１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩の製造方法
１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩の新規の製造方法を記載する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられている対象、つまり１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩の新規の製造方法に関する。
【０００２】
血管内の空間を表示するため（血液プールイメージング）の造影剤の使用は、ＭＲＩ血管造影法において最も重要な適用の一つである。この場合、特に、いわゆるＭＳ−３２５（ＵＳ６，６７６，９２９およびＷＯ９６／２３５２６）がすでに臨床試験の第三段階を無事に終えることができ、かつＦＤＡにおける認可のために提出されたことが示されている。ＭＳ−３２５の合成は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（１３）、第２５１１〜２５２２頁（１９９６）およびＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９（１４）、第２３７７〜２３９１頁（１９９９）に記載されている。
【０００３】
該化合物の開発において、より大きな物質量を提供する要望が生じた。該物質はヒトに適用されるので、最終生成物の純度に対して、ならびに中間生成物に対して厳しい要求が課されなくてはならない。予測される広い適用範囲に基づいて、このような高価な生成物は、代表的な（安価な）コストで製造することができるべきである。従って、できる限り経済的に有利な合成法を得るという要望が存在する。
【０００４】
ＭＳ−３２５を合成する極めて重要な中間生成物は、１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）である：
【化１】
【０００５】
ＵＳ６，６７６，９２９およびＷＯ９６／２３５２６に記載されている合成以外に、２つの合成経路が詳細に記載されている。
【０００６】
第一の経路（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（１３）、第２５１１〜２５２２頁（１９９６））。
【０００７】
【化２】
【０００８】
合成の全収率は理論値の５４．２％である。
【０００９】
この合成における欠点（おそらくは実験室規模における研究合成）は、極めて損失率の高いＢｏｃ−セリンのアルキル化により得られ、かつ精製が困難である、極めて高価な出発原料Ｏ−ベンジル−Ｂｏｃ−セリンである。酸からの第一級アルコールの製造は、混合された無水物の形成を経由して水素化ホウ素ナトリウムによる現場での還元により実施される。このような反応を１００ｋｇの規模で大規模化する場合にまさしく問題が予測される。というのも、延長される添加時間および発熱反応は無水物の分解につながるからである。さらに、ＢＯＣ基を分離する際に使用される大量のトリフルオロ酢酸の使用は、コストの理由のみからではなく、環境保護政策の観点からも最適ではない。合成はさらに、クロマトグラフィーによる精製を含んでおり、これは運転プロセスの視点からできる限り回避すべきである。
【００１０】
第二の経路（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９（１４）、第２３７７〜２３９１頁（１９９９））
【化３】
【００１１】
合成の全収率は理論量の５７．９％である。
【００１２】
この合成の大きな欠点は、極めて高価なボラン−ＴＨＦ錯体の使用（Ａｌｄｒｉｃｈ ２００３／２００４：２０リットルの１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン−錯体が２４０３．１０ユーロ！）であり、これは３倍の過剰量（！）で使用される。さらに大規模化にとって妨げとなる、使用原料に対して約１６倍のＴＨＦの著しい希釈が注意を引く。運転規模（１０００〜８０００ｌ攪拌装置）でのジボランの取り扱いは、いずれの場合でも問題があり、かつ安全技術的に懸念がある。すでに、大量のジボラン溶液の取り扱いにおいて、死亡の結果を伴う中間事例が報告された（ファイザー）。さらに、後処理の際に生じるホウ酸を濾別しなくてはならないが、これは方法技術的に極めて煩雑である。
【００１３】
比較的大量のＭＳ−３２５を製造する（つまり、数千キログラムの製品を市場導入後に製造する）ために、１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩のできる限り費用経済的な合成を開発するという高い要求が存在する。
【００１４】
本発明は、前記の要求を高い度合いで満足する。
【００１５】
式Ｉ
【化４】
の化合物は、式ＩＩａもしくはＩＩｂ
【化５】
の化合物からＺ−保護基もしくはＢｏｃ−保護基の分離により製造される。
【００１６】
分離は、アミンのための保護基を分離する、当業者に公知の方法により行い、かつ引き続き塩酸塩に変換する。Ｚ−基およびＢｏｃ−基の分離は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９８１およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４に記載されている。
【００１７】
ＢＯＣ保護基の場合、ＢＯＣ基の分離は塩酸水溶液（５％〜濃ＨＣｌ）を用いて０〜１００℃、有利には２０〜８０℃の温度で行う。三塩酸塩はアルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールもしくはこれらのアルコールの混合物もしくはこれらのアルコールとＴＨＦ、メチルｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトンとの混合物の添加により沈殿し、結晶形で単離することができる。多くの場合、塩酸の水溶液を有機溶剤の添加前に濃縮することは有利であることが判明している。
【００１８】
Ｚ保護基の場合、Ｚ基の分離は、塩酸水溶液（１０％〜濃ＨＣｌ）を用いて、０〜１００℃、有利には６０〜１００℃の温度で処理することにより、またはＰｄ／Ｃを用いて水溶液中で接触水素化することにより行う。水とエタノール、メタノールまたはＴＨＦとの混合物も、場合により塩酸水溶液の添加下に水素化のために使用することができる。水素化は１０〜６０℃、有利には室温で、２〜１０バールの圧力で行う。触媒を濾別した後に、生成物を含有する濾液を後処理する。
【００１９】
三塩酸塩（Ｉ）は、アルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールもしくはこれらのアルコールの混合物、有利にはエタノール／ブタノール混合物、もしくはこれらのアルコールとＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトンとの混合物の添加により沈殿し、かつ結晶形で単離することができる。多くの場合、塩酸水溶液を（水素化後も）有機溶剤の添加前に濃縮することは有利であることが判明している。
【００２０】
三塩酸塩（Ｉ）を真空下で乾燥させ（Ｔ＝２５〜５０℃／６〜４８時間）、かつ次いで無色の結晶質粉末が得られる。
【００２１】
当然のことながら、ＨＢｒをＨＣｌの代わりに使用することにより、臭化水素酸塩を製造するか、または硫酸を使用して硫酸塩もしくは重硫酸塩等を製造することもできる。
【００２２】
式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物は、一般式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ
【化６】
