１７−スピロラクトンを得る方法
本発明は、１７位にスピロラクトン基を有するステロイドを得る方法、特に、一般にドロスピレノンとして知られている、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンを工業的に得る方法、および上記方法における有用な中間体に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７位にスピロラクトン基を有するステロイドを得る方法、特に、一般にドロスピレノンとして知られている、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンを工業的に得る方法、および上記方法における有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の中で言及される化合物は、たとえば、ドロスピレノン、スピロレノンまたはプロレノンであることができ、式（Ｉ）のドロスピレノンは特に興味深いものである。
【化１】
【０００３】
ドロスピレノンは、プロゲストゲン活性、抗鉱質コルチコイド活性および抗アンドロゲン活性を特に有し、それゆえ、その避妊薬としての用途のための医薬組成物において用いられている。
【０００４】
当該化合物を得るための多くの化学的方法が記述されてきており、その中で主な合成上の困難は、ベータ配置におけるシクロプロピル基の配置およびラクトン基の導入である。
【０００５】
この化合物が最初に記載されたＤＥ２６５２７６１号には、それを得るための合成ルートが記載されており、ラクトン基が合成の初期段階で導入されている。
【化２】
【０００６】
この方法は次の主な欠点を有している。すなわち、カラムクロマトグラフィーのような非工業的技術によって精製を行うことを強いる、６位、７位へのシクロプロピルの非ジアステレオ選択的な導入、およびＳｔｅｒｏｉｄｓ，７１，７４５−５００，２００６およびＥＰ９１８７９１Ｂ１号に記載されているように、特に酸性媒体中で、異性化し得る１７位のラクトン基の不安定性は、最終生成物に関連する主な不純物のひとつであるイソラクトンを生じさせる。
【０００７】
特に、ラクトンの異性化、および精製することが非常に困難な関連不純物としてのイソラクトンの生成を抑制するために、合成の最終段階としてラクトン基の導入が実行されており、さらにその形成の時に、反応条件がコントロールされている合成ルートを用いることが望ましい。
【０００８】
米国特許４４１６９８５号には、６位、７位のシクロプロピルの非ジアステレオ選択的な導入が解消され、さらに最終合成段階でラクトンが得られる方法が記載されている。
【化３】
ここで、ラクトンは、所望の生成物を生じさせるために形成されるテトラオールの水素化および引き続き酸化を受けるプロパルギルアルコールを添加することによって同時に導入される。
【０００９】
しかしながら、三酸化クロム等の有毒酸化剤の存在下における最終段階の酸化条件は、クロマトグラフィーカラムによって精製される生成物を生じさせ、形成されるラクトンの部分的な異性化が、使用される酸性媒体と、当該異性化において助けとなるクロム塩の存在とにより起こる。
【００１０】
ＥＰ９１８７９１Ｂ１号は上記の欠点を示し、ひとつの解決策として、臭素酸ナトリウムの存在下で触媒量の三塩化ルテニウムを用いることにより、最終テトラオール中間体の酸化条件を緩和することを提案する。これらの条件下で、５−β−ヒドロキシ誘導体：
【化４】
は中間体として単離され、制御された条件下、酸性媒体中でヒドロキシル基を取り除き、その結果イソラクトンの出現を防止することにより、最終ドロスピレノンを生じさせる。
【００１１】
これらの条件下で、クロマトグラフィー純度はまだ９３％であるドロスピレノンが単離され、より高い純度の生成物を得るためにはクロマトグラフィー技術を使用する必要性があることが記載されている。
【００１２】
ＵＳ２００５／１９２４５０号も、その酸化によって、または、予め下記ラクトール誘導体を単離することによって、直接最終ドロスピレノンを得るために、テトラオール中間体を用いている。
【化５】
【００１３】
たとえば二酸化マンガン、オッペナウアー酸化条件、ＴＥＭＰＯ等の存在下における次亜塩素酸ナトリウムの使用など様々な酸化条件が記載されている。これらにおいて得られるドロスピレノンもまたカラムクロマトグラフィーによって単離される。
【００１４】
酸化条件下でテトラオール中間体の部分的または完全酸化という同様の手法に従うその他の特許または特許出願には、たとえばＥＰ１８２８２２２Ｂ１号およびＥＰ１７４６１０１Ｂ１号がある。
【００１５】
以上のように、合成の最終段階としてラクトン基を導入する、すべての合成のための提案されている手法は、ドロスピレノンを得るためにその後酸性媒体中で脱離されるテトラオール中間体の完全または部分酸化反応である。すべての場合、最終段階の最終条件は、目的生成物の精製を複雑化させる酸化剤、およびラクトンの分解に由来する不純物、たとえばイソラクトン等の生成を可能にする酸性媒体中における脱離条件を伴う。
【００１６】
したがって、当技術分野に属する知られた方法に関するすべての又は一部の課題を克服する、スピロラクトン機能を有するステロイド誘導体を得る代替方法を開発することが必要である。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、ステロイド、特にドロスピレノンを調製する方法を提供するという課題に向けられたものである。この方法は、好ましくは最終合成段階として、１７位にラクトン基を導入することを許容し、加えて、最終精製を複雑化させる酸化剤、またはたとえばイソラクトンの生成を伴う目的生成物の分解を助ける酸性条件の使用を抑制する。
【００１８】
本発明により提供される解決手段は、本発明者等が、驚くべきことに、［以下に定義される］式（ＩＩＩ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−カルボキシアルキル−エチニルステロイドの誘導体を生じさせるために、アルキニルエステル、特にプロパルギルエステルを、［以下に定義される］式（ＩＶ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７−カルボニルステロイドの誘導体の１７位に導入することによって、非酸化的方法で、ラクトン基を導入することが可能となるということに気づいた、という事実に基づく。
【００１９】
本発明によって提供される方法は多数の利点を有している。それは、その後にスピロラクトンを作り出すために必要な、エステルの形でカルボキシル基を有する側鎖が、単一の合成ステップで導入されるからである。
【００２０】
それゆえ、本発明は、ステロイド、特にドロスピレノンの合成において有用な合成中間体となる、式（ＩＩＩ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７−ヒドロキシ−１７−カルボキシ−アルキルエチニルステロイドの誘導体またはその溶媒和物を得る効率的な方法を提供する。
【００２１】
したがって、ある側面において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル保護基である）
またはその溶媒和物に関する。
【００２２】
別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を得る方法に関し、該方法は、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
を、式（Ｖ）のプロパルギルエステル：
【化８】
（式中、ＲおよびＲ１は、上記のとおり定義される）と、塩基の存在下で反応させることを含んでなる。
【００２３】
別の側面において、本発明は、ドロスピレノン（Ｉ）：
【化９】
を得る方法に関し、該方法は、
式（ＩＩＩ）の化合物を用意し、そして
上記式（ＩＩＩ）の化合物を、
１） 任意に、Ｒ１がヒドロキシル保護基である場合、３位のヒドロキシル基を脱保護し、
２） ３位のヒドロキシル基を酸化し、式（ＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化１０】
（式中、Ｒは式（ＩＩＩ）の化合物に関して既に定義されたものである）、そして
上記式（ＩＩ）の化合物を、シーケンスＡ、Ｂ、およびＣから選ばれる一連の反応に付すことを含んでなり、ここで、
シーケンスＡは、以下の工程を含み：
ａ１） 式（ＩＩ）の化合物を脱離反応または脱離／鹸化反応に付し、式（ＩＩａ）の中間体を生じさせ、
【化１１】
（式中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）
ａ２） 上記式（ＩＩａ）の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｃ）の中間体を生じさせ、
【化１２】
（式中、Ｒ２は、既に定義されたものである）、そして
ａ３） 上記式（ＩＩｃ）の化合物を酸性条件下で処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ａ２）およびａ３）は選択的にワンポットで行われるものであり、
シーケンスＢは、以下の工程を含み：
ｂ１） 式（ＩＩ）の化合物をパラジウム触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｂ）の中間体を生じさせ、
【化１３】
そして
ｂ２） 上記式（ＩＩｂ）の化合物を白金触媒の存在下で水素化反応に付し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｂ１）およびｂ２）は選択的にワンポットで行われるものであり、
並びに、
シークエンスＣは、以下の工程を含み：
ｃ１） 式（ＩＩ）の化合物を、白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の中間体を生じさせ、
【化１４】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）
そして、
ｃ２） 式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｃ１）およびｃ２）は選択的にワンポットで行われるものである。
【００２４】
別の側面において、本発明は、ドロスピレノン（Ｉ）：
【化１５】
を得る方法に向けられたものであり、該方法は、
既に定義したとおりの式（ＩＩＩ）の化合物を用意し、
その後、
ｄ１） 上記式（ＩＩＩ）の化合物を、金属触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＶＩ）の中間体を生じさせ、
【化１６】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）
ｄ２） Ｒ１が保護基の場合、上記式（ＶＩ）の化合物の３位のヒドロキシル基を脱保護化し、その後エステル交換反応を行って、式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化１７】
ｄ３） 式（ＶＩＩ）の化合物を酸化させ、式（ＩＩｄ）の化合物を生じさせ、
【化１８】
そして、
ｄ４） 式（ＩＩｄ）の化合物を脱離反応に付し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせる。
【００２５】
別の側面において、本発明は、以下のリストから選ばれる化合物またはその溶媒和物に関する：
【化１９】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は、上で定義されたものである）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の文脈において、次の用語は以下に詳述される意味を有する。
【００２７】
用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１〜８の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルカン由来のラジカルを示し、好ましくは１〜６の炭素原子を含み（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、単結合によってその分子の残りに結合している。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンテル、およびヘキシルが挙げられる。
【００２８】
本明細書において、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を含むシクロアルカン由来のラジカルを示し、好ましくは３〜６の炭素原子を含む（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。
【００２９】
本明細書において、用語「アリール」は、６〜１４の炭素原子を含む芳香族炭化水素由来のラジカルを示し、好ましくは６〜１０の炭素原子を含み、たとえばフェニル、トリル、キシリル、ナフチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基を保護することができるすべての官能基を含む。上記ヒドロキシル保護基の具体例は、Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（１９９９），Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓにおいて記述されている。ヒドロキシル基保護基の例としては、シリルエーテル、エーテル、エステル、スルホン酸塩、スルフェン酸塩、スルフィン酸塩、炭酸塩、カルバミン酸塩が挙げられる。ヒドロキシル基保護基は、好ましくは式Ｓｉ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）のシリルラジカルであり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。
【００３１】
同様に、本発明において記載された化合物は、遊離の化合物または溶媒和物（たとえば、水和物）として結晶の形態であることができ、双方の形態が本発明の範囲内にあると理解される。溶媒和の方法は当技術分野において一般に知られている。適切な溶媒和物は薬学的に許容できる溶媒和物である。
【００３２】
式（ＩＩＩ）の化合物
一つの側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル保護基である）
またはその溶媒和物に関する。
【００３３】
一つの特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、より好ましくはエチルである。
【００３４】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、シリル化ヒドロキシル保護基から選ばれる。好ましくは、Ｒ１は、水素、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれる。
【００３５】
別の特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１は水素およびシリル化ヒドロキシル保護基から選ばれる。別のさらに特定の実施形態において、Ｒはエチルであり、Ｒ１は好ましくは水素、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれる。
【００３６】
特定の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は下記から選ばれるものまたはその溶媒和物である。
【化２１】
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物を得る方法
別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を得るための方法（以下「本発明の方法」という）に関し、
【化２２】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基である）
この方法は、式（ＩＶ）の化合物：
【化２３】
（式中、Ｒ１は既に定義したものである）を、式（Ｖ）のプロパルギルエステル：
【化２４】
（式中、Ｒは既に定義したものである）と、塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる。
【００３８】
本発明の方法は、式（ＩＶ）の化合物を、塩基とプロパルギルエステル（Ｖ）との反応によって生成されるプロパルギルエステルのアニオンと反応させることを含む。
【００３９】
本発明の方法を実施するために、種々のプロパルギルエステル、特に、エチルプロピオラート（プロピオール酸エチル）、メチルプロピオラート、ｔ−ブチルプロピオラート、イソブチルプロピオラートおよびこれらの混合物からなる群から選ばれるものを用いることができる。特定の、かつ好ましい実施形態において、プロパルギルエステルはエチルプロピオラートである。
【００４０】
本発明の方法において使用される塩基は、プロパルギルエステルのプロトンを受け取ることができる任意の有機または無機塩基であることができる。使用され得る有機または無機塩基の説明に役立つ非制限的な例としては、たとえば、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＨＭＤＳＬｉ）、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアミド、たとえば、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム等のアルキライドリチウム；水素化ナトリウム、水素化リチウム、またはその他プロパルギルエステルのプロトンを受け取ることができると考えられる類似の任意の無機塩基が挙げられる。１または２以上の有機および／または無機塩基が使用され得る。本発明の特定の実施形態において、有機塩基は、リチウムジエチルアミド、ＨＭＤＳＬｉ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）およびこれらの混合物から選ばれ、無機塩基は、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびこれらの混合物から選ばれる。より好ましくは、塩基はリチウムアミドである。
【００４１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物とプロパルギルエステル（Ｖ）との反応は、ある適切な有機溶媒、たとえば、非環式エーテル（たとえば、ジイソプロピルエーテル）もしくは環式エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）などのエーテル、たとえばジクロロエタンなどのハロゲン化溶剤、中で、またはたとえばトルエン等の芳香族溶剤中で、行われる。
【００４２】
本発明の方法の付加反応は、好ましくは過剰の塩基の存在下で行われる。たとえば、トルエン中でリチウムアミドを用いる場合、式（ＩＶ）のステロイドの１当量に対し２から２０当量の間の塩基、好ましくは４から１４当量の間の塩基の使用が要求される。
【００４３】
プロパルギルエステル（Ｖ）の量は、式（ＩＶ）のステロイドに対し、広い範囲において、通常は１から６当量の間で、好ましくは１．２から２当量の間で、変化することができる。
【００４４】
見出された背景技術の文書は、たとえばプロパルギルエステルから獲得されたリチウムアニオンは−７８℃超の温度で容易に分解するということを示唆するが（たとえば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５，２８，１９８０；Ｊ．Ａｍ．．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２，１００３３，２０００；Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ‘ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ８，ｐ．２５９，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７９，１９７７参照）、本発明者等は、驚くべきことに、塩基とのプロパルギルエステルのアニオンの形成、およびそれのその後のステロイドへの付加の双方が、ある特定の化合物のこのような分解を伴うことなく、より高い温度で行うことができるということを見出した。したがって、特定の実施形態において、本発明の方法が行われる温度は−１０℃から６０℃の間に及び、通常−７６℃といった先行技術に記載されているような厳しい冷却条件下で反応を行う必要がない。本発明の方法は、驚くべきことに、室温以上で触媒を用いて反応させた後のトリマーおよび他のプロパルギルエステルの誘導体の形成を記述する先行技術（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３，２９４４，１９６１参照）に記載されている欠点を克服するものである。
【００４５】
反応速度は温度および使用される溶剤双方に依存し、温度が−１０℃から６０℃の間では、反応は１５分から１２時間の間の期間に、通常３０分から６時間の間に起こる。
【００４６】
特定の実施形態において、溶剤としてテトラヒドロフランを、および塩基としてリチウムアミドを用いて反応が行われた場合、一般的な反応温度は０℃から５℃の間であり、反応時間は約２から３時間である。
【００４７】
別の特定の実施形態によれば、溶剤としてテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（ＴＨＦ／ＤＭＦ）混合物を、および塩基としてナトリウムアミドを用いた場合、一般的な反応温度は０℃から５℃の間であり、反応時間は約３から４時間である。
【００４８】
別の特定の実施形態によれば、溶剤としてトルエンを、および塩基としてリチウムアミドを用いた場合、反応温度は約２５℃であり、反応時間は約２から４時間である。
【００４９】
別の特定の実施形態によれば、溶剤としてトルエンを、および塩基としてリチウムアミドを用いた場合、反応温度は約４０℃であり、反応時間は約１から３時間である。
【００５０】
別の特定の実施形態によれば、溶剤としてトルエンを、および塩基としてＨＭＤＳＬｉを用いた場合、反応温度は約０℃であり、反応時間は約０．５から３時間である。
【００５１】
これらの場合のいずれにおいても、反応温度における顕著な増加は、不純物、主に、プロパルギルエステルの重合に由来する不純物の増加、および最終収率の減少を伴うおそれがある。
【００５２】
本発明の方法は、高度の純度および高収率（通常約８０％以上）で式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを可能とする。
【００５３】
得られる式（ＩＩＩ）の化合物は直接に用ることができ、また、従来の且つ工業的に許容される方法により、たとえば晶析プロセス等により、精製することができる。上記晶析のための適切な溶剤の具体的かつ非制限的な例としては、エチルアセテート（酢酸エチル）、トルエン、ヘプタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等およびこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶剤は酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、ヘプタンおよびこれらの混合物から選ばれる。
【００５４】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒがエチル基で、かつ、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基の場合、生成物はトルエンまたはトルエン／ヘプタン中で精製することができ、対応するトルエン半溶媒和物を生じさせる。
【００５５】
別の特定の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒがエチル基で、かつ、Ｒ１が水素の場合、生成物はＤＣＭまたはＤＣＭ／ヘプタン中で精製することができる。
【００５６】
特定の実施形態によれば、Ｒ１がＴＢＤＭＳ基である式（ＩＶ）の化合物と、Ｒがエチル基である式（Ｖ）の化合物との、トルエン中で、８当量のリチウムアミドを用いる式（ＩＩＩ）の化合物の生成反応は、式（ＩＩＩ）の化合物に相当する化合物を生じさせ、それはトルエン半溶媒和物の形で、８０％超の収率で単離される。
【００５７】
別の特定の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物の生成反応は、Ｒ１がＴＢＤＭＳ基である式（ＩＶ）の化合物と、Ｒがエチル基である式（Ｖ）の化合物とを、トルエン中で、２当量のＨＭＤＳＬｉを用いる反応によって行われ、式（ＩＩＩ）の化合物に相当する化合物を生じさせ、それは約７７％の収率で単離される。
【００５８】
Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の出発物質は、たとえば、以下の合成スキームに記載される、１７位におけるケト誘導体の取得を記載するＵＳ４４１６９８５号、ＵＳ４４３５３２７号またはＥＰ１８２８２２２号に述べられる様な従来技術として知られる方法によって得ることができる。
【化２５】
【００５９】
Ｒ１がヒドロキシル保護基である式（ＩＶ）の化合物は、順に、Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の化合物から、ヒドロキシル基を保護する従来技術として知られる方法により、たとえばＧｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（１９９９），Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ（ＩＳＢＮ ０−４７１−１６０１９−９）により説明される方法等により、ヒドロキシル基を保護するによって、得ることができる。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ１がＴＢＤＭＳ基またはＴＭＳ（トリメチルシリル）基である式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の化合物と、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルまたは塩化トリメチルシリルとの、それぞれＤＭＦ中で、たとえばトリエチルアミン等の塩基の存在下での、反応によって得ることができる。これらの化合物はＤＭＦ／水中で結晶化させられ得る。
【００６１】
別の側面において、本発明は、１７位にスピロラクトン基を有するステロイドの合成において、好ましくはドロスピレノン（Ｉ）の合成において、有用な中間体としての、上記式（ＩＩＩ）のステロイドまたはその溶媒和物の使用に関する。
【００６２】
ドロスピレノン（Ｉ）を得る方法
本発明の別の側面は、ドロスピレノン（Ｉ）を得る方法に関し、
【化２６】
この方法は、
−式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を用意し、
【化２７】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選ばれるものであり、かつ
Ｒ１は、水素およびヒドロキシル保護基から選ばれる）、そして
−上記式（ＩＩＩ）の化合物を、
１） 任意に、Ｒ１がヒドロキシル保護基である場合、３位のヒドロキシル基を脱保護し、
２） ３位のヒドロキシル基を酸化し、式（ＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化２８】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）、および
−上記式（ＩＩ）の化合物を、シーケンスＡ、Ｂ、およびＣ（下記）から選ばれる一連の反応に付すことを含んでなる。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ８アルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、より好ましくはエチルである。
【００６４】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は水素またはシリル化ヒドロキシル保護基であり、好ましくは、より特定の実施形態において、Ｒ１は水素、トリメチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００６５】
別の特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ１は水素またはシリル化ヒドロキシル保護基である。好ましくは、より特定の実施形態において、Ｒはエチルであり、かつ、Ｒ１は水素、トリメチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００６６】
本発明の特定の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１が水素であるか、
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルであるか、または
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１がトリメチルシリルである、式（ＩＩＩ）の化合物の使用を包含する。
【００６７】
必要であれば、上記ヒドロキシル基脱保護反応１）は、公知の方法によって、たとえば、Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（１９９９），Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ（ＩＳＢＮ ０−４７１−１６０１９−９）により説明される複数の方法のいずれかに従って行われ得る。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物における保護基Ｒ１がシリル基である場合、それは、たとえばフッ化物塩、エタノール中の塩酸等の無機酸、テトラヒドロフラン中のギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、および、場合によっては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）等の酸化媒体を用いて、容易に脱離させることができる。
