１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンの選択的脱プロトン化及び官能化の方法
１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンが、フルオロ置換基に隣接する位置で、選択的に脱プロトン化され官能化される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１月１１日に出願された米国仮特許出願第第６１／０１０，９１８号明細書の利益を主張する。本発明は、ある種の１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンのフルオロ置換基に隣接する位置における選択的脱プロトン化及び官能化の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第７，３１４，８４９号明細書、及び米国特許第７，３００，９０７号明細書には、それぞれ、ある種の６−（多置換アリール）−４−アミノピコリネート及び２−（多置換アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物、並びにそれらの除草剤としての使用が記載されている。２−フルオロ−３−置換−４−クロロフェニルボロン酸誘導体は、これらの除草剤の調製の有用な中間体である。
【０００３】
米国特許第７，３１４，８４９号明細書、及び米国特許第７，３００，９０７号明細書においては、例えば、２−フルオロ−３−置換−４−クロロフェニル−ボロン酸誘導体は、１−ブロモ−２−フルオロ−３−置換−４−クロロベンゼンとｎ−ブチルリチウムとのハロゲン−金属交換の後、ボロン酸エステルでクエンチすることによって調製される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，３１４，８４９号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３００，９０７号明細書
【発明の概要】
【０００５】
ハロゲン−金属交換ではなく直接脱プロトン化することによってこれらの材料が生成されると好都合である。これによって、例えば、あまり複雑ではない出発物質を使用することができ、臭素化廃棄物流の形成を回避することができる。
【０００６】
本発明は、アルキルリチウム化合物を使用した、フルオロ置換基に隣接した位置での１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンの高選択的脱プロトン化に関する。結果として得られるリチオベンゼンは、求電子試薬との反応によってさらなる誘導体化又は官能化が行われる。特に、本発明は、式Ｉ
【化１】
（式中
Ｘは、Ｆ、ＯＲ１、又はＮＲ２Ｒ３を表し、
Ｙは、Ｈ又はＦを表し
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す）
のリチオベンゼンの調製方法であって、
式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前述の定義の通りである）
の置換フルオロベンゼンをアルキルリチウムと不活性有機溶媒中で接触させるステップを含む方法に関する。本発明の別の一態様では、リチオベンゼンを求電子試薬とさらに接触させる。好ましい求電子試薬としては、ボロン酸のエステル、二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、及びアルキルホルメートが挙げられる。
【０００７】
本明細書において使用される場合、アルキルという用語、及びアルコキシなどの派生語は、直鎖、分岐鎖、及び環状の基を含んでいる。例えば、典型的なアルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、及び１−メチルプロピルである。メチル及びエチルが多くの場合好ましい。アルキル基は場合により、ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ）、第２級（ｓ）、又は第３級（ｔ）と呼ばれる。
【０００８】
１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼン出発物質は公知の化合物であり、当業者に周知の手順によって調製することができる。
【０００９】
フルオロ置換基に隣接する位置における選択的脱プロトン化は、１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼン出発物質をアルキルリチウムと不活性有機溶媒中で接触させることにより実現される。
【００１０】
アルキルリチウム化合物は強塩基として機能する。あらゆるアルキルリチウム化合物を使用することができ、市販のアルキルリチウム化合物、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及びｓ−ブチルリチウムが好ましい。完全な変換のためには１当量のアルキルリチウム塩基が必要となるが、わずかに過剰のアルキルリチウムを使用して反応を行うとより好都合となることが多い。典型的には１〜１０％モル過剰のアルキルリチウムが好ましく、２〜５％モル過剰がより好ましい。
【００１１】
