骨形成促進用カルシウム製剤。
【課題】骨形成を十分に促進することができる骨形成促進用カルシウム製剤を提供する。
【解決手段】平均粒子径が０．０５〜０．１μｍの炭酸カルシウムを含有することを特徴とする骨形成促進用カルシウム製剤。
【解決手段】平均粒子径が０．０５〜０．１μｍの炭酸カルシウムを含有することを特徴とする骨形成促進用カルシウム製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨形成促進用カルシウム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、骨密度が低下して骨が脆くなる骨の老化病である。骨粗鬆症は、日常生活における大腿骨頚部骨折や脊髄骨圧迫骨折の危険性を高め、いわゆる寝たきり老人発生の原因にもなることから、高齢化社会の進む今日特に問題になっている。このような骨粗鬆症を予防するには、カルシウムを含有する食品やサプリメントを十分に摂取して骨形成を促進することが有効であると考えられている。
【０００３】
しかしながら、カルシウムの摂取量に対する生体内への吸収率には限界があるため、単にカルシウムを摂取するだけでは骨形成の促進効果は十分に得られない。そこで、摂取されるカルシウムを微細な粒子にするなどの加工をすることで、カルシウムの吸収率の向上や骨形成の促進を図る方法がいくつか提案されている。
【０００４】
例えば、粗砕し洗浄された牡蠣殻，帆立貝殻，あわび貝殻または珊瑚を、これら貝殻または珊瑚それぞれの有機質骨格構造の崩壊温度以下の温度に保持して均質に乾燥し、該乾燥物を縄折込式動作を示す円筒型遠心流動粉砕機により摩砕することを特徴とする活性吸収型カルシウム粉体の製造方法（特許文献１参照）、コウイカの骨又は甲羅を粒径分級平均値７０μ以下に微粉化してこれを主材料とするカルシウム剤（特許文献２参照）、粒径が２０〜６５０ｎｍであり、（長径／短径）が１．５以下である粒子からなるカルシウム粉体（特許文献３参照）、などが提案されている。
【０００５】
しかしながら、これらの方法は、必ずしも満足できるものではなく、骨形成をさらに促進することができる骨形成促進用カルシウム製剤が求められている。
【０００６】
【特許文献１】特開平５−１５５７７５号公報
【特許文献２】特開平８−５９４８６号公報
【特許文献３】特開２００７−３３２０６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、骨形成を十分に促進することができる骨形成促進用カルシウム製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、炭酸カルシウム粉末を微細化し、その平均粒子径を０．０５〜０．１μｍの範囲内にすることにより、上記課題を解決されることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、平均粒子径が０．０５〜０．１μｍの炭酸カルシウムを含有することを特徴とする骨形成促進用カルシウム製剤、からなっている。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤は、骨組織カルシウム量の増加の促進に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤の製造方法は特に限定されず、自体公知の方法を用いることができる。以下に、好ましい骨形成促進用カルシウム製剤の製造方法を例示する。例えば、水にグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルを加え、約４５〜７５℃で攪拌・溶解する。得られた溶液に炭酸カルシウム粉末を加えて炭酸カルシウム粉末を含有するスラリーを調製し、該スラリーを被粉砕物として湿式粉砕機により粉砕処理する。粉砕処理により微細化された炭酸カルシウムを含有する粉砕スラリーにデキストリンなどの賦形剤を加えて分散し、得られた分散液を乾燥することにより骨形成促進用カルシウム製剤を得る。
【００１２】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤の原料として用いられる炭酸カルシウム粉末としては、食品として利用可能なものであれば特に制限はないが、例えばホタテ貝殻由来の炭酸カルシウム粉末であって、平均粒子径が１．０〜１００μｍのものが好ましく用いられる。このような炭酸カルシウム粉末としては、例えばリビカルＨ−１（理研ビタミン社製）などが商業的に製造・販売されており、本発明ではこれを用いることができる。