【００６９】
とりわけ、上記保護基Ｒ１がトリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である場合、フッ化ピリジニウム、フッ化カリウムまたはフッ化アンモニウム等のフッ化物塩が当該保護基の脱離のために使用され得る。室温で、テトラヒドロフラン等の溶剤中のフッ化テトラブチルアンモニウムが、より好ましく使用され、得られる生成量（収率）は定量的またはほぼ定量的なものである。
【００７０】
工程１）後に得られる式（ＩＩＩ）の化合物は直接使用することができ、あるいは、従来の且つ工業的に許容される方法によって、たとえば晶析プロセス等によって、精製することができる。上記晶析のための適切な溶剤の具体的かつ非制限的な例としては、ジクロロメタン、ヘプタン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶剤は、ジクロロメタンおよびジクロロメタン／ヘプタンから選ばれる。特定の実施形態において、Ｒがエチル基の場合、式（ＩＩＩ）の化合物はジクロロメタンおよびジクロロメタン／ヘプタン中で晶析され得る。
【００７１】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物における保護基Ｒ１が、たとえばメトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルまたは２−メトキシ−エトキシメチルエーテル等のエーテル誘導体である場合、それらは酸性媒体を用いることによって脱離させることができる。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物における保護基Ｒ１が、たとえばフェニルエステル等のエステル誘導体である場合、それはフッ化テトラブチルアンモニウムまたはメタノリック水酸化ナトリウム等のフッ化物塩を用いることによって脱離させられ得る。
【００７３】
式（ＩＩＩ）の化合物における保護基Ｒ１がトリハロ酢酸塩、特にトリフルオロ酢酸塩である場合、それは弱塩基性条件下で脱離させることができる。
【００７４】
Ｒ１が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、酸化反応によって、式（ＩＩ）の中間体に変換され得る（工程２）：
【化２９】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）。
【００７５】
この工程は、たとえばＵＳ４４１６９８５号、ＵＳ６１２１４６５号、ＥＰ１５７１１５３号、ＥＰ１８２８２２２号に記載される方法に従い、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド（ＴＥＭＰＯ）、次亜塩素酸カルシウム、トリクロロイソシアヌル酸またはこれらの混合物などの試薬を用いることによって、ヒドロキシル基をカルボニル基に変化させることを許す、任意の酸化反応によって行うことができる。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒがエチルである式（ＩＩＩ）の化合物の、その対応する式（ＩＩ）のケトンへの変換は、室温で、ＴＥＭＰＯの存在下で、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン、および水／炭酸水素ナトリウムまたはカリウムの混合物により形成される二相系で、トリクロロイソシアヌル酸の使用によって行われる。
【００７７】
得られる式（ＩＩ）の化合物は直接用いることができ、または、従来の且つ工業的に許容される方法により、たとえば晶析プロセス等により、精製することができる。上記晶析のための適切な溶剤の具体的かつ非制限的な例として、ジクロロメタン、ヘプタン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶剤はジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合物から、ヘプタンとともに、選ばれる。特定の実施形態によれば、Ｒがエチル基の場合、式（ＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ＤＣＭ／ヘプタンまたはトルエン／ＤＣＭ中での晶析によって精製され得る。
【００７８】
得られる式（ＩＩ）の化合物は、その後、以下に詳述されるシーケンスＡ、Ｂ、およびＣから選ばれる一連の反応によって、ドロスピレノン（Ｉ）へ変換することができる。
【００７９】
シーケンスＡは以下の工程を含み、
ａ１） 式（ＩＩ）の化合物を、脱離または脱離／鹸化反応に付し、式（ＩＩａ）の化合物を生じさせ、
【化３０】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはベンジルである）
ａ２） 上記式（ＩＩａ）の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｃ）の中間体を生じさせ、
【化３１】
（式中、Ｒ２は既に定義されたものである）、そして
ａ３） 上記式（ＩＩｃ）の化合物を、酸性条件下で処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ａ２）およびａ３）は選択的にワンポットで行われる。
【００８０】
本発明によれば、最初の離脱反応［工程ａ１）］は、
ａ）たとえばＴＨＦ、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の溶剤中に、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機または無機酸を触媒量または等モル量で含む酸性媒体中で、これらの条件下では、反応は室温（約１８℃から２５℃）で好ましく生じ、
あるいは
ｂ）ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエンまたは水等の溶媒中に、たとえば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を１から３当量で含む塩基性媒体中で、これらの条件下では、反応は０℃から室温で生じる。
【００８１】
工程ａ１）の最初の段階で、Ｃ５位のヒドロキシルの脱離が起こり、酸（Ｒ２＝水素）またはエステル（Ｒ２＝水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジル）であり得る、式（ＩＩａ）の中間体が提供される。
【００８２】
以下に示すとおり、反応が塩基性媒体を用いて行われ、かつ、撹拌状態が維持される場合、第２段階として、Ｒ２が水素である式（ＩＩｉ）の酸性中間体を生じさせるエステル（ＩＩａ）の鹸化が起こる。
【化３２】
【００８３】
一つの特定の実施形態において、Ｒ２がエチル基の場合、脱離反応ａ１）は、
− エステル（ＩＩａ）を生じさせるために、室温で、硫酸水素カリウムまたはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、テトラヒドロフラン中で、または、
− 酸（ＩＩｉ）を生じさせるために、室温で、水酸化リチウムを用いて、水中で、または、
− エステル（ＩＩａ）を生じさせるために、０℃で、炭酸ナトリウムを用いて、メタノール中で、行われる。
【００８４】
必要に応じて、工程ａ１）で得られる式（ＩＩａ）の中間体は、水素化工程ａ２）で直接用いることができ、または、その代わりに、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物等の溶剤を、ヘプタンとともに用いて、再結晶化または析出によって単離および精製することができる。
【００８５】
水素化反応［工程ａ２）］は、式（ＩＩｃ）の化合物を生じさせるために、大気圧下で、かつ、エタノール、酢酸エチル等の溶剤の存在下で、かつ、好ましくは室温で、触媒として白金またはパラジウムを用いることによって行われる。
【００８６】
水素化反応において、直接ドロスピレノン（Ｉ）を得ることも、またはドロスピレノン（Ｉ）とラクトン化されていない中間体（ＩＩｃ）との混合物を得ることも可能であり、ここで後者は、酸性媒体中で同時にまたは後処理で、工程ａ３）に従ってドロスピレノン（Ｉ）に変換され得る。工程ａ３）における酸性条件は、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機および無機酸の双方を、通常触媒量で用いることによって整えられ得る。当該反応は室温で起こり得る。
【００８７】
また、工程ａ２）およびａ３）は、たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはエタノール等の溶媒中で、式（ＩＩａ）の化合物に、好ましくは触媒的に、有機または無機酸を加え、その後、大気圧下、水素化条件下で、Ｐｔ／Ｃ（白金炭素）またはＰｄ／Ｃ（パラジウム炭素）等の触媒の添加を含む酸処理によって、選択的にワンポットで行われる。
【００８８】
シーケンスＢは、以下の工程を含み、
ｂ１） 式（ＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｂ）の中間体を生じさせ、
【化３３】
そして、
ｂ２） 上記（ＩＩｂ）の化合物に、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、ドロスピレン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｂ１）およびｂ２）は選択的にワンポットで行われる。
【００８９】
シーケンスＢによれば、式（ＩＩ）の化合物は、選択された触媒の種類に依存する触媒水素化プロセスによって、ドロスピレノン（Ｉ）を直接生成することができる。
【００９０】
したがって、式（ＩＩ）の化合物が、最初にパラジウム触媒、好ましくはパラジウム炭素の存在下で、その後、白金触媒、好ましくは白金炭素が添加される第二工程で水素化条件にさらされた場合、ドロスピレノン（Ｉ）が直接得られる。ここで、双方の工程は大気圧下で行われる。
【００９１】
特定の実施形態において、このプロセスは、最初にパラジウム触媒およびその後白金触媒が加えられるワンポット・プロセスの形態で行われ得る。
【００９２】
また、パラジウムを用いる水素化における中間体として得られる中間体（ＩＩｂ）は、最初に、たとえば濾過によって単離され、その後、白金触媒の存在下でドロスピレノン（Ｉ）に変換させることができる。ここで、双方の工程において、同じ溶剤または別の異なる溶剤が使用され得る。
【００９３】
中間体（ＩＩｂ）は、必要であれば、たとえばＤＭＦ／水を用いて、任意に、単離および精製されることができ、その後、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせるために、白金炭素の存在下で触媒水素化に付すことができる。
【００９４】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の水素化反応が、大気圧下で、パラジウム炭素を用いて、酢酸エチルまたはエタノール等の溶剤中で行われる場合、５位のヒドロキシル基の脱離、およびアルキンの部分的還元が起こり、対応するアルケン誘導体を生じさせ、それが分子内エステル交換プロセスによって、不飽和ラクトン（ＩＩｂ）を生じさせる。これらの反応条件で、白金触媒の後添加は不飽和ラクトン（ＩＩｂ）を還元させ、飽和ラクトン（Ｉ）またはドロスピレノンとすることを可能にするために要求される。
【００９５】
これらの条件下では、酸化および酸性条件双方は、ドロスピレノン（Ｉ）を得ながら回避される。
【００９６】
シーケンスＣは以下の工程を含み、
ｃ１） 式（ＩＩ）の化合物を、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の中間体を生じさせ、
【化３４】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）
そして、
ｃ２） 式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の化合物を、酸性条件下で、処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｃ１）およびｃ２）は選択的にワンポットで行われる。
【００９７】
特定の実施形態において、これらの２つの工程［ｃ１）およびｃ２）］は、触媒を脱離することなく、ワンポット・プロセスで行うことができる。
【００９８】
あるいは、シーケンスＣは２つの工程で行うことができ、すなわち、水素化が起こった時点で、反応混合物は触媒を回収するために濾過に付し、その後、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせるために酸処理される。
【００９９】
水素化反応［工程ｃ１）］は、好ましくは、大気圧下で、触媒として白金炭素を用いて、かつ、エタノールまたは酢酸エチル等の溶剤を用いて行われる。この工程ｃ１は好ましくは室温で行われる。
【０１００】
水素化反応［工程ｃ１）］の間、式（ＩＩｅ）の中間体を生じさせるためにプロパルギルエステルの還元が、そして式（ＩＩｄ）のラクトンを得るために後者（式（ＩＩｅ）の中間体）の部分的エステル変換が観察される。双方の中間体は水素化プロセスの終わりに様々な比率で存在する。
【０１０１】
双方の中間体の混合物は、ドロスピレノン（Ｉ）への変換のために、式（ＩＩｄ）の中間体については、ヒドロキシル基の脱離によって、そして式（ＩＩｅ）の中間体については、ラクトンを生じさせるために、ヒドロキシル基の脱離および分子内エステル変換によって、酸性条件下で処理に付される［工程ｃ２）］。
【０１０２】
酸性条件を整えるために、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機および無機酸双方が、触媒量または等モル量で使用され得る。たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の溶剤が使用され得る。そして反応は好ましくは室温で起こる。
【０１０３】
好ましい実施形態において、本発明はドロスピレノン（Ｉ）を得るための方法を提供し、この方法は、
ａ） 式（ＩＶａ）の化合物：
【化３５】
を保護して、式（ＩＶｂ）の化合物を生じさせ、
【化３６】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｂ） 上記式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物：
【化３７】
と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせ、
【化３８】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｃ） 上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせ、
【化３９】
ｄ） 上記式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基を酸化種の存在下で酸化させ、式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせ、
【化４０】
ｅ） 式（ＩＩｆ）の化合物を脱離反応に付し、式（ＩＩｇ）の中間体を生じさせ、
【化４１】
ｆ） 式（ＩＩｇ）の化合物を白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｈ）の中間体を生じさせ、
【化４２】
そして、
ｇ） 式（ＩＩｈ）の化合物を酸の存在下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生成する。
【０１０４】
本発明によれば、特定の実施形態において、工程ａ）の保護反応は、塩基および有機溶剤の存在下で、ＴＢＤＭＳトリフラートまたはハライドを用いて行われる。好ましい実施形態において、当該塩基は有機塩基、好ましくはアミンであり、当該溶剤はエーテル、ハロゲン化溶剤またはＤＭＦ等の適切な有機溶剤である。より特定の実施形態において、当該反応は、塩基としてトリエチルアミンおよび溶剤としてＤＭＦを用い、塩化ＴＢＤＭＳの存在下で起こる。
【０１０５】
工程ｂ）のための反応条件は、本発明の方法［つまり、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のプロパルギルエステルと反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得る方法］に関して上述した反応条件と同一である。特定の実施形態において、当該反応は、塩基としてのリチウムアミドまたはＨＭＤＳＬｉ、および芳香族溶剤、好ましくはトルエンの存在下で行われる。
【０１０６】
工程ｃ）は、フッ化ピリジニウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物塩を用いて行われ得る。特定の実施形態において、当該反応は、たとえばエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶剤中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行われる。
【０１０７】
ヒドロキシル基の酸化［工程ｄ）］は、好ましくは、ＴＥＭＰＯ、次亜塩素酸カルシウム、トリクロロイソシアヌル酸またはこれらの混合物等の酸化剤の存在下で行われる。特定の実施形態において、当該反応は、ＴＥＭＰＯの存在下で、トリクロロイソシアヌル酸、並びにジクロロメタン／テトラヒドロフランおよび水／炭酸水素ナトリウムの混合物により形成される二相系を用いて行われる。
【０１０８】
脱水工程［工程ｅ）］は、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の酸性媒体中で、たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の有機溶剤の存在下で、好ましく起こる。特定の実施形態において、当該反応はテトラヒドロフランを含む媒体中で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて行われる。
【０１０９】
特定の実施形態において、水素化反応［工程ｆ）］は、酢酸エチルの存在下で、水素雰囲気下で、好ましくは超過気圧、たとえば０．１ｂａｒ（１０４Ｐａ）の超過気圧で、触媒として白金炭素を用いて行われる。
【０１１０】
最後に、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせるための式（ＩＩｈ）の化合物の処理［工程ｇ）］は、特定の実施形態において、たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の有機溶剤の存在下で、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウムを用いて行われ得る。より特定の実施形態において、当該反応は酢酸エチルを含む媒体中で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて行われる。
【０１１１】
別の好ましい実施形態において、本発明はドロスピレノン（Ｉ）を得る方法を提供し、この方法は、
ａ） 式（ＩＶａ）の化合物：
【化４３】
を保護し、式（ＩＶｂ）の化合物を生じさせ、
【化４４】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｂ） 式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物：
【化４５】
と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせ、
【化４６】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｃ） 上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせ、
【化４７】
ｄ） 上記式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基を酸化種の存在下で酸化し、式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせ、
【化４８】
ｅ） 式（ＩＩｆ）の化合物を脱離および鹸化反応に付し、式（ＩＩｉ）の中間体を生じさせ、
【化４９】
ｆ） 式（ＩＩｉ）の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｊ）の中間体を生じさせ、
【化５０】
そして、
ｇ） 式（ＩＩｊ）の化合物を酸の存在下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生成させる。
【０１１２】
本発明のこの好ましい実施形態によれば、式（ＩＶｂ）の化合物を生じさせるための式（ＩＶａ）の化合物の保護反応［工程ａ）］は、特定の実施形態において、塩基および有機溶剤の存在下で、ＴＢＤＭＳトリフラートまたはハライドを用いて行われる。好ましい実施形態において、当該塩基は有機塩基、好ましくはアミンであり、当該溶剤はエーテル、ハロゲン化溶剤またはＤＭＦ等の適切な有機溶剤である。特定の実施形態において、当該反応は塩基としてトリエチルアミンおよび溶剤としてＤＭＦを用い、塩化ＴＢＤＭＳの存在下で起こる。
【０１１３】
工程ｂ）において、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせるための式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｖａ）の化合物との反応条件は、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための本発明の方法［つまり、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のプロパルギルエステルと反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得る方法］に関して上述した反応条件と同一である。特定の実施形態において、当該反応は、ＨＭＤＳＬｉおよび芳香族溶剤、好ましくはトルエンの存在下で行われる。
【０１１４】
式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせるための、式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位のヒドロキシル基の脱保護［工程ｃ）］は、フッ化ピリジニウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物塩を用いて行われ得る。特定の実施形態において、当該反応は、エーテル溶剤、好ましくはテトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行われる。
【０１１５】
式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせるための、式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基の酸化［工程ｄ）］は、好ましくは、たとえばＴＥＭＰＯ、次亜塩素酸カルシウム、トリクロロイソシアヌル酸またはこれらの混合物等の酸化剤の存在下で行われる。特定の実施形態において、当該反応は、ＴＥＭＰＯの存在下で、トリクロロイソシアヌル酸、並びにジクロロメタン／テトラヒドロフランおよび水／炭酸水素ナトリウムの混合物により形成される二相系を用いて行われる。
【０１１６】
式（ＩＩｉ）の中間体を生じさせるための、式（ＩＩｆ）の化合物の脱水工程［工程ｅ）］は、たとえば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム（たとえば、水酸化リチウム一水和物）等の塩基性媒体中で、たとえばテトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエンまたは水等の溶媒の存在下で起こる。特定の実施形態において、当該反応は、水を含む媒体中で、水酸化リチウム一水和物を用いて行われる。
【０１１７】
式（ＩＩｊ）の中間体を生じさせるための、式（ＩＩｉ）の化合物の水素化反応［工程ｆ）］は、特定の実施形態において、酢酸エチルの存在下で、水素雰囲気下で、好ましくは超過気圧、たとえば０．１ｂａｒ（１０４Ｐａ）の超過気圧で、触媒としてパラジウム炭素または白金炭素、好ましくは白金炭素を用いて行われる。
【０１１８】
最後に、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせるための、式（ＩＩｊ）の化合物の処理［工程ｇ）］は、特定の実施形態において、たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の有機溶剤の存在下で、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウムを用いて行われ得る。より特定の実施形態において、当該反応は、酢酸エチルを含む媒体中で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて行われる。
【０１１９】
別の側面において、本発明はドロスピレノン（Ｉ）を得る方法に関し、この方法は、
先に定義した式（ＩＩＩ）の化合物を用意し、
続いて、
ｄ１） 上記式（ＩＩＩ）の化合物を金属触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＶＩ）の中間体を生じさせ、
【化５１】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）
ｄ２） Ｒ１が保護基の場合、上記式（ＶＩ）の化合物の３位のヒドロキシル基を脱保護し、その後、エステル交換反応によって式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化５２】
ｄ３） 式（ＶＩＩ）の化合物を酸化し、式（ＩＩｄ）の化合物を生じさせ、
【化５３】
そして、
ｄ４） 式（ＩＩｄ）の化合物を脱離反応に付し、ドロスピレノン（Ｉ）を生成する工程を含んでなる。
【０１２０】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはエチルである。
【０１２１】
別の特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は水素である。別の特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、たとえばシリル基、特にｔ−ブチルジメチルシリル基もしくはトリメチルシリル基；エーテルまたはエステル等のヒドロキシル保護基を表す。特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、水素およびシリル化ヒドロキシル保護基から選ばれ、好ましくは、水素、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０１２２】
別の特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ8アルキルであり、Ｒ１は水素およびシリル化ヒドロキシル保護基から選ばれる。好ましくは、ＲはＣ１−Ｃ3アルキルであり、Ｒ１は水素、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれる。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１が水素であるか、
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルであるか、または
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１がトリメチルシリルである、式（ＩＩＩ）の化合物の使用を包含する。
【０１２４】
特定の実施形態において、水素化反応ｄ１）は、パラジウムまたは白金触媒の存在下で行われ、パラジウム炭素または白金炭素触媒が好ましく用いられる。
【０１２５】
好ましい実施形態において、水素化反応ｄ１）は、エタノールまたは酢酸エチル等の溶剤を用いて、大気圧下で、触媒としてパラジウム炭素を用いて、および、好ましくは室温で、行われる。
【０１２６】
得られる式（ＶＩ）の化合物は、次の工程で直接使用することができ、または、その代わりに、酢酸エチル、トルエンまたはこれらの混合物等の溶剤を、ヘプタンとともに、用いて、産業的観点から実現可能な方法により、たとえば結晶化または析出技術により、単離もしくは精製され得る。特定の実施形態によれば、Ｒがエチル基で、かつ、Ｒ１がＴＢＤＭＳ基である式（ＶＩ）の中間体は、酢酸エチル／ヘプタン中で、結晶化によって精製される。
【０１２７】
Ｒ１が水素である式（ＶＩ）の化合物は、酸性媒体中での処理により、直接式（ＶＩＩ）の化合物へ変換させることができ、この場合、対応するラクトンを生じさせるために分子内エステル変換反応が生じる。
【０１２８】
酸性条件を整えるため、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の溶剤を用いて、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機および無機酸双方を、触媒量または等モル量で使用することができ、この場合、当該反応は室温で好ましく起こる。
【０１２９】
ｄ２）で得られた式（ＶＩＩ）の化合物は、たとえばＤＭＦ／水混合物を用いて、晶析または析出技術によって、単離または精製され得る。
【０１３０】
