非ステロイド系抗炎症薬およびオメガ−３脂肪酸を用いる治療ならびにその組合せ生成物
本発明は、一または複数のＮＳＡＩＤと、オメガ−３脂肪酸の混合物との組み合わせ、かかる組み合わせを投与する方法、およびかかる組み合わせの単位剤形を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果があるいずれの症状をも治療するために、一または複数の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオメガ−３脂肪酸の組合せ、あるいは該組合せの単位剤形を利用する方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の組合せ生成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、一般に、熱を下げ、痛みを和らげ、そして炎症および腫れを抑えるのに使用される。ＮＳＡＩＤが作用すると思われている一の機構が、炎症性化学物質、すなわちプロスタグランジンおよびロイコトリエンの酵素的生合成を小さくすることにより、炎症性化学物質の量を少なくすることと考えられている。その酵素、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することで、プロスタグランジンの産生が抑えられることが明らかにされており、その産生の抑制により、限定されるものではないが、骨関節炎、関節リウマチ、急性筋骨格痛、歯痛、月経困難症、偏頭痛、術後の痛みおよび家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）を含む、種々の炎症症状において観察されるその薬理作用を説明できる。
【０００４】
限定されるものではないが、以下の代表例を含め、種々の種類のＮＳＡＩＤ剤が開発されており、哺乳動物系で使用されてきた：イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、メクロフェナマート、メファナミン酸、ナブメトン、エトルドラク、ケトロラク、コリンマグネシウムトリサリチラート、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンブフェン、カルプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびメロキシカム。
【０００５】
魚油とも称されるマリンオイルは、オメガ−３脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の優れた供給源であり、脂質代謝を制御することが判明した。オメガ−３脂肪酸は心血管疾患の危険因子に対して有益な効果、軽度の高血圧、高トリグリセリド血症に、および凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して特に優れた効果を有することが判明した。オメガ−３脂肪酸は、血清中ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、血清中トリグリセリドを低下させ、血清中ＬＤＬ−コレステロールの粒径パターンを変え、収縮期および拡張期血圧および脈拍数を下げ、血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらには、オメガ−３脂肪酸は何ら重度の副作用を生じさせることなく、十分に許容される。
【０００６】
オメガ−３脂肪酸の一の形態が、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油からのオメガ−３、長鎖ポリ不飽和脂肪酸の濃縮物であり、ＬＯＶＡＺＡＴＭの商標の下で販売されている。オメガ−３脂肪酸のそのような形態が、例えば米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号および第５６９８５９４号に記載されており、その各々を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００７】
米国特許公開番号第２００５／０１０１５６３号は、ＣＯＸ−２阻害剤およびポリ不飽和脂肪酸を、所望によりグルコサミンおよび／またはコンドロイチンを投与することで、対象の痛みまたは炎症を妨げまたは治療する方法を開示する。米国特許公開番号第２００５／０１０１５６３号はまた、一般に、ＣＯＸ−２阻害剤およびポリ不飽和脂肪酸を、所望によりグルコサミンおよび／またはコンドロイチンを含む、医薬組成物を開示する。
【０００８】
米国特許公開番号第２００６／００２４３５６号は、長鎖ｎ−３脂肪酸、所望によりグルコサミン、コンドロイチン、酸化防止剤およびＮＳＡＩＤなどの他の成分を含む食餌を投与することにより、イヌおよび他の動物の骨関節炎を治療する方法、その発症を防止または遅らせる方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５５０２０７７号
【特許文献２】米国特許第５６５６６６７号
【特許文献３】米国特許第５６９８５９４号
【特許文献４】米国特許公開番号第２００５／０１０１５６３号
【特許文献５】米国特許公開番号第２００６／００２４３５６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸の併用療法に対する要求がある。加えて、一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸の組合せの単回投与または単位剤形に対する要求がある。かかる組合せは、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの併用治療に効果があるいずれの症状にも、新規で、かつより効果的な医薬治療を可能とする。
【００１１】
一または複数のＮＳＡＩＤをオメガ−３脂肪酸と組み合わせて特定の治療特性を提供する、一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸とを含む、別々の生成物、または単位剤形を投与するための方法について当該分野にて未だ満たされていない要求もある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果がある他のいずれの症状にも効果的な医薬治療を提供しうる、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸を一緒に投与すること、またはその単位投与形を投与することにより、当該分野ならびに他の分野にて未だ満たされていない要求に適合する。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸を含む、組合せ生成物、例えば単位剤形を対象とする。本発明の一の態様において、その組合せ生成物は、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、急性筋骨格痛、慢性筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果がある他のいずれの症状の治療にも用いられる。
【００１４】
本発明の他の実施形態は、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果がある他のいずれの症状の治療方法であって、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸を併用して投与することを含む、方法を包含する。
【００１５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の発明の記載を試験した上で、あるいは実施により当業者に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果がある他のいずれの症状をも治療するために、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸、好ましくはＬＯＶＡＺＡＴＭオメガ−３脂肪酸を利用するものであり、組合せ生成物または単位投与形が一または複数のＮＳＡＩＤおよび一または複数のオメガ−３脂肪酸を含むことを対象とする。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明は骨関節炎を治療するための新規な組合せ生成物を提供する。
【００１８】
もう一つ別の好ましい実施形態において、該投与は、好ましくはＬＯＶＡＺＡＴＭオメガ−３脂肪酸の形態のオメガ−３脂肪酸と、一または複数のＮＳＡＩＤとを含み、ここで該オメガ−３脂肪酸は一または複数のＮＳＡＩＤと同時に投与される。
【００１９】
他の実施形態において、該投与は、好ましくはＬＯＶＡＺＡＴＭオメガ−３脂肪酸の形態のオメガ−３脂肪酸と、一または複数のＮＳＡＩＤとを含み、ここで該オメガ−３脂肪酸は一または複数のＮＳＡＩＤとは別々に投与される。例えば、一または複数のＮＳＡＩＤを一日に一回投与し、オメガ−３脂肪酸を一日に二回投与してもよい。当該開示が役に立つ当業者であれば、オメガ−３脂肪酸と、一または複数のＮＳＡＩＤの正確な投与量およびその投与計画が多種の要因、例えば投与形路および症状の重篤度に応じて変化することを理解するであろう。
【００２０】
本発明は、現在判明しているＮＳＡＩＤを、あるいは将来判明するであろうＮＳＡＩＤを、一般に安全であると理解されている量にて配合してもよい。より好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤは、以下の：イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、メクロフェナマート、メファナミン酸、ナブメトン、エトルボラク、ケトロラク、コリンマグネシウムトリサリチラート、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンブフェン、カルプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびメロキシカムのいずれをも包含する。
【００２１】
本明細書にて用いる場合、「オメガ−３脂肪酸」なる語は、天然または合成のオメガ−３脂肪酸、あるいは医薬上許容されるエステル、誘導体、コンジュゲート（例えば、Zalogaら、米国特許出願公開番号第２００４／０２５４３５７号、およびHorrobinら、米国特許第６２４５８１１号を参照のこと、この各々を出典明示により本明細書の一部とする）、その前駆体または塩、あるいはそれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸の例として、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびα−リノレン酸などのオメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとの、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどのエステル；オメガ−３脂肪酸と、第一、第二または第三アルコールとのエステル、例えば脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいオメガ−３脂肪酸の油は、ＥＰＡまたはＤＨＡ、そのトリグリセリド、そのエチルエステルおよびその混合物等の長鎖脂肪酸である。オメガ−３脂肪酸またはそのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩およびそれらの混合物は、その純粋な形態にて、あるいは魚油、好ましくは高度に精製された魚油濃縮物などの油の成分として用いることができる。本発明の使用に適するオメガ−３脂肪酸の市販品として、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（英国、ヨークシャー、Croda International PLC）、ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（ノルウェー、１３２６ライサカー（Lysaker）、ＥＰＡＸ Ａ．Ｓ．）が挙げられる。
【００２２】
オメガ−３脂肪酸の好ましい形態は米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号および第５６９８６９４号に示されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００２３】
もう一つ別の好ましい組成物は、オメガ−３脂肪酸を、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、さらにより好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％、それとももっと言えば少なくとも９０重量％の濃度で配合したものを包含する。オメガ−３脂肪酸は少なくとも５０重量％の、より好ましくは少なくとも６０重量％の、さらに好ましくは少なくとも７０重量％の、最も好ましくは少なくとも８０％、例えば約８４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含むことが好ましい。オメガ−３脂肪酸は約５ないし約１００重量％、より好ましくは約２５ないし約７５重量％、さらに好ましくは約４０ないし約５５重量％の、最も好ましくは約４６重量％のＥＰＡを含むことが好ましい。オメガ−３脂肪酸は約５ないし約１００重量％、より好ましくは約２５ないし約７５重量％、さらに好ましくは約３０ないし約６０重量％の、最も好ましくは約３８重量％のＤＨＡを含むことが好ましい。上記した％はすべて、特記した場合を除き、組成物に含まれる脂肪酸の合計と比較した重量によるものである。重量％は、たとえ本発明によるエチルエステル以外の他の形態が利用されたとしても、オメガ−３脂肪酸のエチルエステルの形態を基礎とすることが好ましいが、その遊離酸またはエステルの形態を基礎とすることができる。
