２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶及びその製造方法
【課題】 ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの医薬品の固形製剤として、速やかな溶出を可能とする特定の結晶型およびその製造方法を提供する。
【解決手段】
上記の課題は、有機溶媒と水との混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法などにより解決される。
【解決手段】
上記の課題は、有機溶媒と水との混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法などにより解決される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（2’-(4’-Ethylbenzyl)phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside）のＣ型結晶及びその製造方法などに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００４−０１４９３０号公報（下記特許文献１）及びＷＯ２００４−０１４９３１号公報（下記特許文献２）に開示されるとおり、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（下記式（Ｉ））は、血糖降下作用を有し、たとえば、糖尿病薬として有用な化合物である。それらの公報には、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを、メタノールと水との混合溶媒により結晶化した例が開示されており、その融点は156.5℃〜157.5℃であるとされている。
【０００３】
【化１】
・・・（Ｉ）
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００４−０１４９３０号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４−０１４９３１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らが、公知の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶多形について各種検討を行った結果、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドにはいくつかの結晶多形、水和物、および溶媒和物が存在することが明らかとなった。そこで、医薬品として求められる性状を有した特定の結晶型の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを効率よく分離する方法を解明することが求められた。
【０００６】
本発明は、上記状況に鑑みてなされたものであり、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの医薬品の固形製剤として、速やかに溶出する特定の結晶型およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、公知の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶型について鋭意研究を重ねた。その結果、上記のとおり、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドには、種々の結晶多形、水和物、溶媒和物が存在することが明らかとなった。また、上記特許文献において融点とされていた156.5℃-157.5℃は、Ｃ型結晶の融解に起因するものであったが、これは、融点測定の昇温時にＣ型結晶に転移したものであることが明らかとなった。
【０００８】
また、このＣ型結晶の他に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドには、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｄ型結晶、Ｂ型結晶が吸湿してできる０．５水和物、及びＤ型結晶が吸湿してできる０．５水和物が存在することが明らかになった。Ａ型結晶は、水に混和する有機溶媒と水との混合溶媒で再結晶し、低温で乾燥することにより得られる結晶型である。Ｂ型結晶は、エタノールとヘプタンとの混合溶媒における再結晶で得られる結晶型であり、加温によりＣ型結晶に転移し、吸湿により前記０．５水和物に転移する。また、Ｄ型結晶は、ＩＢＡ（イソブチルアルコール）溶媒和物を脱溶媒して得られる、融点が約１４５℃の結晶型である。本発明者らは、これらの結晶型を明らかにするとともに、新規で溶解度の高い結晶であるＣ型結晶を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明の第１の側面は、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Κα）で、２θ＝８．１度、１２．８度、１９．６度及び２３．４度にピークを有する；（ｂ）赤外吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１４９０ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、８４０ｃｍ−１及び７４５ｃｍ−１にある；（ｃ）示差走査熱量測定の吸熱ピークが１５７℃〜１６３℃にある；又は（ｄ）融点が、１５７℃〜１６３℃にある２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶である。このような特性を有する結晶をＣ型結晶とよぶ。
【００１０】
本発明の第２の側面は、有機溶媒と水との混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる上記に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法である。
【００１１】