の化合物から、ＴＨＰ保護基の分離により得られる。分離は、ＴＨＰ−エーテルを分離する、当業者に公知の方法；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９８１およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ、Ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｅｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４、Ｇｕｐｔａ、Ｐｒｉｔｉ；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ、Ｒｏｄｎｅｙ Ａ．；Ｋｕｍａｒ、Ｐｒａｄｅｅｐ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ；４４；２２；２００３；第４２３１〜４２３２頁、Ｂｕｒｔｏｎ、Ｔ．Ｓ．等；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１；１９７６；第２５５０〜２５５６頁、Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｊ．Ｄ．等；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔａｒｎｓ．１；１９７４；第５５２〜５５６頁により行う。
【００２３】
ＴＨＰ基の分離は、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物をアルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、イソブタノールもしくはこれらのアルコールの混合物もしくはこれらのアルコールと水、ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトンとの混合物中に溶解し、かつ鉱酸、たとえばＨＣｌ、硫酸、リン酸、しかし有利には塩酸水溶液（１０％〜濃ＨＣｌ、有利には濃ＨＣｌ）を添加し、かつ０〜８０℃、有利には０〜５０℃の温度で攪拌する。反応時間は３０分〜１２時間、有利には３〜６時間である。生成物は反応の間に沈殿する。収率を向上するために、場合によりなお最終的にＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトンを完全な結晶化のために添加することができる。
【００２４】
二塩酸塩（ＩＩａおよびＩＩｂ）を真空下で乾燥させ（Ｔ：２５〜５０℃／６〜４８時間）、かつ次いで無色の結晶質の粉末が得られる。
【００２５】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物は式ＩＶａおよびＩＶｂ
【化７】
［式中、Ｘはトシルオキシまたはメシルオキシ基を表す］の化合物から、１，２−ジアミノエタンとの反応により得られる。
【００２６】
反応は１０〜７０℃の温度で、有利には３０〜６０℃の温度で行う。反応時間は３〜１２時間、有利には３〜８時間である。反応は直接純粋なジアミノエタン中で、または溶剤、たとえばＴＨＦ、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ、ピリジンまたはアルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノールの添加下で実施することができる。ＩＶａもしくはＩＶｂに対して、１０〜４０モル当量、有利には１２〜２５モル当量のジアミノエタンを使用することができる。
【００２７】
後処理のために、過剰のジアミノエタンを場合により真空下で留去するか、または生成物を水の添加後に適切な溶剤、たとえばＴＨＦ、酢酸エステル、ブタノール、ジクロロメタン、２−メチル−ＴＨＦを用いて抽出することができる。
【００２８】
ジアミンのアルキル化はたとえば次のものに記載されている：Ｐｌａｍｅｒ、Ｂｒｉａｎ Ｄ．；Ｌｅｅ、Ｈｏ Ｈ．；Ｊｏｈａｎｓｏｎ、Ｐａｕｌ；Ｂａｇｕｌｅｙ、Ｂｒｕｃｅ Ｃ．；Ｗｉｃｋｈａｍ、Ｇｅｏｆｆｒｅｙ；等；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３３；１１；１９９０；第３００８〜３０１４頁、
Ｇｉｂｓｏｎ、Ｄａｎ；Ｇｅａｎ、Ｋｅｒｉａ−Ｆｉｏｒｅｌｌａ；Ｂｅｎ−Ｓｈｏｓｈａｎ、Ｒａｐｈａｅｌ；Ｒａｍｕ、Ａｖｎｅｒ；Ｒｉｎｇｅｌ、Ｉｓｒａｅｌ；Ｋａｔｚｈｅｎｄｌｅｒ、Ｊｅｈｏｓｈｕａ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３４；１；１９９１；第４１４〜４２０頁、
Ｌｅｅ、Ｈｏ Ｈ．；Ｐａｌｍｅｒ、Ｂｒｉａｎ Ｄ．；Ｂａｇｕｌｅｙ、Ｂｒｕｃｅ Ｃ．；Ｃｈｉｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ；ＭｃＦａｄｙｅｎ、Ｗ．Ｄａｖｉｄ；等；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３５；１６；１９９２；第２９８３〜２９８７頁、
Ｓｋａｒｚｅｗｓｋｉ、Ｊａｃｅｋ；Ｄａｎｉｌｕｋ、Ｅｗａ；Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．；１１４；１９８３；第１０７１〜１０７８頁、
Ｓａｊｉｋｉ、Ｈｉｒｏｎａｏ；Ｏｎｇ．Ｋａｒｅｎ Ｙ．；Ｎａｄｌｅｒ、Ｓａｍｕｅｌ Ｔ．；Ｗａｇｅｓ、Ｈｅａｔｈｅｒ Ｅ．；ＭｃＭｕｒｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；２６；１３；１９９６；第２５１１〜２５２２頁、
ＥＰ６８０４６７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）．
いくつかのケースでは、式Ｉの化合物を式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物から、ＴＨＰおよびＮ−保護基の基をワンポット反応で分離することにより製造することが特に有利であることが判明した。この場合、両方の保護基の分離は、塩酸水溶液（５％〜濃ＨＣｌ）を用いて、０〜１００℃、有利には２０〜９５℃の温度で行う。三塩酸塩はアルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールまたはこれらのアルコールの混合物またはこれらのアルコールと、ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはアセトンとの混合物の添加により沈殿し、かつ結晶形で単離することができる。多くの場合、塩酸水溶液を有機溶剤の添加前に濃縮することが有利であることが判明した。
【００２９】
式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物は、一般式ＶａおよびＶｂ
【化８】
のアルコールのメシル化もしくはトシル化の、当業者に公知の方法により得られる。
【００３０】
アルコールＶａもしくはＶｂの反応は、非プロトン性溶剤、たとえばＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、有利にはＴＨＦ中の１〜１．５当量のメタンスルホン酸クロリドもしくはｐ−トルエンスルホン酸クロリドを用いて、アミン、たとえばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基またはピリジン、有利にはトリエチルアミンの添加下に、−２０℃〜＋２０℃、有利には−５〜＋１０℃の温度で行う。反応時間は１〜１２時間、有利には１〜３時間である。
【００３１】
文献：
