝方、朝食中または朝食直後に１錠を服用し、夕方、夕食中または夕食直後に１錠を服用するようにした。
【００５９】
治療期間は、各患者の治験参加時点に左右されるが、１２カ月から３０カ月の範囲であった。
【００６０】
ＩＩＩ．結果
ノンパラメトリックＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を使用して結果を計算した。
【００６１】
相対リスクとも呼ばれるハザード比を推定するためにＣｏｘの比例ハザードモデルを使用した。
【００６２】
相対リスク（ＲＲ）は、ドロネダロンで治療した患者のカルジオバージョンリスクとプラセボで治療した患者のカルジオバージョンリスクとの比である。
【００６３】
イベントの減少パーセンテージを以下のように計算する：
ｘ＝１−ＲＲ。
【００６４】
カルジオバージョンに関する結果
治験に参加した４６２８名の患者のうちで、２３０１名はドロネダロン塩酸塩治療群に属していた。
【００６５】
プラセボ群で４８１のイベントが記録されたのに対して、ドロネダロン塩酸塩治療群では３３９であった。
【００６６】
形三した相対リスクは０．６８に等しい値、すなわち、電気的カルジオバージョンの３２％減を示した（ｐ＜０．００１）。
【００６７】
図１は、ドロネダロンの効果が早期に生じ、経時的に増加したことを示す。
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルジオバージョン（電気的除細動）、特に電気的カルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ｎ−ブチル−３−［４−（３−ジ−ｎ−ブチルアミノプロポキシ）ベンゾイル］−５−メチルスルホンアミド−ベンゾフランまたはドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩は欧州特許ＥＰ ０ ４７１ ６０９ Ｂ１に記載されている。
【０００３】
ドロネダロンは、カルシウムチャンネル、カリウムチャンネルおよびナトリウムチャンネルに作用する多チャンネルブロッカーであり、抗アドレナリン特性を有している。
【０００４】
ドロネダロンは心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者を治療するための抗不整脈薬である。
【０００５】
電気療法は、様々な状態を治療するために１８世紀から使用されており、経胸的直流電気的カルジオバージョンの開発に導いた。これはいまや多くの心不整脈のすぐれた治療方法である。
【０００６】
経胸的電気的カルジオバージョンは、１９６２年にＬｏｗｎによって初めて開示されてから、ＡＦを停止させる標準的な方法になっている（Ｌｏｗｎ Ｂ，Ａｍａｒａｓｉｎｇｈａｍ Ｒ，Ｎｅｕｍａｎ Ｊら：Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ；Ｕｓｅ ｏｆ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ．ＪＡＭＡ １８２：５４８−５５５，１９６２）。それ以来、この技術は広汎に使用されており、有効であることも実証された。最近の１０年間の研究の結果、除細動のメカニズムがより十分に解明され、新しいテクノロジーおよびエネルギー波形の開発、ならびに、有効率、患者の安全性および難治性症例における成功を改善するための新しい最適化戦略の開発がもたらされた。
【０００７】
経胸的電気的カルジオバージョンは、２個のパドルを介して患者の胸部に与えられる同期ショックの送達によって不整脈を停止させ、不整脈の一因であるリエントリー回路に関与する組織を脱分極する。回路に関与する興奮性組織の全部が脱分極されると組織が治療抵抗性になり、リエントリーの伝播または維持がもはやできない。
【０００８】
“Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｍａｓｓ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ”によれば、高レベルの除細動エネルギーは原線維活動を除去できる。この理論は、心房または心室の細動はある量の心筋層によって維持されており心筋層全体が均等に脱分極されたときに停止すると仮定している（Ｚｉｐｅｓ ＤＰ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｊ，Ｋｉｎｇ ＲＭ：Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇｓ ｂｙ ｄｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ３６：３７−４４，１９７５）。
【０００９】
電気的カルジオバージョンは心房細動の治療において８７％という高い成功率を示し得るが、成功率は患者の状態、特に心房細動症状の発現の持続時間と介入様式に左右される。ショックを与えるために使用されるパドルの位置が特に重要であり、１つのパドルを心尖部に配置し１つを右鎖骨下に配置する前外側配置が最も効果的である（Ｂｏｔｔｏ ＧＬ，Ｐｏｌｉｔｉ Ａ，Ｂｏｎｉｎｉ Ｗら：Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐａｄｄｌｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｈｅａｒｔ ８２：７２６−７３０，１９９９）。
【００１０】
電気的カルジオバージョン手法は有効ではあるが、ときには重篤な合併症、特に卒中のような血栓塞栓イベントおよび致命的な心不整脈に至ることがある。
【００１１】