【００２４】
ＥＰＡ：ＤＨＡの割合は、９９：１ないし１：９９、好ましくは４：１ないし１：４、より好ましくは３：１ないし１：３、最も好ましくは２：１ないし１：２である。オメガ−３脂肪酸は純粋なＥＰＡまたは純粋なＤＨＡを含んでいてもよい。
【００２５】
オメガ−３脂肪酸の油は、所望により、アルファトコフェロールなどの酸化防止剤、大豆油および部分硬化植物油などの油類、および分別ココヤシ油、レシチンなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【００２６】
オメガ−３脂肪酸の最も好ましい形態は、ＬＯＶＡＺＡＴＭオメガ−３脂肪酸（Ｋ８５ＥＥ：ノルウェー、ライサカー、Pronova Biocare A.S.）であり、（１剤形当たり）次の特性を有することが好ましい：
【表１】
【００２７】
一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の組合せ生成物は当該分野にて既知の手段により投与され得る。かかる手段として、経口、経直腸、経鼻、局所（皮膚、頬および舌下を含む）または非経口（皮下、筋肉内、関節内および皮内）投与が挙げられる。これらの組成物は経口投与されるのが好ましい。
【００２８】
本発明の組成物の有効成分の用量は可変的であるが、有効成分の配合量は適当な剤形が得られるようにすることが不可欠である。投与量の選択は、要求される治療作用に、投与形路に、および治療期間に依存する。
【００２９】
一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の組合せ生成物は、カプセル、錠剤、飲料に分散させうる散剤、液剤、ソフトゼラチンカプセル、または当該分野にて既知の、経口用カプセル中液剤などの他の従来の剤形にて投与されてもよい。ある実施形態において、カプセルはハードゼラチンでできている。その組合せ生成物はまた、注射または注入に適する液体中に含まれていてもよい。
【００３０】
本発明の有効成分、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸はまた、一または複数の非活性医薬成分（一般に、本明細書にて「賦形剤」としても公知の成分）と組み合わせて投与されていてもよい。非活性成分は、例えば、有効成分の可溶化、懸濁化、増粘化、希釈化、乳化、安定化、貯蔵、保護、着色、矯味矯臭に供し、有効成分を安全かつ便利で、さもなければ使用が許容される、適用可能で効果的な製剤を構築するのに役立つ。ある実施形態において、賦形剤は、界面活性剤、例えばプロピレングリコールモノカプリレート、長鎖脂肪酸とグリセロールとポリエチレングリコールのエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグルセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどの共溶媒；および／またはココヤシ、オリーブまたはサフラワー油などの油類を包含する。界面活性剤、共溶媒、油類またはその組合せの使用は、一般に、医薬の分野にて知られており、当業者であれば理解するように、いずれの適当な賦形剤も本発明およびその実施形態に関連して使用され得る。
【００３１】
オメガ−３脂肪酸は、約０．１ｇないし約１０ｇ、より好ましくは約０．５ｇないし約８ｇ、最も好ましくは約０．７５ｇないし約４ｇの一日量にて投与され得る。好ましくは、単位投与形態にて、オメガ−３脂肪酸は約０．１ｇないし約２ｇ、好ましくは約０．５ｇないし約１．５ｇ、より好ましくは約１ｇの量にて配合される。
【００３２】
本発明の一の実施形態において、一または複数のＮＳＡＩＤは、一般に、約０．５ｍｇないし約１０００ｍｇの量にて配合され得る。ＮＳＡＩＤがメロキシカムである実施形態において、メロキシカムは、一般に、一日用量中約１ｍｇないし約５０ｍｇ、好ましくは約３．２５ｍｇないし約２２．５ｍｇ、より好ましくは７．５ｍｇないし約１５ｍｇの量で配合され得る。
【００３３】
本発明のある種の変形態様において、一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸の組み合わせを単回投与または単位用量に処方する。
【００３４】
一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の一日の投与量が、一日に１ないし６回の好ましい投与の回数で、１ないし１０の投与量にて一緒に投与され得る。投与は経口投与が好ましい；ただし、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の単位用量を付与する他の投与形態を用いてもよい。
【００３５】
ある好ましい実施形態において、ソフトゼラチンカプセルが用いられる。ソフトゼラチンカプセルの製造は当業者に周知である。例えば、Ebert（1978）、「Soft Gelatin Capsules：A Unique Dosage Form」、Pharmaceutical Technology 1（5）を参照のこと。この内容を出典明示により本明細書の一部とする。ある実施形態において、一または複数のＮＳＡＩＤおよび／またはオメガ−３脂肪酸がソフトゼラチンカプセルに配合されている。特定の実施形態において、ソフトゼラチンカプセルの有効成分を可溶化剤と組み合わせる。可溶化剤として、界面活性剤、親水性または疎水性溶媒、油類またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３６】
用いてもよい一の型の可溶化剤がビタミンＥ物質である。この群の可溶化剤として、α−、β−、γ−、δ−、ζ１−、ζ２−およびη−トコフェロール、そのｄｌ、ｄおよびｌの形態、ならびにトコトリエノールなどのその構造類似体の群に属する物質；その対応する誘導体、例えば有機酸と一緒に生成されるエステル；およびその混合物が挙げられる。好ましいビタミンＥ物質可溶化剤は、トコフェロール、トコトリエノール、ならびに酢酸、プロピオン酸、胆汁酸、乳酸、ピリビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、ポリエチレングリコールスクシナートおよびサリチル酸などの有機酸とのトコフェロール誘導体を包含する。特に好ましいビタミンＥ物質可溶化剤は、アルファ−トコフェロール、アルファ−トコフェリルアセタート、アルファ−トコフェリル酸スクシナート、アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナートまたはその混合物を包含する。
【００３７】
もう一つ別の群の可溶化剤は一価アルコールの有機酸のエステルである。一価アルコールは、例えば、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、脂肪アルコール、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールまたはシクロアルキルアルコールである。有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、炭素数６−２２の脂肪酸、胆汁酸、乳酸、ピリビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸およびサリチル酸である。この群の中で好ましい可溶化剤は、クエン酸トリアルキル、低級アルコール脂肪酸エステルおよびラクトンを包含する。好ましいクエン酸トリアルキルとして、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチルおよびその混合物が挙げられる。クエン酸トリエチルが特に好ましい。特に好ましい低級アルコール脂肪酸エステルとして、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、カプリル酸エチル、カプリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよびその混合物が挙げられる。ラクトンもまた可溶化剤として供してもよい。一例として、ε−カプロラクトン、δ−バレノラクトン、β−ブチロラクトン、その異性体およびその混合物が挙げられる。
【００３８】
可溶化剤は含窒素溶媒であってもよい。好ましい含窒素溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、およびその混合物を包含する。ここで、アルキルはＣ１−１２分岐または直鎖アルキルである。特に好ましい含窒素溶媒として、Ｎ−メチル２−ピロリドン、Ｎ−エチル２−ピロリドンまたはその混合物が挙げられる。また、含窒素溶媒はポリビニルピロリドンなどのポリマーの形態であってもよい。
【００３９】
もう一つ別の群の可溶化剤はリン脂質を包含する。好ましいリン脂質として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、レシチン、リゾレシチン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール化リン脂質／リゾリン脂質、レシチン／リゾレシチンおよびその混合物が挙げられる。
【００４０】
もう一つ別の群の好ましい可溶化剤が、酢酸グリセロールおよびアセチル化グリセロール脂肪酸エステルである。好ましいグリセロールアセタートは、アセチン、ジアセチン、トリアセチン、およびその混合物を包含する。トリアセチンが特に好ましい。好ましいアセチル化グリセロール脂肪酸エステルとして、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよびその混合物が挙げられる。
【００４１】
加えて、可溶化剤はグリセロール脂肪酸エステルであってもよい。脂肪酸の成分は炭素原子が約６−２２である。グリセロール脂肪酸エステルはモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはその混合物であり得る。好ましいグリセロール脂肪酸エステルとして、モノグリセリド、ジグリセリド、炭素数約６−１２の脂肪酸との中鎖トリグリセリド、またはその混合物が挙げられる。特に好ましいグリセロール脂肪酸エステルは、炭素数約６−１２の脂肪酸との中鎖モノグリセリド、炭素数約６−１２の脂肪酸との中鎖ジグリセリド、またはその混合物を包含する。
【００４２】
可溶化剤はプロピレングリコールエステルであってもよい。好ましいプロピレングリコールエステルとして、プロピレンカーボナート、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アセチル化プロピレングリコール脂肪酸エステル、またはその混合物が挙げられる。別に、プロピレングリコール脂肪酸エステルは、プロピレングリコール脂肪酸モノエステル、プロピレングリコール脂肪酸ジエステルまたはその混合物であってもよい。脂肪酸は炭素数が約６−２２である。プロピレングリコールエステルはプロピレングリコールモノカプリラート（CAPRYOL（登録商標））であることが特に好ましい。他の好ましいプロピレングリコールエステルは、プロピレングリコールジカプリラート、プロピレングリコールジカプラート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、またはその混合物を包含する。
【００４３】
もう一つ別の群の可溶化剤はエチレングリコールエステルである。エチレングリコールエステルとして、モノエチレングリコールモノアセタート、ジエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、またはその混合物が挙げられる。さらなる例として、エチレングリコールモノアセタート、エチレングリコールジアセタート、エチレングリコール脂肪酸モノエステル、エチレングリコール脂肪酸ジエステル、またはその混合物が挙げられる。さらには、エチレングリコールエステルは、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル、またはその混合物を包含する。ここでも、脂肪酸の成分は、炭素数が約６−２２の炭素を含有するであろう。特に好ましいエチレングリコールエステルはLABRAFIL（登録商標）およびLABRASOL（登録商標）の商品名で市販されているものである。
【００４４】
例えば、アルキレン部分が４ないし２５の、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルの既知の型で、商標名 TWEEN（登録商標）の下で市販されている、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル（ポリソルビタートとも称される）もまた、界面活性剤として適している。
【００４５】
使用可能な親水性溶媒は、アルコール、例えば水混和性アルコール、例えば無水エタノール、またはグリセロールを包含する。他のアルコールとして、グリコール、例えばエチレンオキシドなどのオキシドより得ることのできるいずれかのグリコール、例えば１，２−プロピレングリコールが挙げられる。他の例はポリオール、例えばポリアルキレングリコール、例えばポリ（Ｃ２−３）アルキレングリコールである。典型的な例がポリエチレングリコールである。また、親水性成分はＮ−アルキルピロリドン、例えばＮ−（Ｃ１−１４アルキル）ピロリドン、具体的にはＮ−メチルピロリドン、トリ（Ｃ１−４アルキル）シトラート、具体的にはトリエチルシトラート、ジメチルイソソルビド、（Ｃ５−Ｃ１３）アルカン酸、例えばカプリル酸、またはプロピレンカルバナートを含むことが好ましい。