本発明の第３の側面は、C1-C5アルコール、C1-C10アルカン、又はこれらの混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる上記に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、上記のとおり、あえて高温の乾燥工程を経て２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶を製造するので、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶（以下、単に「Ｃ型結晶」という）を効率的に得ることができる。そして、Ｃ型結晶は、他の結晶型のものに比較して著しく高い溶解度を有していることから、良好な有効性を示す固形製剤を製造することができると期待される。また、Ｃ型結晶は、その融点が高いので、室温付近の温度で長期間安定であり、取り扱いやすい。よって、Ｃ型結晶を用いれば、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの薬理効果を有し、特に保存性や利便性に優れた医薬品を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明のＣ型結晶について説明する。本発明のＣ型結晶は、下記の物性を少なくとも一つ有する、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶である。すなわち、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Κα）で、２θ＝８．１度、１２．８度、１９．６度及び２３．４度にピークを有する；（ｂ）赤外吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１４９０ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、８４０ｃｍ−１及び７４５ｃｍ−１にある；（ｃ）示差走査熱量測定の吸熱ピークが１５７℃〜１６３℃にある；及び（ｄ）融点が、１５７℃〜１６３℃にある。これらの物性のうち１つ以上、好ましくは全てを満たすものがあげられる。
【００１４】
図１は、後述の実施例により得られたＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。また、図２は、後述の実施例により得られたＣ型結晶の赤外吸収スペクトル（ΚＢｒ法）である。図３は、後述の実施例により得られたＣ型結晶の示差走査熱量測定パターンである。そして、本発明のＣ型結晶として、図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、図２で示される赤外吸収スペクトル（ΚＢｒ法）、又は図３で示される示差走査熱量測定パターンを有する２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶があげられる。
【００１５】
これらの図から分かるように、各物性データからは、有意な量のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｄ型結晶、Ｂ型結晶が吸湿してできる０．５水和物、Ｄ型結晶が吸湿してできる０．５水和物などの不純物に由来する下記物性データは検出されていない。
【００１６】
たとえば、Ａ型結晶の物性データとしては、（ａ）Ｘ線回折パターンにおいて、Ｃｕ−Κα線による回折角（２θ）が７．３度、１３．２度、１９．２度及び２１．８度にピークを示す、（ｂ）赤外吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１４９２ｃｍ−１、１２３８ｃｍ−１、８３２ｃｍ−１及び７４２ｃｍ−１にある、（ｃ）示差走査熱量測定において、発熱ピークが約１２０℃にあり、吸熱ピークが約１６０℃にある、という物性データがあげられる。
【００１７】
以上より、本発明の製造方法により得られるＣ型結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。Ｃ型結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶型のものを実質的に含まないものである。
【００１８】
Ｃ型結晶は、他の結晶型のものに比較して著しく高い溶解度を有していることから、良好な有効性を示す固形製剤を製造することができると期待される。本発明のＣ型結晶の溶解度（２５℃）として、４０μｇ／ｍｌ〜６０μｇ／ｍｌがあげられ、好ましくは４５μｇ／ｍｌ〜約５５μｇ／ｍｌである。また、Ｃ型結晶は、後述する試験例１〜３にて実証されたように、室温付近の温度で長期間安定であるため、取り扱いやすい。よって、Ｃ型結晶を用いれば、保存性に優れた医薬品を提供することができる。
【００１９】
次に、本発明のＣ型結晶の製造方法について説明する。基本的には、所定の溶媒に２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させてから結晶を得て、高温にて乾燥する再結晶を行うことにより、Ｃ型結晶を得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。
【００２０】
以下では、水系溶液からの再結晶法によるＣ型結晶の製造方法について説明する。この方法は、基本的には、水を含む混合溶媒に２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させる工程（溶解工程）と、結晶化する工程（結晶化工程）と、乾燥させる工程（乾燥工程）とを含む。さらに，精製工程など公知の工程が付加されてもよい。
【００２１】
溶解工程における溶解方法は、公知の溶解方法を適宜採用できる。溶解工程に用いられる装置も公知の物を用いればよい。そして、原料として用いる２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドは、Ｃ型結晶を含むものを用いてもよく、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｄ型結晶などのＣ型結晶以外の結晶、溶媒和物、又は不定形粉末などを任意の割合で含んでいてもよい。２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの溶媒和物として、たとえば、Ｂ型結晶が吸湿してできる０．５水和物、又はＤ型結晶が吸湿してできる０．５水和物若しくはイソブチルアルコール和物などがあげられる。不定形粉末としては、たとえばアモルファスの２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドがあげられる。これらは、たとえば、ＷＯ２００４−０１４９３０号公報またはＷＯ２００４−０１４９３１号公報に開示された方法に従って製造できる。また、Ａ型結晶は、たとえば、水に混和する有機溶媒と水との混合溶媒で再結晶し、低温で乾燥することにより得られる。Ｂ型結晶は、たとえばエタノールとヘプタンとの混合溶媒における再結晶により得ることができる。Ｂ型結晶を吸湿させることにより前記０．５水和物を得ることができる。また、Ｄ型結晶は、ＩＢＡ（イソブチルアルコール）溶媒和物を脱溶媒和して得ることができる。