Ｆｕｋｕｓｈｉ、Ｈｉｄｅｔｏ；Ｍａｂｕｃｈｉ、Ｈｉｒｏｓｈｉ；Ｔｅｒａｓｈｉｔａ、Ｚｅｎ−ｉｃｈｉ；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ、Ｋｏｈｅｉ；Ｓｕｇｉｈａｒａ、Ｈｉｒｏｓａｄａ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；４２；３；１９９４；第５５１〜５５９頁、
Ｈｉｇａｓｈｉｕｒａ、Ｋｕｎｉｈｉｋｏ；Ｍｏｒｉｎｏ、Ｈｉｒｏｅ；Ｍａｔｓｕｕｒａ、Ｈｉｒｏｈｉｄｅ；Ｔｏｙｏｍａｋｉ、Ｙｏｓｈｉｏ；Ｉｅｎａｇａ、Ｋａｚｕｈａｒｕ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１；１９８９；第１４７９〜１４８１頁、
Ｄｏｎｎｅｒ，Ｂ．Ｇ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；３６；８；１９９５；第１２２３〜１２２６頁；
Ｓａｊｉｋｉ、Ｈｉｒｏｎａｏ；Ｏｎｇ．Ｋａｒｅｎ、Ｙ．；Ｎａｄｌｅｒ、Ｓａｍｕｅｌ Ｔ．；Ｗａｇｅｓ，Ｈｅａｔｈｅｒ Ｅ．；ＭｃＭｕｒｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；２６；１３；１９９６；第２５１１〜２５２２頁、
Ｊｏｕｒｎａｌ；Ｓａｊｉｋｉ、Ｈｉｒｏｎａｏ；Ｏｎｇ．Ｋａｒｅｎ Ｙ．；Ｎａｄｌｅｒ、Ｓａｍｕｅｌ Ｔ．；Ｗａｇｅｓ，Ｈｅａｔｈｅｒ Ｅ．；ＭｃＭｕｒｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；２６；１３；１９９６；第２５１１〜２５２２頁、
Ｂｅｎｏｉｓｔ、Ｅｒｉｃ；Ｌｏｕｓｓｏｕａｒｎ、Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｒｅｍａｕｄ、Ｐａｔｒｉｃｉａ；Ｃｈａｔａｌ、Ｊｅａｎ−Ｆｒａｎｃｏｉｓ；Ｇｅｓｔｉｎ、Ｊｅａｎ−Ｆｒａｎｃｏｉｓ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；８；１９９８；第１１１３〜１１１８頁。
【００３２】
Ｘ＝ｐ−トルエンスルホキシである化合物ＩＶｂは文献公知である：Ｓａｓａｋｉ、Ｎ．Ａｎｄｒｅ；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｃｈｉｙｏｍｉ；Ｐｏｔｉｅｒ、Ｐｉｅｒｒｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；２８；４８；１９８７；第６０６９〜６０７２頁。
【００３３】
化合物Ｖａもまた文献公知である：Ｗａｎｇ、Ｙｉ−Ｆｏｎｇ；Ｌａｌｏｎｄｅ、Ｊａｍｅｓ Ｊ．；Ｍｏｍｏｎｇａｎ、Ｍｉｌａｇｒｏｓ；Ｂｅｒｇｂｒｅｉｔｅｒ、Ｄａｖｉｄ Ｅ．；Ｗｏｎｇ、Ｃｈｉ−Ｈｕｅｙ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；１１０；２１；１９８８；第７２００〜７２０５頁。
【００３４】
類似のＢＯＣ化合物Ｖｂは、Ｓａｓａｋｉ、Ｎ．Ａｎｄｒｅ；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｃｈｉｙｏｍｉ；Ｐｏｔｉｅｒ、Ｐｉｅｒｒｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；２８；４８；１９８７；第６０６９〜６０７２頁に記載されている。
【００３５】
有利であるのはメシレートＩＶａおよびＩＶｂの使用である。
【００３６】
一般式Ｖの化合物は文献公知である。
【００３７】
新規の方法の利点は次のとおりである：
１．従来技術に対してより高い全収率（以下を参照のこと）、
２．容易な実施方法（前駆化合物の中間精製なし）、
３．安価な出発原料、
４．精製が可能な結晶質の中間体（調節のために重要）、
５．ジボランの回避（価格／安全性）、
６．トリフルオロ酢酸の回避。
【００３８】
簡素化された方法により、数ｋｇの規模のバッチを容易に、かつ問題なく実施することが可能になる。以下の２つの図式は、新規の方法を説明するためのものである：
１．Ｚ法（２ポット）
【化９】
全収率：理論値の７５％。
【００３９】
２．Ｚ法（ワンポット）
【化１０】
全収率：理論値の７３％。
【００４０】
３．Ｂｏｃ法（２ポット）
【化１１】
全収率：理論値の７１％。
４．Ｂｏｃ法（ワンポット）
【化１２】
全収率：理論値の７２％。
【００４１】
ワンポット法はより短時間であるが、調節の理由から２ポット法が有利である。というのも、これは中間体ＩＩａもしくはＩＩｂの付加的な精製手段が可能だからである。Ｚ法が有利に利用される。
【００４２】
Ｚ法ならびにＢｏｃ法の全収率は、いずれの場合にも文献に記載されている方法よりも顕著に高い。この方法の簡単な実施により、８０００ｌまでの規模でのバッチを実施することが可能である。さらに、製造コストは、より高い全収率およびより簡単な方法実施に基づいて著しく低下する。
【００４３】
この合成により、目的化合物（Ｉ）の相応する対掌体あるいはまたラセミ体を製造することが可能である。
【００４４】
以下の実施例は、本発明の対象を詳細に説明するためのものである。
【００４５】
例
例１（Ｚ法／２ポット法）
１ａ）３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン、二塩酸塩
（Ｓ）−Ｚ−セリンメチルエステル５００ｇ（１９７４．２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０００ｍｌおよびジヒドロピラン１９９．３ｇ（２３６９ミリモル）中に装入し、かつｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを添加する。６０℃で６時間加熱する。反応が終了した後で、溶剤１０００ｍｌを留去する（過剰のジヒドロピランの除去）。新鮮なＴＨＦ２０００ｍｌを添加し、かつ水素化ホウ素ナトリウム２２７ｇ（６．００モル）を添加し、かつ０℃に冷却する。この懸濁液にメタノール２５００ｍｌをゆっくり添加し、かつ温度を２℃〜６℃に維持する（気体の発生）。添加が終了した後で、１０℃でさらに３時間、後攪拌する。水４０００ｍｌを添加し、かつ有機溶剤を真空下でほぼ除去する。引き続き、そのつど２０００ｍｌの酢酸エチルエステルで２回抽出する。合した酢酸エステル相を真空下でほぼ蒸発させ、かつ残留する油状物をＴＨＦ３０００ｍｌ中にとる。
【００４６】
トリエチルアミン４０５ｇ（４．００モル）を添加し、かつ−５℃に冷却する。引き続き、メタンスルホン酸クロリド２４８．７ｇ（２．１７モル）を添加し、かつ温度を−５℃〜０℃に維持する。添加が終了した後に、０℃で１時間、後攪拌する。
【００４７】
こうして得られた溶液に、１，２−ジアミノエタン１９２３ｇ（３２モル）を素早く添加し、かつ５０℃で５時間攪拌する。水６０００ｍｌならびに水酸化ナトリウム１７６ｇ（４．４モル）を添加し、かつ塩化ナトリウム２００ｇを添加し、かつ全ての塩が溶解するまで強力に攪拌する。引き続き酢酸エチルエステル１０００ｍｌを添加し、かつ再度、強力に攪拌する。有機相を分離し、かつ水相を引き続き、そのつどＴＨＦ５００ｍｌ／酢酸エチルエステル５００ｍｌからなる混合物を用いて２回、後抽出する。合した有機相を真空下で濃縮し、かつ残留する油状物をメタノール２５００ｍｌ中に溶解する。濃塩酸１８０ｍｌを添加し、かつ室温で２時間攪拌する。引き続き、メチル−ｔ−ブチルエーテル３０００ｍｌを添加し、かつ０℃に冷却する（その際、表題化合物が完全に晶出する）。結晶を濾別し、かつ冷メタノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル１：１からなる混合物で２回、後洗浄する。結晶を真空下に４０℃で８時間乾燥させる。
収率：無色の結晶５４４．１ｇ（理論値の８１％、使用した（Ｓ）−Ｚ−セリンメチルエステルに対する）。
元素分析：
【表１】
【００４８】
水素化によるＺ−保護基の分離