反応は、無水条件下、不活性有機溶媒中、すなわち、反応物が少なくとも部分的に可溶性であり、反応物に対して化学的に不活性である有機材料中で行われる。反応物に対して化学的に不活性とは、アルキルリチウム強塩基に対する反応性が、１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンよりも、その溶媒の方が少なくとも低いことを意味する。好適な不活性有機溶媒としては、Ｃ５〜Ｃ８直鎖、分岐、又は環状の炭化水素、例えば、ペンタン類、ヘキサン類、シクロヘキサン、及びイソオクタン、並びにエーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びグリコールエーテル類が挙げられる。エーテル類が一般に好ましい。炭化水素とエーテル類との混合物も多くの場合好ましく、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンの混合物、並びにオクタン類の市販の混合物が最も好ましい。脱プロトン化は、使用される置換基Ｘ、溶媒、及びアルキルリチウムの性質に依存して、−１００℃〜０℃の温度で行われる。最適温度は、通常の最適化によって容易に決定することができる。例えば、ＸがＦ又はＣｌである場合、脱プロトン化に好ましい温度は−１００℃〜−５０℃である。ＸがＯＲ１又はＮＲ２Ｒ３である場合、脱プロトン化に好ましい温度は−７０℃〜−５０℃である。
【００１２】
本発明の方法は圧力に対して敏感ではなく、通常は大気圧又はそれよりわずかに高い圧力で実施される。本発明の方法は、好ましくは、窒素ブランケットによって提供されるような乾燥不活性雰囲気下で行われる。
【００１３】
式Ｉのリチオベンゼンは、通常は単離せずに求電子試薬と反応させる。求電子試薬は、電子対を求める試薬として定義される。好適な求電子試薬としては、臭素、ヨウ素、硫黄、ジスルフィド、二酸化硫黄、ボロン酸エステル、二酸化炭素、スルフリルハライド、ホスホリルハライド、アルデヒド類、アミド類、並びにアルキル又はアシルハライドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ボロン酸エステル、二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ホルムアミド、及びアルキルホルメートが特に好ましい求電子試薬である。リチオベンゼン反応混合物を冷却して、求電子試薬を反応溶液に加えることができる。或いは、リチオベンゼンを、ＸがＯＲ１又はＮＲ２Ｒ３である場合には−７０℃〜−５０℃、ＸがＦ又はＣｌである場合には−１００℃〜−６０℃の求電子試薬に加えることもできる。その性質が求電子試薬の性質に依存する最終生成物は、当業者に周知の従来手順によって単離し回収することができる。
【００１４】
典型的な反応の１つでは、１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼン出発物質を窒素雰囲気下で乾燥エーテル溶媒中に溶解させる。この反応混合物を冷却し、アルキルリチウム化合物を加え、脱プロトン化が完了するまで、その反応混合物を撹拌することができる。反応混合物を再び冷却し、続いて求電子試薬で処理する。リチオベンゼンを完全にクエンチした後、反応混合物のワークアップを行って生成物を回収する。
【００１５】
以下の実施例は、本発明の説明のために提供している。
【実施例】
【００１６】
１．２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，２］−ジオキサボリナンの調製
【化３】
−７０℃まで冷却した１リットル（Ｌ）の乾燥１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（１００ｇ）の溶液に、十分に磁気撹拌しながら、２７４ミリリットル（ｍＬ）のヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを１２分（ｍｉｎ）かけて加えた。添加中、反応物の温度が−５８℃まで上昇した。ドライアイス浴を取り外し、反応物の温度を２０分間で−５０℃まで上昇させて、少量の白色固体を溶解させた。少量のサンプルを、０．１５ｍＬのＭｅＳＳＭｅを含有する１ｍＬシリンジ中に直接抜き取った。このサンプルをエーテルで希釈し、水で抽出した。その有機相をＧＣによって検査した。この検査ではわずか４％しか出発物質が存在しなかった。
【００１７】
溶液を−７０℃まで冷却した後、７４．４グラム（ｇ）のトリメチルボレートを滴下した。滴下には１５分を要し、温度を−４５℃未満に維持した。得られた無色溶液を温水浴で０℃まで温めた後、１４０ｇの３７％ＨＣｌ水溶液をほぼ１回で加えた。得られたほぼ無色の溶液は気体を発生し、２７℃に到達し、２０分間撹拌した後、得られた２相混合物を分液漏斗に移した。下部の粘稠水層（２８５ｍＬ）を分離し、保管した。有機相を２Ｌロトバップ(roto-vap)フラスコに入れ、この濁った無色溶液に６２ｇの１，３−プロパンジオールを加えた。保管しておいた水層を３００ｍＬのエーテルで１回抽出して、１９５ｍＬの水性画分と３９０ｍＬの有機相とに相分離させた。この有機相を上記の２Ｌロトバップフラスコに加えた。この濁った溶液を濃縮し、６０〜７０℃に温めると、ある程度水が存在するほぼ無色の油が得られた。この混合物を７００ｍＬの塩化メチレンに加え、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃色して、１５６ｇの無色油を得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＧＣにより、５重量％の過剰のプロパンジオールが示された。
【００１８】
この油を、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）上１０〜１２ｍｍＨｇの真空で１６０℃に１０分間加熱した。ある程度軽量の材料が得られ、サンプルを秤量すると１５２ｇであった。ＧＣより、純度が２％改善され９４．２％となったことが示された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）：δ７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，８．３ Ｈｚ，），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．３ Ｈｚ），４．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７），３．８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ）．