【００４６】
親水性溶媒は、主成分または単独の成分、例えば、アルコール、例えばＣ１−４アルコール、具体的にはエタノール、あるいはまた共成分、例えば部分低級エーテルまたは低級アルカノールより選択される成分を含んでもよい。好ましい部分エーテルは、例えば、TRANSCUTOL（登録商標）（式：Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨで表される）、GLYCOFUROL（登録商標）（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても知られている）またはエタノールなどの低級アルカノールである。
【００４７】
本発明の実施形態において、単位剤形の医薬組成物は本質的に均質な溶液からなり、それは一または複数のＮＳＡＩＤがオメガ−３脂肪酸を含む溶媒系に実質的に溶解してなる（すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満が溶けないままである）。この一または複数のＮＳＡＩＤはオメガ−３脂肪酸油に実質的に溶解し、実質的に均質な組成物を提供する。好ましい実施形態において、この一または複数のＮＳＡＩＤは完全に溶解する。この一または複数のＮＳＡＩＤは、多量の可溶化剤（オメガ−３脂肪酸を除く）を用いることなく、医薬組成物に配合されることが好ましい。好ましい実施形態において、仮に配合されるとすれば、オメガ−３脂肪酸以外の可溶化剤は、剤形中の溶媒系の総重量に基づいて５０％重量／重量以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２０％以下、その上さらに好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下の量にて配合される。ある実施形態において、溶媒系はオメガ−３脂肪酸以外の可溶化剤を含まない。本明細書にて用いる場合、「溶媒系」なる語は、一般に油の形態のオメガ−３脂肪酸を包含する。他の好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸の他の可溶化剤に対する重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、さらにより好ましくは少なくとも５：１、最も好ましくは少なくとも１０：１である。
【００４８】
好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、剤形中の溶媒系の総重量に基づいて少なくとも３０％重量／重量、より好ましくは少なくとも４０％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも６０％の量にて配合される。特定の実施形態において、その配合量は少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。
【００４９】
実質的に均質な溶液を含む剤形は、室温（約２３℃ないし２７℃、好ましくは約２５℃）および相対湿度６０％で少なくとも１ヶ月の期間、好ましくは少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも１年間、最も好ましくは少なくとも２年間、安定していなければならない。実質的に均質な溶液は、ＬＯＶＡＺＡＴＭ形態のオメガ−３脂肪酸を用いて調製されることが好ましい。「安定な」なる語は、当該出願人によれば、溶解している一または複数のＮＳＡＩＤが溶液より析出せず、かなりの程度まで、例えば１０％未満、好ましくは５％未満の量にて化学的に修飾されるようになっていないことを意味する。
【００５０】
加えて、本質的に均質な溶液を含む剤形は一または複数のＮＳＡＩＤの分解を防がなければならない。ある実施形態は一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の単位剤形を包含するものであり、それでは、剤形中の一または複数のＮＳＡＩＤの初期時間（ｔ０）に測定した初期量の少なくとも９０％が、室温かつ相対湿度６０％で貯蔵して、少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも１年間、最も好ましくは少なくとも２年間の期間維持されるはずである。
【００５１】
組合せ生成物は、一または複数のＮＳＡＩＤを、オメガ−３脂肪酸と、所望により一または複数の親水性溶媒、界面活性剤、他の可溶化剤、および／または他の賦形剤と組み合わせることにより、当業者に公知の方法のより製造されうる。
【００５２】
本発明の他の実施形態は一または複数のＮＳＡＩＤのオメガ−３脂肪酸中懸濁液を対象とする。ある実施形態において、該懸濁液はオメガ−３脂肪酸中の一または複数のＮＳＡＩＤの固体の結晶状粒子、固体の非晶質粒子あるいはその混合物からなる。他の実施形態は一または複数のＮＳＡＩＤのオメガ−３脂肪酸中懸濁液を含む医薬組成物であって、一または複数のＮＳＡＩＤの一部が溶媒系に可溶化されているところの医薬組成物を包含する。例えば、ある実施形態において、本発明はオメガ−３脂肪酸および一または複数のＮＳＡＩＤを含む医薬組成物であって、一または複数のＮＳＡＩＤの約１−１５重量％が溶液に存在し、その一方でそのＮＳＡＩＤの残りが懸濁液に存在する、医薬組成物を提供する。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は、オメガ−３脂肪酸と、一または複数のＮＳＡＩＤとを含む医薬組成物であって、一または複数のＮＳＡＩＤの少なくとも約８０重量％、好ましくは約８５％、より好ましくは約９０％、さらにより好ましくは約９５％、最も好ましくは約９９％が固体の粒子として懸濁液に存在する医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明のもう一つ別の好ましい実施形態は、一または複数のＮＳＡＩＤで被覆されているソフトゼラチンカプセルを対象とする。かかる実施形態において、ソフトゼラチンカプセルの外側に塗布される、少なくとも一つのコーティング剤は、一または複数のＮＳＡＩＤと、フィルム形成物質および／または結合剤などのコーティング物質と、所望により滑沢剤、充填剤および酸化防止剤などの他の慣用的な添加剤とを含む。好ましいコーティング物質は酸化防止剤、可溶化剤、キレート化剤および／または吸収促進剤を包含する。界面活性剤は可溶化剤と吸収促進剤の両方の作用を有する。
【００５５】
コーティング剤は、パンコーティング、流動床コーティングまたはスプレーコーティングなどの慣用的手段により塗布されてもよい。コーティング剤は懸濁液、スプレー、粉塵または粉末として塗布され得る。コーティング剤は、当該分野に周知の方法に従って、一または複数のＮＳＡＩＤを即時放出、遅延／腸溶性放出または持続放出するように処方されてもよい。慣用的なコーティング技術は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.（1990）に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００５６】
即時放出コーティング剤は、通常、生成物の放出の正確性を改善するのに、ならびに防湿バリアとして、および臭味をマスキングするのに使用される。効果的な分散かつ溶解に至るのに、フィルムが胃液中で迅速に崩壊することが重要である。オイドラギット（EUDRAGIT）ＲＤ１００（Rohm）がかかるコーティング剤の一例である。該物質は水不溶性カチオン性メタクリル酸エステルコポリマーと、水溶性セルロースエーテルとを組み合わせたものである。粉末形態の該物質は易スプレー性懸濁液に容易に分散し、乾燥させると平坦なフィルムを形成する。もちろん、他の適当な即時放出性コーティング剤を本発明に従って利用してもよい。かかるフィルムは、ｐＨおよびフィルム厚に関係なく、一定速度で水性媒体に速やかに崩壊する。
【００５７】
保護コーティング層（すなわち、シールコート）を、必要に応じ、ポリマーの水中溶液または適当な有機溶媒中溶液を用いるパンコーティングまたは流動床コーティングなどの慣用的コーティング法により、あるいは水性ポリマー分散液を用いることで塗布してもよい。保護層に適する材料は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース水性分散剤等などのセルロース誘導体を包含する。保護コーティング層は酸化防止剤、キレート化剤、着色剤および色素を包含する。
【００５８】
腸溶性コーティング層を、シールコーティング剤と共にまたはなしで、ポリマーの水中溶液または適当な有機溶媒中溶液を用いるパンコーティングまたは流動床コーティングなどの慣用的コーティング法により、あるいは水性ポリマー分散液を用いることで、コア上に塗布してもよい。市販のすべてのｐＨ感受性ポリマーが包含される。医薬活性成分は、この値に限定されるものではないが、ｐＨが約４．５より低い胃の酸性環境では放出されない。ｐＨ感受性層がより高いｐＨで溶解すると、一定時間が経過した後、あるいは単位剤形が胃を通過した後に、医薬活性成分が利用可能となる。好ましい遅延時間は１ないし６時間の範囲にある。
【００５９】
腸溶性ポリマーは、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えば、商品名EUDRAGIT Ｌ１２．５、Ｌ１００またはEUDRAGIT Ｓ１２．５、Ｓ１００または腸溶性コーティング剤を得るのに使用される類似する化合物を包含する。水性コロイド状ポリマー分散剤または再分散剤、例えば、EUDRAGIT Ｌ３０Ｄ−５５、EUDRAGIT Ｌ１００−５５、EUDRAGIT Ｓ１００、EUDRAGIT プレパーレーション ４１１０Ｄ（Rohm Pharma）；AQUATERIC、AQUACOAT CPD３０（ＦＭＣ）；KOLLICOAT MAE ３０Ｄおよび３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；EASTACRYL ３０Ｄ（Eastman Chemical）を塗布することもできる。
【００６０】
持続放出性フィルムコートは、ワックスまたはワックス様物質、脂肪アルコール、セラックニス、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸および／またはメタクリル酸のポリマー、当該分野にて公知のいずれか他のゆっくりと消化可能なまたは分散可能な固体を包含する。疎水性コーティング材料用の溶媒は有機溶媒または水性溶媒のいずれであってもよい。好ましくは、疎水性ポリマーは（ｉ）アルカリセルロース、好ましくはエチルセルロースなどの水不溶性セルロース性ポリマー；（ｉｉ）アクリル性ポリマー；または（ｉｉｉ）その混合物より選択される。本発明の他の好ましい実施形態において、放出制御コーティング剤を含む疎水性材料はアクリル性ポリマーである。医薬上許容されるアクリル性ポリマーは本発明の目的に用いることができる。アクリル性ポリマーはカチオン性、アニオン性または非イオン性ポリマーのいずれであってもよく、アクリラート、メタクリラートであってもよく、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルから形成されてもよい。適当なアクリル酸ポリマーの例として、限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、メチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリラート、メチルメタクリラートコポリマー、ポリ（メチルメタクリラート）コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）およびグリシジルメタクリラートコポリマーが挙げられる。
【００６１】
バリアコートは外側コートとソフトゼラチン殻の間に含まれてもよい。バリアコートは腸溶性／遅延性放出コート（上記）またはバリア（非機能性）層からなっていてもよく、保護コートとして役立ち、医薬活性成分が殻から外側に滲み出ることを、またはその逆を防止する。
【００６２】
本発明の一の実施形態において、一または複数のＮＳＡＩＤは第１部分と第２部分に分けられ、その一の部分はコーティング上に配置され、別の部分はソフトゼラチンカプセル中に配置される。一の実施形態において、剤形では、腸溶性コーティングをバリア層として設けることで、第１部分の投与と第２部分の投与の間に時間のずれがある。他の実施形態において、第１部分を即時放出させ、つづいて第２部分を遅延または持続性放出させることもある。さらなる実施形態において、第１部分を遅延放出させ、つづいて第２部分をボーラス投与させることもある。
【００６３】
例えば、機能性または非機能性コートを単一の剤形に塗布するための、および薬理活性原末をシュガービーズに堆積させるための、コーティング技術は製薬業界にて広く用いられるが、ソフトゼラチンカプセルのコーティングの間に遭遇する可能性のあるいくつかの課題もある。これらの課題はゼラチンおよび剤形の特性に起因することが多い。ソフトゼラチンカプセルは、一般に、医薬を油または親水性液体（充填用液体（fill liquid））に溶解または分散させて含んでいる。ソフトゼラチンカプセルの固有の柔軟性はカプセル殻中に可塑剤および残りの水分が存在するためである。かくして、ソフトゼラチンカプセルは従来のカプセルまたはハードゼラチンカプセルよりも動的な系である。大気中の水分がカプセル殻中に、あるいは充填用液体中に浸透するかもしれない。薬物または充填用液体がカプセル殻中に移動するかもしれず、その一方で可塑剤または残りの水性ゼラチンが充填用液体中に移動する可能性がある。ソフトゼラチンカプセル中の揮発性成分は大気中に抜け出るかもしれない。