１ｂ）３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−アミノ−ペンタン、三塩酸塩
例１ａからの表題化合物５４４．０ｇ（１５９９ミリモル）を、メタノール４４００ｍｌ／水１１００ｍｌおよび濃塩酸５５ｍｌからなる混合物中に溶解し、かつ水素化触媒Ｐｄ／Ｃ（Ｐｄ１０％）８ｇを用いて室温で水素化する（６バール）。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下でできる限り濃縮する。残留する油状物を濃塩酸９５０ｍｌにとり、かつ室温で攪拌する（その際にすでに結晶化が開始する）。引き続き、エタノール２５００ｍｌ／ｎ−ブタノール７５０ｍｌからなる混合物を慎重に滴加する（その際に生成物が晶出する）。０℃に冷却し、かつこの温度で３時間攪拌し、沈殿した結晶を濾別し、かつ冷エタノール／ｎ−ブタノール＝３：１からなる混合物で２回、後洗浄する。引き続き結晶を真空下に５０℃で乾燥させる（７時間）。
収率：無色の結晶３６０．７ｇ（理論値の９３％）。
元素分析：
【表２】
全ての工程の全収率：理論値の７５％。
【００４９】
例２（Ｚ法／ワンポット法）
３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−アミノ−ペンタン、三塩酸塩
例４に記載した方法と同様に、Ｚ−中間体をワンポット法で目的化合物に変換する。
【００５０】
Ｚ保護基の分離はＨＣｌを用いた酸性の加水分解により行う。
【００５１】
このために、中間体ＩＩＩａを濃塩酸中に溶解し、かつ９０℃で６時間加熱する。室温に冷却する。引き続き、エタノール／ｎ−ブタノール（３：１）からなる混合物を慎重に滴加する（その際、生成物が晶出する）。０℃に冷却し、かつこの温度で３時間攪拌し、沈殿する結晶を濾別し、かつ冷エタノール／ｎ−ブタノール＝３：１からなる混合物で２回洗浄する。引き続き、結晶を真空下に５０℃で乾燥させる（７時間）。
収率：無色の結晶（理論値の９１％）。
元素分析：
【表３】
全ての工程の全収率：理論値の７３％。
【００５２】
例３（Ｂｏｃ法／２ポット法）
３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−アミノ−ペンタン、三塩酸塩
例１に記載した方法と同様に、Ｂｏｃ中間体を２ポット（ＩＩｂの中間的な単離を用いる方法）で目的化合物に変換する。
元素分析：
【表４】
全ての工程の全収率：理論値の７１％。
【００５３】
例４（Ｂｏｃ法／ワンポット法）
３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−アミノ−ペンタン、三塩酸塩
（Ｓ）−Ｂｏｃ−セリンメチルエステル４３３ｇ（１９７４．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０００ｍｌおよびジヒドロピラン１９９．３ｇ（２３６９ミリモル）中に装入し、かつｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを添加する。６０℃で６時間加熱する。反応が終了した後で、溶剤１０００ｍｌを留去する（過剰のジヒドロピランの除去）。
【００５４】
新鮮なＴＨＦ２０００ｍｌを添加し、水素化ホウ素ナトリウム２２７ｇ（６．００モル）を添加し、かつ０℃に冷却する。この懸濁液に、メタノール２５００ｍｌをゆっくり滴加し、かつ温度を２℃〜６℃に維持する（気体の発生）。添加が終了した後で、１０℃でさらに３時間、後攪拌する。水４０００ｍｌを添加し、かつ有機溶剤を真空下でほぼ留去する。引き続き酢酸エチルエステルをそのつど２０００ｍｌ用いて２回抽出する。合した酢酸エステル相を真空下でほぼ蒸発させ、かつ残留する油状物をＴＨＦ３０００ｍｌ中にとる。
【００５５】
トリエチルアミン４０５ｇ（４．００モル）を添加し、かつ−５℃に冷却する。引き続き、メタンスルホン酸クロリド２４８．７ｇ（２．１７モル）を添加し、かつ温度を−５℃〜０℃に維持する。添加が終了した後に０℃で１時間、後攪拌する。
【００５６】
こうして得られた溶液に、１，２−ジアミノエタン１９２３ｇ（３２モル）を添加し、かつ５０℃で５時間攪拌する。水６０００ｍｌならびに水酸化ナトリウム１７６ｇ（４．４モル）および塩化ナトリウム２００ｇを添加し、かつ全ての塩が溶解するまで強力に攪拌する。引き続き酢酸エチルエステル１０００ｍｌを添加し、かつ再度強力に攪拌する。有機相を分離し、かつ水相を引き続き２回、そのつどＴＨＦ５００ｍｌ／酢酸エチルエステル５００ｍｌからなる混合物を用いて後抽出する。合した有機相を真空下で濃縮する。
【００５７】
残留する油状物を濃塩酸１４００ｍｌ中に溶解し、かつ９０℃で６時間加熱する。室温に冷却する。引き続き、エタノール３１５０ｍｌ／ｎ−ブタノール１０５０ｍｌからなる混合物を滴加する（その際、生成物が晶出する）。０℃に冷却し、かつこの温度で３時間攪拌し、沈殿した結晶を濾別し、かつ冷エタノール／ｎ−ブタノール＝３：１からなる混合物を用いて２回、後洗浄する。引き続き結晶を真空下に５０℃で乾燥させる（７時間）。
全収率：無色の結晶３９８ｇ（全ての工程で理論値の７２％）。
元素分析：
【表５】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられている対象、つまり１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩の新規の製造方法に関する。
【０００２】
血管内の空間を表示するため（血液プールイメージング）の造影剤の使用は、ＭＲＩ血管造影法において最も重要な適用の一つである。この場合、特に、いわゆるＭＳ−３２５（ＵＳ６，６７６，９２９およびＷＯ９６／２３５２６）がすでに臨床試験の第三段階を無事に終えることができ、かつＦＤＡにおける認可のために提出されたことが示されている。ＭＳ−３２５の合成は、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（１３）、第２５１１〜２５２２頁（１９９６）およびＳｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９（１４）、第２３７７〜２３９１頁（１９９９）に記載されている。
【０００３】
該化合物の開発において、より大きな物質量を提供する要望が生じた。該物質はヒトに適用されるので、最終生成物の純度に対して、ならびに中間生成物に対して厳しい要求が課されなくてはならない。予測される広い適用範囲に基づいて、このような高価な生成物は、代表的な（安価な）コストで製造することができるべきである。従って、できる限り経済的に有利な合成法を得るという要望が存在する。
【０００４】
ＭＳ−３２５を合成する極めて重要な中間生成物は、１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）である：
【化１】
【０００５】
ＵＳ６，６７６，９２９およびＷＯ９６／２３５２６に記載されている合成以外に、２つの合成経路が詳細に記載されている。
【０００６】
第一の経路（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（１３）、第２５１１〜２５２２頁（１９９６））。
【０００７】
【化２】
【０００８】
合成の全収率は理論値の５４．２％である。
【０００９】
この合成における欠点（おそらくは実験室規模における研究合成）は、極めて損失率の高いＢｏｃ−セリンのアルキル化により得られ、かつ精製が困難である、極めて高価な出発原料Ｏ−ベンジル−Ｂｏｃ−セリンである。酸からの第一級アルコールの製造は、混合された無水物の形成を経由して水素化ホウ素ナトリウムによる現場での還元により実施される。このような反応を１００ｋｇの規模で大規模化する場合にまさしく問題が予測される。というのも、延長される添加時間および発熱反応は無水物の分解につながるからである。さらに、ＢＯＣ基を分離する際に使用される大量のトリフルオロ酢酸の使用は、コストの理由のみからではなく、環境保護政策の観点からも最適ではない。合成はさらに、クロマトグラフィーによる精製を含んでおり、これは運転プロセスの視点からできる限り回避すべきである。