【００１３】
上記炭酸カルシウム粉末を含有するスラリー１００質量％中の炭酸カルシウム粉末、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルおよび水の含有量に特に制限はないが、例えば炭酸カルシウム粉末が通常約１０〜３０質量％、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルが通常約０．１〜１．０質量％、残余が水となるように調整するのが好ましい。また、該スラリーの粘度の調整あるいはｐＨの調整の目的で、該スラリーに適量の無水クエン酸、クエン酸三ナトリウムなどを添加してもよい。
【００１４】
湿式粉砕機は、粉砕室内に充填されたガラスビーズ、ジルコニアビーズ等を分散メディアとして被粉砕物スラリーを微粉砕するものであり、例えばＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ ＭＵＬＴＩ ＬＡＢ（ウイリー・エ・バッコーフェン社製）、ＭＩＮＩＣＥＲ（アシザワファインテック社製）、サンドミル（新東工業社製）、或いはビーズミル（ファインテック社製）などが挙げられ、これらはワンパス方式または循環方式で使用することができる。湿式粉砕機に使用する分散メディアとしては、ジルコニア、アルミナ、チタニア、窒化珪素、スチール、ガラスなどの材質のビーズを使用することができる。このなかでも、ジルコニア製のビーズが耐久性、耐磨耗性の観点から好ましい。
【００１５】
賦形剤を分散させるための装置としては特に限定されず、例えば、攪拌機、加熱用のジャケット及び邪魔板等を備えた通常の攪拌・混合槽を用いることができる。装備する攪拌機としては、例えばＴＫホモミクサー（プライミクス社製）またはクレアミックス（エムテクニック社製）などの高速回転式分散・乳化機が好ましく用いられる。該分散・乳化機の操作条件としては、例えば実験室用の小型機では、回転数約２０００〜２００００ｒｐｍ、攪拌時間約５〜６０分間を例示できる。
【００１６】
上記分散液の乾燥方法としては、例えば、噴霧乾燥、ドラム乾燥、ベルト乾燥、真空乾燥あるいは真空凍結乾燥などが挙げられ、好ましくは噴霧乾燥である。噴霧乾燥装置としては特に制限は無く、噴射式噴霧乾燥装置または回転円盤式噴霧乾燥装置など、公知の装置を使用することができる。また、噴霧乾燥の操作条件としては、例えば分散液を加圧ノズル式噴霧乾燥装置に供給し、熱風入口温度約１２０〜２００℃、好ましくは約１４０〜１９０℃、排気温度約７０〜１４０℃、好ましくは約８５〜１００℃の条件下で噴霧乾燥し、乾燥物をサイクロンで捕集することにより、骨形成促進用カルシウム製剤を得ることができる。
【００１７】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤に含有される炭酸カルシウムの平均粒子径は約０．０５〜０．１μｍが好ましく、約０．０６〜０．０９μｍがより好ましい。該平均粒子径が０．１μｍを超えると、骨形成促進の効果が十分に得られないため好ましくない。一方、該平均粒子径が０．０５μｍ以下になると、炭酸カルシウム粒子が凝集し分散状態が保たれなくなるため好ましくない。
【００１８】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤の好ましい実施態様の一例は、該製剤１００質量％中、炭酸カルシウムを約４〜７０質量％、好ましくは約１０〜５０質量％、賦形剤（例えば、デキストリンなど）を約２０〜９５質量％、好ましくは約４０〜８０質量％、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルを約０．０１〜５．０質量％、好ましくは約０．１〜１．０質量％含有する粉末である。
【００１９】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤は、後述の試験例に示すように骨形成を促進させる作用を有するため、骨粗鬆の治療または予防に高い効果が期待できる。また、本発明の骨形成促進用カルシウム製剤は、安全性の高いものであり、使用制限なしに食品や飲料に添加して使用できる。