【００１９】
２．４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の調製
【化４】
マグネチックスターラー、熱電対温度プローブを備えるサーモウェル、ゴム隔膜、及び窒素パッドを備える冷却器を取り付けた１リットルの３口フラスコ中で、無水１，２−ジメトキシエタン（３１３ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（４０．２ｇ）の溶液を調製した。ドライアイス／アセトン浴を使用して、この溶液を撹拌して−６９．６℃まで冷却した。反応温度を−６５℃未満に維持しながらシリンジポンプを使用して、ブチルリチウム溶液（１１５ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ ブチルリチウム）を４．１５時間かけてゆっくり加えた。この反応混合物を−７０．３℃〜−７２．６℃で２０分間撹拌した後、温度を−６５℃未満に維持しながらシリンジポンプを使用して、トリメチルボレート（４３ｍＬ）を１．６時間かけてゆっくり加えた。トリメチルボレートの添加終了後、反応混合物を周囲温度まで終夜ゆっくりと温めた。
【００２０】
添加漏斗を使用して、水酸化カリウム水溶液（４８５ｍＬの脱イオン水で希釈した６９．２ｇの４５％ＫＯＨ溶液）を上記反応混合物（周囲温度＝２３．３℃において）に２６分かけて加えた。この混合物を６０分間撹拌した後、分液漏斗に移して、相を分離させた。その水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３０５ｍＬ）で洗浄することによって、未反応の２−クロロ−６−フルオロアニソールを除去した。次に水層を１リットルの三角フラスコに移し、６Ｍ塩酸水溶液（１６１ｍＬ）を滴下することによって酸性化した。最初、混合物は乳白色になり、多量の生成物が黄色油として分離する。エチルアセテート（２×３０４ｍＬ）を使用して、この生成物を酸性化した混合物から抽出した。得られたエチルアセテート層を１つにまとめ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、白色固体を得た。この固体生成物を周囲温度で終夜減圧乾燥して、４５．１ｇの４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（収率８８．３％）を得た。ＭＰ．２３３−２３４°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００ ＭＨｚ）δ３．９２（ｄ，３Ｈ，ＪＨＦ＝１．２ Ｈｚ），６．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．２ Ｈｚ） ｐｐｍ．
【００２１】
３．アセトニトリル中の４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸溶液の別の方法での調製
【化５】
マグネチックスターラー、熱電対温度プローブを備えるサーモウェル、ゴム隔膜、及び窒素パッドを備える冷却器を取り付けた１００ｍＬの３口フラスコ中で、無水１，２−ジメトキシエタン（７５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（９．６ｇ）の溶液を調製した。ドライアイス／アセトン浴を使用し、この溶液を撹拌して−７１．０℃まで冷却した。反応温度を−６５℃未満に維持しながらシリンジポンプを使用して、ブチルリチウム溶液（３１．５ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ ブチルリチウム）を１．５７時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を−７２．０℃〜−７３．４℃で２０分間撹拌した後、反応温度を−６５℃未満に維持しながらシリンジポンプを使用して、トリメチルボレート（１０．５ｍＬ）を４３分かけてゆっくり加えた。トリメチルボレートの添加終了後、反応混合物を周囲温度まで終夜ゆっくりと温めた。
【００２２】
添加漏斗を使用して、水酸化カリウム水溶液（１３３ｍＬの５．６％水酸化カリウム水溶液、約１Ｍ）を反応混合物（周囲温度＝２３．１℃において）に１７分かけて加えた。その混合物を６０分間撹拌した後、分液漏斗に移し、相を分離させた。その水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×７３ｍＬ）で洗浄することによって、未反応の２−クロロ−６−フルオロアニソールを除去した。この水層を次に２５０ｍＬの三角フラスコに移し、アセトニトリル（７６ｍＬ）で希釈し、６Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ）を滴下することによって酸性化した。有機層（２７．８７ｇ）を分離すると、ガスクロマトグラフィー分析によって５．００ｇの生成物４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含有することが分かった。水層を、さらにアセトニトリル（２×７６ｍＬ）で抽出し、２つのさらなる有機層（２４．８８ｇ及び１５６．４８ｇ）も同様に分析した。アセトニトリル溶液中で回収された生成物は９．８５ｇ（収率８０．３％）であった。
【００２３】
４．４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸の調製
【化６】