【００６４】
上記したように、ポリマー性コーティング剤は、一般に、水溶液、有機性溶液または分散液として適用され、その場合、ポリマー含有の液滴を気体で霧化し、それを基質上に噴霧する。コーティング装置を加熱し、溶媒の蒸発およびフィルム形成を促進してもよい。ソフトゼラチンカプセルの場合の、スプレー速度および床温度の加工処理パラメータは制御されなければならない。ゼラチンは水溶性であるから、水性ポリマー材料を高速で噴霧することは、ゼラチンの可溶化およびカプセルの凝集をもたらしうる。床高温はカプセル殻から残りの水分を蒸発させ、カプセルを脆弱なものとする。したがって、本発明は、これらの結果を回避する、ソフトゼラチンカプセルのコーティング方法を含む。
【００６５】
加えて、少量の一または複数のＮＳＡＩＤをソフトゼラチンカプセルの表面に高い精度で堆積させることは、いくつかの要因で影響を受けうる。堆積の精度はコートされるカプセルの質量分散およびコートされる一または複数のＮＳＡＩＤの含量の不一致を含め、コーティングの不変性を評価することで証明する必要がある。
【００６６】
本発明は、オメガ−３脂肪酸を含むソフトゼラチンカプセルを、コーティング材料および一または複数のＮＳＡＩＤを含むコーティング剤でコーティングする方法であって、コーティング剤をソフトゼラチンカプセル上に堆積させる速度を制御し、コーティング工程の間の温度を制御し、物理的かつ化学的に安定したコーティングされたゼラチンカプセルを生成する方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明のコーティング剤はまた、ハードカプセルまたは錠剤上に塗布されてもよい。ハードゼラチンカプセルは、液体の代わりに、粉末、ビーズまたはマイクロ錠剤を含有してもよい（例えば、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５６８１５８８号と同様のシステム）。
【００６８】
本発明のもう一つ別の実施形態は、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の単位剤形であって、剤形中の一または複数のＮＳＡＩＤの初期時間（ｔ０）に測定した初期量の少なくとも９０％が、室温かつ相対湿度６０％で１ヶ月貯蔵した後（好ましくは６ヶ月の貯蔵、より好ましくは１年の貯蔵、最も好ましくは２年の貯蔵の後）に維持されている、単位剤形を包含する。
【００６９】
ある実施形態において、本発明の処方は、一方または両方の有効成分の代謝作用および／または効能を改善するもの、好ましくは一方または両方を従来のそのままの量で投与してその代謝作用および／または効能を改善するものである。他の実施形態において、本発明の処方は、先行技術の処方と比較して、一または複数のＮＳＡＩＤおよび／またはオメガ−３脂肪酸の用量を減少させることを可能とするもので、それでも各有効成分の効能は維持されるか、改善さえされている。
【００７０】
この一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸の組合せは、２つの薬物単独で考えられる複合または相加効果よりも大きな効果を可能とする。かくして、２つの有効成分の、別々での、あるいは本発明の新規な組合せ生成物を介しての併用療法は、２つの有効成分の標準的な用量で効能の増加または該成分の用量の減少で効能の維持を可能とする、有効成分の作用にて予期せぬ増加をもたらしうる。薬物または他の有効成分の生物学的利用能または効能の改善は一日の用量をいくらか減少させ、薬務において十分に許容されるものである。投与量が減少し、賦形剤が減少した結果として、望ましくない副作用もまた減少する。
【００７１】
本明細書に引用される文献はすべてその出典を明示することにより全内容を本明細書の一部とする。
【００７２】
実施例
【００７３】
オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸中に多数の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で溶液を調製できるかどうかを決定するために試験を行った。試験した非ステロイド抗炎症薬はアセトアミノフェン、イブプロフェン、メロキシカム、ピロキシカムおよびナプロキセンであった。試験したオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸はオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸トリアシルグリセロール（ＥＰＡＸ（登録商標）６０００ＴＧ）であった。実験はＮＳＡＩＤとオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸のトリアシルグリセロールの形態の溶液の作製が困難であることを示す。
【００７４】
実施例１
【００７５】
ＮＳＡＩＤの各々の溶解度を推奨される標的「用量」で試験した。標的用量は推奨される一日最大用量の２５％に相当する用量とし、４個の１０００ｍｇ ＥＰＡＸ（登録商標）カプセルが一日に消費されると仮定した。試験ＮＳＡＩＤの標的用量は：アセトアミノフェン８００ｍｇ、イブプロフェン３００ｍｇ、メロキシカム４ｍｇ、ナプロキセン１５０ｍｇおよびピロキシカム５ｍｇであった。
【００７６】
初期の溶解度の結果は、アセトアミノフェン、イブプロフェンおよびメロキシカムがＥＰＡＸ（登録商標）に溶解しないことを示した。約２５℃および約４０℃で３種のＮＳＡＩＤの標的濃度では、アセトアミノフェンで高粘度のペーストが観察され；イブプロフェンで混濁した高粘度の懸濁液が観察され；そしてメロキシカムで流動性の懸濁液が観察された。約７０℃に加熱すると、メロキシカムで底部に沈殿物のある透明な清澄液が観察され、この現象は室温に冷却しても変化なく維持された。約７０℃に加熱すると、イブプロフェンでは透明な溶液が観察されたが、室温に冷却すると、イブプロフェンの沈殿が生じた。
【００７７】
ピロキシカムの初期の溶解度の結果は７０℃では透明な溶液を観察したが、室温に冷却すると、混濁した懸濁液を形成した。ナプロキセンの初期の溶解度の結果は７０℃でも室温に冷却しても共に混濁した懸濁液を観察した。
【００７８】
実施例２
【００７９】
ＮＳＡＩＤが溶解し、溶液を形成するような濃度を決定する実験を行った。各ＮＳＡＩＤの量を分離バイアルで秤量し、つづいて秤量した量のＥＰＡＸ（登録商標）６０００ＴＧを添加した。該バイアルをきつく栓をし、ついで焼く５分間超音波処理に付した。ＮＳＡＩＤが溶解しなかったならば、その調製物を４０℃／７５％ＲＨ安定性チャンバー中に約１．５時間入れた。透明な溶液が得られなければ、ついで付加的な重量のＥＰＡＸ（登録商標）を段階的に添加した。各調製物を約１５分間超音波処理に付し、各々にＥＰＡＸ（登録商標）を添加した。結果を表１に示す。
【００８０】
【表２】
【００８１】
イブプロフェン１０ｍｇと、ＥＰＡＸ（登録商標）１ｇ（１０００ｍｇ）の調製物は透明であったが、イブプロフェンの用量は３００ｍｇの標的用量をかなり下回った。ピロキシカム２ｍｇと、ＥＰＡＸ（登録商標）１ｇ（１０００ｍｇ）の調製物は４０℃に加熱すると溶解したように見えたが、そのピロキシカムの用量は５ｍｇの標的用量を下回った。メロキシカム２ｍｇと、ＥＰＡＸ（登録商標）１５ｇ（１５０００ｍｇ）の調製物は溶解していることが観察されたが、メロキシカムの用量は４ｍｇの標的用量を下回っており、ＥＰＡＸ（登録商標）の用量は１ｇ（１０００ｍｇ）の標的用量よりもかなり上であった。ナプロキセン７５ｍｇと、ＥＰＡＸ（登録商標）１０ｇ（１００００ｍｇ）の調製物は溶解しているように見えたが、ナプロキセンのこの剤形はＥＰＡＸ（登録商標）１ｇ当たり１５０ｍｇの標的用量を下回った。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果があるいずれの症状をも治療するために、一または複数の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオメガ−３脂肪酸の組合せ、あるいは該組合せの単位剤形を利用する方法に関する。
【０００２】
本発明はまた、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の組合せ生成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、一般に、熱を下げ、痛みを和らげ、そして炎症および腫れを抑えるのに使用される。ＮＳＡＩＤが作用すると思われている一の機構が、炎症性化学物質、すなわちプロスタグランジンおよびロイコトリエンの酵素的生合成を小さくすることにより、炎症性化学物質の量を少なくすることと考えられている。その酵素、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）を阻害することで、プロスタグランジンの産生が抑えられることが明らかにされており、その産生の抑制により、限定されるものではないが、骨関節炎、関節リウマチ、急性筋骨格痛、歯痛、月経困難症、偏頭痛、術後の痛みおよび家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）を含む、種々の炎症症状において観察されるその薬理作用を説明できる。
【０００４】
限定されるものではないが、以下の代表例を含め、種々の種類のＮＳＡＩＤ剤が開発されており、哺乳動物系で使用されてきた：イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、メクロフェナマート、メファナミン酸、ナブメトン、エトルドラク、ケトロラク、コリンマグネシウムトリサリチラート、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンブフェン、カルプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびメロキシカム。
【０００５】
魚油とも称されるマリンオイルは、オメガ−３脂肪酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の優れた供給源であり、脂質代謝を制御することが判明した。オメガ−３脂肪酸は心血管疾患の危険因子に対して有益な効果、軽度の高血圧、高トリグリセリド血症に、および凝固因子ＶＩＩリン脂質複合体活性に対して特に優れた効果を有することが判明した。オメガ−３脂肪酸は、血清中ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、血清中トリグリセリドを低下させ、血清中ＬＤＬ−コレステロールの粒径パターンを変え、収縮期および拡張期血圧および脈拍数を下げ、血液凝固因子ＶＩＩ−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらには、オメガ−３脂肪酸は何ら重度の副作用を生じさせることなく、十分に許容される。
【０００６】
オメガ−３脂肪酸の一の形態が、ＤＨＡおよびＥＰＡを含有する魚油からのオメガ−３、長鎖ポリ不飽和脂肪酸の濃縮物であり、ＬＯＶＡＺＡＴＭの商標の下で販売されている。オメガ−３脂肪酸のそのような形態が、例えば米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号および第５６９８５９４号に記載されており、その各々を出典明示により本明細書の一部とする。
【０００７】
米国特許公開番号第２００５／０１０１５６３号は、ＣＯＸ−２阻害剤およびポリ不飽和脂肪酸を、所望によりグルコサミンおよび／またはコンドロイチンを投与することで、対象の痛みまたは炎症を妨げまたは治療する方法を開示する。米国特許公開番号第２００５／０１０１５６３号はまた、一般に、ＣＯＸ−２阻害剤およびポリ不飽和脂肪酸を、所望によりグルコサミンおよび／またはコンドロイチンを含む、医薬組成物を開示する。
【０００８】
米国特許公開番号第２００６／００２４３５６号は、長鎖ｎ−３脂肪酸、所望によりグルコサミン、コンドロイチン、酸化防止剤およびＮＳＡＩＤなどの他の成分を含む食餌を投与することにより、イヌおよび他の動物の骨関節炎を治療する方法、その発症を防止または遅らせる方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５５０２０７７号
【特許文献２】米国特許第５６５６６６７号
【特許文献３】米国特許第５６９８５９４号
【特許文献４】米国特許公開番号第２００５／０１０１５６３号
【特許文献５】米国特許公開番号第２００６／００２４３５６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸の併用療法に対する要求がある。加えて、一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸の組合せの単回投与または単位剤形に対する要求がある。かかる組合せは、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの併用治療に効果があるいずれの症状にも、新規で、かつより効果的な医薬治療を可能とする。
【００１１】