【００２０】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤を食品や飲料に添加して用いる場合、これらの形態に特に制限はなく、例えば該製剤の他に慣用の食品添加物を加えたジュース、コーヒー等の飲料、スープ等の液状食品、牛乳、カレー等の乳状又はペースト状食品、ゼリー、グミ等の半固形状食品、ガム、豆腐、サプリメント等の固形状食品、あるいは粉末状食品、マーガリン、マヨネーズ、ドレッシング等の油脂含有食品等が挙げられる。
【００２１】
また、本発明の骨形成促進用カルシウム製剤そのものを経口用組成物として経口的に摂取することができる。経口用組成物の形態としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤（硬カプセル剤及び軟カプセル剤を含む）、トローチ剤、チュアブル剤、液剤（ドリンク剤）などが挙げられる。
【００２２】
本発明の骨形成促進用製剤または該製剤を添加した飲食品を摂取する場合、有効成分である炭酸カルシウムの成人（体重６０ｋｇ）１日当たりの用量は、特に制限はないが、例えば、通常、約０．０１〜１００ｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｇの範囲である。この用量を、１回でまたは数回に分けて摂取するとよい。
【実施例】
【００２３】
以下に本発明を実施例および試験例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
［実施例］
５０００ｍｌ容ステンレス製容器に水１５１６ｍｌおよびグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル（商品名：ポエムＷ−７０；理研ビタミン社製）４ｇを入れ、７０℃の温水浴中で攪拌機（スリーワンモーターＦＢＬ−６００：ＨＥＩＤＯＮ社、５ｃｍ径４枚羽根型攪拌翼１段装着）を用いて５００ｒｐｍ、約５分間攪拌・溶解した。得られた溶液に炭酸カルシウム粉末（商品名：リビカルＨ−１；理研ビタミン社製）４００ｇおよびクエン酸三ナトリウム４０ｇを加え、７０℃の温水浴中で該攪拌機を用いて５００ｒｐｍ、約５分間攪拌・分散し、分散液を得た。得られた分散液に無水クエン酸１０ｇを少量づつ加え、７０℃の温水浴中で、該攪拌機で５００ｒｐｍ、約５分間攪拌・分散し、更に分散助剤として微結晶セルロース（商品名：セオラスＳＣ−９００；旭化成ケミカルズ社製）３０ｇを加え、７０℃の温水浴中で、該攪拌機を用いて５００ｒｐｍで約５分間攪拌・分散し、炭酸カルシウムを含有するスラリー２０００ｇを調整した。得られたスラリーの液性を、ｐＨメーターを用いて測定した結果、ｐＨ７．２４であった。
【００２５】
上記スラリーを、湿式粉砕機（装置名：ＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ ＭＵＬＴＩ ＬＡＢ；ウイリー・エ・バッコーフェン社製；粒径０．６５ｍｍのジルコニアメディア使用）に供給し、周速１４．０ｍ／ｓｅｃ、流速３６０ｃｃ／ｍｉｎの条件で、ワンパス方式により第１回目の粉砕処理を行い、粉砕スラリー９００ｇを得た。
【００２６】
第１回目の粉砕処理により得られた粉砕スラリーを、湿式粉砕機（装置名：ＭＩＮＩＣＥＲ；アシザワファインテック社製；粒径０．３０ｍｍのジルコニアメディア使用）に供給し、周速１２．０ｍ／ｓｅｃ、流速２００ｃｃ／ｍｉｎの条件で、循環方式（循環サイクル１０回）により第２回目の粉砕処理を行い、粉砕スラリー６００ｇを得た。
【００２７】
第２回目の粉砕処理により得られた粉砕スラリー６００ｇに賦形剤としてデキストリン（商品名：パインデックス＃２；松谷化学工業社製）１４８．７ｇを加え、ＴＫホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＨＯＭＯＭＩＸＥＲ ＭＡＲＫ II；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍで１０分間攪拌・分散した後、スプレードライヤー（型式：Ｌ−８ｉ型；大川原化工機社製）で入口温度１８０℃、排気温度９０℃にて乾燥・粉末化し、骨形成促進用カルシウム製剤（実施品）１７６ｇを得た。
【００２８】