−７０℃まで冷却され磁気撹拌される１００ｍＬの無水ＤＭＥ中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（１６．０６ｇ）の溶液に、反応温度を−５５℃未満に維持しながら４４ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを３０分かけて加えた。−７０℃でさらに６０分間反応物を撹拌した後、温度を−６０℃未満に維持しながら乾燥二酸化炭素を反応混合物中に６０分間バブリングした。室温まで温めた後、反応混合物を１５０ｍＬのエーテルに加え、３７％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水層を２×１５０ｍＬのエーテルで洗浄し、１つにまとめた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去すると、２０．３ｇの白色固体が得られ、これをエーテル／ヘキサンから再結晶させて、１６．４ｇ（収率８０％）の４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸を得た。ＭＰ １８３−１８４°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ ＭＨｚ）δ１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．８ Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．８ Ｈｚ），３．９５（ｓ，３ Ｈ）．
【００２４】
５．４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドの調製
【化７】
−７０℃まで冷却した２Ｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（３２１．２ｇ）の溶液に、十分に磁気撹拌を行いながら、８９０ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを３０分かけて加えた。添加中、反応物の温度は−４８〜−５０℃に上昇し、添加終了後１５分間その温度に維持した。溶液を−７５℃まで冷却した後、温度を−５０℃未満に維持しながら、１００ｍＬのＴＨＦ中の１７７ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液を加えた。反応物を室温まで温め、２６０ｇの３７％ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加え、撹拌を２時間続けた。相を分離させ、その有機相を濃縮し、２Ｌのエーテル中に加えた。その溶液を５００ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して３７２ｇの薄い金色の油（ＧＣにより純度９３％）を得た。この油のバルブ・ツー・バルブ蒸留を行うと、２８２ｇ（収率７５％）の薄い金色の油が得られ、これを静置すると固化した。少量のサンプルをペンタンから結晶化させると、白色の細かい針状物質が得られた。ＭＰ ４４−４５°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，８．５ Ｈｚ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）．
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１月１１日に出願された米国仮特許出願第第６１／０１０，９１８号明細書の利益を主張する。本発明は、ある種の１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンのフルオロ置換基に隣接する位置における選択的脱プロトン化及び官能化の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第７，３１４，８４９号明細書、及び米国特許第７，３００，９０７号明細書には、それぞれ、ある種の６−（多置換アリール）−４−アミノピコリネート及び２−（多置換アリール）−６−アミノ−４−ピリミジンカルボン酸化合物、並びにそれらの除草剤としての使用が記載されている。２−フルオロ−３−置換−４−クロロフェニルボロン酸誘導体は、これらの除草剤の調製の有用な中間体である。
【０００３】
米国特許第７，３１４，８４９号明細書、及び米国特許第７，３００，９０７号明細書においては、例えば、２−フルオロ−３−置換−４−クロロフェニル−ボロン酸誘導体は、１−ブロモ−２−フルオロ−３−置換−４−クロロベンゼンとｎ−ブチルリチウムとのハロゲン−金属交換の後、ボロン酸エステルでクエンチすることによって調製される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第７，３１４，８４９号明細書
【特許文献２】米国特許第７，３００，９０７号明細書
【発明の概要】
【０００５】
ハロゲン−金属交換ではなく直接脱プロトン化することによってこれらの材料が生成されると好都合である。これによって、例えば、あまり複雑ではない出発物質を使用することができ、臭素化廃棄物流の形成を回避することができる。
【０００６】
本発明は、アルキルリチウム化合物を使用した、フルオロ置換基に隣接した位置での１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンの高選択的脱プロトン化に関する。結果として得られるリチオベンゼンは、求電子試薬との反応によってさらなる誘導体化又は官能化が行われる。特に、本発明は、式Ｉ
【化１】
（式中
Ｘは、Ｆ、ＯＲ１、又はＮＲ２Ｒ３を表し、
Ｙは、Ｈ又はＦを表し
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す）
のリチオベンゼンの調製方法であって、