Ｒ１が保護基、たとえばシリル誘導体の場合、酸性媒体またはフッ化物塩を用いることによる工程ｄ２）におけるその先行脱離は、さらに、式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせるためにラクトンの同時形成を引き起こす。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ１がシリル保護基である場合、脱保護工程ｄ２）はフッ化物塩、エタノール中の塩酸等の無機酸、テトラヒドロフラン中のギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を用いて行われる。
【０１３２】
特に、保護基Ｒ１がトリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である場合、フッ化ピリジニウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム等のフッ化物塩がその（当該保護基の）脱離のために使用され得る。
【０１３３】
式（ＩＩｄ）の化合物を提供する酸化反応ｄ３）は、たとえばＵＳ４４１６９８５号、ＵＳ６１２１４６５号、ＥＰ１５７１１５３号、ＥＰ１８２８２２２号に記載される方法に従い、ＴＥＭＰＯ、次亜塩素酸カルシウムまたはトリクロロイソシアヌル酸等の試薬を用いる、ヒドロキシル基をカルボニル基に変化させることを許す任意の酸化反応によって、順に行われ得る。
【０１３４】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物の、その対応する式（ＩＩｄ）のケトンへの変換は、室温で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド（ＴＥＭＰＯ）の存在下で、ジクロロメタン／テトラヒドロフランおよび水／炭酸水素ナトリウムまたはカリウムの混合物により形成される二相系で、トリクロロイソシアヌル酸の使用を通じて行われる。
【０１３５】
得られる式（ＩＩｄ）の化合物は、直接用いることができ、または、従来の且つ工業的に許容される方法によって、たとえば晶析プロセス等によって、精製することができる。上記晶析のために適切な溶剤の具体的かつ非制限的な例として、ジクロロメタン、ヘプタン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶剤は、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合物から、ヘプタンとともに、選ばれる。特定の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物は、ＤＣＭまたはＤＣＭ／ヘプタン中で晶析され得る。
【０１３６】
式（ＩＩｄ）の化合物をドロスピレノンへ変換させるための工程ｄ４）は、ＵＳ６９３３３９５号およびＥＰ１７４６１０１号に記載される条件を用いることにより行うことができる。
【０１３７】
本発明の別の側面は、ドロスピレノン（Ｉ）の合成における以下の中間化合物またはその溶媒和物に関する：
【化５４】
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は既に定義されたものである）。
【０１３８】
特定の実施形態において、当該中間化合物は以下から選ばれる化合物またはその溶媒和物である：
【化５５】
【０１３９】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものとして考慮されるべきではない。
【実施例】
【０１４０】
実施例１
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）の合成
【化５６】
６７．５ｍｌ（０．４８モル）のトリエチルアミンおよび６８．５ｇ（０．４５モル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを、室温で、撹拌しながら、１００ｇ（０．３０モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶａ）および５００ｍｌのジメチルホルムアミドにより形成された混合物に加え、得られた混合物を４５分間撹拌しながら維持した。その後、当該反応混合物に２０００ｍｌの水を加え、３０分間撹拌しながら維持し、得られた懸濁液をろ過し、別の１０００ｍｌの水で洗浄した。ろ過後の固体を乾燥させ、１３２．９ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）を得た（収率９８．８％）。当該生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，７５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．４０−１．７０（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｃ_Ｓｉ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
【０１４２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：−５．２（ＣＨ３−Ｓｉ），−５．０（ＣＨ３−Ｓｉ），１０．２，１３．１，１７．１，１７．６，１８．６，１９．８，２１．３，２２．１，２５．３，２５．６（３×ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），２５．８，２８．１，３３．１，３４．９，４２．２，４４．１，５１．６，６８．５，７２．２，２１４．０（Ｃ＝Ｏ）
【０１４３】
実施例２
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−トリメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｃ）の合成
【化５７】
６．８ｍｌ（０．０４８モル）のトリエチルアミンおよび５．７ｇ（０．０４５モル）のトリメチルクロロシランを、室温で、撹拌しながら、１０ｇ（０．０３モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶａ）および５０ｍｌのジメチルホルムアミドにより形成された混合物に加え、得られた混合物を４５分間撹拌しながら維持した。その後、当該反応混合物に２００ｍｌの水を加え、３０分間撹拌しながら維持し、得られた懸濁液をろ過し、別の１００ｍｌの水で洗浄した。ろ過後の固体を乾燥させ、１２ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−トリメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｃ）を得た（収率９８．５％）。当該生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．１０（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．４０−１．００（３Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ（ＣＨ３），０．８２３Ｈ，ｓ（ＣＨ３），１．００−１．８０（１５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
【０１４５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．１（３×ＣＨ３−Ｓｉ），１３．３，１７．１，１８．３，１９．７，２１．５，２２．２，２５．３，３３．２，３５．０，４２．１，４４．９，５１．８，６８．２，７１．９，２１５．０（Ｃ＝Ｏ）
【０１４６】
実施例３
プロピオール酸エチルの添加。６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）の合成
【化５８】
【０１４７】
ａ）直接付加による
３７．４ｇ（１．６３モル）のリチウムアミドを、室温で、かつ、不活性雰囲気中で、５０ｇ（０．１１モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）および１０００ｍｌのトルエンにより形成された撹拌溶液に加え、そして別途１５分後、１３．７ｍｌ（０．１３モル）のプロピオール酸エチルを加え、その反応混合物を別途４時間撹拌しながら維持した。その後、３０ｍｌの水を加え、最終容量が２５０ｍｌになるまで、減圧下で溶剤を蒸留した。その後、７５０ｍｌの酢酸エチルおよび１０００ｍｌの水を加え、得られた混合物を３０分間撹拌しながら維持した。得られた２相を分離し、水相を２５０ｍｌの酢酸エチルで再度抽出した。得られた有機相をプールし、引き続き１０００ｍｌおよび５００ｍｌの水で洗浄した。一部の溶剤を最終容量が１５０ｍｌになるまで減圧下で除去し、５００ｍｌのヘプタンを加え、当該一部の溶剤を最終容量が１５０ｍｌになるまで減圧下で再度除去した。得られた懸濁液を５℃で冷却し、ろ過し、冷ヘプタンで洗浄した。得られた固体を乾燥させ、５１．７ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７β−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）を、トルエン半溶媒和物の形で、得た（収率７８．１％）。
【０１４８】
酢酸エチル中で先に得られた半溶媒和物を溶解させ、溶媒を蒸発させて乾燥させることにより、脱溶媒和された生成物を得ることができた。したがって、無溶媒の形を提供するために、得られた固体はオーブンで乾燥させられる。得られた生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１４９】
トルエン半溶媒和物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．８０（３Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８＋ＣＨ３ １９），０．８４（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），０．９５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．２５−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８７（ＩＨ，ｓ，ＯＨ），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），５．９５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）
【０１５０】
脱溶媒和された生成物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．８０（３Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８＋ＣＨ３ １９），０．８４（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），０．９５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．２５−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８７（ＩＨ，ｓ，ＯＨ），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），５．９５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）
【０１５１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：−５．２（ＣＨ３−Ｓｉ），−４．９（ＣＨ３−Ｓｉ），８．８，１０．８，１１．２，１３．９，１４．２，１６．６，１７．６，１８．７，１９．７，２２．１，２２．６，２５．６（３×ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），２６．４，２８．２，２９．０，３３．６，３４．１，３８．５，４２．５，４４．３，５３．３，６１．８，６８．６，７２．１，７６．８，７８．３（Ｃ≡），９１．４（Ｃ≡），１５３．１（Ｃ＝Ｏ）
【０１５２】
ｂ）逆付加による
０．５ｇ（０．００１モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）を、室温で、かつ、不活性雰囲気下で、０．３７ｇ（０．０１６モル）のリチウムアミドおよび１０ｍｌのトルエン中０．１４ｍｌ（０．００１３モル）のプロピオール酸エチルにより形成された撹拌溶液に加え、４時間同一温度で撹拌しながら維持した。当該反応のプロセシングは、直接添加が用いられた上記実施例において説明されたことに従って行われ、トルエン半溶媒和物の形で、０．５ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７β−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）を得た。
【０１５３】
実施例３ａ
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）の合成
【化５９】
１０ｍｌのトルエン中１．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）により形成された溶液を０から５℃の間の温度で冷却し、０．４６ｍｌのプロピオール酸エチルを加え、当該反応混合物を撹拌しながら維持した。その後、当該撹拌溶液に４．５ｍｌのＨＭＤＳＬｉ（４４ｍｍｏｌ）（１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。反応が終了したら（約３０分）、５ｍｌの水および２０ｍｌの酢酸エチルを加えた。得られた２相を分離した。溶剤を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７７ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７β−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）を得た（収率７６．９％）。
【０１５４】
実施例４
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）の合成
【化６０】
０．１ｇ（０．００６モル）のリチウムアミドを、室温で、かつ、不活性雰囲気下で、０．１ｇ（０．００３モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶａ）および２ｍｌのトルエンにより形成された撹拌溶液に加えた。１５分後、０．０６ｍｌ（０．００１３モル）のプロピオール酸エチルを加え、反応混合物を４時間撹拌しながら維持した。反応が終了したら、０．１ｍｌの水を加え、溶剤を減圧下で蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０５ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）を得た（モル収率４５％）。生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８＋ＣＨ３ １９），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），０．５５−１．７５（１７Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），４．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１５６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．８，１０．９，１３．９，１４．３，１６．６，１８．１，１８．８，２２．０，２６．４，２８．０，３４．１，３８．５，４２．５，４３．８，５３．０，６１．９，６６．０，７２．５，７６．８，７８．３（Ｃ≡），９１．４（Ｃ≡），１５３．１（）
【０１５７】
実施例５
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）の合成
【化６１】
０．７５ｇ（０．０３モル）のリチウムアミドを、室温で、かつ、不活性雰囲気下で、１ｇ（０．００２モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−トリメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｃ）および２０ｍｌのトルエンにより形成された撹拌溶液に加え、別途１５分後、０．２７ｍｌ（０．００３モル）のプロピオール酸エチルを加え、反応混合物を４時間撹拌しながら維持した。反応が終了したら、０．１ｍｌの水を加え、減圧下で溶剤を蒸留した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で再溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（０．００２モル）中の１Ｍ 溶液２ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌しながら維持し、引き続き１０ｍｌの水を加え、有機溶剤を減圧下で蒸留により除去し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７４ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）を得た（モル収率７０％）。
【０１５８】
実施例６
（ＩＩＩｂ）の脱保護による、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）の合成
【化６２】
７０ｍｌのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．０７モル）（１ＭＴＨＦ溶液）を、トルエン半溶媒和物の形で３７．５ｇ（０．０６４モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）および３７５ｍｌのＴＨＦにより形成された溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌しながら維持し、引き続き３７５ｍｌの水を加え、有機溶剤を減圧下で蒸留により除去し、３７５ｍｌの塩化メチレンを加え、得られた２相を分離した。有機相を３７５ｍｌの水で洗浄し、ヘプタンの添加により溶剤を交換して蒸留した。得られた懸濁液を室温で撹拌しながら維持し、固体をろ過により単離し、より多くのヘプタンで洗浄した。生成物をオーブンで乾燥させ、２７．１４ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）を得た（収率９９．４％）。生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８＋ＣＨ３ １９），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），０．５５−１．７５（１７Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，Ｈ３），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），４．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１６０】
実施例７
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）の合成
【化６３】
３７５ｍｌの水中で３７．５ｇの炭酸水素ナトリウムにより形成された溶液を、室温で、かつ、撹拌しながら、２５ｇ（０．０５８モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）、４２５ｍｌの塩化メチレンおよび１００ｍｌのＴＨＦにより形成された溶液に添加した。その後、０．５５ｇ（０．００３５モル）の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）および１７．４ｇ（０．０７５モル）のトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）を一部２相混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌しながら維持し、２相を分離し、水相を５０ｍｌの塩化メチレンでもう一度抽出し、プールされた有機相を３７５ｍｌの７％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液３７５ｍｌと水３７５ｍｌとで洗浄した。溶剤を最終容量が７５ｍｌになるまで減圧下で蒸留により除去し、１２５ｍｌのヘプタンを加え、溶剤混合物を最終容量が７５ｍｌになるまで再度除去した。得られた懸濁液をろ過し、ヘプタンで洗浄した。２１．８ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）を得た（収率８６．６％）。また、得られた生成物をトルエンで再結晶化させた。生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．２５−０．３５（１Ｈ，ｍ），０．４０−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．８５（３Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．９５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，Ｈ４ａ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），４．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１６２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．８（ＣＨ２），１２．０（ＣＨ２），１３．８（ＣＨ３），１５．６（ＣＨ），１６．５（ＣＨ），１７．５（ＣＨ３），１８．０（ＣＨ３），２１．６（ＣＨ２），２４．１（ＣＨ），２６．４（ＣＨ），３３．９（ＣＨ２），３４．０（ＣＨ），３６．１（ＣＨ２），３８．２（ＣＨ２），３９．６（ＣＨ２），４２．６（Ｃ），４５．４（ＣＨ），５２．５（Ｃ），５３．８（ＣＨ），６１．８（ＣＨ２），７５．０（Ｃ），７６．８（Ｃ），７８．３（≡Ｃ），９１．４（≡Ｃ），１５３．１（ＣＯＯ），２１０．２（Ｃ＝Ｏ，Ｃ３）
【０１６３】
実施例８
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）の合成
【化６４】
３．９ｇ（０．０２モル）のｐ−トルエンスルホン酸を、室温で、１７５ｍｌのテトラヒドロフラン中、１７．５ｇ（０．０４１モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）により形成された溶液に加えた。得られた混合物を２時間撹拌しながら維持し、その後２．８ｍｌ（０．０２モル）のトリエチルアミンで中和した。溶剤を減圧下で蒸留により除去し、１７５ｍｌのトルエンおよび１７５ｍｌの水を形成された残渣に加えた。得られた２相を分離し、有機相を最終容量が１０５ｍｌになるまで蒸留し、その後１７５ｍｌのヘプタンを加えた。溶剤を最終容量が１０５ｍｌになるまで蒸留し、生成物をヘプタンの添加により沈殿させた。室温で１時間撹拌しながら維持し、ヘプタンでろ過し、洗浄した。生成物をオーブンで乾燥させ、１８．２ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）を、トルエン溶媒和物の形で、得た（収率７５．４％）。単離された生成物は以下の分光学的特定を有していた。
【０１６４】
トルエン溶媒和物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．３０−０．４０（１Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８），０．７５−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １９），１．０５−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．４０−１．７０（７Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ Ｔｏｌ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），５．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），６．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），７．１０−７．２５（５Ｈ，Ｈ Ａｒ，Ｔｏｌ）
【０１６５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：９．５（ＣＨ２），１４．５（ＣＨ３），１６．２（ＣＨ），１６．９（ＣＨ３），１７．８（ＣＨ３），１８．６（ＣＨ２），１９．１（ＣＨ），２０．１（ＣＨ），２１．４（ＣＨ２），２１．７（ＣＨ３），２７．０（ＣＨ），３４．３（ＣＨ２），３４．７（ＣＨ），３７．１（ＣＨ２），３７．６（ＣＨ２），３８．７（Ｃ），４３．０（Ｃ），５２．０（ＣＨ），５３．０（ＣＨ），６２．５（ＣＨ２），７７．５（≡Ｃ），７８．９（≡Ｃ），９１．７（Ｃ １７），１２５．６（Ｃ４），１２５．９（ＣＨ Ａｒ，Ｔｏｌ），１２８．８（２× ＣＨ Ａｒ，Ｔｏｌ），１２８．５（２× ＣＨ Ａｒ，Ｔｏｌ），１３８．０（Ｃ Ａｒ，Ｔｏｌ），１５３．７（Ｃ５），１７１．９（ＣＯＯ），１９７．０（Ｃ３）
【０１６６】
生成物は脱溶媒和物の形で得ることができる。そのためには、溶媒和物は酢酸エチル中で１時間撹拌され、酢酸エチルでろ過および洗浄される。
【０１６７】
実施例８ａ
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）の合成
【化６５】
室温で、６０ｍｌのメタノール中、１０．０ｇ（０．０２４モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）により溶液を形成させた。その溶液を０／５℃まで冷却し、４．５ｇ（０．０４３モル）の炭酸ナトリウムを撹拌しながら当該溶液に加えた。
【０１６８】
得られた混合物を２時間撹拌しながら維持し、その後１Ｍ塩酸溶液でｐＨ７に調整した。その溶液を減圧下で蒸留により除去し、５０ｍｌのジクロロメタンを加えた。
【０１６９】
得られた２相を分離し、その後水相を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ３に調整し、ジクロロメタンで２回抽出した。
【０１７０】
有機相を蒸留し、５０ｍｌのトルエンを加えた。懸濁液を０℃まで冷却し、撹拌しながら維持し、トルエンでろ過し、洗浄した。
【０１７１】
生成物（ＩＩｇ）をトルエン溶媒和物の形で得た（収率５４％）。
【０１７２】
実施例８ｂ
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−カルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｉ）の合成
【化６６】
室温で、６０ｍｌの水中、１０．０ｇ（０．０２４モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）により懸濁液を形成した。２．０ｇ（０．０４８モル）の水酸化リチウム一水和物を撹拌しながらその懸濁液に加えた。
【０１７３】
得られた混合物を１５時間撹拌しながら維持し、その後１Ｍ塩酸溶液でｐＨ１に調整し、６０ｍｌの酢酸エチルを加えた。得られた２相を分離した。有機相を分離し、６０ｍｌのトルエンを加えた。トルエン相を３０ｍｌまで蒸留した。懸濁液を０℃まで冷却させ、撹拌しながら維持し、トルエンでろ過および洗浄した。
【０１７４】
生成物（ＩＩｉ）をトルエン溶媒和物の形で得た（収率９６％）。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ：０．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，ｓ，Ｈ１８），０．７５−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ，Ｈ１９），０．９０−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０ Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，Ｈ２），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ２），５．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），５．９２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），１３．５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＣＯＯＨ），トルエンピーク：２．２６（３Ｈ，ｍ，３Ｈ），７．０５−７．２５（５Ｈ，ｍ，Ｈ−Ａｒ）
【０１７６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ），δ：８．９（ＣＨ２），１６．２（ＣＨ），１７．１（ＣＨ３ Ｃ１９），１８．５（ＣＨ２），１８．６（ＣＨ），１９．６（ＣＨ２），２０．７（ＣＨ），２６．４（ＣＨ），３３．７（ＣＨ２），３４．１（ＣＨ），３６．５（Ｃ，Ｃ１８），３７．０（ＣＨ２），３８．０（ＣＨ２，Ｃ２），４２．３（Ｃ，Ｃ１９），５１．３（ＣＨ），５２．２（ＣＨ），７８．０（≡Ｃ），７８．１（≡Ｃ），８９．８（Ｃ，Ｃ１７），１２４．９（ＣＨ，Ｃ４），１５４．４（Ｃ，Ｃ５），１７１．３（Ｃ，ＣＯＯＨ），１９６．４（Ｃ，Ｃ３）