［比較例］
上記実施例と同様に炭酸カルシウム粉末を含有するスラリーを調整し、該スラリーを粉砕処理することなく実施例と同様に乾燥・粉末化し、骨形成促進用カルシウム製剤（比較品）２９０ｇを得た。
【００２９】
[骨形成促進用カルシウム製剤の粒度分析]
上記実施例および比較例により得られた骨形成促進用カルシウム製剤（実施品および比較品）の粒度分析を、ＨＯＬＩＢＡ ＬＡ−９５０（製品名；堀場製作所社製）を用いてレーザー回折法により実施した。その結果求められた実施品および比較品の粒度分布のグラフをそれぞれ図１および図２に示す。なお、粒子の質量頻度（％）を示す縦軸のスケールが図１と図２のグラフで異なるため、粒度分布のピーク全体の面積が実施品のものと比較品のもので見掛け上異なるが、粒度分析の方法に両者の差異はない。
【００３０】
続いて、得られた粒度分布に基づいて実施品および比較品の平均粒子径を求めた。具体的には、粒度分布の質量頻度を粒子径の小さい方から積算していき、積算値５０％となる粒度（粒子径）を平均粒子径とした。結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
[骨形成促進効果の試験例]
以下に、本発明の骨形成促進用カルシウム製剤による骨形成促進効果の試験例について説明する。
【００３３】
〈試験方法〉
上記実施例および比較例により得られた骨形成促進用カルシウム製剤（実施品および比較品）を各々精製蒸留水に懸濁し、炭酸カルシウム量が６ｍｇ／ｍｌの懸濁液を調製した。成長期の被験ラット（５週齢；雄）１５匹をＡ群（ｎ＝５）、Ｂ群（ｎ＝５）およびＣ群（ｎ＝５）とに無作為に割り付け、Ａ群を実施品投与群、Ｂ群を比較品投与群、C群を対照群とした。Ａ群には実施品に対応する懸濁液を、Ｂ群には比較品に対応する懸濁液を、C群には対照として精製蒸留水を、各々被験ラットに１日１回（投与量：被験ラット体重１００ｇ当たり上記懸濁液１ｍｌ）、１４日間経口投与した。最終投与の２４時間後、各群について骨組織カルシウム量（ｍｇ／ｇ）を測定した。
【００３４】
〈骨組織カルシウム量の測定方法〉
ラットから大腿骨を摘出しその筋肉組織を除去して骨組織を得た。該骨組織を約１０℃の０．２５Ｍショ糖溶液に移し、該溶液中で該骨組織から骨髄を除去し、さらに該骨組織を骨幹部と骨幹端部のものとに分離した。得られた骨幹部および骨幹端部の骨組織を８０℃の乾燥機内のシャーレ上で８時間乾燥し、乾燥した骨組織の重量を各々測定した。乾燥した骨組織を試験管に入れ、これに濃硝酸を加えて１２０℃で約１６時間加熱分解し、得られた溶液をカルシウム測定試料とした。このカルシウム測定試料中のカルシウム重量を、カルシウム測定用キット（製品名：カルシウムテスト和光；和光純薬社製）を用いて測定し、測定されたカルシウム重量（ｍｇ）、上記乾燥した骨組織の重量（ｇ）および下記数式に基づいて骨組織カルシウム量（ｍｇ／ｇ）を算出した。
【００３５】
【数１】
【００３６】
〈結果〉
実施品投与群と対照品投与群に、骨幹部および骨幹端部骨組織カルシウム量（ｍｇ／ｇ）を集計し、各群の被験ラット５匹の骨組織カルシウム量の平均値および標準誤差を算出した。結果を表２に示した。
集計された各群のデータに基づき、対応のあるｔ検定（ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）を行った結果、以下の４群の対比に有意差が認められた。
実施品投与群（骨幹部）ｖｓ比較品投与群（骨幹部） ： 危険率１％
実施品投与群（骨幹端部）ｖｓ比較品投与群（骨幹端部） ： 危険率１％
実施品投与群（骨幹部）ｖｓ対照群（骨幹部） ： 危険率１％
実施品投与群（骨幹端部）ｖｓ対照群（骨幹端部） ： 危険率１％
この結果は、本発明の骨形成促進用カルシウム製剤が骨組織カルシウム量の増加の促進に特に有用であることを示すものである。
【００３７】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】骨形成促進用カルシウム製剤（実施品）の粒度分布を示すグラフ