血栓塞栓合併症は特に、適正な抗凝血機能の欠如した患者の１から７％に報告された（Ｂｊｅｒｋｅｌｕｎｄ ＣＪ，Ｏｒｎｉｎｇ ＯＭ：Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｅｍｂｏｌｉｓｍ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＤＣ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２３：２０８−２１６，１９６９），（Ａｒｎｏｌｄ ＡＺ，Ｍｉｃｋ ＭＪ，Ｍａｚｕｒｅｋ ＲＰら：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｏｒ ａｔｒｉａｌ ｆｌｕｔｔｅｒ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９：８５１−８５５，１９９２）。
【００１２】
心房細動のカルジオバージョンの後では様々な不整脈、特に心室および上室の期外収縮、徐脈、ならびに、短期間の洞停止などが生じることがある（Ｒａｂｂｉｎｏ ＭＤら：Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｕｎｔｅｒｓｈｏｃｋ．ＪＡＭＡ １９０：４１７−４２０，１９６４）。電解質インバランスまたはジギタリス治療は、心室の頻脈および細動のような他の危険な不整脈を引き起こすことがある（Ｌｏｗｎ Ｂ，Ｌｉｋｏｆｆ Ｗ，Ｄｒｅｉｆｕｓ ＬＳ：Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｇｉｔａｌｉｓ ｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｎｇｅｄ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｔｏ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｄｉｇｉｔａｌｉｚｅｄ ａｎｉｍａｌｓ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １７：５１９−５３１，１９６５），（Ａｂｅｒｇ Ｈ，Ｃｕｌｌｈｅｄ Ｉ：Ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｕｎｔｅｒｓｈｏｃｋ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ １８３：４１５−４２１，１９６８）。
【００１３】
皮膚熱傷も電気的カルジオバージョンによく起こる合併症である（Ｐａｇａｎ−Ｃａｒｌｏ，Ｓｔｏｎｅ ＭＳ，Ｋｅｒｂｅｒ ＲＥ：Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｂｕｒｎｓ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ７９：６８９−６９１，１９９７）。
【００１４】
電気的カルジオバージョン中に心筋損傷が生じることもある（Ｌｉｐｋｉｎ ＤＰ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ Ｍ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｒら：Ｄｅｌａｙｅｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｉｎｕｓ ｒｈｙｔｈｍ．Ｂｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ５９：５７２−５７７，１９８８），（Ｐａｔｔｏｎ ＪＮ，Ａｌｌｅｎ ＪＤ，Ｐａｎｔｒｉｄｇｅ ＪＦ：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｈｏｃｋ ｅｎｅｒｇｙ，ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ａｎｄ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｄａｍａｇｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ ｃｏｕｎｔｅｒｃｈｅｃｋ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ６９：３５７−３６８，１９８４）。
【００１５】
さらに電気的カルジオバージョンは全身麻酔下で行うが、これ自体も合併症に導くことがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】欧州特許第０ ４７１ ６０９号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｌｏｗｎ Ｂ，Ａｍａｒａｓｉｎｇｈａｍ Ｒ，Ｎｅｕｍａｎ Ｊ，ら：Ｎｅｗ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ；Ｕｓｅ ｏｆ ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｄｉｓｃｈａｒｇｅ．ＪＡＭＡ １８２：５４８−５５５，１９６２
【非特許文献２】Ｚｉｐｅｓ ＤＰ，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｊ，Ｋｉｎｇ ＲＭ：Ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｏｇｓ ｂｙ ｄｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ａｍｏｕｎｔ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ３６：３７−４４，１９７５
【非特許文献３】Ｂｏｔｔｏ ＧＬ，Ｐｏｌｉｔｉ Ａ，Ｂｏｎｉｎｉ Ｗら：Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐａｄｄｌｅ ｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｅｎｅｒｇｙ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ．Ｈｅａｒｔ ８２：７２６−７３０，１９９９