【０１７７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋１，１００％）
【０１７８】
実施例９
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン（Ｉ））の合成
【化６７】
０．４５ｇの５％白金炭素（含水量５０％）を、９ｇ（０．０１８モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）および１８０ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に添加した。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、７５分間撹拌された。触媒をろ過により取り除き、１８０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。０．９ｇ（０．００３６モル）のｐ−トルエンスルホン酸を６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｈ）のろ液に加え、１時間室温で撹拌しながら維持した。０．６３ｍｌ（０．００３６モル）のトリエチルアミンの添加により中和し、その後３０ｍｌの水を加え、２相を得て、その後デカントした。溶剤を減圧下で除去し、最終容量が４５ｍｌになるまで酢酸イソプロピルで交換した。０／５℃まで冷却し、酢酸イソプロピルでろ過および洗浄した。４．５ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン）（Ｉ）を得た。得られた生成物は９９％超の純度を有していた。酢酸イソプロピル中で再結晶化させることにより、得られた生成物の純度を高めることができた。
【０１７９】
実施例９ａ
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン（Ｉ））の合成
【化６８】
０．５ｇの５％白金炭素（含水量５０％）を、５ｇ（０．０１モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−カルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｉ）および１００ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に添加した。本システムは、最初に１０分窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１５ｂａｒという超過気圧で、４時間撹拌された。触媒をろ過により取り除き、１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。０．０５ｇ（０．０００２モル）のｐ−トルエンスルホン酸を６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−カルボニル）−エチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｊ）のろ液に加え、１時間室温で撹拌しながら維持した。０．０５ｍｌ（０．０００３モル）のトリエチルアミンの添加により中和し、その後１５ｍｌの水を加えた；２相を得て、その後デカントした。溶剤を減圧下で除去し、イソプロピルアルコールで交換した。０から５℃の間の温度まで冷却し、イソプロピルアルコールでろ過および洗浄した。３．０ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン）（Ｉ）を得た。
【０１８０】
実施例１０
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４，２０−ジエン−２１，１７−カルボラクトン（２０Δ−ドロスピレノン（ＩＩｂ））の合成
ａ）６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）からの出発
【化６９】
０．１ｇの５％パラジウム炭素（５０％含水量）を、１ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）および２０ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌しながら維持された。触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。０．０５ｇ（０．０００２モル）のｐ−トルエンスルホン酸を６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−カルボニル）−エチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｊ）のろ液に加え、１時間室温で撹拌しながら維持した。溶剤を蒸発させて、乾燥させ、得られた残渣を３ｍｌのジメチルホルムアミド中で再溶解させ、その後生成物を１０ｍｌの水の添加により沈殿させた。得られた懸濁液を水でろ過および洗浄し、０．６ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４，２０−ジエン−２１，１７−カルボラクトン（２０β−ドロスピレノン）（ＩＩｂ）（収率：７０％）を得た。単離された生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．４５−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．７０−１．００（３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．００−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３５（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）
【０１８２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：９．０，１６．４，１７．０，１８．４，１８．５，１９．３，２０．１，２０．６，２０．８，３３．６，３６．６，３６．９，４１．１，５１．２，９８．１，１１８．２，１２５．０，１５９．８，１７１．１，１７２．２，１９６．４
【０１８３】
ｂ）６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）からの出発
【化７０】
０．１ｇの５％パラジウム炭素（５０％含水量）を、トルエン溶媒和物の形で１ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）および２０ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌しながら維持された。触媒を酢酸エチルでろ過し、洗浄した。溶剤を蒸発させて、乾燥させ、得られた残渣を３ｍｌのジメチルホルムアミド中で再溶解させ、その後生成物を１０ｍｌの水の添加により沈殿させた。得られた懸濁液を水でろ過および洗浄し、０．６５ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４，２０−ジエン−２１，１７−カルボラクトン（２０Δ−ドロスピレノン）（ＩＩｂ）（収率：８９％）を得た。
【０１８４】
実施例１１
２０Δ−ドロスピレノン（ＩＩｂ）由来ドロスピレノン（Ｉ）の合成
【化７１】
０．１ｇの５％白金炭素（５０％含水量）を、２０ｍｌの酢酸エチル中、１ｇ（０．００３モル）の２０Δ−ドロスピレノン（ＩＩｂ）により形成された溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌された。触媒を酢酸エチルでろ過し、洗浄した。溶剤を蒸発させて、乾燥させ、０．９ｇのドロスピレノン（Ｉ）（収率９０％）を得た。
【０１８５】
実施例１２
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチル−アンドロスタン（ＶＩｂ）の合成
【化７２】
１．５ｇの５％パラジウム炭素（５０％含水量）を、トルエン半溶媒和物の形で１５ｇ（０．０２６モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）および１５０ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌された。触媒をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、溶剤を残渣に至るまで蒸発させた。１２．４ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチル−アンドロスタン（ＶＩｂ）を得た（収率９０％）。単離された生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３），０．８７（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），０．７０−０．９０（４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．００−１．８０（１８Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），４．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１８７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：−５．３（ＣＨ３−Ｓｉ），−５．０（ＣＨ３−Ｓｉ），７．９，１４．１，１４．３，１５．８，１７．６，１８．７，１９．３，２２．０，２５．６，２７．９，２９．１，３２．２，３４．１，３６．４，４２．２，４４．０，５２．６，５９．６，６８．６，７２．３，８０．２，１７３．８
【０１８８】
実施例１３
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＶＩＩ）の合成
【化７３】
２２ｍｌ（０．０２２モル）のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭＴＨＦ溶液）を、室温で、１１ｇ（０．０２モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチル−アンドロスタン（ＶＩｂ）および２２０ｍｌのＴＨＦにより形成された溶液に添加し、反応混合物を少なくとも１時間撹拌しながら維持した。反応が終了したら、２２０ｍｌの水を加え、有機溶剤を減圧下で蒸留により除去し、その後２２０ｍｌの塩化メチレンを加え、形成された２相をデカントにより分離した。有機相を残渣まで蒸留し７．６ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＶＩＩ）を生じさせた（収率８７．５％）。単離された生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．２５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．８０−１．５０（１０Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），４．３３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
【０１９０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：９．９，１０．９，１４．１，１６．５，１８．７，１９．６，２１．７，２３．７，２７．８，２８．９，３０．０，３３．６，３６．６，３９．８，４１．２，４４．０，４５．１，５１．４，６５．９，７２．６，９５．８，１７６．４
【０１９１】
実施例１４
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−５β−ヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＩＩｄ）の合成
【化７４】
１００ｍｌの水中、１０ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液を、７ｇ（０．０１６モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＶＩＩ）、１２０ｍｌの塩化メチレンおよび２８ｍｌのテトラヒドロフランにより形成される溶液に加え、０．１５ｇ（０．０００９６モル）の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）および４．８４ｇ（０．０２１モル）のトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）を一部加えながら、２相が室温で混合される程度に十分撹拌しながら維持した。反応混合物を少なくとも別途１時間撹拌しながら維持し、２相をデカントし、引き続き有機相を１００ｍｌのメタ重亜硫酸ナトリウムおよび１００ｍｌの水からなる７％水溶液で洗浄した。得られた有機相を最終容量が２０ｍｌになるまで減圧下で蒸留し、その後７０ｍｌのヘプタンを加え、懸濁液を形成し、ろ過し、得られた固体をヘプタンで洗浄し、乾燥させ、５．６ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−５β−ヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＩＩｄ）を得た（収率、８０％）。単離された生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．４５−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．００−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１９３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１０．２，１２．７，１５．８，１７．０，１８．１，２０．３，２２．０，２４．４，２４．９，２９．５，３０．７，３４．２，３４．４，３６．８，３７．１，４１．９，４５．８，５１．６，５４．４，７５．８，９６．４，１７７．０，２１０．７
【０１９４】
実施例１５
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−５β−ヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＩＩｄ）の合成
【化７５】
ＵＳ６９３３３９５号のカラム６における実施例に既に記載されている条件を用いて、５位のヒドロキシル基を脱離させることにより、ドロスピレノン（Ｉ）を得た。
【０１９５】
実施例１６
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）由来ドロスピレノン（Ｉ）の合成
【化７６】
０．２ｇの５％白金炭素（５０％含水量）を、１ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）および２０ｍｌの酢酸エチルにより形成される溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌しながら維持された。触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を、（ＩＩｅ）および（ＩＩｄ）それぞれ約５０％により形成される混合物からなる得られた溶液に加え、少なくとも３０分間撹拌した。０．１ｍｌのトリエチルアミンを加え、溶剤を蒸発、乾燥させて、０．７４ｇのドロスピレノン（Ｉ）を得た。収率：８６％。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１７位にスピロラクトン基を有するステロイドを得る方法、特に、一般にドロスピレノンとして知られている、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトンを工業的に得る方法、および上記方法における有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の中で言及される化合物は、たとえば、ドロスピレノン、スピロレノンまたはプロレノンであることができ、式（Ｉ）のドロスピレノンは特に興味深いものである。
【化１】
【０００３】
ドロスピレノンは、プロゲストゲン活性、抗鉱質コルチコイド活性および抗アンドロゲン活性を特に有し、それゆえ、その避妊薬としての用途のための医薬組成物において用いられている。
【０００４】
当該化合物を得るための多くの化学的方法が記述されてきており、その中で主な合成上の困難は、ベータ配置におけるシクロプロピル基の配置およびラクトン基の導入である。
【０００５】
この化合物が最初に記載されたＤＥ２６５２７６１号には、それを得るための合成ルートが記載されており、ラクトン基が合成の初期段階で導入されている。
【化２】
【０００６】
この方法は次の主な欠点を有している。すなわち、カラムクロマトグラフィーのような非工業的技術によって精製を行うことを強いる、６位、７位へのシクロプロピルの非ジアステレオ選択的な導入、およびＳｔｅｒｏｉｄｓ，７１，７４５−５００，２００６およびＥＰ９１８７９１Ｂ１号に記載されているように、特に酸性媒体中で、異性化し得る１７位のラクトン基の不安定性は、最終生成物に関連する主な不純物のひとつであるイソラクトンを生じさせる。
【０００７】
特に、ラクトンの異性化、および精製することが非常に困難な関連不純物としてのイソラクトンの生成を抑制するために、合成の最終段階としてラクトン基の導入が実行されており、さらにその形成の時に、反応条件がコントロールされている合成ルートを用いることが望ましい。
【０００８】
米国特許４４１６９８５号には、６位、７位のシクロプロピルの非ジアステレオ選択的な導入が解消され、さらに最終合成段階でラクトンが得られる方法が記載されている。
【化３】
ここで、ラクトンは、所望の生成物を生じさせるために形成されるテトラオールの水素化および引き続き酸化を受けるプロパルギルアルコールを添加することによって同時に導入される。
【０００９】
しかしながら、三酸化クロム等の有毒酸化剤の存在下における最終段階の酸化条件は、クロマトグラフィーカラムによって精製される生成物を生じさせ、形成されるラクトンの部分的な異性化が、使用される酸性媒体と、当該異性化において助けとなるクロム塩の存在とにより起こる。
【００１０】
ＥＰ９１８７９１Ｂ１号は上記の欠点を示し、ひとつの解決策として、臭素酸ナトリウムの存在下で触媒量の三塩化ルテニウムを用いることにより、最終テトラオール中間体の酸化条件を緩和することを提案する。これらの条件下で、５−β−ヒドロキシ誘導体：
【化４】
は中間体として単離され、制御された条件下、酸性媒体中でヒドロキシル基を取り除き、その結果イソラクトンの出現を防止することにより、最終ドロスピレノンを生じさせる。
【００１１】
これらの条件下で、クロマトグラフィー純度はまだ９３％であるドロスピレノンが単離され、より高い純度の生成物を得るためにはクロマトグラフィー技術を使用する必要性があることが記載されている。
【００１２】
ＵＳ２００５／１９２４５０号も、その酸化によって、または、予め下記ラクトール誘導体を単離することによって、直接最終ドロスピレノンを得るために、テトラオール中間体を用いている。
【化５】
【００１３】
たとえば二酸化マンガン、オッペナウアー酸化条件、ＴＥＭＰＯ等の存在下における次亜塩素酸ナトリウムの使用など様々な酸化条件が記載されている。これらにおいて得られるドロスピレノンもまたカラムクロマトグラフィーによって単離される。
【００１４】
酸化条件下でテトラオール中間体の部分的または完全酸化という同様の手法に従うその他の特許または特許出願には、たとえばＥＰ１８２８２２２Ｂ１号およびＥＰ１７４６１０１Ｂ１号がある。
【００１５】
以上のように、合成の最終段階としてラクトン基を導入する、すべての合成のための提案されている手法は、ドロスピレノンを得るためにその後酸性媒体中で脱離されるテトラオール中間体の完全または部分酸化反応である。すべての場合、最終段階の最終条件は、目的生成物の精製を複雑化させる酸化剤、およびラクトンの分解に由来する不純物、たとえばイソラクトン等の生成を可能にする酸性媒体中における脱離条件を伴う。
【００１６】
したがって、当技術分野に属する知られた方法に関するすべての又は一部の課題を克服する、スピロラクトン機能を有するステロイド誘導体を得る代替方法を開発することが必要である。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、ステロイド、特にドロスピレノンを調製する方法を提供するという課題に向けられたものである。この方法は、好ましくは最終合成段階として、１７位にラクトン基を導入することを許容し、加えて、最終精製を複雑化させる酸化剤、またはたとえばイソラクトンの生成を伴う目的生成物の分解を助ける酸性条件の使用を抑制する。
【００１８】
本発明により提供される解決手段は、本発明者等が、驚くべきことに、［以下に定義される］式（ＩＩＩ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７−β−ヒドロキシ−１７−α−カルボキシアルキル−エチニルステロイドの誘導体を生じさせるために、アルキニルエステル、特にプロパルギルエステルを、［以下に定義される］式（ＩＶ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７−カルボニルステロイドの誘導体の１７位に導入することによって、非酸化的方法で、ラクトン基を導入することが可能となるということに気づいた、という事実に基づく。
【００１９】
本発明によって提供される方法は多数の利点を有している。それは、その後にスピロラクトンを作り出すために必要な、エステルの形でカルボキシル基を有する側鎖が、単一の合成ステップで導入されるからである。
【００２０】
それゆえ、本発明は、ステロイド、特にドロスピレノンの合成において有用な合成中間体となる、式（ＩＩＩ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７−ヒドロキシ−１７−カルボキシ−アルキルエチニルステロイドの誘導体またはその溶媒和物を得る効率的な方法を提供する。
【００２１】
したがって、ある側面において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル保護基である）
またはその溶媒和物に関する。
【００２２】
別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を得る方法に関し、該方法は、式（ＩＶ）の化合物：
【化７】
を、式（Ｖ）のプロパルギルエステル：
【化８】
（式中、ＲおよびＲ１は、上記のとおり定義される）と、塩基の存在下で反応させることを含んでなる。
【００２３】
別の側面において、本発明は、ドロスピレノン（Ｉ）：
【化９】
を得る方法に関し、該方法は、
式（ＩＩＩ）の化合物を用意し、そして
上記式（ＩＩＩ）の化合物を、
１） 任意に、Ｒ１がヒドロキシル保護基である場合、３位のヒドロキシル基を脱保護し、
２） ３位のヒドロキシル基を酸化し、式（ＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化１０】
（式中、Ｒは式（ＩＩＩ）の化合物に関して既に定義されたものである）、そして
上記式（ＩＩ）の化合物を、シーケンスＡ、Ｂ、およびＣから選ばれる一連の反応に付すことを含んでなり、ここで、
シーケンスＡは、以下の工程を含み：
ａ１） 式（ＩＩ）の化合物を脱離反応または脱離／鹸化反応に付し、式（ＩＩａ）の中間体を生じさせ、
【化１１】
（式中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）
ａ２） 上記式（ＩＩａ）の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｃ）の中間体を生じさせ、
【化１２】
（式中、Ｒ２は、既に定義されたものである）、そして
ａ３） 上記式（ＩＩｃ）の化合物を酸性条件下で処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ａ２）およびａ３）は選択的にワンポットで行われるものであり、
シーケンスＢは、以下の工程を含み：
ｂ１） 式（ＩＩ）の化合物をパラジウム触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｂ）の中間体を生じさせ、
【化１３】
そして
ｂ２） 上記式（ＩＩｂ）の化合物を白金触媒の存在下で水素化反応に付し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｂ１）およびｂ２）は選択的にワンポットで行われるものであり、
並びに、
シークエンスＣは、以下の工程を含み：
ｃ１） 式（ＩＩ）の化合物を、白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の中間体を生じさせ、
【化１４】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）
そして、
ｃ２） 式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｃ１）およびｃ２）は選択的にワンポットで行われるものである。
【００２４】
別の側面において、本発明は、ドロスピレノン（Ｉ）：
【化１５】
を得る方法に向けられたものであり、該方法は、
既に定義したとおりの式（ＩＩＩ）の化合物を用意し、
その後、
ｄ１） 上記式（ＩＩＩ）の化合物を、金属触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＶＩ）の中間体を生じさせ、
【化１６】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）
ｄ２） Ｒ１が保護基の場合、上記式（ＶＩ）の化合物の３位のヒドロキシル基を脱保護化し、その後エステル交換反応を行って、式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化１７】
ｄ３） 式（ＶＩＩ）の化合物を酸化させ、式（ＩＩｄ）の化合物を生じさせ、
【化１８】
そして、
ｄ４） 式（ＩＩｄ）の化合物を脱離反応に付し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせる。
【００２５】
別の側面において、本発明は、以下のリストから選ばれる化合物またはその溶媒和物に関する：
【化１９】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は、上で定義されたものである）。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の文脈において、次の用語は以下に詳述される意味を有する。
【００２７】
用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１〜８の炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルカン由来のラジカルを示し、好ましくは１〜６の炭素原子を含み（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、単結合によってその分子の残りに結合している。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンテル、およびヘキシルが挙げられる。
【００２８】
本明細書において、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３〜８の炭素原子を含むシクロアルカン由来のラジカルを示し、好ましくは３〜６の炭素原子を含む（「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられる。
【００２９】
本明細書において、用語「アリール」は、６〜１４の炭素原子を含む芳香族炭化水素由来のラジカルを示し、好ましくは６〜１０の炭素原子を含み、たとえばフェニル、トリル、キシリル、ナフチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書において、用語「ヒドロキシル保護基」は、ヒドロキシル基を保護することができるすべての官能基を含む。上記ヒドロキシル保護基の具体例は、Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（１９９９），Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓにおいて記述されている。ヒドロキシル基保護基の例としては、シリルエーテル、エーテル、エステル、スルホン酸塩、スルフェン酸塩、スルフィン酸塩、炭酸塩、カルバミン酸塩が挙げられる。ヒドロキシル基保護基は、好ましくは式Ｓｉ（Ｒ６）（Ｒ７）（Ｒ８）のシリルラジカルであり、ここで、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、互いに独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを表す。
【００３１】
同様に、本発明において記載された化合物は、遊離の化合物または溶媒和物（たとえば、水和物）として結晶の形態であることができ、双方の形態が本発明の範囲内にあると理解される。溶媒和の方法は当技術分野において一般に知られている。適切な溶媒和物は薬学的に許容できる溶媒和物である。
【００３２】
式（ＩＩＩ）の化合物