【図２】骨形成促進用カルシウム製剤（比較品）の粒度分布を示すグラフ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨形成促進用カルシウム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、骨密度が低下して骨が脆くなる骨の老化病である。骨粗鬆症は、日常生活における大腿骨頚部骨折や脊髄骨圧迫骨折の危険性を高め、いわゆる寝たきり老人発生の原因にもなることから、高齢化社会の進む今日特に問題になっている。このような骨粗鬆症を予防するには、カルシウムを含有する食品やサプリメントを十分に摂取して骨形成を促進することが有効であると考えられている。
【０００３】
しかしながら、カルシウムの摂取量に対する生体内への吸収率には限界があるため、単にカルシウムを摂取するだけでは骨形成の促進効果は十分に得られない。そこで、摂取されるカルシウムを微細な粒子にするなどの加工をすることで、カルシウムの吸収率の向上や骨形成の促進を図る方法がいくつか提案されている。
【０００４】
例えば、粗砕し洗浄された牡蠣殻，帆立貝殻，あわび貝殻または珊瑚を、これら貝殻または珊瑚それぞれの有機質骨格構造の崩壊温度以下の温度に保持して均質に乾燥し、該乾燥物を縄折込式動作を示す円筒型遠心流動粉砕機により摩砕することを特徴とする活性吸収型カルシウム粉体の製造方法（特許文献１参照）、コウイカの骨又は甲羅を粒径分級平均値７０μ以下に微粉化してこれを主材料とするカルシウム剤（特許文献２参照）、粒径が２０〜６５０ｎｍであり、（長径／短径）が１．５以下である粒子からなるカルシウム粉体（特許文献３参照）、などが提案されている。
【０００５】
しかしながら、これらの方法は、必ずしも満足できるものではなく、骨形成をさらに促進することができる骨形成促進用カルシウム製剤が求められている。
【０００６】
【特許文献１】特開平５−１５５７７５号公報
【特許文献２】特開平８−５９４８６号公報
【特許文献３】特開２００７−３３２０６２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、骨形成を十分に促進することができる骨形成促進用カルシウム製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、炭酸カルシウム粉末を微細化し、その平均粒子径を０．０５〜０．１μｍの範囲内にすることにより、上記課題を解決されることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明は、平均粒子径が０．０５〜０．１μｍの炭酸カルシウムを含有することを特徴とする骨形成促進用カルシウム製剤、からなっている。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤は、骨組織カルシウム量の増加の促進に特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤の製造方法は特に限定されず、自体公知の方法を用いることができる。以下に、好ましい骨形成促進用カルシウム製剤の製造方法を例示する。例えば、水にグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルを加え、約４５〜７５℃で攪拌・溶解する。得られた溶液に炭酸カルシウム粉末を加えて炭酸カルシウム粉末を含有するスラリーを調製し、該スラリーを被粉砕物として湿式粉砕機により粉砕処理する。粉砕処理により微細化された炭酸カルシウムを含有する粉砕スラリーにデキストリンなどの賦形剤を加えて分散し、得られた分散液を乾燥することにより骨形成促進用カルシウム製剤を得る。
【００１２】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤の原料として用いられる炭酸カルシウム粉末としては、食品として利用可能なものであれば特に制限はないが、例えばホタテ貝殻由来の炭酸カルシウム粉末であって、平均粒子径が１．０〜１００μｍのものが好ましく用いられる。このような炭酸カルシウム粉末としては、例えばリビカルＨ−１（理研ビタミン社製）などが商業的に製造・販売されており、本発明ではこれを用いることができる。
【００１３】
上記炭酸カルシウム粉末を含有するスラリー１００質量％中の炭酸カルシウム粉末、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルおよび水の含有量に特に制限はないが、例えば炭酸カルシウム粉末が通常約１０〜３０質量％、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルが通常約０．１〜１．０質量％、残余が水となるように調整するのが好ましい。また、該スラリーの粘度の調整あるいはｐＨの調整の目的で、該スラリーに適量の無水クエン酸、クエン酸三ナトリウムなどを添加してもよい。