一または複数のＮＳＡＩＤをオメガ−３脂肪酸と組み合わせて特定の治療特性を提供する、一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸とを含む、別々の生成物、または単位剤形を投与するための方法について当該分野にて未だ満たされていない要求もある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果がある他のいずれの症状にも効果的な医薬治療を提供しうる、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸を一緒に投与すること、またはその単位投与形を投与することにより、当該分野ならびに他の分野にて未だ満たされていない要求に適合する。
【００１３】
本発明の他の実施形態は、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸を含む、組合せ生成物、例えば単位剤形を対象とする。本発明の一の態様において、その組合せ生成物は、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、急性筋骨格痛、慢性筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果がある他のいずれの症状の治療にも用いられる。
【００１４】
本発明の他の実施形態は、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果がある他のいずれの症状の治療方法であって、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸を併用して投与することを含む、方法を包含する。
【００１５】
本発明の他の特徴および利点は、以下の発明の記載を試験した上で、あるいは実施により当業者に明らかとなるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、一種または複数の以下の症状：関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはこの組合せでの治療に効果がある他のいずれの症状をも治療するために、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸、好ましくはＬＯＶＡＺＡＴＭオメガ−３脂肪酸を利用するものであり、組合せ生成物または単位投与形が一または複数のＮＳＡＩＤおよび一または複数のオメガ−３脂肪酸を含むことを対象とする。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明は骨関節炎を治療するための新規な組合せ生成物を提供する。
【００１８】
もう一つ別の好ましい実施形態において、該投与は、好ましくはＬＯＶＡＺＡＴＭオメガ−３脂肪酸の形態のオメガ−３脂肪酸と、一または複数のＮＳＡＩＤとを含み、ここで該オメガ−３脂肪酸は一または複数のＮＳＡＩＤと同時に投与される。
【００１９】
他の実施形態において、該投与は、好ましくはＬＯＶＡＺＡＴＭオメガ−３脂肪酸の形態のオメガ−３脂肪酸と、一または複数のＮＳＡＩＤとを含み、ここで該オメガ−３脂肪酸は一または複数のＮＳＡＩＤとは別々に投与される。例えば、一または複数のＮＳＡＩＤを一日に一回投与し、オメガ−３脂肪酸を一日に二回投与してもよい。当該開示が役に立つ当業者であれば、オメガ−３脂肪酸と、一または複数のＮＳＡＩＤの正確な投与量およびその投与計画が多種の要因、例えば投与形路および症状の重篤度に応じて変化することを理解するであろう。
【００２０】
本発明は、現在判明しているＮＳＡＩＤを、あるいは将来判明するであろうＮＳＡＩＤを、一般に安全であると理解されている量にて配合してもよい。より好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤは、以下の：イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、メクロフェナマート、メファナミン酸、ナブメトン、エトルボラク、ケトロラク、コリンマグネシウムトリサリチラート、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンブフェン、カルプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブおよびメロキシカムのいずれをも包含する。
【００２１】
本明細書にて用いる場合、「オメガ−３脂肪酸」なる語は、天然または合成のオメガ−３脂肪酸、あるいは医薬上許容されるエステル、誘導体、コンジュゲート（例えば、Zalogaら、米国特許出願公開番号第２００４／０２５４３５７号、およびHorrobinら、米国特許第６２４５８１１号を参照のこと、この各々を出典明示により本明細書の一部とする）、その前駆体または塩、あるいはそれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸の例として、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）およびα−リノレン酸などのオメガ−３ポリ不飽和長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸とグリセロールとの、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリドなどのエステル；オメガ−３脂肪酸と、第一、第二または第三アルコールとのエステル、例えば脂肪酸メチルエステルおよび脂肪酸エチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいオメガ−３脂肪酸の油は、ＥＰＡまたはＤＨＡ、そのトリグリセリド、そのエチルエステルおよびその混合物等の長鎖脂肪酸である。オメガ−３脂肪酸またはそのエステル、誘導体、コンジュゲート、前駆体、塩およびそれらの混合物は、その純粋な形態にて、あるいは魚油、好ましくは高度に精製された魚油濃縮物などの油の成分として用いることができる。本発明の使用に適するオメガ−３脂肪酸の市販品として、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５およびＥ５０１５（英国、ヨークシャー、Croda International PLC）、ＥＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥおよびＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（ノルウェー、１３２６ライサカー（Lysaker）、ＥＰＡＸ Ａ．Ｓ．）が挙げられる。
【００２２】
オメガ−３脂肪酸の好ましい形態は米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号および第５６９８６９４号に示されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００２３】
もう一つ別の好ましい組成物は、オメガ−３脂肪酸を、少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％、より好ましくは少なくとも６０重量％、さらにより好ましくは少なくとも７０重量％、最も好ましくは少なくとも８０重量％、それとももっと言えば少なくとも９０重量％の濃度で配合したものを包含する。オメガ−３脂肪酸は少なくとも５０重量％の、より好ましくは少なくとも６０重量％の、さらに好ましくは少なくとも７０重量％の、最も好ましくは少なくとも８０％、例えば約８４重量％のＥＰＡおよびＤＨＡを含むことが好ましい。オメガ−３脂肪酸は約５ないし約１００重量％、より好ましくは約２５ないし約７５重量％、さらに好ましくは約４０ないし約５５重量％の、最も好ましくは約４６重量％のＥＰＡを含むことが好ましい。オメガ−３脂肪酸は約５ないし約１００重量％、より好ましくは約２５ないし約７５重量％、さらに好ましくは約３０ないし約６０重量％の、最も好ましくは約３８重量％のＤＨＡを含むことが好ましい。上記した％はすべて、特記した場合を除き、組成物に含まれる脂肪酸の合計と比較した重量によるものである。重量％は、たとえ本発明によるエチルエステル以外の他の形態が利用されたとしても、オメガ−３脂肪酸のエチルエステルの形態を基礎とすることが好ましいが、その遊離酸またはエステルの形態を基礎とすることができる。
【００２４】
ＥＰＡ：ＤＨＡの割合は、９９：１ないし１：９９、好ましくは４：１ないし１：４、より好ましくは３：１ないし１：３、最も好ましくは２：１ないし１：２である。オメガ−３脂肪酸は純粋なＥＰＡまたは純粋なＤＨＡを含んでいてもよい。
【００２５】
オメガ−３脂肪酸の油は、所望により、アルファトコフェロールなどの酸化防止剤、大豆油および部分硬化植物油などの油類、および分別ココヤシ油、レシチンなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。
【００２６】
オメガ−３脂肪酸の最も好ましい形態は、ＬＯＶＡＺＡＴＭオメガ−３脂肪酸（Ｋ８５ＥＥ：ノルウェー、ライサカー、Pronova Biocare A.S.）であり、（１剤形当たり）次の特性を有することが好ましい：
【表１】
【００２７】
一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の組合せ生成物は当該分野にて既知の手段により投与され得る。かかる手段として、経口、経直腸、経鼻、局所（皮膚、頬および舌下を含む）または非経口（皮下、筋肉内、関節内および皮内）投与が挙げられる。これらの組成物は経口投与されるのが好ましい。
【００２８】
本発明の組成物の有効成分の用量は可変的であるが、有効成分の配合量は適当な剤形が得られるようにすることが不可欠である。投与量の選択は、要求される治療作用に、投与形路に、および治療期間に依存する。
【００２９】
一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の組合せ生成物は、カプセル、錠剤、飲料に分散させうる散剤、液剤、ソフトゼラチンカプセル、または当該分野にて既知の、経口用カプセル中液剤などの他の従来の剤形にて投与されてもよい。ある実施形態において、カプセルはハードゼラチンでできている。その組合せ生成物はまた、注射または注入に適する液体中に含まれていてもよい。
【００３０】
本発明の有効成分、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸はまた、一または複数の非活性医薬成分（一般に、本明細書にて「賦形剤」としても公知の成分）と組み合わせて投与されていてもよい。非活性成分は、例えば、有効成分の可溶化、懸濁化、増粘化、希釈化、乳化、安定化、貯蔵、保護、着色、矯味矯臭に供し、有効成分を安全かつ便利で、さもなければ使用が許容される、適用可能で効果的な製剤を構築するのに役立つ。ある実施形態において、賦形剤は、界面活性剤、例えばプロピレングリコールモノカプリレート、長鎖脂肪酸とグリセロールとポリエチレングリコールのエステルの混合物、ポリエトキシル化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグルセリド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコールコポリマー、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；エタノール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールなどの共溶媒；および／またはココヤシ、オリーブまたはサフラワー油などの油類を包含する。界面活性剤、共溶媒、油類またはその組合せの使用は、一般に、医薬の分野にて知られており、当業者であれば理解するように、いずれの適当な賦形剤も本発明およびその実施形態に関連して使用され得る。
【００３１】
オメガ−３脂肪酸は、約０．１ｇないし約１０ｇ、より好ましくは約０．５ｇないし約８ｇ、最も好ましくは約０．７５ｇないし約４ｇの一日量にて投与され得る。好ましくは、単位投与形態にて、オメガ−３脂肪酸は約０．１ｇないし約２ｇ、好ましくは約０．５ｇないし約１．５ｇ、より好ましくは約１ｇの量にて配合される。
【００３２】
本発明の一の実施形態において、一または複数のＮＳＡＩＤは、一般に、約０．５ｍｇないし約１０００ｍｇの量にて配合され得る。ＮＳＡＩＤがメロキシカムである実施形態において、メロキシカムは、一般に、一日用量中約１ｍｇないし約５０ｍｇ、好ましくは約３．２５ｍｇないし約２２．５ｍｇ、より好ましくは７．５ｍｇないし約１５ｍｇの量で配合され得る。
【００３３】
本発明のある種の変形態様において、一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸の組み合わせを単回投与または単位用量に処方する。
【００３４】
一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の一日の投与量が、一日に１ないし６回の好ましい投与の回数で、１ないし１０の投与量にて一緒に投与され得る。投与は経口投与が好ましい；ただし、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の単位用量を付与する他の投与形態を用いてもよい。
【００３５】