【００１０】
第二の経路（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２９（１４）、第２３７７〜２３９１頁（１９９９））
【化３】
【００１１】
合成の全収率は理論量の５７．９％である。
【００１２】
この合成の大きな欠点は、極めて高価なボラン−ＴＨＦ錯体の使用（Ａｌｄｒｉｃｈ ２００３／２００４：２０リットルの１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン−錯体が２４０３．１０ユーロ！）であり、これは３倍の過剰量（！）で使用される。さらに大規模化にとって妨げとなる、使用原料に対して約１６倍のＴＨＦの著しい希釈が注意を引く。運転規模（１０００〜８０００ｌ攪拌装置）でのジボランの取り扱いは、いずれの場合でも問題があり、かつ安全技術的に懸念がある。すでに、大量のジボラン溶液の取り扱いにおいて、死亡の結果を伴う中間事例が報告された（ファイザー）。さらに、後処理の際に生じるホウ酸を濾別しなくてはならないが、これは方法技術的に極めて煩雑である。
【００１３】
比較的大量のＭＳ−３２５を製造する（つまり、数千キログラムの製品を市場導入後に製造する）ために、１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩のできる限り費用経済的な合成を開発するという高い要求が存在する。
【００１４】
本発明は、前記の要求を高い度合いで満足する。
【００１５】
式Ｉ
【化４】
の化合物は、式ＩＩａもしくはＩＩｂ
【化５】
の化合物からＺ−保護基もしくはＢｏｃ−保護基の分離により製造される。
【００１６】
分離は、アミンのための保護基を分離する、当業者に公知の方法により行い、かつ引き続き塩酸塩に変換する。Ｚ−基およびＢｏｃ−基の分離は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９８１およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４に記載されている。
【００１７】
ＢＯＣ保護基の場合、ＢＯＣ基の分離は塩酸水溶液（５％〜濃ＨＣｌ）を用いて０〜１００℃、有利には２０〜８０℃の温度で行う。三塩酸塩はアルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールもしくはこれらのアルコールの混合物もしくはこれらのアルコールとＴＨＦ、メチルｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトンとの混合物の添加により沈殿し、結晶形で単離することができる。多くの場合、塩酸の水溶液を有機溶剤の添加前に濃縮することは有利であることが判明している。
【００１８】
Ｚ保護基の場合、Ｚ基の分離は、塩酸水溶液（１０％〜濃ＨＣｌ）を用いて、０〜１００℃、有利には６０〜１００℃の温度で処理することにより、またはＰｄ／Ｃを用いて水溶液中で接触水素化することにより行う。水とエタノール、メタノールまたはＴＨＦとの混合物も、場合により塩酸水溶液の添加下に水素化のために使用することができる。水素化は１０〜６０℃、有利には室温で、２〜１０バールの圧力で行う。触媒を濾別した後に、生成物を含有する濾液を後処理する。
【００１９】
三塩酸塩（Ｉ）は、アルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールもしくはこれらのアルコールの混合物、有利にはエタノール／ブタノール混合物、もしくはこれらのアルコールとＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトンとの混合物の添加により沈殿し、かつ結晶形で単離することができる。多くの場合、塩酸水溶液を（水素化後も）有機溶剤の添加前に濃縮することは有利であることが判明している。
【００２０】
三塩酸塩（Ｉ）を真空下で乾燥させ（Ｔ＝２５〜５０℃／６〜４８時間）、かつ次いで無色の結晶質粉末が得られる。
【００２１】
当然のことながら、ＨＢｒをＨＣｌの代わりに使用することにより、臭化水素酸塩を製造するか、または硫酸を使用して硫酸塩もしくは重硫酸塩等を製造することもできる。
【００２２】
式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物は、一般式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂ
【化６】
の化合物から、ＴＨＰ保護基の分離により得られる。分離は、ＴＨＰ−エーテルを分離する、当業者に公知の方法；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．、１９８１およびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ、Ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｅｉｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、１９９４、Ｇｕｐｔａ、Ｐｒｉｔｉ；Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ、Ｒｏｄｎｅｙ Ａ．；Ｋｕｍａｒ、Ｐｒａｄｅｅｐ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ；４４；２２；２００３；第４２３１〜４２３２頁、Ｂｕｒｔｏｎ、Ｔ．Ｓ．等；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１；１９７６；第２５５０〜２５５６頁、Ｅｖａｎｓ、Ｒ．Ｊ．Ｄ．等；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔａｒｎｓ．１；１９７４；第５５２〜５５６頁により行う。
【００２３】
ＴＨＰ基の分離は、式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物をアルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、イソブタノールもしくはこれらのアルコールの混合物もしくはこれらのアルコールと水、ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトンとの混合物中に溶解し、かつ鉱酸、たとえばＨＣｌ、硫酸、リン酸、しかし有利には塩酸水溶液（１０％〜濃ＨＣｌ、有利には濃ＨＣｌ）を添加し、かつ０〜８０℃、有利には０〜５０℃の温度で攪拌する。反応時間は３０分〜１２時間、有利には３〜６時間である。生成物は反応の間に沈殿する。収率を向上するために、場合によりなお最終的にＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルメチルエーテルまたはアセトンを完全な結晶化のために添加することができる。
【００２４】
二塩酸塩（ＩＩａおよびＩＩｂ）を真空下で乾燥させ（Ｔ：２５〜５０℃／６〜４８時間）、かつ次いで無色の結晶質の粉末が得られる。
【００２５】
式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物は式ＩＶａおよびＩＶｂ
【化７】
［式中、Ｘはトシルオキシまたはメシルオキシ基を表す］の化合物から、１，２−ジアミノエタンとの反応により得られる。
【００２６】