【非特許文献４】Ｂｊｅｒｋｅｌｕｎｄ ＣＪ，Ｏｒｎｉｎｇ ＯＭ：Ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｅｍｂｏｌｉｓｍ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ＤＣ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ２３：２０８−２１６，１９６９
【非特許文献５】Ａｒｎｏｌｄ ＡＺ，Ｍｉｃｋ ＭＪ，Ｍａｚｕｒｅｋ ＲＰら：Ｒｏｌｅ ｏｆ ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｏｒ ａｔｒｉａｌ ｆｌｕｔｔｅｒ．Ｊ Ａｍ Ｃｏｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ １９：８５１−８５５，１９９２
【非特許文献６】Ｒａｂｂｉｎｏ ＭＤら：Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｕｎｔｅｒｓｈｏｃｋ．ＪＡＭＡ １９０：４１７−４２０，１９６４
【非特許文献７】Ｌｏｗｎ Ｂ，Ｌｉｋｏｆｆ Ｗ，Ｄｒｅｉｆｕｓ ＬＳ：Ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｉｇｉｔａｌｉｓ ｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｎｇｅｄ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｔｏ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｈｏｃｋ ｉｎ ｄｉｇｉｔａｌｉｚｅｄ ａｎｉｍａｌｓ．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ １７：５１９−５３１，１９６５
【非特許文献８】Ａｂｅｒｇ Ｈ，Ｃｕｌｌｈｅｄ Ｉ：Ｄｉｒｅｃｔ ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｕｎｔｅｒｓｈｏｃｋ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ａｃｔａ Ｍｅｄ Ｓｃａｎｄ １８３：４１５−４２１，１９６８
【非特許文献９】Ｐａｇａｎ−Ｃａｒｌｏ，Ｓｔｏｎｅ ＭＳ，Ｋｅｒｂｅｒ ＲＥ：Ｎａｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｓｋｉｎ ｂｕｒｎｓ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ．Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ７９：６８９−６９１，１９９７
【非特許文献１０】Ｌｉｐｋｉｎ ＤＰ，Ｆｒｅｎｎｅａｕｘ Ｍ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｒら：Ｄｅｌａｙｅｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｅｘｅｒｃｉｓｅ ｃａｐａｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ ｃａｒｄｉｏｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ａｔｒｉａｌ ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｉｎｕｓ ｒｈｙｔｈｍ．Ｂｒ Ｈｅａｒｔ Ｊ ５９：５７２−５７７，１９８８
【非特許文献１１】Ｐａｔｔｏｎ ＪＮ，Ａｌｌｅｎ ＪＤ，Ｐａｎｔｒｉｄｇｅ ＪＦ：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｓｈｏｃｋ ｅｎｅｒｇｙ，ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ａｎｄ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｏｎ ｃａｒｄｉａｃ ｄａｍａｇｅ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｒａｎｓｔｈｏｒａｃｉｃ ｃｏｕｎｔｅｒｃｈｅｃｋ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ６９：３５７−３６８，１９８４。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
結論として、電気的カルジオバージョンは心房細動の治療に一般的に使用されている。これは極めて成功した治療方法ではあるが、心房細動はいつでも再発のおそれがあるので、処置を繰り返すことがしばしば必要である。このような電気的カルジオバージョン処置の度毎に、卒中または致命的な心不整脈のような重篤になり得る合併症の危険が伴う。
【発明の効果】
【００１９】
これらの理由から、電気的カルジオバージョンの必要性を減じる薬剤が心房細動患者には極めて有益であろう。
【００２０】
発明者らはここに、ドロネダロンがカルジオバージョン、特に電気的カルジオバージョンの必要性を減じることを知見した。
【００２１】
本発明の主題は、心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者のカルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの使用である。
【００２２】