ある好ましい実施形態において、ソフトゼラチンカプセルが用いられる。ソフトゼラチンカプセルの製造は当業者に周知である。例えば、Ebert（1978）、「Soft Gelatin Capsules：A Unique Dosage Form」、Pharmaceutical Technology 1（5）を参照のこと。この内容を出典明示により本明細書の一部とする。ある実施形態において、一または複数のＮＳＡＩＤおよび／またはオメガ−３脂肪酸がソフトゼラチンカプセルに配合されている。特定の実施形態において、ソフトゼラチンカプセルの有効成分を可溶化剤と組み合わせる。可溶化剤として、界面活性剤、親水性または疎水性溶媒、油類またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３６】
用いてもよい一の型の可溶化剤がビタミンＥ物質である。この群の可溶化剤として、α−、β−、γ−、δ−、ζ１−、ζ２−およびη−トコフェロール、そのｄｌ、ｄおよびｌの形態、ならびにトコトリエノールなどのその構造類似体の群に属する物質；その対応する誘導体、例えば有機酸と一緒に生成されるエステル；およびその混合物が挙げられる。好ましいビタミンＥ物質可溶化剤は、トコフェロール、トコトリエノール、ならびに酢酸、プロピオン酸、胆汁酸、乳酸、ピリビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸、ポリエチレングリコールスクシナートおよびサリチル酸などの有機酸とのトコフェロール誘導体を包含する。特に好ましいビタミンＥ物質可溶化剤は、アルファ−トコフェロール、アルファ−トコフェリルアセタート、アルファ−トコフェリル酸スクシナート、アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシナートまたはその混合物を包含する。
【００３７】
もう一つ別の群の可溶化剤は一価アルコールの有機酸のエステルである。一価アルコールは、例えば、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、脂肪アルコール、フェノール、クレゾール、ベンジルアルコールまたはシクロアルキルアルコールである。有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、炭素数６−２２の脂肪酸、胆汁酸、乳酸、ピリビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、シンナミン酸、マンデル酸およびサリチル酸である。この群の中で好ましい可溶化剤は、クエン酸トリアルキル、低級アルコール脂肪酸エステルおよびラクトンを包含する。好ましいクエン酸トリアルキルとして、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリブチルおよびその混合物が挙げられる。クエン酸トリエチルが特に好ましい。特に好ましい低級アルコール脂肪酸エステルとして、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、カプリル酸エチル、カプリン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルおよびその混合物が挙げられる。ラクトンもまた可溶化剤として供してもよい。一例として、ε−カプロラクトン、δ−バレノラクトン、β−ブチロラクトン、その異性体およびその混合物が挙げられる。
【００３８】
可溶化剤は含窒素溶媒であってもよい。好ましい含窒素溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、およびその混合物を包含する。ここで、アルキルはＣ１−１２分岐または直鎖アルキルである。特に好ましい含窒素溶媒として、Ｎ−メチル２−ピロリドン、Ｎ−エチル２−ピロリドンまたはその混合物が挙げられる。また、含窒素溶媒はポリビニルピロリドンなどのポリマーの形態であってもよい。
【００３９】
もう一つ別の群の可溶化剤はリン脂質を包含する。好ましいリン脂質として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、レシチン、リゾレシチン、リゾホスファチジルコリン、ポリエチレングリコール化リン脂質／リゾリン脂質、レシチン／リゾレシチンおよびその混合物が挙げられる。
【００４０】
もう一つ別の群の好ましい可溶化剤が、酢酸グリセロールおよびアセチル化グリセロール脂肪酸エステルである。好ましいグリセロールアセタートは、アセチン、ジアセチン、トリアセチン、およびその混合物を包含する。トリアセチンが特に好ましい。好ましいアセチル化グリセロール脂肪酸エステルとして、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドおよびその混合物が挙げられる。
【００４１】
加えて、可溶化剤はグリセロール脂肪酸エステルであってもよい。脂肪酸の成分は炭素原子が約６−２２である。グリセロール脂肪酸エステルはモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリドまたはその混合物であり得る。好ましいグリセロール脂肪酸エステルとして、モノグリセリド、ジグリセリド、炭素数約６−１２の脂肪酸との中鎖トリグリセリド、またはその混合物が挙げられる。特に好ましいグリセロール脂肪酸エステルは、炭素数約６−１２の脂肪酸との中鎖モノグリセリド、炭素数約６−１２の脂肪酸との中鎖ジグリセリド、またはその混合物を包含する。
【００４２】
可溶化剤はプロピレングリコールエステルであってもよい。好ましいプロピレングリコールエステルとして、プロピレンカーボナート、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アセチル化プロピレングリコール脂肪酸エステル、またはその混合物が挙げられる。別に、プロピレングリコール脂肪酸エステルは、プロピレングリコール脂肪酸モノエステル、プロピレングリコール脂肪酸ジエステルまたはその混合物であってもよい。脂肪酸は炭素数が約６−２２である。プロピレングリコールエステルはプロピレングリコールモノカプリラート（CAPRYOL（登録商標））であることが特に好ましい。他の好ましいプロピレングリコールエステルは、プロピレングリコールジカプリラート、プロピレングリコールジカプラート、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート、またはその混合物を包含する。
【００４３】
もう一つ別の群の可溶化剤はエチレングリコールエステルである。エチレングリコールエステルとして、モノエチレングリコールモノアセタート、ジエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル、またはその混合物が挙げられる。さらなる例として、エチレングリコールモノアセタート、エチレングリコールジアセタート、エチレングリコール脂肪酸モノエステル、エチレングリコール脂肪酸ジエステル、またはその混合物が挙げられる。さらには、エチレングリコールエステルは、ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル、ポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル、またはその混合物を包含する。ここでも、脂肪酸の成分は、炭素数が約６−２２の炭素を含有するであろう。特に好ましいエチレングリコールエステルはLABRAFIL（登録商標）およびLABRASOL（登録商標）の商品名で市販されているものである。
【００４４】
例えば、アルキレン部分が４ないし２５の、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルの既知の型で、商標名 TWEEN（登録商標）の下で市販されている、ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル（ポリソルビタートとも称される）もまた、界面活性剤として適している。
【００４５】
使用可能な親水性溶媒は、アルコール、例えば水混和性アルコール、例えば無水エタノール、またはグリセロールを包含する。他のアルコールとして、グリコール、例えばエチレンオキシドなどのオキシドより得ることのできるいずれかのグリコール、例えば１，２−プロピレングリコールが挙げられる。他の例はポリオール、例えばポリアルキレングリコール、例えばポリ（Ｃ２−３）アルキレングリコールである。典型的な例がポリエチレングリコールである。また、親水性成分はＮ−アルキルピロリドン、例えばＮ−（Ｃ１−１４アルキル）ピロリドン、具体的にはＮ−メチルピロリドン、トリ（Ｃ１−４アルキル）シトラート、具体的にはトリエチルシトラート、ジメチルイソソルビド、（Ｃ５−Ｃ１３）アルカン酸、例えばカプリル酸、またはプロピレンカルバナートを含むことが好ましい。
【００４６】
親水性溶媒は、主成分または単独の成分、例えば、アルコール、例えばＣ１−４アルコール、具体的にはエタノール、あるいはまた共成分、例えば部分低級エーテルまたは低級アルカノールより選択される成分を含んでもよい。好ましい部分エーテルは、例えば、TRANSCUTOL（登録商標）（式：Ｃ２Ｈ５−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−ＯＨで表される）、GLYCOFUROL（登録商標）（テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテルとしても知られている）またはエタノールなどの低級アルカノールである。
【００４７】
本発明の実施形態において、単位剤形の医薬組成物は本質的に均質な溶液からなり、それは一または複数のＮＳＡＩＤがオメガ−３脂肪酸を含む溶媒系に実質的に溶解してなる（すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満が溶けないままである）。この一または複数のＮＳＡＩＤはオメガ−３脂肪酸油に実質的に溶解し、実質的に均質な組成物を提供する。好ましい実施形態において、この一または複数のＮＳＡＩＤは完全に溶解する。この一または複数のＮＳＡＩＤは、多量の可溶化剤（オメガ−３脂肪酸を除く）を用いることなく、医薬組成物に配合されることが好ましい。好ましい実施形態において、仮に配合されるとすれば、オメガ−３脂肪酸以外の可溶化剤は、剤形中の溶媒系の総重量に基づいて５０％重量／重量以下、好ましくは４０％以下、より好ましくは３０％以下、さらにより好ましくは２０％以下、その上さらに好ましくは１０％以下、最も好ましくは５％以下の量にて配合される。ある実施形態において、溶媒系はオメガ−３脂肪酸以外の可溶化剤を含まない。本明細書にて用いる場合、「溶媒系」なる語は、一般に油の形態のオメガ−３脂肪酸を包含する。他の好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸の他の可溶化剤に対する重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、さらにより好ましくは少なくとも５：１、最も好ましくは少なくとも１０：１である。
【００４８】
好ましい実施形態において、オメガ−３脂肪酸は、剤形中の溶媒系の総重量に基づいて少なくとも３０％重量／重量、より好ましくは少なくとも４０％、さらにより好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも６０％の量にて配合される。特定の実施形態において、その配合量は少なくとも７０％、少なくとも８０％または少なくとも９０％であり得る。
【００４９】
実質的に均質な溶液を含む剤形は、室温（約２３℃ないし２７℃、好ましくは約２５℃）および相対湿度６０％で少なくとも１ヶ月の期間、好ましくは少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも１年間、最も好ましくは少なくとも２年間、安定していなければならない。実質的に均質な溶液は、ＬＯＶＡＺＡＴＭ形態のオメガ−３脂肪酸を用いて調製されることが好ましい。「安定な」なる語は、当該出願人によれば、溶解している一または複数のＮＳＡＩＤが溶液より析出せず、かなりの程度まで、例えば１０％未満、好ましくは５％未満の量にて化学的に修飾されるようになっていないことを意味する。
【００５０】
加えて、本質的に均質な溶液を含む剤形は一または複数のＮＳＡＩＤの分解を防がなければならない。ある実施形態は一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の単位剤形を包含するものであり、それでは、剤形中の一または複数のＮＳＡＩＤの初期時間（ｔ０）に測定した初期量の少なくとも９０％が、室温かつ相対湿度６０％で貯蔵して、少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、より好ましくは少なくとも１年間、最も好ましくは少なくとも２年間の期間維持されるはずである。
【００５１】
組合せ生成物は、一または複数のＮＳＡＩＤを、オメガ−３脂肪酸と、所望により一または複数の親水性溶媒、界面活性剤、他の可溶化剤、および／または他の賦形剤と組み合わせることにより、当業者に公知の方法のより製造されうる。
【００５２】