【００２２】
有機溶媒と水との混合溶媒における「有機溶媒」は、たとえば、得られたＣ型結晶を医療分野で使用する場合を考慮して、医薬品に利用できる有機溶媒（薬理上許容される有機溶媒など）を用いることが好ましい。このような有機溶媒として、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；のうち１種又は２種以上を混合して用いることができる。これらのうち、有機溶媒として、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、酢酸エチル、又はアセトンであり；さらに好ましくはエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、酢酸エチル、又はアセトンである。２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの濃度として、０．０１重量％〜５０重量％があげられ、好ましくは０．１重量％〜２０重量％、さらに好ましくは１重量％〜１０重量％である。
【００２３】
溶解工程では、たとえば、水に有機溶媒を加えた後、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（原料）を加えて、溶液を得ればよい。溶解工程における溶液の温度として、１０℃〜１５０℃があげられ、好ましくは４０℃〜１２０℃であり、より好ましくは７０℃〜９０℃であり、さらに好ましくは７５℃〜８５℃である。そして好ましくは、溶媒の温度を一定に保った状態で、攪拌しながら、又は攪拌せずに原料を添加する。溶解工程では、たとえば、常圧環境下において反応を進めればよい。たとえば、目視により原料が溶解した時点で、溶解工程を終了すればよい。
【００２４】
結晶化工程における結晶化方法として、溶液を冷却する方法、溶液の濃度を薄めつつ冷却する方法、溶媒を蒸発させる方法、及びこれらの組み合わせなどがあげられる。これらの中では、溶液を冷却する方法、又は溶液の濃度を薄めつつ冷却する方法が好ましい。溶液の濃度を薄めつつ冷却する方法においては、たとえば、溶液に冷水を加える方法があげられる。また、静置晶析、攪拌晶析又はこれらを組み合わせて結晶化を行ってもよく、工業的には攪拌晶析が好ましい。結晶化工程では、容器の外側から冷却してもよいし、容器内に冷却装置を挿入し内部から冷却してもよい。結晶化工程では、溶液を０℃〜６５℃とするものがあげられ、好ましくは、５℃〜４０℃で行い、より好ましくは１０℃〜３５℃で行い、さらに好ましくは１５℃〜３０℃で行う。また、溶液にＣ型結晶を種晶として加えることにより、結晶化を促進することは、本発明の好ましい実施態様である。結晶化工程における圧力は、常圧で行えばよいが、溶媒を蒸発させることにより結晶化を行う場合は、減圧下（たとえば、０．１気圧〜０．９気圧にて）行うことが好ましい。結晶化時間として、１分〜２４時間があげられ、好ましくは５分〜１０時間であり、より好ましくは１０分〜５時間である。
【００２５】
上述した工程により析出したＣ型結晶をウエット状態で使用する場合には、そのまま分散状態で用いてもよい。また、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と適度に分離して、用いてもよい。ただし、この場合、Ｃ型結晶の純度が高くならない場合がある。そこで、通常は、溶液から結晶をろ過するか又は遠心分離するなどして、結晶を溶媒から分離し、その後乾燥させることによりＣ型結晶を得る。ろ過方法として、たとえば、フィルターろ過、加圧ろ過、又は減圧ろ過があげられる。乾燥させる温度は、６５℃以上があげられ、好ましくは６５℃以上Ｃ型結晶の融点以下、またはＡ型結晶の融点以上Ｃ型結晶の融点以下であり、より好ましくは、８０℃以上１６０℃以下であり、さらに好ましくは、１３０℃以上１６０℃以下であり、特に好ましくは１３５℃以上１４５℃以下である。比較的低温で乾燥を行うとＡ型結晶が得られるが、あえて高い温度で乾燥させることにより、Ｃ型結晶を優位に結晶化でき、Ｃ型結晶の純度を高めることができる。乾燥時間は、乾燥温度、得ようとする結晶の状態（束状態結晶、針状結晶、その平均太さなど）などにより適宜調整すればよく、たとえば、１分〜２４時間があげられ、好ましくは５分〜１０時間であり、より好ましくは１０分〜５時間である。
【００２６】
以下、Ｃ型結晶の上記とは別の製造方法について説明する。この方法は、溶媒を上記の水系溶媒以外の溶媒とする他は、上記したＣ型結晶の製造方法と同様に行えばよい。このような溶媒として、C1-C5アルコール、C1-C10アルカン、又はこれらの混合溶媒があげられる。これらのうちで、好ましくはC1-C5アルコール及びC1-C10アルカンの混合溶媒である。C1-C5アルコールとして、好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルがあげられ、より好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ルなどのC1-C3アルコールであり、さらに好ましくはメタノ−ル又はエタノ−ルである。C1-C10アルカンは、直鎖アルカン、環状アルカン、又は分枝を有してよいアルカンがあげられる。これらの中では直鎖C1-C10アルカンが好ましい。より好ましくはC5-C9アルカンであり、さらに好ましくは直鎖C5-C9アルカンである。アルコールとアルカンは任意の割合で混合することができ、たとえば、重量比で１：１０〜１０：１、２：５〜５：２、１：３〜３：１、１：２〜２：１などがあげられる。以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
【００２７】
なお、本実施例における結晶の物性は、以下のように測定した。粉末Ｘ線回折測定は、リガク社製パウダーミニ（Ｐｏｗｄｅｒ Ｍｉｎｉ）を用い、日本薬局方一般試験法、粉末Ｘ線回折測定法に基づいて測定した。試料をガラス製ホルダーに詰め、Ｘ線はＣｕ管球を使用した加速電圧４０ｋＶ、電流３０ｍＡのＣｕＫα線であり、スタート角３度、ストップ角４０度、スキャン速度毎分４度を測定条件とした。
赤外吸収スペクトルは、堀場製作所製ＦＴ−７２０を用い、日本薬局方一般試験法、赤外吸収スペクトル測定法に基づいて測定した。結晶をＫＢｒ粉末と混ぜ、圧力をかけて錠剤とした（ＫＢｒ法）。このＫＢｒ錠剤を、大気圧中で１０回積算測定（４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１）した。