式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前述の定義の通りである）
の置換フルオロベンゼンをアルキルリチウムと不活性有機溶媒中で接触させるステップを含む方法に関する。本発明の別の一態様では、リチオベンゼンを求電子試薬とさらに接触させる。好ましい求電子試薬としては、ボロン酸のエステル、二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、及びアルキルホルメートが挙げられる。
【０００７】
本明細書において使用される場合、アルキルという用語、及びアルコキシなどの派生語は、直鎖、分岐鎖、及び環状の基を含んでいる。例えば、典型的なアルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、シクロプロピル、ブチル、１，１−ジメチルエチル、シクロブチル、及び１−メチルプロピルである。メチル及びエチルが多くの場合好ましい。アルキル基は場合により、ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ）、第２級（ｓ）、又は第３級（ｔ）と呼ばれる。
【０００８】
１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼン出発物質は公知の化合物であり、当業者に周知の手順によって調製することができる。
【０００９】
フルオロ置換基に隣接する位置における選択的脱プロトン化は、１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼン出発物質をアルキルリチウムと不活性有機溶媒中で接触させることにより実現される。
【００１０】
アルキルリチウム化合物は強塩基として機能する。あらゆるアルキルリチウム化合物を使用することができ、市販のアルキルリチウム化合物、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、及びｓ−ブチルリチウムが好ましい。完全な変換のためには１当量のアルキルリチウム塩基が必要となるが、わずかに過剰のアルキルリチウムを使用して反応を行うとより好都合となることが多い。典型的には１〜１０％モル過剰のアルキルリチウムが好ましく、２〜５％モル過剰がより好ましい。
【００１１】
反応は、無水条件下、不活性有機溶媒中、すなわち、反応物が少なくとも部分的に可溶性であり、反応物に対して化学的に不活性である有機材料中で行われる。反応物に対して化学的に不活性とは、アルキルリチウム強塩基に対する反応性が、１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼンよりも、その溶媒の方が少なくとも低いことを意味する。好適な不活性有機溶媒としては、Ｃ５〜Ｃ８直鎖、分岐、又は環状の炭化水素、例えば、ペンタン類、ヘキサン類、シクロヘキサン、及びイソオクタン、並びにエーテル類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、及びグリコールエーテル類が挙げられる。エーテル類が一般に好ましい。炭化水素とエーテル類との混合物も多くの場合好ましく、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンの混合物、並びにオクタン類の市販の混合物が最も好ましい。脱プロトン化は、使用される置換基Ｘ、溶媒、及びアルキルリチウムの性質に依存して、−１００℃〜０℃の温度で行われる。最適温度は、通常の最適化によって容易に決定することができる。例えば、ＸがＦ又はＣｌである場合、脱プロトン化に好ましい温度は−１００℃〜−５０℃である。ＸがＯＲ１又はＮＲ２Ｒ３である場合、脱プロトン化に好ましい温度は−７０℃〜−５０℃である。
【００１２】
本発明の方法は圧力に対して敏感ではなく、通常は大気圧又はそれよりわずかに高い圧力で実施される。本発明の方法は、好ましくは、窒素ブランケットによって提供されるような乾燥不活性雰囲気下で行われる。
【００１３】
式Ｉのリチオベンゼンは、通常は単離せずに求電子試薬と反応させる。求電子試薬は、電子対を求める試薬として定義される。好適な求電子試薬としては、臭素、ヨウ素、硫黄、ジスルフィド、二酸化硫黄、ボロン酸エステル、二酸化炭素、スルフリルハライド、ホスホリルハライド、アルデヒド類、アミド類、並びにアルキル又はアシルハライドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。ボロン酸エステル、二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジアルキル−ホルムアミド、及びアルキルホルメートが特に好ましい求電子試薬である。リチオベンゼン反応混合物を冷却して、求電子試薬を反応溶液に加えることができる。或いは、リチオベンゼンを、ＸがＯＲ１又はＮＲ２Ｒ３である場合には−７０℃〜−５０℃、ＸがＦ又はＣｌである場合には−１００℃〜−６０℃の求電子試薬に加えることもできる。その性質が求電子試薬の性質に依存する最終生成物は、当業者に周知の従来手順によって単離し回収することができる。
【００１４】
典型的な反応の１つでは、１−フルオロ−２−置換−３−クロロベンゼン出発物質を窒素雰囲気下で乾燥エーテル溶媒中に溶解させる。この反応混合物を冷却し、アルキルリチウム化合物を加え、脱プロトン化が完了するまで、その反応混合物を撹拌することができる。反応混合物を再び冷却し、続いて求電子試薬で処理する。リチオベンゼンを完全にクエンチした後、反応混合物のワークアップを行って生成物を回収する。
【００１５】
以下の実施例は、本発明の説明のために提供している。
【実施例】
【００１６】
１．２−（４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−［１，３，２］−ジオキサボリナンの調製