より詳細には本発明は、心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者の電気的カルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの使用に関する。
【００２３】
より詳細には本発明は、心房細動または心房粗動の病歴をもつ患者の電気的カルジオバージョンの約３２％の予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの使用に関する。
【００２４】
上記のパーセンテージは平均に相当する。
【００２５】
「約３２％の予防」は、ドロネダロンで治療した患者がドロネダロンで治療しなかった患者に比較して３２％低いカルジオバージョンリスクを有することを意味する。
【００２６】
ドロネダロンの医薬的に許容される塩としては塩酸塩を挙げることができる。
【００２７】
また、「心房細動または心房粗動の病歴をもつ」、「心房細動または心房粗動の病歴をもつかまたは現在もっている」、「心房細動または心房粗動の最近の病歴をもつかまたは現在もっている」、「発作性または持続性の心房細動または心房粗動をもっている」、「発作性または持続性の心房細動または心房粗動の病歴をもつかまたは現在もっている」、「発作性または持続性の心房細動または心房粗動の最近の病歴をもつかまたは現在もっている」という表現は、過去に心房細動または心房粗動の１つ以上の症状の発現を有していた患者および／またはドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を使用している時期に心房細動または心房粗動に罹っている患者を意味することを明記しておく。より特定的にはこの表現は、治療開始前の６カ月以内に心房の細動または粗動と洞調律との双方があったと記録されている患者を意味する。患者がドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を開始した時期に洞調律または心房の細動もしくは粗動のいずれかを示していてもよい。
【００２８】
心房細動または心房粗動の病歴を有している患者のうちにはまた、以下の危険因子の少なくとも１つを同時に示している患者を挙げることができる：
−特に７０歳以上、またはさらに７５歳以上の年齢、
−高血圧、
−糖尿病、
−脳卒中または全身性塞栓症の病歴、
−超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満。
【００２９】
心房細動または心房粗動の病歴を有している患者のうちにはまた、以下の疾患の少なくとも１つに対応する追加の危険因子を有している患者を挙げることができる：
−高血圧、
−構造的心疾患、
−頻脈、
−冠状動脈性心疾患、
−非リウマチ性心臓弁膜疾患、
−虚血性拡張型心筋症、
−ＡＦ／ＡＦＬ切除、たとえばカテーテル誘導切除または外科的切除の病歴、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の上室性頻脈、
−心臓弁外科手術の病歴、
−非虚血性拡張型心筋症、
−肥大性心筋症、
−リウマチ性心臓弁膜疾患
−持続性心室頻脈、
−先天性心疾患、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の理由による切除、たとえばカテーテル誘導切除の病歴、
−心室細動、および／または、
−ペースメーカー、
−植込み式カルジオバーター除細動器
から選択された少なくとも１つの心臓デバイス。
【００３０】
本発明の別の目的は、本発明のドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む医薬組成物である。この医薬組成物は、有効薬用量の少なくともドロネダロンまたは医薬的に許容される塩によるその付加塩またはその水和物または溶媒和物と、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤とを含む。このような賦形剤は医薬形態および所望の投与経路に従って当業者に公知の常用の賦形剤から選択される。
【００３１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内に投与するための本発明の医薬組成物中のドロネダロンまたはその塩、溶媒和物または水和物は、常用の医薬賦形剤とブレンドされた単位剤形として、上述の疾病状態を予防または治療するために動物およびヒトに投与できる。適当な単位剤形は、錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、散剤、粒剤および経口溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、吸入適応形態である鼻腔内の形態、外用、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内送達、直腸内形態およびインプラントを含む。外用塗布のためには本発明の化合物をクリーム、ジェル、軟膏またはローションとして使用し得る。
【００３２】
治療に使用する場合、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩は一般に医薬組成物に導入される。
【００３３】
これらの医薬組成物はドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩を有効薬用量で含有し、同時に少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含有する。
【００３４】
該賦形剤は、医薬形態および所望の投与経路に従って、当業者に公知の常用の賦形剤から選択される。
【００３５】
該医薬組成物は、１日１回または２回の回数で食事と共に与えられる。
【００３６】
１日あたりに投与されるドロネダロンの用量は８００ｍｇに達してもよく、この量が１回以上の服用、たとえば１回または２回の服用で摂取される。
【００３７】
より具体的には、投与される用量のドロネダロンが食事と共に摂取され得る。
【００３８】