一つの側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化２０】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル保護基である）
またはその溶媒和物に関する。
【００３３】
一つの特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、より好ましくはエチルである。
【００３４】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は、水素、シリル化ヒドロキシル保護基から選ばれる。好ましくは、Ｒ１は、水素、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれる。
【００３５】
別の特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ１は水素およびシリル化ヒドロキシル保護基から選ばれる。別のさらに特定の実施形態において、Ｒはエチルであり、Ｒ１は好ましくは水素、トリメチルシリル、およびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれる。
【００３６】
特定の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物は下記から選ばれるものまたはその溶媒和物である。
【化２１】
【００３７】
式（ＩＩＩ）の化合物を得る方法
別の側面において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を得るための方法（以下「本発明の方法」という）に関し、
【化２２】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基である）
この方法は、式（ＩＶ）の化合物：
【化２３】
（式中、Ｒ１は既に定義したものである）を、式（Ｖ）のプロパルギルエステル：
【化２４】
（式中、Ｒは既に定義したものである）と、塩基の存在下で反応させる工程を含んでなる。
【００３８】
本発明の方法は、式（ＩＶ）の化合物を、塩基とプロパルギルエステル（Ｖ）との反応によって生成されるプロパルギルエステルのアニオンと反応させることを含む。
【００３９】
本発明の方法を実施するために、種々のプロパルギルエステル、特に、エチルプロピオラート（プロピオール酸エチル）、メチルプロピオラート、ｔ−ブチルプロピオラート、イソブチルプロピオラートおよびこれらの混合物からなる群から選ばれるものを用いることができる。特定の、かつ好ましい実施形態において、プロパルギルエステルはエチルプロピオラートである。
【００４０】
本発明の方法において使用される塩基は、プロパルギルエステルのプロトンを受け取ることができる任意の有機または無機塩基であることができる。使用され得る有機または無機塩基の説明に役立つ非制限的な例としては、たとえば、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＨＭＤＳＬｉ）、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアミド、たとえば、ブチルリチウム、ヘキシルリチウム等のアルキライドリチウム；水素化ナトリウム、水素化リチウム、またはその他プロパルギルエステルのプロトンを受け取ることができると考えられる類似の任意の無機塩基が挙げられる。１または２以上の有機および／または無機塩基が使用され得る。本発明の特定の実施形態において、有機塩基は、リチウムジエチルアミド、ＨＭＤＳＬｉ（リチウムヘキサメチルジシラジド）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）およびこれらの混合物から選ばれ、無機塩基は、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびこれらの混合物から選ばれる。より好ましくは、塩基はリチウムアミドである。
【００４１】
特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物とプロパルギルエステル（Ｖ）との反応は、ある適切な有機溶媒、たとえば、非環式エーテル（たとえば、ジイソプロピルエーテル）もしくは環式エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）などのエーテル、たとえばジクロロエタンなどのハロゲン化溶剤、中で、またはたとえばトルエン等の芳香族溶剤中で、行われる。
【００４２】
本発明の方法の付加反応は、好ましくは過剰の塩基の存在下で行われる。たとえば、トルエン中でリチウムアミドを用いる場合、式（ＩＶ）のステロイドの１当量に対し２から２０当量の間の塩基、好ましくは４から１４当量の間の塩基の使用が要求される。
【００４３】
プロパルギルエステル（Ｖ）の量は、式（ＩＶ）のステロイドに対し、広い範囲において、通常は１から６当量の間で、好ましくは１．２から２当量の間で、変化することができる。
【００４４】
見出された背景技術の文書は、たとえばプロパルギルエステルから獲得されたリチウムアニオンは−７８℃超の温度で容易に分解するということを示唆するが（たとえば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５，２８，１９８０；Ｊ．Ａｍ．．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２２，１００３３，２０００；Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ‘ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ８，ｐ．２５９，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６７９，１９７７参照）、本発明者等は、驚くべきことに、塩基とのプロパルギルエステルのアニオンの形成、およびそれのその後のステロイドへの付加の双方が、ある特定の化合物のこのような分解を伴うことなく、より高い温度で行うことができるということを見出した。したがって、特定の実施形態において、本発明の方法が行われる温度は−１０℃から６０℃の間に及び、通常−７６℃といった先行技術に記載されているような厳しい冷却条件下で反応を行う必要がない。本発明の方法は、驚くべきことに、室温以上で触媒を用いて反応させた後のトリマーおよび他のプロパルギルエステルの誘導体の形成を記述する先行技術（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８３，２９４４，１９６１参照）に記載されている欠点を克服するものである。
【００４５】
反応速度は温度および使用される溶剤双方に依存し、温度が−１０℃から６０℃の間では、反応は１５分から１２時間の間の期間に、通常３０分から６時間の間に起こる。
【００４６】
特定の実施形態において、溶剤としてテトラヒドロフランを、および塩基としてリチウムアミドを用いて反応が行われた場合、一般的な反応温度は０℃から５℃の間であり、反応時間は約２から３時間である。
【００４７】
別の特定の実施形態によれば、溶剤としてテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド（ＴＨＦ／ＤＭＦ）混合物を、および塩基としてナトリウムアミドを用いた場合、一般的な反応温度は０℃から５℃の間であり、反応時間は約３から４時間である。
【００４８】
別の特定の実施形態によれば、溶剤としてトルエンを、および塩基としてリチウムアミドを用いた場合、反応温度は約２５℃であり、反応時間は約２から４時間である。
【００４９】
別の特定の実施形態によれば、溶剤としてトルエンを、および塩基としてリチウムアミドを用いた場合、反応温度は約４０℃であり、反応時間は約１から３時間である。
【００５０】
別の特定の実施形態によれば、溶剤としてトルエンを、および塩基としてＨＭＤＳＬｉを用いた場合、反応温度は約０℃であり、反応時間は約０．５から３時間である。
【００５１】
これらの場合のいずれにおいても、反応温度における顕著な増加は、不純物、主に、プロパルギルエステルの重合に由来する不純物の増加、および最終収率の減少を伴うおそれがある。
【００５２】
本発明の方法は、高度の純度および高収率（通常約８０％以上）で式（ＩＩＩ）の化合物を得ることを可能とする。
【００５３】
得られる式（ＩＩＩ）の化合物は直接に用ることができ、また、従来の且つ工業的に許容される方法により、たとえば晶析プロセス等により、精製することができる。上記晶析のための適切な溶剤の具体的かつ非制限的な例としては、エチルアセテート（酢酸エチル）、トルエン、ヘプタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等およびこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶剤は酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン、ヘプタンおよびこれらの混合物から選ばれる。
【００５４】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒがエチル基で、かつ、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基の場合、生成物はトルエンまたはトルエン／ヘプタン中で精製することができ、対応するトルエン半溶媒和物を生じさせる。
【００５５】
別の特定の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒがエチル基で、かつ、Ｒ１が水素の場合、生成物はＤＣＭまたはＤＣＭ／ヘプタン中で精製することができる。
【００５６】
特定の実施形態によれば、Ｒ１がＴＢＤＭＳ基である式（ＩＶ）の化合物と、Ｒがエチル基である式（Ｖ）の化合物との、トルエン中で、８当量のリチウムアミドを用いる式（ＩＩＩ）の化合物の生成反応は、式（ＩＩＩ）の化合物に相当する化合物を生じさせ、それはトルエン半溶媒和物の形で、８０％超の収率で単離される。
【００５７】
別の特定の実施形態によれば、式（ＩＩＩ）の化合物の生成反応は、Ｒ１がＴＢＤＭＳ基である式（ＩＶ）の化合物と、Ｒがエチル基である式（Ｖ）の化合物とを、トルエン中で、２当量のＨＭＤＳＬｉを用いる反応によって行われ、式（ＩＩＩ）の化合物に相当する化合物を生じさせ、それは約７７％の収率で単離される。
【００５８】
Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の出発物質は、たとえば、以下の合成スキームに記載される、１７位におけるケト誘導体の取得を記載するＵＳ４４１６９８５号、ＵＳ４４３５３２７号またはＥＰ１８２８２２２号に述べられる様な従来技術として知られる方法によって得ることができる。
【化２５】
【００５９】
Ｒ１がヒドロキシル保護基である式（ＩＶ）の化合物は、順に、Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の化合物から、ヒドロキシル基を保護する従来技術として知られる方法により、たとえばＧｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（１９９９），Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ（ＩＳＢＮ ０−４７１−１６０１９−９）により説明される方法等により、ヒドロキシル基を保護するによって、得ることができる。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｒ１がＴＢＤＭＳ基またはＴＭＳ（トリメチルシリル）基である式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ１が水素である式（ＩＶ）の化合物と、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルまたは塩化トリメチルシリルとの、それぞれＤＭＦ中で、たとえばトリエチルアミン等の塩基の存在下での、反応によって得ることができる。これらの化合物はＤＭＦ／水中で結晶化させられ得る。
【００６１】
別の側面において、本発明は、１７位にスピロラクトン基を有するステロイドの合成において、好ましくはドロスピレノン（Ｉ）の合成において、有用な中間体としての、上記式（ＩＩＩ）のステロイドまたはその溶媒和物の使用に関する。
【００６２】
ドロスピレノン（Ｉ）を得る方法
本発明の別の側面は、ドロスピレノン（Ｉ）を得る方法に関し、
【化２６】
この方法は、
−式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を用意し、
【化２７】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選ばれるものであり、かつ
Ｒ１は、水素およびヒドロキシル保護基から選ばれる）、そして
−上記式（ＩＩＩ）の化合物を、
１） 任意に、Ｒ１がヒドロキシル保護基である場合、３位のヒドロキシル基を脱保護し、
２） ３位のヒドロキシル基を酸化し、式（ＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化２８】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）、および
−上記式（ＩＩ）の化合物を、シーケンスＡ、Ｂ、およびＣ（下記）から選ばれる一連の反応に付すことを含んでなる。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ８アルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、より好ましくはエチルである。
【００６４】
別の特定の実施形態において、Ｒ１は水素またはシリル化ヒドロキシル保護基であり、好ましくは、より特定の実施形態において、Ｒ１は水素、トリメチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００６５】
別の特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ３アルキルであり、かつ、Ｒ１は水素またはシリル化ヒドロキシル保護基である。好ましくは、より特定の実施形態において、Ｒはエチルであり、かつ、Ｒ１は水素、トリメチルシリル、またはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【００６６】
本発明の特定の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１が水素であるか、
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルであるか、または
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１がトリメチルシリルである、式（ＩＩＩ）の化合物の使用を包含する。
【００６７】
必要であれば、上記ヒドロキシル基脱保護反応１）は、公知の方法によって、たとえば、Ｇｒｅｅｎ Ｔ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第３版（１９９９），Ｅｄ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ（ＩＳＢＮ ０−４７１−１６０１９−９）により説明される複数の方法のいずれかに従って行われ得る。
【００６８】
式（ＩＩＩ）の化合物における保護基Ｒ１がシリル基である場合、それは、たとえばフッ化物塩、エタノール中の塩酸等の無機酸、テトラヒドロフラン中のギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、および、場合によっては、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）等の酸化媒体を用いて、容易に脱離させることができる。
【００６９】
とりわけ、上記保護基Ｒ１がトリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である場合、フッ化ピリジニウム、フッ化カリウムまたはフッ化アンモニウム等のフッ化物塩が当該保護基の脱離のために使用され得る。室温で、テトラヒドロフラン等の溶剤中のフッ化テトラブチルアンモニウムが、より好ましく使用され、得られる生成量（収率）は定量的またはほぼ定量的なものである。
【００７０】
工程１）後に得られる式（ＩＩＩ）の化合物は直接使用することができ、あるいは、従来の且つ工業的に許容される方法によって、たとえば晶析プロセス等によって、精製することができる。上記晶析のための適切な溶剤の具体的かつ非制限的な例としては、ジクロロメタン、ヘプタン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶剤は、ジクロロメタンおよびジクロロメタン／ヘプタンから選ばれる。特定の実施形態において、Ｒがエチル基の場合、式（ＩＩＩ）の化合物はジクロロメタンおよびジクロロメタン／ヘプタン中で晶析され得る。
【００７１】
あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物における保護基Ｒ１が、たとえばメトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルまたは２−メトキシ−エトキシメチルエーテル等のエーテル誘導体である場合、それらは酸性媒体を用いることによって脱離させることができる。
【００７２】
式（ＩＩＩ）の化合物における保護基Ｒ１が、たとえばフェニルエステル等のエステル誘導体である場合、それはフッ化テトラブチルアンモニウムまたはメタノリック水酸化ナトリウム等のフッ化物塩を用いることによって脱離させられ得る。
【００７３】
式（ＩＩＩ）の化合物における保護基Ｒ１がトリハロ酢酸塩、特にトリフルオロ酢酸塩である場合、それは弱塩基性条件下で脱離させることができる。
【００７４】
Ｒ１が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、酸化反応によって、式（ＩＩ）の中間体に変換され得る（工程２）：
【化２９】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）。
【００７５】
この工程は、たとえばＵＳ４４１６９８５号、ＵＳ６１２１４６５号、ＥＰ１５７１１５３号、ＥＰ１８２８２２２号に記載される方法に従い、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド（ＴＥＭＰＯ）、次亜塩素酸カルシウム、トリクロロイソシアヌル酸またはこれらの混合物などの試薬を用いることによって、ヒドロキシル基をカルボニル基に変化させることを許す、任意の酸化反応によって行うことができる。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｒがエチルである式（ＩＩＩ）の化合物の、その対応する式（ＩＩ）のケトンへの変換は、室温で、ＴＥＭＰＯの存在下で、ジクロロメタン／テトラヒドロフラン、および水／炭酸水素ナトリウムまたはカリウムの混合物により形成される二相系で、トリクロロイソシアヌル酸の使用によって行われる。
【００７７】
得られる式（ＩＩ）の化合物は直接用いることができ、または、従来の且つ工業的に許容される方法により、たとえば晶析プロセス等により、精製することができる。上記晶析のための適切な溶剤の具体的かつ非制限的な例として、ジクロロメタン、ヘプタン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルおよびこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶剤はジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合物から、ヘプタンとともに、選ばれる。特定の実施形態によれば、Ｒがエチル基の場合、式（ＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、ＤＣＭ／ヘプタンまたはトルエン／ＤＣＭ中での晶析によって精製され得る。
【００７８】
得られる式（ＩＩ）の化合物は、その後、以下に詳述されるシーケンスＡ、Ｂ、およびＣから選ばれる一連の反応によって、ドロスピレノン（Ｉ）へ変換することができる。
【００７９】
シーケンスＡは以下の工程を含み、
ａ１） 式（ＩＩ）の化合物を、脱離または脱離／鹸化反応に付し、式（ＩＩａ）の化合物を生じさせ、
【化３０】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはベンジルである）
ａ２） 上記式（ＩＩａ）の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｃ）の中間体を生じさせ、
【化３１】
（式中、Ｒ２は既に定義されたものである）、そして
ａ３） 上記式（ＩＩｃ）の化合物を、酸性条件下で処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ａ２）およびａ３）は選択的にワンポットで行われる。
【００８０】
本発明によれば、最初の離脱反応［工程ａ１）］は、
ａ）たとえばＴＨＦ、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の溶剤中に、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機または無機酸を触媒量または等モル量で含む酸性媒体中で、これらの条件下では、反応は室温（約１８℃から２５℃）で好ましく生じ、
あるいは
ｂ）ＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエンまたは水等の溶媒中に、たとえば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等を１から３当量で含む塩基性媒体中で、これらの条件下では、反応は０℃から室温で生じる。
【００８１】
工程ａ１）の最初の段階で、Ｃ５位のヒドロキシルの脱離が起こり、酸（Ｒ２＝水素）またはエステル（Ｒ２＝水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジル）であり得る、式（ＩＩａ）の中間体が提供される。
【００８２】
以下に示すとおり、反応が塩基性媒体を用いて行われ、かつ、撹拌状態が維持される場合、第２段階として、Ｒ２が水素である式（ＩＩｉ）の酸性中間体を生じさせるエステル（ＩＩａ）の鹸化が起こる。
【化３２】
【００８３】
一つの特定の実施形態において、Ｒ２がエチル基の場合、脱離反応ａ１）は、
− エステル（ＩＩａ）を生じさせるために、室温で、硫酸水素カリウムまたはｐ−トルエンスルホン酸を用いて、テトラヒドロフラン中で、または、
− 酸（ＩＩｉ）を生じさせるために、室温で、水酸化リチウムを用いて、水中で、または、
− エステル（ＩＩａ）を生じさせるために、０℃で、炭酸ナトリウムを用いて、メタノール中で、行われる。
【００８４】
必要に応じて、工程ａ１）で得られる式（ＩＩａ）の中間体は、水素化工程ａ２）で直接用いることができ、または、その代わりに、トルエン、酢酸エチルおよびこれらの混合物等の溶剤を、ヘプタンとともに用いて、再結晶化または析出によって単離および精製することができる。
【００８５】
水素化反応［工程ａ２）］は、式（ＩＩｃ）の化合物を生じさせるために、大気圧下で、かつ、エタノール、酢酸エチル等の溶剤の存在下で、かつ、好ましくは室温で、触媒として白金またはパラジウムを用いることによって行われる。
【００８６】
水素化反応において、直接ドロスピレノン（Ｉ）を得ることも、またはドロスピレノン（Ｉ）とラクトン化されていない中間体（ＩＩｃ）との混合物を得ることも可能であり、ここで後者は、酸性媒体中で同時にまたは後処理で、工程ａ３）に従ってドロスピレノン（Ｉ）に変換され得る。工程ａ３）における酸性条件は、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機および無機酸の双方を、通常触媒量で用いることによって整えられ得る。当該反応は室温で起こり得る。
【００８７】
また、工程ａ２）およびａ３）は、たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはエタノール等の溶媒中で、式（ＩＩａ）の化合物に、好ましくは触媒的に、有機または無機酸を加え、その後、大気圧下、水素化条件下で、Ｐｔ／Ｃ（白金炭素）またはＰｄ／Ｃ（パラジウム炭素）等の触媒の添加を含む酸処理によって、選択的にワンポットで行われる。
【００８８】
シーケンスＢは、以下の工程を含み、
ｂ１） 式（ＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｂ）の中間体を生じさせ、
【化３３】
そして、
ｂ２） 上記（ＩＩｂ）の化合物に、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、ドロスピレン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｂ１）およびｂ２）は選択的にワンポットで行われる。
【００８９】
シーケンスＢによれば、式（ＩＩ）の化合物は、選択された触媒の種類に依存する触媒水素化プロセスによって、ドロスピレノン（Ｉ）を直接生成することができる。
【００９０】
したがって、式（ＩＩ）の化合物が、最初にパラジウム触媒、好ましくはパラジウム炭素の存在下で、その後、白金触媒、好ましくは白金炭素が添加される第二工程で水素化条件にさらされた場合、ドロスピレノン（Ｉ）が直接得られる。ここで、双方の工程は大気圧下で行われる。
【００９１】
特定の実施形態において、このプロセスは、最初にパラジウム触媒およびその後白金触媒が加えられるワンポット・プロセスの形態で行われ得る。
【００９２】
また、パラジウムを用いる水素化における中間体として得られる中間体（ＩＩｂ）は、最初に、たとえば濾過によって単離され、その後、白金触媒の存在下でドロスピレノン（Ｉ）に変換させることができる。ここで、双方の工程において、同じ溶剤または別の異なる溶剤が使用され得る。
【００９３】
中間体（ＩＩｂ）は、必要であれば、たとえばＤＭＦ／水を用いて、任意に、単離および精製されることができ、その後、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせるために、白金炭素の存在下で触媒水素化に付すことができる。
【００９４】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物の水素化反応が、大気圧下で、パラジウム炭素を用いて、酢酸エチルまたはエタノール等の溶剤中で行われる場合、５位のヒドロキシル基の脱離、およびアルキンの部分的還元が起こり、対応するアルケン誘導体を生じさせ、それが分子内エステル交換プロセスによって、不飽和ラクトン（ＩＩｂ）を生じさせる。これらの反応条件で、白金触媒の後添加は不飽和ラクトン（ＩＩｂ）を還元させ、飽和ラクトン（Ｉ）またはドロスピレノンとすることを可能にするために要求される。
【００９５】
これらの条件下では、酸化および酸性条件双方は、ドロスピレノン（Ｉ）を得ながら回避される。
【００９６】
シーケンスＣは以下の工程を含み、
ｃ１） 式（ＩＩ）の化合物を、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の中間体を生じさせ、
【化３４】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）
そして、
ｃ２） 式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の化合物を、酸性条件下で、処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｃ１）およびｃ２）は選択的にワンポットで行われる。
【００９７】
特定の実施形態において、これらの２つの工程［ｃ１）およびｃ２）］は、触媒を脱離することなく、ワンポット・プロセスで行うことができる。
【００９８】
あるいは、シーケンスＣは２つの工程で行うことができ、すなわち、水素化が起こった時点で、反応混合物は触媒を回収するために濾過に付し、その後、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせるために酸処理される。
【００９９】
水素化反応［工程ｃ１）］は、好ましくは、大気圧下で、触媒として白金炭素を用いて、かつ、エタノールまたは酢酸エチル等の溶剤を用いて行われる。この工程ｃ１は好ましくは室温で行われる。
【０１００】
水素化反応［工程ｃ１）］の間、式（ＩＩｅ）の中間体を生じさせるためにプロパルギルエステルの還元が、そして式（ＩＩｄ）のラクトンを得るために後者（式（ＩＩｅ）の中間体）の部分的エステル変換が観察される。双方の中間体は水素化プロセスの終わりに様々な比率で存在する。
【０１０１】
双方の中間体の混合物は、ドロスピレノン（Ｉ）への変換のために、式（ＩＩｄ）の中間体については、ヒドロキシル基の脱離によって、そして式（ＩＩｅ）の中間体については、ラクトンを生じさせるために、ヒドロキシル基の脱離および分子内エステル変換によって、酸性条件下で処理に付される［工程ｃ２）］。
【０１０２】
酸性条件を整えるために、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機および無機酸双方が、触媒量または等モル量で使用され得る。たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の溶剤が使用され得る。そして反応は好ましくは室温で起こる。
【０１０３】
好ましい実施形態において、本発明はドロスピレノン（Ｉ）を得るための方法を提供し、この方法は、
ａ） 式（ＩＶａ）の化合物：
【化３５】
を保護して、式（ＩＶｂ）の化合物を生じさせ、