【化３】
−７０℃まで冷却した１リットル（Ｌ）の乾燥１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（１００ｇ）の溶液に、十分に磁気撹拌しながら、２７４ミリリットル（ｍＬ）のヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを１２分（ｍｉｎ）かけて加えた。添加中、反応物の温度が−５８℃まで上昇した。ドライアイス浴を取り外し、反応物の温度を２０分間で−５０℃まで上昇させて、少量の白色固体を溶解させた。少量のサンプルを、０．１５ｍＬのＭｅＳＳＭｅを含有する１ｍＬシリンジ中に直接抜き取った。このサンプルをエーテルで希釈し、水で抽出した。その有機相をＧＣによって検査した。この検査ではわずか４％しか出発物質が存在しなかった。
【００１７】
溶液を−７０℃まで冷却した後、７４．４グラム（ｇ）のトリメチルボレートを滴下した。滴下には１５分を要し、温度を−４５℃未満に維持した。得られた無色溶液を温水浴で０℃まで温めた後、１４０ｇの３７％ＨＣｌ水溶液をほぼ１回で加えた。得られたほぼ無色の溶液は気体を発生し、２７℃に到達し、２０分間撹拌した後、得られた２相混合物を分液漏斗に移した。下部の粘稠水層（２８５ｍＬ）を分離し、保管した。有機相を２Ｌロトバップ(roto-vap)フラスコに入れ、この濁った無色溶液に６２ｇの１，３−プロパンジオールを加えた。保管しておいた水層を３００ｍＬのエーテルで１回抽出して、１９５ｍＬの水性画分と３９０ｍＬの有機相とに相分離させた。この有機相を上記の２Ｌロトバップフラスコに加えた。この濁った溶液を濃縮し、６０〜７０℃に温めると、ある程度水が存在するほぼ無色の油が得られた。この混合物を７００ｍＬの塩化メチレンに加え、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃色して、１５６ｇの無色油を得た。１Ｈ ＮＭＲ及びＧＣにより、５重量％の過剰のプロパンジオールが示された。
【００１８】
この油を、クーゲルロール（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ）上１０〜１２ｍｍＨｇの真空で１６０℃に１０分間加熱した。ある程度軽量の材料が得られ、サンプルを秤量すると１５２ｇであった。ＧＣより、純度が２％改善され９４．２％となったことが示された。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）：δ７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，８．３ Ｈｚ，），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，８．３ Ｈｚ），４．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．７），３．８（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ）．
【００１９】
２．４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸の調製
【化４】
マグネチックスターラー、熱電対温度プローブを備えるサーモウェル、ゴム隔膜、及び窒素パッドを備える冷却器を取り付けた１リットルの３口フラスコ中で、無水１，２−ジメトキシエタン（３１３ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（４０．２ｇ）の溶液を調製した。ドライアイス／アセトン浴を使用して、この溶液を撹拌して−６９．６℃まで冷却した。反応温度を−６５℃未満に維持しながらシリンジポンプを使用して、ブチルリチウム溶液（１１５ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ ブチルリチウム）を４．１５時間かけてゆっくり加えた。この反応混合物を−７０．３℃〜−７２．６℃で２０分間撹拌した後、温度を−６５℃未満に維持しながらシリンジポンプを使用して、トリメチルボレート（４３ｍＬ）を１．６時間かけてゆっくり加えた。トリメチルボレートの添加終了後、反応混合物を周囲温度まで終夜ゆっくりと温めた。
【００２０】
添加漏斗を使用して、水酸化カリウム水溶液（４８５ｍＬの脱イオン水で希釈した６９．２ｇの４５％ＫＯＨ溶液）を上記反応混合物（周囲温度＝２３．３℃において）に２６分かけて加えた。この混合物を６０分間撹拌した後、分液漏斗に移して、相を分離させた。その水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×３０５ｍＬ）で洗浄することによって、未反応の２−クロロ−６−フルオロアニソールを除去した。次に水層を１リットルの三角フラスコに移し、６Ｍ塩酸水溶液（１６１ｍＬ）を滴下することによって酸性化した。最初、混合物は乳白色になり、多量の生成物が黄色油として分離する。エチルアセテート（２×３０４ｍＬ）を使用して、この生成物を酸性化した混合物から抽出した。得られたエチルアセテート層を１つにまとめ、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０４ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを使用して乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーター上で濃縮して、白色固体を得た。この固体生成物を周囲温度で終夜減圧乾燥して、４５．１ｇの４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸（収率８８．３％）を得た。ＭＰ．２３３−２３４°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ，３００ ＭＨｚ）δ３．９２（ｄ，３Ｈ，ＪＨＦ＝１．２ Ｈｚ），６．２５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．２ Ｈｚ） ｐｐｍ．