反応は１０〜７０℃の温度で、有利には３０〜６０℃の温度で行う。反応時間は３〜１２時間、有利には３〜８時間である。反応は直接純粋なジアミノエタン中で、または溶剤、たとえばＴＨＦ、ジオキサン、２−メチル−ＴＨＦ、ピリジンまたはアルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ブタノールの添加下で実施することができる。ＩＶａもしくはＩＶｂに対して、１０〜４０モル当量、有利には１２〜２５モル当量のジアミノエタンを使用することができる。
【００２７】
後処理のために、過剰のジアミノエタンを場合により真空下で留去するか、または生成物を水の添加後に適切な溶剤、たとえばＴＨＦ、酢酸エステル、ブタノール、ジクロロメタン、２−メチル−ＴＨＦを用いて抽出することができる。
【００２８】
ジアミンのアルキル化はたとえば次のものに記載されている：Ｐｌａｍｅｒ、Ｂｒｉａｎ Ｄ．；Ｌｅｅ、Ｈｏ Ｈ．；Ｊｏｈａｎｓｏｎ、Ｐａｕｌ；Ｂａｇｕｌｅｙ、Ｂｒｕｃｅ Ｃ．；Ｗｉｃｋｈａｍ、Ｇｅｏｆｆｒｅｙ；等；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３３；１１；１９９０；第３００８〜３０１４頁、
Ｇｉｂｓｏｎ、Ｄａｎ；Ｇｅａｎ、Ｋｅｒｉａ−Ｆｉｏｒｅｌｌａ；Ｂｅｎ−Ｓｈｏｓｈａｎ、Ｒａｐｈａｅｌ；Ｒａｍｕ、Ａｖｎｅｒ；Ｒｉｎｇｅｌ、Ｉｓｒａｅｌ；Ｋａｔｚｈｅｎｄｌｅｒ、Ｊｅｈｏｓｈｕａ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３４；１；１９９１；第４１４〜４２０頁、
Ｌｅｅ、Ｈｏ Ｈ．；Ｐａｌｍｅｒ、Ｂｒｉａｎ Ｄ．；Ｂａｇｕｌｅｙ、Ｂｒｕｃｅ Ｃ．；Ｃｈｉｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ；ＭｃＦａｄｙｅｎ、Ｗ．Ｄａｖｉｄ；等；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；３５；１６；１９９２；第２９８３〜２９８７頁、
Ｓｋａｒｚｅｗｓｋｉ、Ｊａｃｅｋ；Ｄａｎｉｌｕｋ、Ｅｗａ；Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．；１１４；１９８３；第１０７１〜１０７８頁、
Ｓａｊｉｋｉ、Ｈｉｒｏｎａｏ；Ｏｎｇ．Ｋａｒｅｎ Ｙ．；Ｎａｄｌｅｒ、Ｓａｍｕｅｌ Ｔ．；Ｗａｇｅｓ、Ｈｅａｔｈｅｒ Ｅ．；ＭｃＭｕｒｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；２６；１３；１９９６；第２５１１〜２５２２頁、
ＥＰ６８０４６７（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ）．
いくつかのケースでは、式Ｉの化合物を式ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物から、ＴＨＰおよびＮ−保護基の基をワンポット反応で分離することにより製造することが特に有利であることが判明した。この場合、両方の保護基の分離は、塩酸水溶液（５％〜濃ＨＣｌ）を用いて、０〜１００℃、有利には２０〜９５℃の温度で行う。三塩酸塩はアルコール、たとえばエタノール、メタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノールまたはこれらのアルコールの混合物またはこれらのアルコールと、ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはアセトンとの混合物の添加により沈殿し、かつ結晶形で単離することができる。多くの場合、塩酸水溶液を有機溶剤の添加前に濃縮することが有利であることが判明した。
【００２９】
式ＩＶａおよびＩＶｂの化合物は、一般式ＶａおよびＶｂ
【化８】
のアルコールのメシル化もしくはトシル化の、当業者に公知の方法により得られる。
【００３０】
アルコールＶａもしくはＶｂの反応は、非プロトン性溶剤、たとえばＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、有利にはＴＨＦ中の１〜１．５当量のメタンスルホン酸クロリドもしくはｐ−トルエンスルホン酸クロリドを用いて、アミン、たとえばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基またはピリジン、有利にはトリエチルアミンの添加下に、−２０℃〜＋２０℃、有利には−５〜＋１０℃の温度で行う。反応時間は１〜１２時間、有利には１〜３時間である。
【００３１】
文献：
Ｆｕｋｕｓｈｉ、Ｈｉｄｅｔｏ；Ｍａｂｕｃｈｉ、Ｈｉｒｏｓｈｉ；Ｔｅｒａｓｈｉｔａ、Ｚｅｎ−ｉｃｈｉ；Ｎｉｓｈｉｋａｗａ、Ｋｏｈｅｉ；Ｓｕｇｉｈａｒａ、Ｈｉｒｏｓａｄａ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；４２；３；１９９４；第５５１〜５５９頁、
Ｈｉｇａｓｈｉｕｒａ、Ｋｕｎｉｈｉｋｏ；Ｍｏｒｉｎｏ、Ｈｉｒｏｅ；Ｍａｔｓｕｕｒａ、Ｈｉｒｏｈｉｄｅ；Ｔｏｙｏｍａｋｉ、Ｙｏｓｈｉｏ；Ｉｅｎａｇａ、Ｋａｚｕｈａｒｕ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１；１９８９；第１４７９〜１４８１頁、
Ｄｏｎｎｅｒ，Ｂ．Ｇ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；３６；８；１９９５；第１２２３〜１２２６頁；
Ｓａｊｉｋｉ、Ｈｉｒｏｎａｏ；Ｏｎｇ．Ｋａｒｅｎ、Ｙ．；Ｎａｄｌｅｒ、Ｓａｍｕｅｌ Ｔ．；Ｗａｇｅｓ，Ｈｅａｔｈｅｒ Ｅ．；ＭｃＭｕｒｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；２６；１３；１９９６；第２５１１〜２５２２頁、
Ｊｏｕｒｎａｌ；Ｓａｊｉｋｉ、Ｈｉｒｏｎａｏ；Ｏｎｇ．Ｋａｒｅｎ Ｙ．；Ｎａｄｌｅｒ、Ｓａｍｕｅｌ Ｔ．；Ｗａｇｅｓ，Ｈｅａｔｈｅｒ Ｅ．；ＭｃＭｕｒｒｙ、Ｔｈｏｍａｓ Ｊ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；２６；１３；１９９６；第２５１１〜２５２２頁、
Ｂｅｎｏｉｓｔ、Ｅｒｉｃ；Ｌｏｕｓｓｏｕａｒｎ、Ａｎｔｈｏｎｙ；Ｒｅｍａｕｄ、Ｐａｔｒｉｃｉａ；Ｃｈａｔａｌ、Ｊｅａｎ−Ｆｒａｎｃｏｉｓ；Ｇｅｓｔｉｎ、Ｊｅａｎ−Ｆｒａｎｃｏｉｓ；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；８；１９９８；第１１１３〜１１１８頁。
【００３２】
Ｘ＝ｐ−トルエンスルホキシである化合物ＩＶｂは文献公知である：Ｓａｓａｋｉ、Ｎ．Ａｎｄｒｅ；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｃｈｉｙｏｍｉ；Ｐｏｔｉｅｒ、Ｐｉｅｒｒｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；２８；４８；１９８７；第６０６９〜６０７２頁。
【００３３】
化合物Ｖａもまた文献公知である：Ｗａｎｇ、Ｙｉ−Ｆｏｎｇ；Ｌａｌｏｎｄｅ、Ｊａｍｅｓ Ｊ．；Ｍｏｍｏｎｇａｎ、Ｍｉｌａｇｒｏｓ；Ｂｅｒｇｂｒｅｉｔｅｒ、Ｄａｖｉｄ Ｅ．；Ｗｏｎｇ、Ｃｈｉ−Ｈｕｅｙ；Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；１１０；２１；１９８８；第７２００〜７２０５頁。
【００３４】
類似のＢＯＣ化合物Ｖｂは、Ｓａｓａｋｉ、Ｎ．Ａｎｄｒｅ；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ、Ｃｈｉｙｏｍｉ；Ｐｏｔｉｅｒ、Ｐｉｅｒｒｅ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．；２８；４８；１９８７；第６０６９〜６０７２頁に記載されている。
【００３５】
有利であるのはメシレートＩＶａおよびＩＶｂの使用である。
【００３６】