【化３６】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｂ） 上記式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物：
【化３７】
と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせ、
【化３８】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｃ） 上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせ、
【化３９】
ｄ） 上記式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基を酸化種の存在下で酸化させ、式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせ、
【化４０】
ｅ） 式（ＩＩｆ）の化合物を脱離反応に付し、式（ＩＩｇ）の中間体を生じさせ、
【化４１】
ｆ） 式（ＩＩｇ）の化合物を白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｈ）の中間体を生じさせ、
【化４２】
そして、
ｇ） 式（ＩＩｈ）の化合物を酸の存在下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生成する。
【０１０４】
本発明によれば、特定の実施形態において、工程ａ）の保護反応は、塩基および有機溶剤の存在下で、ＴＢＤＭＳトリフラートまたはハライドを用いて行われる。好ましい実施形態において、当該塩基は有機塩基、好ましくはアミンであり、当該溶剤はエーテル、ハロゲン化溶剤またはＤＭＦ等の適切な有機溶剤である。より特定の実施形態において、当該反応は、塩基としてトリエチルアミンおよび溶剤としてＤＭＦを用い、塩化ＴＢＤＭＳの存在下で起こる。
【０１０５】
工程ｂ）のための反応条件は、本発明の方法［つまり、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のプロパルギルエステルと反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得る方法］に関して上述した反応条件と同一である。特定の実施形態において、当該反応は、塩基としてのリチウムアミドまたはＨＭＤＳＬｉ、および芳香族溶剤、好ましくはトルエンの存在下で行われる。
【０１０６】
工程ｃ）は、フッ化ピリジニウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物塩を用いて行われ得る。特定の実施形態において、当該反応は、たとえばエーテル、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶剤中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行われる。
【０１０７】
ヒドロキシル基の酸化［工程ｄ）］は、好ましくは、ＴＥＭＰＯ、次亜塩素酸カルシウム、トリクロロイソシアヌル酸またはこれらの混合物等の酸化剤の存在下で行われる。特定の実施形態において、当該反応は、ＴＥＭＰＯの存在下で、トリクロロイソシアヌル酸、並びにジクロロメタン／テトラヒドロフランおよび水／炭酸水素ナトリウムの混合物により形成される二相系を用いて行われる。
【０１０８】
脱水工程［工程ｅ）］は、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の酸性媒体中で、たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の有機溶剤の存在下で、好ましく起こる。特定の実施形態において、当該反応はテトラヒドロフランを含む媒体中で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて行われる。
【０１０９】
特定の実施形態において、水素化反応［工程ｆ）］は、酢酸エチルの存在下で、水素雰囲気下で、好ましくは超過気圧、たとえば０．１ｂａｒ（１０４Ｐａ）の超過気圧で、触媒として白金炭素を用いて行われる。
【０１１０】
最後に、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせるための式（ＩＩｈ）の化合物の処理［工程ｇ）］は、特定の実施形態において、たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の有機溶剤の存在下で、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウムを用いて行われ得る。より特定の実施形態において、当該反応は酢酸エチルを含む媒体中で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて行われる。
【０１１１】
別の好ましい実施形態において、本発明はドロスピレノン（Ｉ）を得る方法を提供し、この方法は、
ａ） 式（ＩＶａ）の化合物：
【化４３】
を保護し、式（ＩＶｂ）の化合物を生じさせ、
【化４４】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｂ） 式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物：
【化４５】
と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせ、
【化４６】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｃ） 上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせ、
【化４７】
ｄ） 上記式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基を酸化種の存在下で酸化し、式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせ、
【化４８】
ｅ） 式（ＩＩｆ）の化合物を脱離および鹸化反応に付し、式（ＩＩｉ）の中間体を生じさせ、
【化４９】
ｆ） 式（ＩＩｉ）の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｊ）の中間体を生じさせ、
【化５０】
そして、
ｇ） 式（ＩＩｊ）の化合物を酸の存在下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生成させる。
【０１１２】
本発明のこの好ましい実施形態によれば、式（ＩＶｂ）の化合物を生じさせるための式（ＩＶａ）の化合物の保護反応［工程ａ）］は、特定の実施形態において、塩基および有機溶剤の存在下で、ＴＢＤＭＳトリフラートまたはハライドを用いて行われる。好ましい実施形態において、当該塩基は有機塩基、好ましくはアミンであり、当該溶剤はエーテル、ハロゲン化溶剤またはＤＭＦ等の適切な有機溶剤である。特定の実施形態において、当該反応は塩基としてトリエチルアミンおよび溶剤としてＤＭＦを用い、塩化ＴＢＤＭＳの存在下で起こる。
【０１１３】
工程ｂ）において、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせるための式（ＩＶｂ）の化合物と式（Ｖａ）の化合物との反応条件は、式（ＩＩＩ）の化合物を得るための本発明の方法［つまり、式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）のプロパルギルエステルと反応させることによって、式（ＩＩＩ）の化合物を得る方法］に関して上述した反応条件と同一である。特定の実施形態において、当該反応は、ＨＭＤＳＬｉおよび芳香族溶剤、好ましくはトルエンの存在下で行われる。
【０１１４】
式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせるための、式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位のヒドロキシル基の脱保護［工程ｃ）］は、フッ化ピリジニウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウムまたはフッ化テトラブチルアンモニウム等のフッ化物塩を用いて行われ得る。特定の実施形態において、当該反応は、エーテル溶剤、好ましくはテトラヒドロフラン中で、フッ化テトラブチルアンモニウムを用いて行われる。
【０１１５】
式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせるための、式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基の酸化［工程ｄ）］は、好ましくは、たとえばＴＥＭＰＯ、次亜塩素酸カルシウム、トリクロロイソシアヌル酸またはこれらの混合物等の酸化剤の存在下で行われる。特定の実施形態において、当該反応は、ＴＥＭＰＯの存在下で、トリクロロイソシアヌル酸、並びにジクロロメタン／テトラヒドロフランおよび水／炭酸水素ナトリウムの混合物により形成される二相系を用いて行われる。
【０１１６】
式（ＩＩｉ）の中間体を生じさせるための、式（ＩＩｆ）の化合物の脱水工程［工程ｅ）］は、たとえば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム（たとえば、水酸化リチウム一水和物）等の塩基性媒体中で、たとえばテトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、イソプロパノール、トルエンまたは水等の溶媒の存在下で起こる。特定の実施形態において、当該反応は、水を含む媒体中で、水酸化リチウム一水和物を用いて行われる。
【０１１７】
式（ＩＩｊ）の中間体を生じさせるための、式（ＩＩｉ）の化合物の水素化反応［工程ｆ）］は、特定の実施形態において、酢酸エチルの存在下で、水素雰囲気下で、好ましくは超過気圧、たとえば０．１ｂａｒ（１０４Ｐａ）の超過気圧で、触媒としてパラジウム炭素または白金炭素、好ましくは白金炭素を用いて行われる。
【０１１８】
最後に、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせるための、式（ＩＩｊ）の化合物の処理［工程ｇ）］は、特定の実施形態において、たとえばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の有機溶剤の存在下で、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウムを用いて行われ得る。より特定の実施形態において、当該反応は、酢酸エチルを含む媒体中で、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて行われる。
【０１１９】
別の側面において、本発明はドロスピレノン（Ｉ）を得る方法に関し、この方法は、
先に定義した式（ＩＩＩ）の化合物を用意し、
続いて、
ｄ１） 上記式（ＩＩＩ）の化合物を金属触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＶＩ）の中間体を生じさせ、
【化５１】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）
ｄ２） Ｒ１が保護基の場合、上記式（ＶＩ）の化合物の３位のヒドロキシル基を脱保護し、その後、エステル交換反応によって式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化５２】
ｄ３） 式（ＶＩＩ）の化合物を酸化し、式（ＩＩｄ）の化合物を生じさせ、
【化５３】
そして、
ｄ４） 式（ＩＩｄ）の化合物を脱離反応に付し、ドロスピレノン（Ｉ）を生成する工程を含んでなる。
【０１２０】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、ＲはＣ１−Ｃ６アルキルである。別の特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル、より好ましくはエチルである。
【０１２１】
別の特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は水素である。別の特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、たとえばシリル基、特にｔ−ブチルジメチルシリル基もしくはトリメチルシリル基；エーテルまたはエステル等のヒドロキシル保護基を表す。特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ１は、水素およびシリル化ヒドロキシル保護基から選ばれ、好ましくは、水素、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルである。
【０１２２】
別の特定の実施形態において、Ｒは直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ8アルキルであり、Ｒ１は水素およびシリル化ヒドロキシル保護基から選ばれる。好ましくは、ＲはＣ１−Ｃ3アルキルであり、Ｒ１は水素、トリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれる。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１が水素であるか、
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１がｔ−ブチルジメチルシリルであるか、または
Ｒがエチルであり、かつ、Ｒ１がトリメチルシリルである、式（ＩＩＩ）の化合物の使用を包含する。
【０１２４】
特定の実施形態において、水素化反応ｄ１）は、パラジウムまたは白金触媒の存在下で行われ、パラジウム炭素または白金炭素触媒が好ましく用いられる。
【０１２５】
好ましい実施形態において、水素化反応ｄ１）は、エタノールまたは酢酸エチル等の溶剤を用いて、大気圧下で、触媒としてパラジウム炭素を用いて、および、好ましくは室温で、行われる。
【０１２６】
得られる式（ＶＩ）の化合物は、次の工程で直接使用することができ、または、その代わりに、酢酸エチル、トルエンまたはこれらの混合物等の溶剤を、ヘプタンとともに、用いて、産業的観点から実現可能な方法により、たとえば結晶化または析出技術により、単離もしくは精製され得る。特定の実施形態によれば、Ｒがエチル基で、かつ、Ｒ１がＴＢＤＭＳ基である式（ＶＩ）の中間体は、酢酸エチル／ヘプタン中で、結晶化によって精製される。
【０１２７】
Ｒ１が水素である式（ＶＩ）の化合物は、酸性媒体中での処理により、直接式（ＶＩＩ）の化合物へ変換させることができ、この場合、対応するラクトンを生じさせるために分子内エステル変換反応が生じる。
【０１２８】
酸性条件を整えるため、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールまたはジクロロメタン等の溶剤を用いて、たとえばｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウム等の有機および無機酸双方を、触媒量または等モル量で使用することができ、この場合、当該反応は室温で好ましく起こる。
【０１２９】
ｄ２）で得られた式（ＶＩＩ）の化合物は、たとえばＤＭＦ／水混合物を用いて、晶析または析出技術によって、単離または精製され得る。
【０１３０】
Ｒ１が保護基、たとえばシリル誘導体の場合、酸性媒体またはフッ化物塩を用いることによる工程ｄ２）におけるその先行脱離は、さらに、式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせるためにラクトンの同時形成を引き起こす。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ１がシリル保護基である場合、脱保護工程ｄ２）はフッ化物塩、エタノール中の塩酸等の無機酸、テトラヒドロフラン中のギ酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を用いて行われる。
【０１３２】
特に、保護基Ｒ１がトリメチルシリル（ＴＭＳ）またはｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）である場合、フッ化ピリジニウム、フッ化カリウム、フッ化アンモニウム等のフッ化物塩がその（当該保護基の）脱離のために使用され得る。
【０１３３】
式（ＩＩｄ）の化合物を提供する酸化反応ｄ３）は、たとえばＵＳ４４１６９８５号、ＵＳ６１２１４６５号、ＥＰ１５７１１５３号、ＥＰ１８２８２２２号に記載される方法に従い、ＴＥＭＰＯ、次亜塩素酸カルシウムまたはトリクロロイソシアヌル酸等の試薬を用いる、ヒドロキシル基をカルボニル基に変化させることを許す任意の酸化反応によって、順に行われ得る。
【０１３４】
特定の実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物の、その対応する式（ＩＩｄ）のケトンへの変換は、室温で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシド（ＴＥＭＰＯ）の存在下で、ジクロロメタン／テトラヒドロフランおよび水／炭酸水素ナトリウムまたはカリウムの混合物により形成される二相系で、トリクロロイソシアヌル酸の使用を通じて行われる。
【０１３５】
得られる式（ＩＩｄ）の化合物は、直接用いることができ、または、従来の且つ工業的に許容される方法によって、たとえば晶析プロセス等によって、精製することができる。上記晶析のために適切な溶剤の具体的かつ非制限的な例として、ジクロロメタン、ヘプタン、トルエン、メチル−ｔ−ブチルエーテルまたはこれらの混合物が挙げられる。好ましい実施形態において、上記溶剤は、ジクロロメタン、トルエンおよびこれらの混合物から、ヘプタンとともに、選ばれる。特定の実施形態において、式（ＩＩｄ）の化合物は、ＤＣＭまたはＤＣＭ／ヘプタン中で晶析され得る。
【０１３６】
式（ＩＩｄ）の化合物をドロスピレノンへ変換させるための工程ｄ４）は、ＵＳ６９３３３９５号およびＥＰ１７４６１０１号に記載される条件を用いることにより行うことができる。
【０１３７】
本発明の別の側面は、ドロスピレノン（Ｉ）の合成における以下の中間化合物またはその溶媒和物に関する：
【化５４】
（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は既に定義されたものである）。
【０１３８】
特定の実施形態において、当該中間化合物は以下から選ばれる化合物またはその溶媒和物である：
【化５５】
【０１３９】
以下の実施例は本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものとして考慮されるべきではない。
【実施例】
【０１４０】
実施例１
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）の合成
【化５６】
６７．５ｍｌ（０．４８モル）のトリエチルアミンおよび６８．５ｇ（０．４５モル）のｔ−ブチルジメチルシリルクロライドを、室温で、撹拌しながら、１００ｇ（０．３０モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶａ）および５００ｍｌのジメチルホルムアミドにより形成された混合物に加え、得られた混合物を４５分間撹拌しながら維持した。その後、当該反応混合物に２０００ｍｌの水を加え、３０分間撹拌しながら維持し、得られた懸濁液をろ過し、別の１０００ｍｌの水で洗浄した。ろ過後の固体を乾燥させ、１３２．９ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）を得た（収率９８．８％）。当該生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，７５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．０５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．０７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．４０−１．７０（１８Ｈ，ｍ），０．７９（３Ｈ，ｓ），０．８４（３Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｃ_Ｓｉ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），４．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
【０１４２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：−５．２（ＣＨ３−Ｓｉ），−５．０（ＣＨ３−Ｓｉ），１０．２，１３．１，１７．１，１７．６，１８．６，１９．８，２１．３，２２．１，２５．３，２５．６（３×ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），２５．８，２８．１，３３．１，３４．９，４２．２，４４．１，５１．６，６８．５，７２．２，２１４．０（Ｃ＝Ｏ）
【０１４３】
実施例２
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−トリメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｃ）の合成
【化５７】
６．８ｍｌ（０．０４８モル）のトリエチルアミンおよび５．７ｇ（０．０４５モル）のトリメチルクロロシランを、室温で、撹拌しながら、１０ｇ（０．０３モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶａ）および５０ｍｌのジメチルホルムアミドにより形成された混合物に加え、得られた混合物を４５分間撹拌しながら維持した。その後、当該反応混合物に２００ｍｌの水を加え、３０分間撹拌しながら維持し、得られた懸濁液をろ過し、別の１００ｍｌの水で洗浄した。ろ過後の固体を乾燥させ、１２ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−トリメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｃ）を得た（収率９８．５％）。当該生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．１０（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．４０−１．００（３Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ（ＣＨ３），０．８２３Ｈ，ｓ（ＣＨ３），１．００−１．８０（１５Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），３．９７（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
【０１４５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．１（３×ＣＨ３−Ｓｉ），１３．３，１７．１，１８．３，１９．７，２１．５，２２．２，２５．３，３３．２，３５．０，４２．１，４４．９，５１．８，６８．２，７１．９，２１５．０（Ｃ＝Ｏ）
【０１４６】
実施例３
プロピオール酸エチルの添加。６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）の合成
【化５８】
【０１４７】
ａ）直接付加による
３７．４ｇ（１．６３モル）のリチウムアミドを、室温で、かつ、不活性雰囲気中で、５０ｇ（０．１１モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）および１０００ｍｌのトルエンにより形成された撹拌溶液に加え、そして別途１５分後、１３．７ｍｌ（０．１３モル）のプロピオール酸エチルを加え、その反応混合物を別途４時間撹拌しながら維持した。その後、３０ｍｌの水を加え、最終容量が２５０ｍｌになるまで、減圧下で溶剤を蒸留した。その後、７５０ｍｌの酢酸エチルおよび１０００ｍｌの水を加え、得られた混合物を３０分間撹拌しながら維持した。得られた２相を分離し、水相を２５０ｍｌの酢酸エチルで再度抽出した。得られた有機相をプールし、引き続き１０００ｍｌおよび５００ｍｌの水で洗浄した。一部の溶剤を最終容量が１５０ｍｌになるまで減圧下で除去し、５００ｍｌのヘプタンを加え、当該一部の溶剤を最終容量が１５０ｍｌになるまで減圧下で再度除去した。得られた懸濁液を５℃で冷却し、ろ過し、冷ヘプタンで洗浄した。得られた固体を乾燥させ、５１．７ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７β−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）を、トルエン半溶媒和物の形で、得た（収率７８．１％）。
【０１４８】
酢酸エチル中で先に得られた半溶媒和物を溶解させ、溶媒を蒸発させて乾燥させることにより、脱溶媒和された生成物を得ることができた。したがって、無溶媒の形を提供するために、得られた固体はオーブンで乾燥させられる。得られた生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１４９】
トルエン半溶媒和物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．８０（３Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８＋ＣＨ３ １９），０．８４（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），０．９５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．２５−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８７（ＩＨ，ｓ，ＯＨ），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），５．９５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）
【０１５０】
脱溶媒和された生成物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５０−０．８０（３Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８＋ＣＨ３ １９），０．８４（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），０．９５−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．２５−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８７（ＩＨ，ｓ，ＯＨ），４．０１（１Ｈ，ｍ，Ｈ３），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），５．９５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）
【０１５１】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，４０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：−５．２（ＣＨ３−Ｓｉ），−４．９（ＣＨ３−Ｓｉ），８．８，１０．８，１１．２，１３．９，１４．２，１６．６，１７．６，１８．７，１９．７，２２．１，２２．６，２５．６（３×ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），２６．４，２８．２，２９．０，３３．６，３４．１，３８．５，４２．５，４４．３，５３．３，６１．８，６８．６，７２．１，７６．８，７８．３（Ｃ≡），９１．４（Ｃ≡），１５３．１（Ｃ＝Ｏ）
【０１５２】
ｂ）逆付加による
０．５ｇ（０．００１モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）を、室温で、かつ、不活性雰囲気下で、０．３７ｇ（０．０１６モル）のリチウムアミドおよび１０ｍｌのトルエン中０．１４ｍｌ（０．００１３モル）のプロピオール酸エチルにより形成された撹拌溶液に加え、４時間同一温度で撹拌しながら維持した。当該反応のプロセシングは、直接添加が用いられた上記実施例において説明されたことに従って行われ、トルエン半溶媒和物の形で、０．５ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７β−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）を得た。
【０１５３】
実施例３ａ
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）の合成
【化５９】
１０ｍｌのトルエン中１．０ｇ（２２ｍｍｏｌ）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｂ）により形成された溶液を０から５℃の間の温度で冷却し、０．４６ｍｌのプロピオール酸エチルを加え、当該反応混合物を撹拌しながら維持した。その後、当該撹拌溶液に４．５ｍｌのＨＭＤＳＬｉ（４４ｍｍｏｌ）（１ＭＴＨＦ溶液）を加えた。反応が終了したら（約３０分）、５ｍｌの水および２０ｍｌの酢酸エチルを加えた。得られた２相を分離した。溶剤を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７７ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７β−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）を得た（収率７６．９％）。