【００２１】
３．アセトニトリル中の４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸溶液の別の方法での調製
【化５】
マグネチックスターラー、熱電対温度プローブを備えるサーモウェル、ゴム隔膜、及び窒素パッドを備える冷却器を取り付けた１００ｍＬの３口フラスコ中で、無水１，２−ジメトキシエタン（７５ｍＬ）中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（９．６ｇ）の溶液を調製した。ドライアイス／アセトン浴を使用し、この溶液を撹拌して−７１．０℃まで冷却した。反応温度を−６５℃未満に維持しながらシリンジポンプを使用して、ブチルリチウム溶液（３１．５ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ ブチルリチウム）を１．５７時間かけてゆっくりと加えた。反応混合物を−７２．０℃〜−７３．４℃で２０分間撹拌した後、反応温度を−６５℃未満に維持しながらシリンジポンプを使用して、トリメチルボレート（１０．５ｍＬ）を４３分かけてゆっくり加えた。トリメチルボレートの添加終了後、反応混合物を周囲温度まで終夜ゆっくりと温めた。
【００２２】
添加漏斗を使用して、水酸化カリウム水溶液（１３３ｍＬの５．６％水酸化カリウム水溶液、約１Ｍ）を反応混合物（周囲温度＝２３．１℃において）に１７分かけて加えた。その混合物を６０分間撹拌した後、分液漏斗に移し、相を分離させた。その水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×７３ｍＬ）で洗浄することによって、未反応の２−クロロ−６−フルオロアニソールを除去した。この水層を次に２５０ｍＬの三角フラスコに移し、アセトニトリル（７６ｍＬ）で希釈し、６Ｍ塩酸水溶液（４０ｍＬ）を滴下することによって酸性化した。有機層（２７．８７ｇ）を分離すると、ガスクロマトグラフィー分析によって５．００ｇの生成物４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸を含有することが分かった。水層を、さらにアセトニトリル（２×７６ｍＬ）で抽出し、２つのさらなる有機層（２４．８８ｇ及び１５６．４８ｇ）も同様に分析した。アセトニトリル溶液中で回収された生成物は９．８５ｇ（収率８０．３％）であった。
【００２３】
４．４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸の調製
【化６】
−７０℃まで冷却され磁気撹拌される１００ｍＬの無水ＤＭＥ中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（１６．０６ｇ）の溶液に、反応温度を−５５℃未満に維持しながら４４ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを３０分かけて加えた。−７０℃でさらに６０分間反応物を撹拌した後、温度を−６０℃未満に維持しながら乾燥二酸化炭素を反応混合物中に６０分間バブリングした。室温まで温めた後、反応混合物を１５０ｍＬのエーテルに加え、３７％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水層を２×１５０ｍＬのエーテルで洗浄し、１つにまとめた有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）させた。溶媒を除去すると、２０．３ｇの白色固体が得られ、これをエーテル／ヘキサンから再結晶させて、１６．４ｇ（収率８０％）の４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシ安息香酸を得た。ＭＰ １８３−１８４°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３００ ＭＨｚ）δ１３．５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．８ Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．８ Ｈｚ），３．９５（ｓ，３ Ｈ）．
【００２４】
５．４−クロロ−２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドの調製
【化７】
−７０℃まで冷却した２Ｌの乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２−クロロ−６−フルオロアニソール（３２１．２ｇ）の溶液に、十分に磁気撹拌を行いながら、８９０ｍＬのヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを３０分かけて加えた。添加中、反応物の温度は−４８〜−５０℃に上昇し、添加終了後１５分間その温度に維持した。溶液を−７５℃まで冷却した後、温度を−５０℃未満に維持しながら、１００ｍＬのＴＨＦ中の１７７ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の溶液を加えた。反応物を室温まで温め、２６０ｇの３７％ＨＣｌ水溶液をゆっくりと加え、撹拌を２時間続けた。相を分離させ、その有機相を濃縮し、２Ｌのエーテル中に加えた。その溶液を５００ｍＬの１０％ＨＣｌ水溶液で２回洗浄した。得られた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して３７２ｇの薄い金色の油（ＧＣにより純度９３％）を得た。この油のバルブ・ツー・バルブ蒸留を行うと、２８２ｇ（収率７５％）の薄い金色の油が得られ、これを静置すると固化した。少量のサンプルをペンタンから結晶化させると、白色の細かい針状物質が得られた。ＭＰ ４４−４５°Ｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ ＭＨｚ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，８．５ Ｈｚ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｓ，３Ｈ）．