一般式Ｖの化合物は文献公知である。
【００３７】
新規の方法の利点は次のとおりである：
１．従来技術に対してより高い全収率（以下を参照のこと）、
２．容易な実施方法（前駆化合物の中間精製なし）、
３．安価な出発原料、
４．精製が可能な結晶質の中間体（調節のために重要）、
５．ジボランの回避（価格／安全性）、
６．トリフルオロ酢酸の回避。
【００３８】
簡素化された方法により、数ｋｇの規模のバッチを容易に、かつ問題なく実施することが可能になる。以下の２つの図式は、新規の方法を説明するためのものである：
１．Ｚ法（２ポット）
【化９】
全収率：理論値の７５％。
【００３９】
２．Ｚ法（ワンポット）
【化１０】
全収率：理論値の７３％。
【００４０】
３．Ｂｏｃ法（２ポット）
【化１１】
全収率：理論値の７１％。
４．Ｂｏｃ法（ワンポット）
【化１２】
全収率：理論値の７２％。
【００４１】
ワンポット法はより短時間であるが、調節の理由から２ポット法が有利である。というのも、これは中間体ＩＩａもしくはＩＩｂの付加的な精製手段が可能だからである。Ｚ法が有利に利用される。
【００４２】
Ｚ法ならびにＢｏｃ法の全収率は、いずれの場合にも文献に記載されている方法よりも顕著に高い。この方法の簡単な実施により、８０００ｌまでの規模でのバッチを実施することが可能である。さらに、製造コストは、より高い全収率およびより簡単な方法実施に基づいて著しく低下する。
【００４３】
この合成により、目的化合物（Ｉ）の相応する対掌体あるいはまたラセミ体を製造することが可能である。
【００４４】
以下の実施例は、本発明の対象を詳細に説明するためのものである。
【００４５】
例
例１（Ｚ法／２ポット法）
１ａ）３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタン、二塩酸塩
（Ｓ）−Ｚ−セリンメチルエステル５００ｇ（１９７４．２ミリモル）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０００ｍｌおよびジヒドロピラン１９９．３ｇ（２３６９ミリモル）中に装入し、かつｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを添加する。６０℃で６時間加熱する。反応が終了した後で、溶剤１０００ｍｌを留去する（過剰のジヒドロピランの除去）。新鮮なＴＨＦ２０００ｍｌを添加し、かつ水素化ホウ素ナトリウム２２７ｇ（６．００モル）を添加し、かつ０℃に冷却する。この懸濁液にメタノール２５００ｍｌをゆっくり添加し、かつ温度を２℃〜６℃に維持する（気体の発生）。添加が終了した後で、１０℃でさらに３時間、後攪拌する。水４０００ｍｌを添加し、かつ有機溶剤を真空下でほぼ除去する。引き続き、そのつど２０００ｍｌの酢酸エチルエステルで２回抽出する。合した酢酸エステル相を真空下でほぼ蒸発させ、かつ残留する油状物をＴＨＦ３０００ｍｌ中にとる。
【００４６】
トリエチルアミン４０５ｇ（４．００モル）を添加し、かつ−５℃に冷却する。引き続き、メタンスルホン酸クロリド２４８．７ｇ（２．１７モル）を添加し、かつ温度を−５℃〜０℃に維持する。添加が終了した後に、０℃で１時間、後攪拌する。
【００４７】
こうして得られた溶液に、１，２−ジアミノエタン１９２３ｇ（３２モル）を素早く添加し、かつ５０℃で５時間攪拌する。水６０００ｍｌならびに水酸化ナトリウム１７６ｇ（４．４モル）を添加し、かつ塩化ナトリウム２００ｇを添加し、かつ全ての塩が溶解するまで強力に攪拌する。引き続き酢酸エチルエステル１０００ｍｌを添加し、かつ再度、強力に攪拌する。有機相を分離し、かつ水相を引き続き、そのつどＴＨＦ５００ｍｌ／酢酸エチルエステル５００ｍｌからなる混合物を用いて２回、後抽出する。合した有機相を真空下で濃縮し、かつ残留する油状物をメタノール２５００ｍｌ中に溶解する。濃塩酸１８０ｍｌを添加し、かつ室温で２時間攪拌する。引き続き、メチル−ｔ−ブチルエーテル３０００ｍｌを添加し、かつ０℃に冷却する（その際、表題化合物が完全に晶出する）。結晶を濾別し、かつ冷メタノール／メチル−ｔ−ブチルエーテル１：１からなる混合物で２回、後洗浄する。結晶を真空下に４０℃で８時間乾燥させる。
収率：無色の結晶５４４．１ｇ（理論値の８１％、使用した（Ｓ）−Ｚ−セリンメチルエステルに対する）。
元素分析：
【表１】
【００４８】
水素化によるＺ−保護基の分離
１ｂ）３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−アミノ−ペンタン、三塩酸塩
例１ａからの表題化合物５４４．０ｇ（１５９９ミリモル）を、メタノール４４００ｍｌ／水１１００ｍｌおよび濃塩酸５５ｍｌからなる混合物中に溶解し、かつ水素化触媒Ｐｄ／Ｃ（Ｐｄ１０％）８ｇを用いて室温で水素化する（６バール）。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下でできる限り濃縮する。残留する油状物を濃塩酸９５０ｍｌにとり、かつ室温で攪拌する（その際にすでに結晶化が開始する）。引き続き、エタノール２５００ｍｌ／ｎ−ブタノール７５０ｍｌからなる混合物を慎重に滴加する（その際に生成物が晶出する）。０℃に冷却し、かつこの温度で３時間攪拌し、沈殿した結晶を濾別し、かつ冷エタノール／ｎ−ブタノール＝３：１からなる混合物で２回、後洗浄する。引き続き結晶を真空下に５０℃で乾燥させる（７時間）。
収率：無色の結晶３６０．７ｇ（理論値の９３％）。
元素分析：
【表２】
全ての工程の全収率：理論値の７５％。
【００４９】
例２（Ｚ法／ワンポット法）
３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−アミノ−ペンタン、三塩酸塩
例４に記載した方法と同様に、Ｚ−中間体をワンポット法で目的化合物に変換する。
【００５０】
Ｚ保護基の分離はＨＣｌを用いた酸性の加水分解により行う。
【００５１】
このために、中間体ＩＩＩａを濃塩酸中に溶解し、かつ９０℃で６時間加熱する。室温に冷却する。引き続き、エタノール／ｎ−ブタノール（３：１）からなる混合物を慎重に滴加する（その際、生成物が晶出する）。０℃に冷却し、かつこの温度で３時間攪拌し、沈殿する結晶を濾別し、かつ冷エタノール／ｎ−ブタノール＝３：１からなる混合物で２回洗浄する。引き続き、結晶を真空下に５０℃で乾燥させる（７時間）。
収率：無色の結晶（理論値の９１％）。
元素分析：
【表３】
全ての工程の全収率：理論値の７３％。
【００５２】
例３（Ｂｏｃ法／２ポット法）
３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−アミノ−ペンタン、三塩酸塩
例１に記載した方法と同様に、Ｂｏｃ中間体を２ポット（ＩＩｂの中間的な単離を用いる方法）で目的化合物に変換する。
元素分析：
【表４】
全ての工程の全収率：理論値の７１％。
【００５３】
例４（Ｂｏｃ法／ワンポット法）
３−アザ−５−アミノ−１−（Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−アミノ−ペンタン、三塩酸塩
（Ｓ）−Ｂｏｃ−セリンメチルエステル４３３ｇ（１９７４．２ミリモル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２０００ｍｌおよびジヒドロピラン１９９．３ｇ（２３６９ミリモル）中に装入し、かつｐ−トルエンスルホン酸１００ｍｇを添加する。６０℃で６時間加熱する。反応が終了した後で、溶剤１０００ｍｌを留去する（過剰のジヒドロピランの除去）。
【００５４】
新鮮なＴＨＦ２０００ｍｌを添加し、水素化ホウ素ナトリウム２２７ｇ（６．００モル）を添加し、かつ０℃に冷却する。この懸濁液に、メタノール２５００ｍｌをゆっくり滴加し、かつ温度を２℃〜６℃に維持する（気体の発生）。添加が終了した後で、１０℃でさらに３時間、後攪拌する。水４０００ｍｌを添加し、かつ有機溶剤を真空下でほぼ留去する。引き続き酢酸エチルエステルをそのつど２０００ｍｌ用いて２回抽出する。合した酢酸エステル相を真空下でほぼ蒸発させ、かつ残留する油状物をＴＨＦ３０００ｍｌ中にとる。