【０１５４】
実施例４
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）の合成
【化６０】
０．１ｇ（０．００６モル）のリチウムアミドを、室温で、かつ、不活性雰囲気下で、０．１ｇ（０．００３モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶａ）および２ｍｌのトルエンにより形成された撹拌溶液に加えた。１５分後、０．０６ｍｌ（０．００１３モル）のプロピオール酸エチルを加え、反応混合物を４時間撹拌しながら維持した。反応が終了したら、０．１ｍｌの水を加え、溶剤を減圧下で蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０５ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）を得た（モル収率４５％）。生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１５５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８＋ＣＨ３ １９），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），０．５５−１．７５（１７Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），４．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１５６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．８，１０．９，１３．９，１４．３，１６．６，１８．１，１８．８，２２．０，２６．４，２８．０，３４．１，３８．５，４２．５，４３．８，５３．０，６１．９，６６．０，７２．５，７６．８，７８．３（Ｃ≡），９１．４（Ｃ≡），１５３．１（）
【０１５７】
実施例５
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）の合成
【化６１】
０．７５ｇ（０．０３モル）のリチウムアミドを、室温で、かつ、不活性雰囲気下で、１ｇ（０．００２モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−トリメチルシリルオキシ−５β−ヒドロキシ−アンドロスタン−１７−オン（ＩＶｃ）および２０ｍｌのトルエンにより形成された撹拌溶液に加え、別途１５分後、０．２７ｍｌ（０．００３モル）のプロピオール酸エチルを加え、反応混合物を４時間撹拌しながら維持した。反応が終了したら、０．１ｍｌの水を加え、減圧下で溶剤を蒸留した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で再溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（０．００２モル）中の１Ｍ 溶液２ｍｌを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌しながら維持し、引き続き１０ｍｌの水を加え、有機溶剤を減圧下で蒸留により除去し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．７４ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）を得た（モル収率７０％）。
【０１５８】
実施例６
（ＩＩＩｂ）の脱保護による、６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）の合成
【化６２】
７０ｍｌのフッ化テトラブチルアンモニウム（０．０７モル）（１ＭＴＨＦ溶液）を、トルエン半溶媒和物の形で３７．５ｇ（０．０６４モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）および３７５ｍｌのＴＨＦにより形成された溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌しながら維持し、引き続き３７５ｍｌの水を加え、有機溶剤を減圧下で蒸留により除去し、３７５ｍｌの塩化メチレンを加え、得られた２相を分離した。有機相を３７５ｍｌの水で洗浄し、ヘプタンの添加により溶剤を交換して蒸留した。得られた懸濁液を室温で撹拌しながら維持し、固体をろ過により単離し、より多くのヘプタンで洗浄した。生成物をオーブンで乾燥させ、２７．１４ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）を得た（収率９９．４％）。生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．２０−０．３０（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８＋ＣＨ３ １９），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），０．５５−１．７５（１７Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，Ｈ３），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），４．３０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），４．７８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），５．９３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１６０】
実施例７
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）の合成
【化６３】
３７５ｍｌの水中で３７．５ｇの炭酸水素ナトリウムにより形成された溶液を、室温で、かつ、撹拌しながら、２５ｇ（０．０５８モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β，１７β−トリヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｃ）、４２５ｍｌの塩化メチレンおよび１００ｍｌのＴＨＦにより形成された溶液に添加した。その後、０．５５ｇ（０．００３５モル）の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）および１７．４ｇ（０．０７５モル）のトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）を一部２相混合物に加えた。反応混合物を１時間撹拌しながら維持し、２相を分離し、水相を５０ｍｌの塩化メチレンでもう一度抽出し、プールされた有機相を３７５ｍｌの７％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液３７５ｍｌと水３７５ｍｌとで洗浄した。溶剤を最終容量が７５ｍｌになるまで減圧下で蒸留により除去し、１２５ｍｌのヘプタンを加え、溶剤混合物を最終容量が７５ｍｌになるまで再度除去した。得られた懸濁液をろ過し、ヘプタンで洗浄した。２１．８ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）を得た（収率８６．６％）。また、得られた生成物をトルエンで再結晶化させた。生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．２５−０．３５（１Ｈ，ｍ），０．４０−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．８５（３Ｈ，ｍ），０．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．９５−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，Ｈ４ａ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），４．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），５．９６（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１６２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：８．８（ＣＨ２），１２．０（ＣＨ２），１３．８（ＣＨ３），１５．６（ＣＨ），１６．５（ＣＨ），１７．５（ＣＨ３），１８．０（ＣＨ３），２１．６（ＣＨ２），２４．１（ＣＨ），２６．４（ＣＨ），３３．９（ＣＨ２），３４．０（ＣＨ），３６．１（ＣＨ２），３８．２（ＣＨ２），３９．６（ＣＨ２），４２．６（Ｃ），４５．４（ＣＨ），５２．５（Ｃ），５３．８（ＣＨ），６１．８（ＣＨ２），７５．０（Ｃ），７６．８（Ｃ），７８．３（≡Ｃ），９１．４（≡Ｃ），１５３．１（ＣＯＯ），２１０．２（Ｃ＝Ｏ，Ｃ３）
【０１６３】
実施例８
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）の合成
【化６４】
３．９ｇ（０．０２モル）のｐ−トルエンスルホン酸を、室温で、１７５ｍｌのテトラヒドロフラン中、１７．５ｇ（０．０４１モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）により形成された溶液に加えた。得られた混合物を２時間撹拌しながら維持し、その後２．８ｍｌ（０．０２モル）のトリエチルアミンで中和した。溶剤を減圧下で蒸留により除去し、１７５ｍｌのトルエンおよび１７５ｍｌの水を形成された残渣に加えた。得られた２相を分離し、有機相を最終容量が１０５ｍｌになるまで蒸留し、その後１７５ｍｌのヘプタンを加えた。溶剤を最終容量が１０５ｍｌになるまで蒸留し、生成物をヘプタンの添加により沈殿させた。室温で１時間撹拌しながら維持し、ヘプタンでろ過し、洗浄した。生成物をオーブンで乾燥させ、１８．２ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）を、トルエン溶媒和物の形で、得た（収率７５．４％）。単離された生成物は以下の分光学的特定を有していた。
【０１６４】
トルエン溶媒和物：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．３０−０．４０（１Ｈ，ｍ），０．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １８），０．７５−０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９０−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ １９），１．０５−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．４０−１．７０（７Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３ Ｔｏｌ），２．４０−２．５５（１Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），５．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），６．００（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），７．１０−７．２５（５Ｈ，Ｈ Ａｒ，Ｔｏｌ）
【０１６５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：９．５（ＣＨ２），１４．５（ＣＨ３），１６．２（ＣＨ），１６．９（ＣＨ３），１７．８（ＣＨ３），１８．６（ＣＨ２），１９．１（ＣＨ），２０．１（ＣＨ），２１．４（ＣＨ２），２１．７（ＣＨ３），２７．０（ＣＨ），３４．３（ＣＨ２），３４．７（ＣＨ），３７．１（ＣＨ２），３７．６（ＣＨ２），３８．７（Ｃ），４３．０（Ｃ），５２．０（ＣＨ），５３．０（ＣＨ），６２．５（ＣＨ２），７７．５（≡Ｃ），７８．９（≡Ｃ），９１．７（Ｃ １７），１２５．６（Ｃ４），１２５．９（ＣＨ Ａｒ，Ｔｏｌ），１２８．８（２× ＣＨ Ａｒ，Ｔｏｌ），１２８．５（２× ＣＨ Ａｒ，Ｔｏｌ），１３８．０（Ｃ Ａｒ，Ｔｏｌ），１５３．７（Ｃ５），１７１．９（ＣＯＯ），１９７．０（Ｃ３）
【０１６６】
生成物は脱溶媒和物の形で得ることができる。そのためには、溶媒和物は酢酸エチル中で１時間撹拌され、酢酸エチルでろ過および洗浄される。
【０１６７】
実施例８ａ
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）の合成
【化６５】
室温で、６０ｍｌのメタノール中、１０．０ｇ（０．０２４モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）により溶液を形成させた。その溶液を０／５℃まで冷却し、４．５ｇ（０．０４３モル）の炭酸ナトリウムを撹拌しながら当該溶液に加えた。
【０１６８】
得られた混合物を２時間撹拌しながら維持し、その後１Ｍ塩酸溶液でｐＨ７に調整した。その溶液を減圧下で蒸留により除去し、５０ｍｌのジクロロメタンを加えた。
【０１６９】
得られた２相を分離し、その後水相を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ３に調整し、ジクロロメタンで２回抽出した。
【０１７０】
有機相を蒸留し、５０ｍｌのトルエンを加えた。懸濁液を０℃まで冷却し、撹拌しながら維持し、トルエンでろ過し、洗浄した。
【０１７１】
生成物（ＩＩｇ）をトルエン溶媒和物の形で得た（収率５４％）。
【０１７２】
実施例８ｂ
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−カルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｉ）の合成
【化６６】
室温で、６０ｍｌの水中、１０．０ｇ（０．０２４モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）により懸濁液を形成した。２．０ｇ（０．０４８モル）の水酸化リチウム一水和物を撹拌しながらその懸濁液に加えた。
【０１７３】
得られた混合物を１５時間撹拌しながら維持し、その後１Ｍ塩酸溶液でｐＨ１に調整し、６０ｍｌの酢酸エチルを加えた。得られた２相を分離した。有機相を分離し、６０ｍｌのトルエンを加えた。トルエン相を３０ｍｌまで蒸留した。懸濁液を０℃まで冷却させ、撹拌しながら維持し、トルエンでろ過および洗浄した。
【０１７４】
生成物（ＩＩｉ）をトルエン溶媒和物の形で得た（収率９６％）。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ），δ：０．３２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），０．８０（３Ｈ，ｓ，Ｈ１８），０．７５−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．００（３Ｈ，ｓ，Ｈ１９），０．９０−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０ Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０ Ｈｚ，Ｈ２），２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ，Ｈ２），５．８７（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），５．９２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），１３．５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＣＯＯＨ），トルエンピーク：２．２６（３Ｈ，ｍ，３Ｈ），７．０５−７．２５（５Ｈ，ｍ，Ｈ−Ａｒ）
【０１７６】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ），δ：８．９（ＣＨ２），１６．２（ＣＨ），１７．１（ＣＨ３ Ｃ１９），１８．５（ＣＨ２），１８．６（ＣＨ），１９．６（ＣＨ２），２０．７（ＣＨ），２６．４（ＣＨ），３３．７（ＣＨ２），３４．１（ＣＨ），３６．５（Ｃ，Ｃ１８），３７．０（ＣＨ２），３８．０（ＣＨ２，Ｃ２），４２．３（Ｃ，Ｃ１９），５１．３（ＣＨ），５２．２（ＣＨ），７８．０（≡Ｃ），７８．１（≡Ｃ），８９．８（Ｃ，Ｃ１７），１２４．９（ＣＨ，Ｃ４），１５４．４（Ｃ，Ｃ５），１７１．３（Ｃ，ＣＯＯＨ），１９６．４（Ｃ，Ｃ３）
【０１７７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１（Ｍ＋１，１００％）
【０１７８】
実施例９
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン（Ｉ））の合成
【化６７】
０．４５ｇの５％白金炭素（含水量５０％）を、９ｇ（０．０１８モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）および１８０ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に添加した。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、７５分間撹拌された。触媒をろ過により取り除き、１８０ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。０．９ｇ（０．００３６モル）のｐ−トルエンスルホン酸を６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｈ）のろ液に加え、１時間室温で撹拌しながら維持した。０．６３ｍｌ（０．００３６モル）のトリエチルアミンの添加により中和し、その後３０ｍｌの水を加え、２相を得て、その後デカントした。溶剤を減圧下で除去し、最終容量が４５ｍｌになるまで酢酸イソプロピルで交換した。０／５℃まで冷却し、酢酸イソプロピルでろ過および洗浄した。４．５ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン）（Ｉ）を得た。得られた生成物は９９％超の純度を有していた。酢酸イソプロピル中で再結晶化させることにより、得られた生成物の純度を高めることができた。
【０１７９】
実施例９ａ
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン（Ｉ））の合成
【化６８】
０．５ｇの５％白金炭素（含水量５０％）を、５ｇ（０．０１モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−カルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｉ）および１００ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に添加した。本システムは、最初に１０分窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１５ｂａｒという超過気圧で、４時間撹拌された。触媒をろ過により取り除き、１００ｍｌの酢酸エチルで洗浄した。０．０５ｇ（０．０００２モル）のｐ−トルエンスルホン酸を６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−カルボニル）−エチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｊ）のろ液に加え、１時間室温で撹拌しながら維持した。０．０５ｍｌ（０．０００３モル）のトリエチルアミンの添加により中和し、その後１５ｍｌの水を加えた；２相を得て、その後デカントした。溶剤を減圧下で除去し、イソプロピルアルコールで交換した。０から５℃の間の温度まで冷却し、イソプロピルアルコールでろ過および洗浄した。３．０ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４−エン−２１，１７−カルボラクトン（ドロスピレノン）（Ｉ）を得た。
【０１８０】
実施例１０
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４，２０−ジエン−２１，１７−カルボラクトン（２０Δ−ドロスピレノン（ＩＩｂ））の合成
ａ）６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）からの出発
【化６９】
０．１ｇの５％パラジウム炭素（５０％含水量）を、１ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）および２０ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌しながら維持された。触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。０．０５ｇ（０．０００２モル）のｐ−トルエンスルホン酸を６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−カルボニル）−エチル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｊ）のろ液に加え、１時間室温で撹拌しながら維持した。溶剤を蒸発させて、乾燥させ、得られた残渣を３ｍｌのジメチルホルムアミド中で再溶解させ、その後生成物を１０ｍｌの水の添加により沈殿させた。得られた懸濁液を水でろ過および洗浄し、０．６ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４，２０−ジエン−２１，１７−カルボラクトン（２０β−ドロスピレノン）（ＩＩｂ）（収率：７０％）を得た。単離された生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．４５−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．７０−１．００（３Ｈ，ｍ），０．９１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．００−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．３０−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３５（１Ｈ，ｍ），５．９０（１Ｈ，ｓ，Ｈ４），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ）
【０１８２】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：９．０，１６．４，１７．０，１８．４，１８．５，１９．３，２０．１，２０．６，２０．８，３３．６，３６．６，３６．９，４１．１，５１．２，９８．１，１１８．２，１２５．０，１５９．８，１７１．１，１７２．２，１９６．４
【０１８３】
ｂ）６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）からの出発
【化７０】
０．１ｇの５％パラジウム炭素（５０％含水量）を、トルエン溶媒和物の形で１ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−１７β−ヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスト−４−エン−３−オン（ＩＩｇ）および２０ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌しながら維持された。触媒を酢酸エチルでろ過し、洗浄した。溶剤を蒸発させて、乾燥させ、得られた残渣を３ｍｌのジメチルホルムアミド中で再溶解させ、その後生成物を１０ｍｌの水の添加により沈殿させた。得られた懸濁液を水でろ過および洗浄し、０．６５ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−１７α−プレグン−４，２０−ジエン−２１，１７−カルボラクトン（２０Δ−ドロスピレノン）（ＩＩｂ）（収率：８９％）を得た。
【０１８４】
実施例１１
２０Δ−ドロスピレノン（ＩＩｂ）由来ドロスピレノン（Ｉ）の合成
【化７１】
０．１ｇの５％白金炭素（５０％含水量）を、２０ｍｌの酢酸エチル中、１ｇ（０．００３モル）の２０Δ−ドロスピレノン（ＩＩｂ）により形成された溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌された。触媒を酢酸エチルでろ過し、洗浄した。溶剤を蒸発させて、乾燥させ、０．９ｇのドロスピレノン（Ｉ）（収率９０％）を得た。
【０１８５】
実施例１２
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチル−アンドロスタン（ＶＩｂ）の合成
【化７２】
１．５ｇの５％パラジウム炭素（５０％含水量）を、トルエン半溶媒和物の形で１５ｇ（０．０２６モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン（ＩＩＩｂ）および１５０ｍｌの酢酸エチルにより形成された溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌された。触媒をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、溶剤を残渣に至るまで蒸発させた。１２．４ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチル−アンドロスタン（ＶＩｂ）を得た（収率９０％）。単離された生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．０２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｓｉ），０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．５５−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．７４（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ３），０．８７（９Ｈ，ｓ，ＣＨ３−Ｃ−Ｓｉ），０．７０−０．９０（４Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ３ Ｅｔ），１．００−１．８０（１８Ｈ，ｍ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，ＣＨ２ Ｅｔ），４．２８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１８７】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：−５．３（ＣＨ３−Ｓｉ），−５．０（ＣＨ３−Ｓｉ），７．９，１４．１，１４．３，１５．８，１７．６，１８．７，１９．３，２２．０，２５．６，２７．９，２９．１，３２．２，３４．１，３６．４，４２．２，４４．０，５２．６，５９．６，６８．６，７２．３，８０．２，１７３．８
【０１８８】
実施例１３
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＶＩＩ）の合成
【化７３】
２２ｍｌ（０．０２２モル）のフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭＴＨＦ溶液）を、室温で、１１ｇ（０．０２モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチル−アンドロスタン（ＶＩｂ）および２２０ｍｌのＴＨＦにより形成された溶液に添加し、反応混合物を少なくとも１時間撹拌しながら維持した。反応が終了したら、２２０ｍｌの水を加え、有機溶剤を減圧下で蒸留により除去し、その後２２０ｍｌの塩化メチレンを加え、形成された２相をデカントにより分離した。有機相を残渣まで蒸留し７．６ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＶＩＩ）を生じさせた（収率８７．５％）。単離された生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．２５−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．５５−０．７０（２Ｈ，ｍ），０．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．８０−１．５０（１０Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），４．３３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ），４．８０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ）
【０１９０】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：９．９，１０．９，１４．１，１６．５，１８．７，１９．６，２１．７，２３．７，２７．８，２８．９，３０．０，３３．６，３６．６，３９．８，４１．２，４４．０，４５．１，５１．４，６５．９，７２．６，９５．８，１７６．４
【０１９１】
実施例１４