より具体的には、１日あたりに経口投与されるドロネダロンの用量は８００ｍｇに達してもよく、この量が２回の服用で食事と共に摂取される。
【００３９】
１日あたりに経口投与されるドロネダロンの用量が１日に２回の割合で食事たとえば朝食および夕食と共に摂取され得る。
【００４０】
より具体的には、２回の服用が等しい量のドロネダロンを含む。
【００４１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内に投与するための医薬組成物中のドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つは常用の医薬賦形剤とブレンドされた単位剤形として上記の疾患に罹っている動物およびヒトに投与できる。
【００４２】
適当な単位剤形は、錠剤、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル、散剤、粒剤および経口溶液もしくは懸濁液のような経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内、吸入による鼻腔内の形態、外用、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の形態、直腸内形態およびインプラントを含む。外用塗布のためには本発明の化合物をクリーム、ジェル、軟膏またはローションとして使用し得る。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
一例として、錠剤形態のドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つの単位剤形は以下の成分を含むことができる。
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】
【００４８】
経口投与の場合、ドロネダロンの１日の用量は８００ｍｇに達してもよい。
【００４９】
具体的症例においてはもっと多い投薬量またはもっと少ない投薬量が適当であろうが、これらの投薬量は本発明の範囲内に包含される。一般的な実態では、各患者に適した投薬量は投与経路、患者の体重、疾患、体表面積、心拍出量および応答に従って内科医が決定する。
【００５０】
本発明はまた、少なくともドロネダロンまたは医薬的に許容されるその塩の１つを有効用量で患者に投与する段階を含む上記疾患の治療方法に関する。
【００５１】
添付図面を参照しながら上記データに基づいて本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】個々の患者に対して１２から３０カ月継続する試験期間中のランダム割当から最初のカルジオバージョンまでのＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ累積発生率曲線を表す。 前向き、多国籍、ダブル盲検、ランダム割当、多施設、プラセボ対照、平行群治験においてドロネダロン塩酸塩を使用すると、ドロネダロンおよび医薬的に許容されるその塩がプラセボに比較してカルジオバーシーョンの予防に対して有効であることを示した。
【００５３】
Ｉ．患者の選択
患者は、心房細動または心房粗動の病歴を有していなければならない、および／または、治験参加の時点で正常な洞調律または心房の細動もしくは粗動を有していてもよい。
【００５４】
患者の参加は以下の選択基準を考慮して判断した。
【００５５】
選択基準
１）以下の危険因子の１つが存在しなければならない：
−年齢が７０歳以上、
−高血圧（少なくとも２つの異なるクラスの降圧薬を服用している）、
−糖尿病、
−脳卒中（一過性虚血イベントまたは完成脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
−超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満、または、
−年齢が７０歳もしくはさらに７５歳以上で以下の危険因子の少なくとも１つの可能性がある：
ｏ 高血圧（少なくとも２つの異なるクラスの降圧薬を服用している）、
ｏ 糖尿病、
ｏ 脳卒中（一過性虚血イベントまたは完成脳卒中）または全身性塞栓症の病歴、
ｏ 超音波心臓動態診断法によって測定した左心房直径が５０ｍｍ以上、
ｏ 二次元超音波検査法によって測定した左心室の駆出率が４０％未満。
【００５６】
２）患者が心房細動／粗動であったかまたはあることを示す最近６カ月以内の心電図が入手可能である。
【００５７】
３）患者が洞調律であったかまたはあることを示す最近６カ月以内の心電図が入手可能である。
【００５８】
ＩＩ．期間および治療
試験薬の治療ユニット（プラセボまたは基剤４００ｍｇに対応するドロネダロン塩酸塩）は、各患者が朝方、朝食中または朝食直後に１錠を服用し、夕方、夕食中または夕食直後に１錠を服用するようにした。
【００５９】
治療期間は、各患者の治験参加時点に左右されるが、１２カ月から３０カ月の範囲であった。
【００６０】
ＩＩＩ．結果
ノンパラメトリックＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ推定値を使用して結果を計算した。
【００６１】
相対リスクとも呼ばれるハザード比を推定するためにＣｏｘの比例ハザードモデルを使用した。
【００６２】
相対リスク（ＲＲ）は、ドロネダロンで治療した患者のカルジオバージョンリスクとプラセボで治療した患者のカルジオバージョンリスクとの比である。
【００６３】
イベントの減少パーセンテージを以下のように計算する：
ｘ＝１−ＲＲ。
【００６４】
カルジオバージョンに関する結果
治験に参加した４６２８名の患者のうちで、２３０１名はドロネダロン塩酸塩治療群に属していた。
【００６５】
プラセボ群で４８１のイベントが記録されたのに対して、ドロネダロン塩酸塩治療群では３３９であった。
【００６６】
形三した相対リスクは０．６８に等しい値、すなわち、電気的カルジオバージョンの３２％減を示した（ｐ＜０．００１）。