【００１４】
湿式粉砕機は、粉砕室内に充填されたガラスビーズ、ジルコニアビーズ等を分散メディアとして被粉砕物スラリーを微粉砕するものであり、例えばＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ ＭＵＬＴＩ ＬＡＢ（ウイリー・エ・バッコーフェン社製）、ＭＩＮＩＣＥＲ（アシザワファインテック社製）、サンドミル（新東工業社製）、或いはビーズミル（ファインテック社製）などが挙げられ、これらはワンパス方式または循環方式で使用することができる。湿式粉砕機に使用する分散メディアとしては、ジルコニア、アルミナ、チタニア、窒化珪素、スチール、ガラスなどの材質のビーズを使用することができる。このなかでも、ジルコニア製のビーズが耐久性、耐磨耗性の観点から好ましい。
【００１５】
賦形剤を分散させるための装置としては特に限定されず、例えば、攪拌機、加熱用のジャケット及び邪魔板等を備えた通常の攪拌・混合槽を用いることができる。装備する攪拌機としては、例えばＴＫホモミクサー（プライミクス社製）またはクレアミックス（エムテクニック社製）などの高速回転式分散・乳化機が好ましく用いられる。該分散・乳化機の操作条件としては、例えば実験室用の小型機では、回転数約２０００〜２００００ｒｐｍ、攪拌時間約５〜６０分間を例示できる。
【００１６】
上記分散液の乾燥方法としては、例えば、噴霧乾燥、ドラム乾燥、ベルト乾燥、真空乾燥あるいは真空凍結乾燥などが挙げられ、好ましくは噴霧乾燥である。噴霧乾燥装置としては特に制限は無く、噴射式噴霧乾燥装置または回転円盤式噴霧乾燥装置など、公知の装置を使用することができる。また、噴霧乾燥の操作条件としては、例えば分散液を加圧ノズル式噴霧乾燥装置に供給し、熱風入口温度約１２０〜２００℃、好ましくは約１４０〜１９０℃、排気温度約７０〜１４０℃、好ましくは約８５〜１００℃の条件下で噴霧乾燥し、乾燥物をサイクロンで捕集することにより、骨形成促進用カルシウム製剤を得ることができる。
【００１７】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤に含有される炭酸カルシウムの平均粒子径は約０．０５〜０．１μｍが好ましく、約０．０６〜０．０９μｍがより好ましい。該平均粒子径が０．１μｍを超えると、骨形成促進の効果が十分に得られないため好ましくない。一方、該平均粒子径が０．０５μｍ以下になると、炭酸カルシウム粒子が凝集し分散状態が保たれなくなるため好ましくない。
【００１８】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤の好ましい実施態様の一例は、該製剤１００質量％中、炭酸カルシウムを約４〜７０質量％、好ましくは約１０〜５０質量％、賦形剤（例えば、デキストリンなど）を約２０〜９５質量％、好ましくは約４０〜８０質量％、グリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステルを約０．０１〜５．０質量％、好ましくは約０．１〜１．０質量％含有する粉末である。
【００１９】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤は、後述の試験例に示すように骨形成を促進させる作用を有するため、骨粗鬆の治療または予防に高い効果が期待できる。また、本発明の骨形成促進用カルシウム製剤は、安全性の高いものであり、使用制限なしに食品や飲料に添加して使用できる。
【００２０】
本発明の骨形成促進用カルシウム製剤を食品や飲料に添加して用いる場合、これらの形態に特に制限はなく、例えば該製剤の他に慣用の食品添加物を加えたジュース、コーヒー等の飲料、スープ等の液状食品、牛乳、カレー等の乳状又はペースト状食品、ゼリー、グミ等の半固形状食品、ガム、豆腐、サプリメント等の固形状食品、あるいは粉末状食品、マーガリン、マヨネーズ、ドレッシング等の油脂含有食品等が挙げられる。
【００２１】