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−５β−ヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＩＩｄ）の合成
【化７４】
１００ｍｌの水中、１０ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液を、７ｇ（０．０１６モル）の６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３β，５β−ジヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＶＩＩ）、１２０ｍｌの塩化メチレンおよび２８ｍｌのテトラヒドロフランにより形成される溶液に加え、０．１５ｇ（０．０００９６モル）の２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−Ｎ−オキシド（ＴＥＭＰＯ）および４．８４ｇ（０．０２１モル）のトリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ）を一部加えながら、２相が室温で混合される程度に十分撹拌しながら維持した。反応混合物を少なくとも別途１時間撹拌しながら維持し、２相をデカントし、引き続き有機相を１００ｍｌのメタ重亜硫酸ナトリウムおよび１００ｍｌの水からなる７％水溶液で洗浄した。得られた有機相を最終容量が２０ｍｌになるまで減圧下で蒸留し、その後７０ｍｌのヘプタンを加え、懸濁液を形成し、ろ過し、得られた固体をヘプタンで洗浄し、乾燥させ、５．６ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−５β−ヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＩＩｄ）を得た（収率、８０％）。単離された生成物は以下の分光学的特性を有していた。
【０１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．３５−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．４５−０．６０（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．７５（２Ｈ，ｍ），０．７８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．８１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．００−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５０（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｂｒｏａｄ ｓ，ＯＨ）
【０１９３】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１０．２，１２．７，１５．８，１７．０，１８．１，２０．３，２２．０，２４．４，２４．９，２９．５，３０．７，３４．２，３４．４，３６．８，３７．１，４１．９，４５．８，５１．６，５４．４，７５．８，９６．４，１７７．０，２１０．７
【０１９４】
実施例１５
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−３−オキソ−５β−ヒドロキシ−１７α−プレグナノ−２１，１７−カルボラクトン（ＩＩｄ）の合成
【化７５】
ＵＳ６９３３３９５号のカラム６における実施例に既に記載されている条件を用いて、５位のヒドロキシル基を脱離させることにより、ドロスピレノン（Ｉ）を得た。
【０１９５】
実施例１６
６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）由来ドロスピレノン（Ｉ）の合成
【化７６】
０．２ｇの５％白金炭素（５０％含水量）を、１ｇの６β，７β；１５β，１６β−ジメチレン−５β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（２−エトキシカルボニル）−エチニル−アンドロスタン−３−オン（ＩＩｆ）および２０ｍｌの酢酸エチルにより形成される溶液に加えた。本システムは、最初に窒素で、その後水素で清浄され、水素雰囲気下で、０．１ｂａｒという超過気圧で、１時間撹拌しながら維持された。触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。０．１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を、（ＩＩｅ）および（ＩＩｄ）それぞれ約５０％により形成される混合物からなる得られた溶液に加え、少なくとも３０分間撹拌した。０．１ｍｌのトリエチルアミンを加え、溶剤を蒸発、乾燥させて、０．７４ｇのドロスピレノン（Ｉ）を得た。収率：８６％。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物：
【化１】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基である）。
【請求項２】
以下の化合物群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
− Ｒ１が水素、またはトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれるシリル化ヒドロキシル保護基である、式（ＩＩＩ）の化合物、
− Ｒが直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ８アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、および
− Ｒが直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、Ｒ１が水素、またはトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれるシリル化ヒドロキシル保護基である、式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項３】
下記から選ばれる化合物またはその溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物：
【化２】
【請求項４】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を得る方法であって：
【化３】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基である）、
該方法が、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
（式中、Ｒ１は既に定義したものである）を、式（Ｖ）のプロパルギルエステル：
【化５】
（式中、Ｒは既に定義したものである）と、塩基の存在下で反応させる工程を含んでなるものである、方法
【請求項５】
塩基が、リチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラジンリチウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよびこれらの混合物から選ばれるものである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよびトルエンから選ばれる有機溶剤の存在下で行われる、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
ドロスピレノン（Ｉ）を得る方法であって：
【化６】
該方法が、
−式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選ばれ、
Ｒ１は、水素およびヒドロキシル保護基から選ばれる）
またはその溶媒和物を用意し、そして
−上記式（ＩＩＩ）の化合物を、
１）任意に、Ｒ１がヒドロキシル保護基である場合、３位のヒドロキシル基を脱保護し、および
２）３位のヒドロキシル基を酸化し、式（ＩＩ）の化合物とし：
【化８】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）、
そして、
−上記式（ＩＩ）の化合物を、下記シーケンスＡ、Ｂ、およびＣから選ばれる一連の反応に付すことを含んでなり、ここで、
シーケンスＡは以下の工程を含み：
ａ１） 式（ＩＩ）の化合物を、脱離または脱離／鹸化反応に付し、式（ＩＩａ）の化合物を生じさせ、
【化９】
（式中、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）、
ａ２） 上記式（ＩＩａ）の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｃ）の中間体を生じさせ、
【化１０】
（式中、Ｒ２は既に定義されたものである）、そして
ａ３） 上記式（ＩＩｃ）の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ａ２）およびａ３）は、選択的にワンポットで行われるものであり、
シーケンスＢは以下の工程を含み：
ｂ１） 式（ＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｂ）の中間体を生じさせ、
【化１１】
そして、
ｂ２） 上記（ＩＩｂ）の化合物を、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、ドロスピレン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｂ１）およびｂ２）は選択的にワンポットで行われるものであり、
並びに、
シーケンスＣは以下の工程を含み：
ｃ１） 式（ＩＩ）の化合物を、白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の中間体を生じさせ、
【化１２】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）、
そして
ｃ２） 式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｃ１）およびｃ２）は選択的にワンポットで行われるものである、方法。
【請求項８】
ａ） 式（ＩＶａ）の化合物：
【化１３】
を保護して、式（ＩＶｂ）とし、
【化１４】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）、
ｂ） 上記式（ＩＶｂ）の化合物を、式（Ｖａ）の化合物：
【化１５】
と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせ、
【化１６】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｃ） 上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせ、
【化１７】
ｄ） 上記式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基を酸化種の存在下で酸化させ、式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせ、
【化１８】
ｅ） 式（ＩＩｆ）の化合物を脱離反応に付し、式（ＩＩｇ）の中間体を生じさせ、
【化１９】
ｆ） 式（ＩＩｇ）の化合物を白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｈ）の中間体を生じさせ、
【化２０】
そして、
ｇ） 式（ＩＩｈ）の化合物を酸の存在下で処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせる工程
を含んでなる、請求項７に記載のドロスピレノン（Ｉ）を得る方法。
【請求項９】
ａ） 式（ＩＶａ）の化合物：
【化２１】
を保護して、式（ＩＶｂ）の化合物を生じさせ、
【化２２】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｂ） 式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物：
【化２３】
と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせ、
【化２４】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｃ） 上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位の保護ヒドロキシル基を脱保護し、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせ、
【化２５】
ｄ） 上記式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基を酸化種の存在下で酸化し、式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせ、
【化２６】
ｅ） 式（ＩＩｆ）の化合物を脱離および鹸化反応に付し、式（ＩＩｉ）の中間体を生じさせ、
【化２７】
ｆ） 式（ＩＩｉ）の化合物を白金またはパラジウム触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｊ）の中間体を生じさせ、
【化２８】
そして、
ｇ） 式（ＩＩｊ）の化合物を酸の存在下で処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせる工程
を含んでなる、請求項７に記載のドロスピレノン（Ｉ）を得る方法：
【請求項１０】
下記ドロスピレノン（Ｉ）を得る方法であって：
【化２９】
該方法が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を用意し、
【化３０】
（式中、
ＲはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
Ｒ１は水素またはヒドロキシル保護基である）
続いて、
ｄ１） 上記式（ＩＩＩ）の化合物を金属触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＶＩ）の中間体を生じさせ、
【化３１】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）
ｄ２） Ｒ１が保護基の場合、上記式（ＶＩ）の化合物の３位のヒドロキシル基を脱保護し、その後、エステル交換反応によって式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化３２】
ｄ３） 式（ＶＩＩ）の化合物を酸化させ、式（ＩＩｄ）の化合物を生じさせ、
【化３３】
そして、
ｄ４） 式（ＩＩｄ）の化合物を脱離反応に付して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせる工程を含んでなる、方法。
【請求項１１】
ヒドロキシル基脱保護工程が、フッ化物塩の存在下で行われる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
酸化工程が、酸化種の存在下で行われる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
離脱反応が、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸水素カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で行われ、かつ、離脱反応および鹸化反応が水酸化リチウムの存在下で行われる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
酸性条件下での処理工程が、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウムを用いて行われる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
パラジウム触媒がパラジウム炭素であり、かつ、白金触媒が白金炭素である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
下記式からなる群から選ばれる化合物またはその溶媒和物：
【化３４】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基であり、そして
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）。
【請求項１７】
下記式からなる群から選ばれる化合物：
【化３５】
またはその溶媒和物である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物：
【化１】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基である）。
【請求項２】
以下の化合物群から選ばれる、請求項１に記載の化合物：
− Ｒ１が水素、またはトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれるシリル化ヒドロキシル保護基である、式（ＩＩＩ）の化合物、
− Ｒが直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ８アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、および
− Ｒが直鎖状または分岐状のＣ１−Ｃ８アルキルであり、かつ、Ｒ１が水素、またはトリメチルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリルから選ばれるシリル化ヒドロキシル保護基である、式（ＩＩＩ）の化合物。
【請求項３】
下記から選ばれる化合物またはその溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物：
【化２】
【請求項４】
下記式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を得る方法であって：
【化３】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはベンジルであり、かつ
Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基である）、
該方法が、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
（式中、Ｒ１は既に定義したものである）を、式（Ｖ）のプロパルギルエステル：
【化５】
（式中、Ｒは既に定義したものである）と、塩基の存在下で反応させる工程を含んでなるものである、方法
【請求項５】
塩基が、リチウムジメチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラジンリチウム、リチウムアミド、ナトリウムアミド、水素化リチウム、水素化ナトリウムおよびこれらの混合物から選ばれるものである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応が、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよびトルエンから選ばれる有機溶剤の存在下で行われる、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
ドロスピレノン（Ｉ）を得る方法であって：
【化６】
該方法が、
−式（ＩＩＩ）の化合物：
【化７】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールおよびベンジルから選ばれ、
Ｒ１は、水素およびヒドロキシル保護基から選ばれる）
またはその溶媒和物を用意し、そして
−上記式（ＩＩＩ）の化合物を、
１）任意に、Ｒ１がヒドロキシル保護基である場合、３位のヒドロキシル基を脱保護し、および
２）３位のヒドロキシル基を酸化し、式（ＩＩ）の化合物とし：
【化８】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）、
そして、
−上記式（ＩＩ）の化合物を、下記シーケンスＡ、Ｂ、およびＣから選ばれる一連の反応に付すことを含んでなり、ここで、
シーケンスＡは以下の工程を含み：
ａ１） 式（ＩＩ）の化合物を、脱離または脱離／鹸化反応に付し、式（ＩＩａ）の化合物を生じさせ、
【化９】
（式中、Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）、
ａ２） 上記式（ＩＩａ）の化合物を、白金またはパラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｃ）の中間体を生じさせ、
【化１０】
（式中、Ｒ２は既に定義されたものである）、そして
ａ３） 上記式（ＩＩｃ）の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ａ２）およびａ３）は、選択的にワンポットで行われるものであり、
シーケンスＢは以下の工程を含み：
ｂ１） 式（ＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒の存在下で、水素化反応に付し、式（ＩＩｂ）の中間体を生じさせ、
【化１１】
そして、
ｂ２） 上記（ＩＩｂ）の化合物を、白金触媒の存在下で、水素化反応に付し、ドロスピレン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｂ１）およびｂ２）は選択的にワンポットで行われるものであり、
並びに、
シーケンスＣは以下の工程を含み：
ｃ１） 式（ＩＩ）の化合物を、白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の中間体を生じさせ、
【化１２】
（式中、Ｒは既に定義されたものである）、
そして
ｃ２） 式（ＩＩｄ）および／または（ＩＩｅ）の化合物を、酸性条件下で処理し、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせ、
ここで、工程ｃ１）およびｃ２）は選択的にワンポットで行われるものである、方法。
【請求項８】
ａ） 式（ＩＶａ）の化合物：
【化１３】
を保護して、式（ＩＶｂ）とし、
【化１４】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）、
ｂ） 上記式（ＩＶｂ）の化合物を、式（Ｖａ）の化合物：
【化１５】
と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせ、
【化１６】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｃ） 上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位の保護されたヒドロキシル基を脱保護し、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせ、
【化１７】
ｄ） 上記式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基を酸化種の存在下で酸化させ、式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせ、
【化１８】
ｅ） 式（ＩＩｆ）の化合物を脱離反応に付し、式（ＩＩｇ）の中間体を生じさせ、
【化１９】
ｆ） 式（ＩＩｇ）の化合物を白金触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｈ）の中間体を生じさせ、
【化２０】
そして、
ｇ） 式（ＩＩｈ）の化合物を酸の存在下で処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせる工程
を含んでなる、請求項７に記載のドロスピレノン（Ｉ）を得る方法。
【請求項９】
ａ） 式（ＩＶａ）の化合物：
【化２１】
を保護して、式（ＩＶｂ）の化合物を生じさせ、
【化２２】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｂ） 式（ＩＶｂ）の化合物を式（Ｖａ）の化合物：
【化２３】
と反応させ、式（ＩＩＩｂ）の化合物を生じさせ、
【化２４】
（式中、ＴＢＤＭＳはｔ−ブチルジメチルシリルである）
ｃ） 上記式（ＩＩＩｂ）の化合物の３位の保護ヒドロキシル基を脱保護し、式（ＩＩＩｃ）の化合物を生じさせ、
【化２５】
ｄ） 上記式（ＩＩＩｃ）の化合物の３位のヒドロキシル基を酸化種の存在下で酸化し、式（ＩＩｆ）の化合物を生じさせ、
【化２６】
ｅ） 式（ＩＩｆ）の化合物を脱離および鹸化反応に付し、式（ＩＩｉ）の中間体を生じさせ、
【化２７】
ｆ） 式（ＩＩｉ）の化合物を白金またはパラジウム触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＩＩｊ）の中間体を生じさせ、
【化２８】
そして、
ｇ） 式（ＩＩｊ）の化合物を酸の存在下で処理して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせる工程
を含んでなる、請求項７に記載のドロスピレノン（Ｉ）を得る方法：
【請求項１０】
下記ドロスピレノン（Ｉ）を得る方法であって：
【化２９】
該方法が、式（ＩＩＩ）の化合物またはその溶媒和物を用意し、
【化３０】
（式中、
ＲはＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、かつ
Ｒ１は水素またはヒドロキシル保護基である）
続いて、
ｄ１） 上記式（ＩＩＩ）の化合物を金属触媒の存在下で水素化反応に付し、式（ＶＩ）の中間体を生じさせ、
【化３１】
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）
ｄ２） Ｒ１が保護基の場合、上記式（ＶＩ）の化合物の３位のヒドロキシル基を脱保護し、その後、エステル交換反応によって式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせ、
【化３２】
ｄ３） 式（ＶＩＩ）の化合物を酸化させ、式（ＩＩｄ）の化合物を生じさせ、
【化３３】
そして、
ｄ４） 式（ＩＩｄ）の化合物を脱離反応に付して、ドロスピレノン（Ｉ）を生じさせる工程を含んでなる、方法。
【請求項１１】
ヒドロキシル基脱保護工程が、フッ化物塩の存在下で行われる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
酸化工程が、酸化種の存在下で行われる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
離脱反応が、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸水素カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下で行われ、かつ、離脱反応および鹸化反応が水酸化リチウムの存在下で行われる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
酸性条件下での処理工程が、ｐ−トルエンスルホン酸または硫酸水素カリウムを用いて行われる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
パラジウム触媒がパラジウム炭素であり、かつ、白金触媒が白金炭素である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
下記式からなる群から選ばれる化合物またはその溶媒和物：
【化３４】
（式中、
Ｒは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルであり、
Ｒ１は、水素またはヒドロキシル保護基であり、そして
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、アリールまたはベンジルである）。
【請求項１７】
下記式からなる群から選ばれる化合物：
【化３５】
またはその溶媒和物である、請求項１６に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５３０１０４（Ｐ２０１２−５３０１０４Ａ）
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１５４５７（Ｐ２０１２−５１５４５７）
【出願日】平成２２年６月１５日（２０１０．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５８３５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６０４２
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５１１３０５４２７）
【氏名又は名称原語表記】ＣＲＹＳＴＡＬ ＰＨＡＲＭＡ，Ｓ．Ａ．Ｕ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月２９日（２０１２．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月１５日（２０１０．６．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５８３５８
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１４６０４２
【国際公開日】平成２２年１２月２３日（２０１０．１２．２３）
【出願人】（５１１３０５４２７）
【氏名又は名称原語表記】ＣＲＹＳＴＡＬ ＰＨＡＲＭＡ，Ｓ．Ａ．Ｕ．
【Ｆターム（参考）】
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