本発明の他の実施形態は一または複数のＮＳＡＩＤのオメガ−３脂肪酸中懸濁液を対象とする。ある実施形態において、該懸濁液はオメガ−３脂肪酸中の一または複数のＮＳＡＩＤの固体の結晶状粒子、固体の非晶質粒子あるいはその混合物からなる。他の実施形態は一または複数のＮＳＡＩＤのオメガ−３脂肪酸中懸濁液を含む医薬組成物であって、一または複数のＮＳＡＩＤの一部が溶媒系に可溶化されているところの医薬組成物を包含する。例えば、ある実施形態において、本発明はオメガ−３脂肪酸および一または複数のＮＳＡＩＤを含む医薬組成物であって、一または複数のＮＳＡＩＤの約１−１５重量％が溶液に存在し、その一方でそのＮＳＡＩＤの残りが懸濁液に存在する、医薬組成物を提供する。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は、オメガ−３脂肪酸と、一または複数のＮＳＡＩＤとを含む医薬組成物であって、一または複数のＮＳＡＩＤの少なくとも約８０重量％、好ましくは約８５％、より好ましくは約９０％、さらにより好ましくは約９５％、最も好ましくは約９９％が固体の粒子として懸濁液に存在する医薬組成物を提供する。
【００５４】
本発明のもう一つ別の好ましい実施形態は、一または複数のＮＳＡＩＤで被覆されているソフトゼラチンカプセルを対象とする。かかる実施形態において、ソフトゼラチンカプセルの外側に塗布される、少なくとも一つのコーティング剤は、一または複数のＮＳＡＩＤと、フィルム形成物質および／または結合剤などのコーティング物質と、所望により滑沢剤、充填剤および酸化防止剤などの他の慣用的な添加剤とを含む。好ましいコーティング物質は酸化防止剤、可溶化剤、キレート化剤および／または吸収促進剤を包含する。界面活性剤は可溶化剤と吸収促進剤の両方の作用を有する。
【００５５】
コーティング剤は、パンコーティング、流動床コーティングまたはスプレーコーティングなどの慣用的手段により塗布されてもよい。コーティング剤は懸濁液、スプレー、粉塵または粉末として塗布され得る。コーティング剤は、当該分野に周知の方法に従って、一または複数のＮＳＡＩＤを即時放出、遅延／腸溶性放出または持続放出するように処方されてもよい。慣用的なコーティング技術は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.（1990）に記載されており、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００５６】
即時放出コーティング剤は、通常、生成物の放出の正確性を改善するのに、ならびに防湿バリアとして、および臭味をマスキングするのに使用される。効果的な分散かつ溶解に至るのに、フィルムが胃液中で迅速に崩壊することが重要である。オイドラギット（EUDRAGIT）ＲＤ１００（Rohm）がかかるコーティング剤の一例である。該物質は水不溶性カチオン性メタクリル酸エステルコポリマーと、水溶性セルロースエーテルとを組み合わせたものである。粉末形態の該物質は易スプレー性懸濁液に容易に分散し、乾燥させると平坦なフィルムを形成する。もちろん、他の適当な即時放出性コーティング剤を本発明に従って利用してもよい。かかるフィルムは、ｐＨおよびフィルム厚に関係なく、一定速度で水性媒体に速やかに崩壊する。
【００５７】
保護コーティング層（すなわち、シールコート）を、必要に応じ、ポリマーの水中溶液または適当な有機溶媒中溶液を用いるパンコーティングまたは流動床コーティングなどの慣用的コーティング法により、あるいは水性ポリマー分散液を用いることで塗布してもよい。保護層に適する材料は、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、エチルセルロース水性分散剤等などのセルロース誘導体を包含する。保護コーティング層は酸化防止剤、キレート化剤、着色剤および色素を包含する。
【００５８】
腸溶性コーティング層を、シールコーティング剤と共にまたはなしで、ポリマーの水中溶液または適当な有機溶媒中溶液を用いるパンコーティングまたは流動床コーティングなどの慣用的コーティング法により、あるいは水性ポリマー分散液を用いることで、コア上に塗布してもよい。市販のすべてのｐＨ感受性ポリマーが包含される。医薬活性成分は、この値に限定されるものではないが、ｐＨが約４．５より低い胃の酸性環境では放出されない。ｐＨ感受性層がより高いｐＨで溶解すると、一定時間が経過した後、あるいは単位剤形が胃を通過した後に、医薬活性成分が利用可能となる。好ましい遅延時間は１ないし６時間の範囲にある。
【００５９】
腸溶性ポリマーは、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、コポリマー化メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル、例えば、商品名EUDRAGIT Ｌ１２．５、Ｌ１００またはEUDRAGIT Ｓ１２．５、Ｓ１００または腸溶性コーティング剤を得るのに使用される類似する化合物を包含する。水性コロイド状ポリマー分散剤または再分散剤、例えば、EUDRAGIT Ｌ３０Ｄ−５５、EUDRAGIT Ｌ１００−５５、EUDRAGIT Ｓ１００、EUDRAGIT プレパーレーション ４１１０Ｄ（Rohm Pharma）；AQUATERIC、AQUACOAT CPD３０（ＦＭＣ）；KOLLICOAT MAE ３０Ｄおよび３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）；EASTACRYL ３０Ｄ（Eastman Chemical）を塗布することもできる。
【００６０】
持続放出性フィルムコートは、ワックスまたはワックス様物質、脂肪アルコール、セラックニス、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロース、アクリル酸および／またはメタクリル酸のポリマー、当該分野にて公知のいずれか他のゆっくりと消化可能なまたは分散可能な固体を包含する。疎水性コーティング材料用の溶媒は有機溶媒または水性溶媒のいずれであってもよい。好ましくは、疎水性ポリマーは（ｉ）アルカリセルロース、好ましくはエチルセルロースなどの水不溶性セルロース性ポリマー；（ｉｉ）アクリル性ポリマー；または（ｉｉｉ）その混合物より選択される。本発明の他の好ましい実施形態において、放出制御コーティング剤を含む疎水性材料はアクリル性ポリマーである。医薬上許容されるアクリル性ポリマーは本発明の目的に用いることができる。アクリル性ポリマーはカチオン性、アニオン性または非イオン性ポリマーのいずれであってもよく、アクリラート、メタクリラートであってもよく、メタクリル酸またはメタクリル酸エステルから形成されてもよい。適当なアクリル酸ポリマーの例として、限定されるものではないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、メチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メチルメタクリラート）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリラート、メチルメタクリラートコポリマー、ポリ（メチルメタクリラート）コポリマー、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）およびグリシジルメタクリラートコポリマーが挙げられる。
【００６１】
バリアコートは外側コートとソフトゼラチン殻の間に含まれてもよい。バリアコートは腸溶性／遅延性放出コート（上記）またはバリア（非機能性）層からなっていてもよく、保護コートとして役立ち、医薬活性成分が殻から外側に滲み出ることを、またはその逆を防止する。
【００６２】
本発明の一の実施形態において、一または複数のＮＳＡＩＤは第１部分と第２部分に分けられ、その一の部分はコーティング上に配置され、別の部分はソフトゼラチンカプセル中に配置される。一の実施形態において、剤形では、腸溶性コーティングをバリア層として設けることで、第１部分の投与と第２部分の投与の間に時間のずれがある。他の実施形態において、第１部分を即時放出させ、つづいて第２部分を遅延または持続性放出させることもある。さらなる実施形態において、第１部分を遅延放出させ、つづいて第２部分をボーラス投与させることもある。
【００６３】
例えば、機能性または非機能性コートを単一の剤形に塗布するための、および薬理活性原末をシュガービーズに堆積させるための、コーティング技術は製薬業界にて広く用いられるが、ソフトゼラチンカプセルのコーティングの間に遭遇する可能性のあるいくつかの課題もある。これらの課題はゼラチンおよび剤形の特性に起因することが多い。ソフトゼラチンカプセルは、一般に、医薬を油または親水性液体（充填用液体（fill liquid））に溶解または分散させて含んでいる。ソフトゼラチンカプセルの固有の柔軟性はカプセル殻中に可塑剤および残りの水分が存在するためである。かくして、ソフトゼラチンカプセルは従来のカプセルまたはハードゼラチンカプセルよりも動的な系である。大気中の水分がカプセル殻中に、あるいは充填用液体中に浸透するかもしれない。薬物または充填用液体がカプセル殻中に移動するかもしれず、その一方で可塑剤または残りの水性ゼラチンが充填用液体中に移動する可能性がある。ソフトゼラチンカプセル中の揮発性成分は大気中に抜け出るかもしれない。
【００６４】
上記したように、ポリマー性コーティング剤は、一般に、水溶液、有機性溶液または分散液として適用され、その場合、ポリマー含有の液滴を気体で霧化し、それを基質上に噴霧する。コーティング装置を加熱し、溶媒の蒸発およびフィルム形成を促進してもよい。ソフトゼラチンカプセルの場合の、スプレー速度および床温度の加工処理パラメータは制御されなければならない。ゼラチンは水溶性であるから、水性ポリマー材料を高速で噴霧することは、ゼラチンの可溶化およびカプセルの凝集をもたらしうる。床高温はカプセル殻から残りの水分を蒸発させ、カプセルを脆弱なものとする。したがって、本発明は、これらの結果を回避する、ソフトゼラチンカプセルのコーティング方法を含む。
【００６５】
加えて、少量の一または複数のＮＳＡＩＤをソフトゼラチンカプセルの表面に高い精度で堆積させることは、いくつかの要因で影響を受けうる。堆積の精度はコートされるカプセルの質量分散およびコートされる一または複数のＮＳＡＩＤの含量の不一致を含め、コーティングの不変性を評価することで証明する必要がある。
【００６６】
本発明は、オメガ−３脂肪酸を含むソフトゼラチンカプセルを、コーティング材料および一または複数のＮＳＡＩＤを含むコーティング剤でコーティングする方法であって、コーティング剤をソフトゼラチンカプセル上に堆積させる速度を制御し、コーティング工程の間の温度を制御し、物理的かつ化学的に安定したコーティングされたゼラチンカプセルを生成する方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明のコーティング剤はまた、ハードカプセルまたは錠剤上に塗布されてもよい。ハードゼラチンカプセルは、液体の代わりに、粉末、ビーズまたはマイクロ錠剤を含有してもよい（例えば、出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５６８１５８８号と同様のシステム）。
【００６８】
本発明のもう一つ別の実施形態は、一または複数のＮＳＡＩＤおよびオメガ−３脂肪酸の単位剤形であって、剤形中の一または複数のＮＳＡＩＤの初期時間（ｔ０）に測定した初期量の少なくとも９０％が、室温かつ相対湿度６０％で１ヶ月貯蔵した後（好ましくは６ヶ月の貯蔵、より好ましくは１年の貯蔵、最も好ましくは２年の貯蔵の後）に維持されている、単位剤形を包含する。
【００６９】
ある実施形態において、本発明の処方は、一方または両方の有効成分の代謝作用および／または効能を改善するもの、好ましくは一方または両方を従来のそのままの量で投与してその代謝作用および／または効能を改善するものである。他の実施形態において、本発明の処方は、先行技術の処方と比較して、一または複数のＮＳＡＩＤおよび／またはオメガ−３脂肪酸の用量を減少させることを可能とするもので、それでも各有効成分の効能は維持されるか、改善さえされている。
【００７０】
この一または複数のＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸の組合せは、２つの薬物単独で考えられる複合または相加効果よりも大きな効果を可能とする。かくして、２つの有効成分の、別々での、あるいは本発明の新規な組合せ生成物を介しての併用療法は、２つの有効成分の標準的な用量で効能の増加または該成分の用量の減少で効能の維持を可能とする、有効成分の作用にて予期せぬ増加をもたらしうる。薬物または他の有効成分の生物学的利用能または効能の改善は一日の用量をいくらか減少させ、薬務において十分に許容されるものである。投与量が減少し、賦形剤が減少した結果として、望ましくない副作用もまた減少する。
【００７１】
本明細書に引用される文献はすべてその出典を明示することにより全内容を本明細書の一部とする。
【００７２】
実施例
【００７３】
オメガ−３ポリ不飽和脂肪酸中に多数の非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で溶液を調製できるかどうかを決定するために試験を行った。試験した非ステロイド抗炎症薬はアセトアミノフェン、イブプロフェン、メロキシカム、ピロキシカムおよびナプロキセンであった。試験したオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸はオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸トリアシルグリセロール（ＥＰＡＸ（登録商標）６０００ＴＧ）であった。実験はＮＳＡＩＤとオメガ−３ポリ不飽和脂肪酸のトリアシルグリセロールの形態の溶液の作製が困難であることを示す。
【００７４】
実施例１
【００７５】