また、本発明の骨形成促進用カルシウム製剤そのものを経口用組成物として経口的に摂取することができる。経口用組成物の形態としては、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、散剤、カプセル剤（硬カプセル剤及び軟カプセル剤を含む）、トローチ剤、チュアブル剤、液剤（ドリンク剤）などが挙げられる。
【００２２】
本発明の骨形成促進用製剤または該製剤を添加した飲食品を摂取する場合、有効成分である炭酸カルシウムの成人（体重６０ｋｇ）１日当たりの用量は、特に制限はないが、例えば、通常、約０．０１〜１００ｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｇの範囲である。この用量を、１回でまたは数回に分けて摂取するとよい。
【実施例】
【００２３】
以下に本発明を実施例および試験例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２４】
［実施例］
５０００ｍｌ容ステンレス製容器に水１５１６ｍｌおよびグリセリンジアセチル酒石酸脂肪酸エステル（商品名：ポエムＷ−７０；理研ビタミン社製）４ｇを入れ、７０℃の温水浴中で攪拌機（スリーワンモーターＦＢＬ−６００：ＨＥＩＤＯＮ社、５ｃｍ径４枚羽根型攪拌翼１段装着）を用いて５００ｒｐｍ、約５分間攪拌・溶解した。得られた溶液に炭酸カルシウム粉末（商品名：リビカルＨ−１；理研ビタミン社製）４００ｇおよびクエン酸三ナトリウム４０ｇを加え、７０℃の温水浴中で該攪拌機を用いて５００ｒｐｍ、約５分間攪拌・分散し、分散液を得た。得られた分散液に無水クエン酸１０ｇを少量づつ加え、７０℃の温水浴中で、該攪拌機で５００ｒｐｍ、約５分間攪拌・分散し、更に分散助剤として微結晶セルロース（商品名：セオラスＳＣ−９００；旭化成ケミカルズ社製）３０ｇを加え、７０℃の温水浴中で、該攪拌機を用いて５００ｒｐｍで約５分間攪拌・分散し、炭酸カルシウムを含有するスラリー２０００ｇを調整した。得られたスラリーの液性を、ｐＨメーターを用いて測定した結果、ｐＨ７．２４であった。
【００２５】
上記スラリーを、湿式粉砕機（装置名：ＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ ＭＵＬＴＩ ＬＡＢ；ウイリー・エ・バッコーフェン社製；粒径０．６５ｍｍのジルコニアメディア使用）に供給し、周速１４．０ｍ／ｓｅｃ、流速３６０ｃｃ／ｍｉｎの条件で、ワンパス方式により第１回目の粉砕処理を行い、粉砕スラリー９００ｇを得た。
【００２６】
第１回目の粉砕処理により得られた粉砕スラリーを、湿式粉砕機（装置名：ＭＩＮＩＣＥＲ；アシザワファインテック社製；粒径０．３０ｍｍのジルコニアメディア使用）に供給し、周速１２．０ｍ／ｓｅｃ、流速２００ｃｃ／ｍｉｎの条件で、循環方式（循環サイクル１０回）により第２回目の粉砕処理を行い、粉砕スラリー６００ｇを得た。
【００２７】
第２回目の粉砕処理により得られた粉砕スラリー６００ｇに賦形剤としてデキストリン（商品名：パインデックス＃２；松谷化学工業社製）１４８．７ｇを加え、ＴＫホモミキサー（Ｔ．Ｋ．ＨＯＭＯＭＩＸＥＲ ＭＡＲＫ II；プライミクス社製）を用いて１００００ｒｐｍで１０分間攪拌・分散した後、スプレードライヤー（型式：Ｌ−８ｉ型；大川原化工機社製）で入口温度１８０℃、排気温度９０℃にて乾燥・粉末化し、骨形成促進用カルシウム製剤（実施品）１７６ｇを得た。
【００２８】
［比較例］
上記実施例と同様に炭酸カルシウム粉末を含有するスラリーを調整し、該スラリーを粉砕処理することなく実施例と同様に乾燥・粉末化し、骨形成促進用カルシウム製剤（比較品）２９０ｇを得た。
【００２９】
[骨形成促進用カルシウム製剤の粒度分析]
上記実施例および比較例により得られた骨形成促進用カルシウム製剤（実施品および比較品）の粒度分析を、ＨＯＬＩＢＡ ＬＡ−９５０（製品名；堀場製作所社製）を用いてレーザー回折法により実施した。その結果求められた実施品および比較品の粒度分布のグラフをそれぞれ図１および図２に示す。なお、粒子の質量頻度（％）を示す縦軸のスケールが図１と図２のグラフで異なるため、粒度分布のピーク全体の面積が実施品のものと比較品のもので見掛け上異なるが、粒度分析の方法に両者の差異はない。
【００３０】