【００５５】
トリエチルアミン４０５ｇ（４．００モル）を添加し、かつ−５℃に冷却する。引き続き、メタンスルホン酸クロリド２４８．７ｇ（２．１７モル）を添加し、かつ温度を−５℃〜０℃に維持する。添加が終了した後に０℃で１時間、後攪拌する。
【００５６】
こうして得られた溶液に、１，２−ジアミノエタン１９２３ｇ（３２モル）を添加し、かつ５０℃で５時間攪拌する。水６０００ｍｌならびに水酸化ナトリウム１７６ｇ（４．４モル）および塩化ナトリウム２００ｇを添加し、かつ全ての塩が溶解するまで強力に攪拌する。引き続き酢酸エチルエステル１０００ｍｌを添加し、かつ再度強力に攪拌する。有機相を分離し、かつ水相を引き続き２回、そのつどＴＨＦ５００ｍｌ／酢酸エチルエステル５００ｍｌからなる混合物を用いて後抽出する。合した有機相を真空下で濃縮する。
【００５７】
残留する油状物を濃塩酸１４００ｍｌ中に溶解し、かつ９０℃で６時間加熱する。室温に冷却する。引き続き、エタノール３１５０ｍｌ／ｎ−ブタノール１０５０ｍｌからなる混合物を滴加する（その際、生成物が晶出する）。０℃に冷却し、かつこの温度で３時間攪拌し、沈殿した結晶を濾別し、かつ冷エタノール／ｎ−ブタノール＝３：１からなる混合物を用いて２回、後洗浄する。引き続き結晶を真空下に５０℃で乾燥させる（７時間）。
全収率：無色の結晶３９８ｇ（全ての工程で理論値の７２％）。
元素分析：
【表５】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）
【化１】
の製造方法において、
式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化２】
［式中、Ｘは、−ＯＳＯ2Ｍｅまたはｐ−トルエンスルホキシ基を表す］の化合物を、１，２−ジアミノエタンと反応させて式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化３】
のアミンにし、引き続き、ＴＨＰ保護基を分離し、かつこうして得られたＩＩａまたはＩＩｂ
【化４】
の化合物中で、窒素原子に存在する保護基を分離することを特徴とする、１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）の製造方法。
【請求項２】
１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）
【化５】
の製造方法において、式ＩＶａおよびＩＶｂ
【化６】
［式中、Ｘは、−ＯＳＯ2Ｍｅまたはｐ−トルエンスルホキシ基を表す］の化合物を、１，２−ジアミノエタンと反応させて式
【化７】
のアミンにし、かつ最後に全ての保護基をワンポット法で分離することを特徴とする、１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉ
【化８】
の化合物を製造する方法において、ＩＩａ、ＩＩＩａおよびＩＶａの段階を経由することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項４】
式ＩＩａ
【化９】
の化合物。
【請求項５】
式ＩＩｂ
【化１０】
の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩａ
【化１１】
の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩｂ
【化１２】
の化合物。
【請求項８】
ＩＶａおよびＩＶｂの相応するエナンチオマーを合成手順に使用することを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
ＩＶａおよびＩＶｂの相応するラセミ体を合成手順に使用することを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項１】
１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）
【化１】
の製造方法において、
式ＩＶａまたはＩＶｂ
【化２】
［式中、Ｘは、−ＯＳＯ2Ｍｅまたはｐ−トルエンスルホキシ基を表す］の化合物を、１，２−ジアミノエタンと反応させて式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
【化３】
のアミンにし、引き続き、ＴＨＰ保護基を分離し、かつこうして得られたＩＩａまたはＩＩｂ
【化４】
の化合物中で、窒素原子に存在する保護基を分離することを特徴とする、１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）の製造方法。
【請求項２】
１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）
【化５】
の製造方法において、式ＩＶａおよびＩＶｂ
【化６】
［式中、Ｘは、−ＯＳＯ2Ｍｅまたはｐ−トルエンスルホキシ基を表す］の化合物を、１，２−ジアミノエタンと反応させて式
【化７】
のアミンにし、かつ最後に全ての保護基をワンポット法で分離することを特徴とする、１−ヒドロキシメチル−１，３，５−トリアザペンタン、三塩酸塩（Ｉ）の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉ
【化８】
の化合物を製造する方法において、ＩＩａ、ＩＩＩａおよびＩＶａの段階を経由することを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項４】
式ＩＩａ
【化９】
の化合物。
【請求項５】
式ＩＩｂ
【化１０】
の化合物。
【請求項６】
式ＩＩＩａ
【化１１】
の化合物。
【請求項７】
式ＩＩＩｂ
【化１２】
の化合物。
【請求項８】
ＩＶａおよびＩＶｂの相応するエナンチオマーを合成手順に使用することを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【請求項９】
ＩＶａおよびＩＶｂの相応するラセミ体を合成手順に使用することを特徴とする、請求項１または２記載の方法。
【公表番号】特表２００８−５００２９１（Ｐ２００８−５００２９１Ａ）
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３７０５（Ｐ２００７−５１３７０５）
【出願日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５９６８
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（３９００１４１６６）シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−１３３５３ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月２４日（２００５．３．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００３３６５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１５９６８
【国際公開日】平成１７年１２月８日（２００５．１２．８）
【出願人】（３９００１４１６６）シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【住所又は居所原語表記】Ｄ−１３３５３ Ｂｅｒｌｉｎ， Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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