【００６７】
図１は、ドロネダロンの効果が早期に生じ、経時的に増加したことを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンの使用。
【請求項２】
電気的カルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
カルジオバージョンの約３２％の予防に使用される医薬を製造するための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
患者が心房細動または心房粗動の病歴を有していることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
患者が、以下の危険因子：
−特に７０歳以上、またはさらに７５歳以上の年齢、
−高血圧、
−糖尿病、
−過去の脳血管発作または全身性塞栓症、
−超音波心臓動態診断法によって測定された左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法による左心室の駆出率が４０％未満
の少なくとも１つを有していることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
患者が以下の疾患：
−高血圧、
−構造的心疾患、
−頻脈、
−冠状動脈性心疾患、
−非リウマチ性心臓弁膜疾患、
−虚血性拡張型心筋症、
−ＡＦ／ＡＦＬ切除、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の上室性頻脈、
−心臓弁外科手術の病歴、
−非虚血性拡張型心筋症、
−肥大性心筋症、
−リウマチ性心臓弁膜疾患
−持続性心室頻脈、
−先天性心疾患、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の理由による切除、
−心室細動、および／または、
−ペースメーカー、
−植込み式カルジオバーター除細動器
から選択された少なくとも１つの心臓デバイス：
の少なくとも１つに対応する追加の危険因子を有していることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
経口投与の場合、ドロネダロンの１日の用量が８００ｍｇに達してもよいことを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１】
カルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するためのドロネダロンの使用。
【請求項２】
電気的カルジオバージョンの予防に使用される医薬を製造するための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
カルジオバージョンの約３２％の予防に使用される医薬を製造するための請求項１に記載の使用。
【請求項４】
患者が心房細動または心房粗動の病歴を有していることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
患者が、以下の危険因子：
−特に７０歳以上、またはさらに７５歳以上の年齢、
−高血圧、
−糖尿病、
−過去の脳血管発作または全身性塞栓症、
−超音波心臓動態診断法によって測定された左心房直径が５０ｍｍ以上、
−二次元超音波検査法による左心室の駆出率が４０％未満
の少なくとも１つを有していることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
患者が以下の疾患：
−高血圧、
−構造的心疾患、
−頻脈、
−冠状動脈性心疾患、
−非リウマチ性心臓弁膜疾患、
−虚血性拡張型心筋症、
−ＡＦ／ＡＦＬ切除、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の上室性頻脈、
−心臓弁外科手術の病歴、
−非虚血性拡張型心筋症、
−肥大性心筋症、
−リウマチ性心臓弁膜疾患
−持続性心室頻脈、
−先天性心疾患、
−ＡＦ／ＡＦＬ以外の理由による切除、
−心室細動、および／または、
−ペースメーカー、
−植込み式カルジオバーター除細動器
から選択された少なくとも１つの心臓デバイス：
の少なくとも１つに対応する追加の危険因子を有していることを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
経口投与の場合、ドロネダロンの１日の用量が８００ｍｇに達してもよいことを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の使用。
【図１】
【公表番号】特表２０１１−５２２８７５（Ｐ２０１１−５２２８７５Ａ）
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１３０７０（Ｐ２０１１−５１３０７０）
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００６０８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５０５３４
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年８月４日（２０１１．８．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月８日（２００９．６．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００９／００６０８９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５０５３４
【国際公開日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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