続いて、得られた粒度分布に基づいて実施品および比較品の平均粒子径を求めた。具体的には、粒度分布の質量頻度を粒子径の小さい方から積算していき、積算値５０％となる粒度（粒子径）を平均粒子径とした。結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
[骨形成促進効果の試験例]
以下に、本発明の骨形成促進用カルシウム製剤による骨形成促進効果の試験例について説明する。
【００３３】
〈試験方法〉
上記実施例および比較例により得られた骨形成促進用カルシウム製剤（実施品および比較品）を各々精製蒸留水に懸濁し、炭酸カルシウム量が６ｍｇ／ｍｌの懸濁液を調製した。成長期の被験ラット（５週齢；雄）１５匹をＡ群（ｎ＝５）、Ｂ群（ｎ＝５）およびＣ群（ｎ＝５）とに無作為に割り付け、Ａ群を実施品投与群、Ｂ群を比較品投与群、C群を対照群とした。Ａ群には実施品に対応する懸濁液を、Ｂ群には比較品に対応する懸濁液を、C群には対照として精製蒸留水を、各々被験ラットに１日１回（投与量：被験ラット体重１００ｇ当たり上記懸濁液１ｍｌ）、１４日間経口投与した。最終投与の２４時間後、各群について骨組織カルシウム量（ｍｇ／ｇ）を測定した。
【００３４】
〈骨組織カルシウム量の測定方法〉
ラットから大腿骨を摘出しその筋肉組織を除去して骨組織を得た。該骨組織を約１０℃の０．２５Ｍショ糖溶液に移し、該溶液中で該骨組織から骨髄を除去し、さらに該骨組織を骨幹部と骨幹端部のものとに分離した。得られた骨幹部および骨幹端部の骨組織を８０℃の乾燥機内のシャーレ上で８時間乾燥し、乾燥した骨組織の重量を各々測定した。乾燥した骨組織を試験管に入れ、これに濃硝酸を加えて１２０℃で約１６時間加熱分解し、得られた溶液をカルシウム測定試料とした。このカルシウム測定試料中のカルシウム重量を、カルシウム測定用キット（製品名：カルシウムテスト和光；和光純薬社製）を用いて測定し、測定されたカルシウム重量（ｍｇ）、上記乾燥した骨組織の重量（ｇ）および下記数式に基づいて骨組織カルシウム量（ｍｇ／ｇ）を算出した。
【００３５】
【数１】
【００３６】
〈結果〉
実施品投与群と対照品投与群に、骨幹部および骨幹端部骨組織カルシウム量（ｍｇ／ｇ）を集計し、各群の被験ラット５匹の骨組織カルシウム量の平均値および標準誤差を算出した。結果を表２に示した。
集計された各群のデータに基づき、対応のあるｔ検定（ｐａｉｒｅｄ ｔ−ｔｅｓｔ）を行った結果、以下の４群の対比に有意差が認められた。
実施品投与群（骨幹部）ｖｓ比較品投与群（骨幹部） ： 危険率１％
実施品投与群（骨幹端部）ｖｓ比較品投与群（骨幹端部） ： 危険率１％
実施品投与群（骨幹部）ｖｓ対照群（骨幹部） ： 危険率１％
実施品投与群（骨幹端部）ｖｓ対照群（骨幹端部） ： 危険率１％
この結果は、本発明の骨形成促進用カルシウム製剤が骨組織カルシウム量の増加の促進に特に有用であることを示すものである。
【００３７】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】骨形成促進用カルシウム製剤（実施品）の粒度分布を示すグラフ
【図２】骨形成促進用カルシウム製剤（比較品）の粒度分布を示すグラフ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒子径が０．０５〜０．１μｍの炭酸カルシウムを含有することを特徴とする骨形成促進用カルシウム製剤。
【請求項１】
平均粒子径が０．０５〜０．１μｍの炭酸カルシウムを含有することを特徴とする骨形成促進用カルシウム製剤。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２００９−２０９０５８（Ｐ２００９−２０９０５８Ａ）
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４９２（Ｐ２００８−５１４９２）
【出願日】平成２０年３月３日（２００８．３．３）
【出願人】（３９００１０６７４）理研ビタミン株式会社 (236)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月３日（２００８．３．３）
【出願人】（３９００１０６７４）理研ビタミン株式会社 (236)
【Ｆターム（参考）】
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