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｆ、ＯＲ１、又はＮＲ２Ｒ３を表し、
Ｙは、Ｈ又はＦを表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す）
のリチオベンゼンの調製方法であって、
式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前述の定義の通りである）
の置換フルオロベンゼンをアルキルリチウムと不活性有機溶媒中で接触させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記不活性有機溶媒が、炭化水素、エーテル、又はそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＸがＯＲ１を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応混合物を求電子試薬とさらに接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記求電子試薬が、ボロン酸エステル、二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、又はアルキルホルメートである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式
【化３】
（式中、
Ｘは、ＯＲ１又はＮＲ２Ｒ３を表し、
Ｙは、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨＯを表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す）
の化合物。
【請求項８】
ＸがＯＣＨ３を表し、ＹがＨを表す、請求項７に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｆ、ＯＲ１、又はＮＲ２Ｒ３を表し、
Ｙは、Ｈ又はＦを表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す）
のリチオベンゼンの調製方法であって、
式ＩＩ
【化２】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は前述の定義の通りである）
の置換フルオロベンゼンをアルキルリチウムと不活性有機溶媒中で接触させるステップを含む、方法。
【請求項２】
前記アルキルリチウムがｎ−ブチルリチウムである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記不活性有機溶媒が、炭化水素、エーテル、又はそれらの混合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ＸがＯＲ１を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記反応混合物を求電子試薬とさらに接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記求電子試薬が、ボロン酸エステル、二酸化炭素、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド、又はアルキルホルメートである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式
【化３】
（式中、
Ｘは、ＯＲ１又はＮＲ２Ｒ３を表し、
Ｙは、Ｈ又はＦを表し、
Ｚは、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＨＯを表し、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基を表す）
の化合物。
【請求項８】
ＸがＯＣＨ３を表し、ＹがＨを表す、請求項７に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５０９３００（Ｐ２０１１−５０９３００Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２３２８（Ｐ２０１０−５４２３２８）
【出願日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０３７２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９３１０
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月８日（２００９．１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０３７２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９３１０
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
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