ＮＳＡＩＤの各々の溶解度を推奨される標的「用量」で試験した。標的用量は推奨される一日最大用量の２５％に相当する用量とし、４個の１０００ｍｇ ＥＰＡＸ（登録商標）カプセルが一日に消費されると仮定した。試験ＮＳＡＩＤの標的用量は：アセトアミノフェン８００ｍｇ、イブプロフェン３００ｍｇ、メロキシカム４ｍｇ、ナプロキセン１５０ｍｇおよびピロキシカム５ｍｇであった。
【００７６】
初期の溶解度の結果は、アセトアミノフェン、イブプロフェンおよびメロキシカムがＥＰＡＸ（登録商標）に溶解しないことを示した。約２５℃および約４０℃で３種のＮＳＡＩＤの標的濃度では、アセトアミノフェンで高粘度のペーストが観察され；イブプロフェンで混濁した高粘度の懸濁液が観察され；そしてメロキシカムで流動性の懸濁液が観察された。約７０℃に加熱すると、メロキシカムで底部に沈殿物のある透明な清澄液が観察され、この現象は室温に冷却しても変化なく維持された。約７０℃に加熱すると、イブプロフェンでは透明な溶液が観察されたが、室温に冷却すると、イブプロフェンの沈殿が生じた。
【００７７】
ピロキシカムの初期の溶解度の結果は７０℃では透明な溶液を観察したが、室温に冷却すると、混濁した懸濁液を形成した。ナプロキセンの初期の溶解度の結果は７０℃でも室温に冷却しても共に混濁した懸濁液を観察した。
【００７８】
実施例２
【００７９】
ＮＳＡＩＤが溶解し、溶液を形成するような濃度を決定する実験を行った。各ＮＳＡＩＤの量を分離バイアルで秤量し、つづいて秤量した量のＥＰＡＸ（登録商標）６０００ＴＧを添加した。該バイアルをきつく栓をし、ついで焼く５分間超音波処理に付した。ＮＳＡＩＤが溶解しなかったならば、その調製物を４０℃／７５％ＲＨ安定性チャンバー中に約１．５時間入れた。透明な溶液が得られなければ、ついで付加的な重量のＥＰＡＸ（登録商標）を段階的に添加した。各調製物を約１５分間超音波処理に付し、各々にＥＰＡＸ（登録商標）を添加した。結果を表１に示す。
【００８０】
【表２】
【００８１】
イブプロフェン１０ｍｇと、ＥＰＡＸ（登録商標）１ｇ（１０００ｍｇ）の調製物は透明であったが、イブプロフェンの用量は３００ｍｇの標的用量をかなり下回った。ピロキシカム２ｍｇと、ＥＰＡＸ（登録商標）１ｇ（１０００ｍｇ）の調製物は４０℃に加熱すると溶解したように見えたが、そのピロキシカムの用量は５ｍｇの標的用量を下回った。メロキシカム２ｍｇと、ＥＰＡＸ（登録商標）１５ｇ（１５０００ｍｇ）の調製物は溶解していることが観察されたが、メロキシカムの用量は４ｍｇの標的用量を下回っており、ＥＰＡＸ（登録商標）の用量は１ｇ（１０００ｍｇ）の標的用量よりもかなり上であった。ナプロキセン７５ｍｇと、ＥＰＡＸ（登録商標）１０ｇ（１００００ｍｇ）の調製物は溶解しているように見えたが、ナプロキセンのこの剤形はＥＰＡＸ（登録商標）１ｇ当たり１５０ｍｇの標的用量を下回った。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．オメガ−３脂肪酸を含み、可溶化剤を含んでもよい、単位剤形と、
ｂ．該単位剤形上の一または複数の外側コーティング剤であって、少なくとも一つの外側コーティング剤が一または複数のＮＳＡＩＤを含む、外側コーティング剤とを含み、
ｃ．該単位剤形と一または複数の外側コーティング剤の間に一または複数のバリアコーティング剤を含んでもよく、
ｄ．該単位剤形上にシールコーティング剤を含んでもよい、
医薬組成物。
【請求項２】
一または複数の外側コーティング剤が、一または複数のＮＳＡＩＤの即時放出、遅延／腸溶性放出、あるいは持続性放出用に処方されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
一または複数のバリアコーティング剤がオメガ−３脂肪酸の腸溶／遅延性放出用に、あるいは非機能性保護層として処方されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
単位剤形がソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセルまたは錠剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
一または複数のＮＳＡＩＤが、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、メクロフェナマート、メファナミン酸、ナブメトン、エトルドラク、ケトロラク、コリンマグネシウムトリサリチラート、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンブフェン、カルプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブまたはメロキシカムより選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
オメガ−３脂肪酸が少なくとも約７０％のＥＰＡおよびＤＨＡを含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
約０．１ｇないし約１０ｇのオメガ−３脂肪酸を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
一または複数のＮＳＡＩＤを含む少なくとも一つの外側コーティング剤が、コーティング剤の堆積速度を制御し、かつコーティング処理の間の温度を制御しながら、単位剤形上に噴霧され、物理的かつ化学的に安定したコーティングされた単位剤形を生成する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、急性筋骨格痛、慢性筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸との組合せ治療に効果がある他のいずれかの症状からなる群より選択される、一または複数の症状の対象を治療する方法であって、該対象に請求項１記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
症状が骨関節炎である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１１】
症状が関節リウマチである、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１２】
症状が月経困難症である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１３】
症状が線維筋痛である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１４】
症状が慢性筋骨格痛である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１５】
症状が腫瘍性疾患である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１６】
症状が家族性腺腫性ポリポーシスである、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１】
ａ．オメガ−３脂肪酸を含み、可溶化剤を含んでもよい、単位剤形と、
ｂ．該単位剤形上の一または複数の外側コーティング剤であって、少なくとも一つの外側コーティング剤が一または複数のＮＳＡＩＤを含む、外側コーティング剤とを含み、
ｃ．該単位剤形と一または複数の外側コーティング剤の間に一または複数のバリアコーティング剤を含んでもよく、
ｄ．該単位剤形上にシールコーティング剤を含んでもよい、
医薬組成物。
【請求項２】
一または複数の外側コーティング剤が、一または複数のＮＳＡＩＤの即時放出、遅延／腸溶性放出、あるいは持続性放出用に処方されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
一または複数のバリアコーティング剤がオメガ−３脂肪酸の腸溶／遅延性放出用に、あるいは非機能性保護層として処方されている、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
単位剤形がソフトゼラチンカプセル、ハードゼラチンカプセルまたは錠剤である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
一または複数のＮＳＡＩＤが、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、オキサプロジン、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、ピロキシカム、メクロフェナマート、メファナミン酸、ナブメトン、エトルドラク、ケトロラク、コリンマグネシウムトリサリチラート、アスピリン、ジフルニサル、サルサラート、フェノプロフェン、フルビプロフェン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンブフェン、カルプロフェン、スプロフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、デラコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブまたはメロキシカムより選択される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
オメガ−３脂肪酸が少なくとも約７０％のＥＰＡおよびＤＨＡを含有する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
約０．１ｇないし約１０ｇのオメガ−３脂肪酸を含む、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
一または複数のＮＳＡＩＤを含む少なくとも一つの外側コーティング剤が、コーティング剤の堆積速度を制御し、かつコーティング処理の間の温度を制御しながら、単位剤形上に噴霧され、物理的かつ化学的に安定したコーティングされた単位剤形を生成する、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、自己免疫障害、慢性疾患の突然の再発、発熱、痛み障害もしくは他の症状に対して二次的な痛み、月経困難症、線維筋痛、急性筋骨格痛、慢性筋骨格痛、歯痛、術後の痛み、家族性腺腫性ポリポーシス、他の腫瘍性疾患症状、コレステロールおよびトリグリセリド濃度の低下、ＣＯＸの介在するいずれの症状、および／またはＮＳＡＩＤとオメガ−３脂肪酸との組合せ治療に効果がある他のいずれかの症状からなる群より選択される、一または複数の症状の対象を治療する方法であって、該対象に請求項１記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１０】
症状が骨関節炎である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１１】
症状が関節リウマチである、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１２】
症状が月経困難症である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１３】
症状が線維筋痛である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１４】
症状が慢性筋骨格痛である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１５】
症状が腫瘍性疾患である、請求項９記載の対象の治療法。
【請求項１６】
症状が家族性腺腫性ポリポーシスである、請求項９記載の対象の治療法。
【公表番号】特表２０１０−５１５７７３（Ｐ２０１０−５１５７７３Ａ）
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４６４１０（Ｐ２００９−５４６４１０）
【出願日】平成２０年１月１６日（２００８．１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００５３３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８８８０８
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０６２１９７３１）リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＬＩＡＮＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月１３日（２０１０．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１月１６日（２００８．１．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０００５３３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０８８８０８
【国際公開日】平成２０年７月２４日（２００８．７．２４）
【出願人】（５０６２１９７３１）リライアント・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】ＲＥＬＩＡＮＴ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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