示差走査熱量測定は、パーキンエルマー社製パイリス（Ｐｙｒｉｓ）１を用い、日本薬局方一般試験法、熱分析法に基づいて測定した。結晶を採取したアルミ容器を容器ホルダー側に装着し、空の容器を基準ホルダー側に装着した。測定条件としては、窒素を０．１５ＭＰａで流入し、３０℃に保持した後５℃／ｍｉｎの加熱速度で２００℃まで昇温させＤＳＣ測定を行った。
【００２８】
［製造例１］ 原料となる２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
「１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース」（１）から「２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース」（２）を製造すると共に、「４，６−ジブロモフェノール」（３）と「４−エチルベンジルアルコール」（４）とから「４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール」（５）を製造した後、これらの製造化合物（２）、（５）から「４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド」（６）を製造し、この製造化合物（６）から「２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド」（７）を得た。
【００２９】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２）の製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１）(34.0g，0.0837mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、メチルヒドラジン(6.70mL，0.120mmol)、酢酸(15mL，0.120mmol)及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて2.5時間攪拌した後に、反応液に0.5M HCl(300mL)を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル(250mL)で２回抽出した。合わせた有機相を水(200mL)、飽和NaHCO3水(100mL)、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)の順で洗浄し、MgSO4、活性炭(1g)を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル(70mL)から結晶化し、表題化合物（２）(26.9g，88％)を無色結晶として得た。
【００３０】
４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（５）の製造方法
４，６−ジブロモフェノール（３）、４−エチルベンジルアルコール（４）及びメタンスルホン酸の混合物を１６０℃で２５分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し表題化合物（５）を得た。
【００３１】
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６）の製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２）(510mg，1.4mmol)、４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（５）(1.05g，2.8mmol)、トリフェニルホスフィン(550mg，2.1mmol)及びトルエン(8mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、1.06g，2.1mmol)をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（６）(550mg，55％)を得た。
【００３２】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７）の製造
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６）(410mg，0.572mmol)、炭酸カリウム(158mg，1.15mmol)、10％パラジウム活性炭(50％wet、200mg)、メタノール(20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノール−水から再結晶し、無色粉末状の表題化合物（７）(177mg，79％)を得た。
【００３３】
［製造例２］ ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７）の製造
また、製造例１とは、別の方法により標題化合物（７）を得た、具体的には、「１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース」（１）から「２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース」（２）を製造すると共に、「フェノール」（８）と「４−エチルベンジルアルコール」（４）とから「２−（４−エチルベンジル）フェノール」（９）を製造した後、これらの製造化合物（２）、（９）から「２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド」（１０）を製造し、この製造化合物（１０）から「２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド」（７）を得た。
【００３４】
２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）の製造
フェノール（８）、４−エチルベンジルアルコール（４）及びメタンスルホン酸の混合物を１６０℃で２５分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表題化合物（９）を得た。
【００３５】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０）の製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２）(100mg，0.274mmol)、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）(117mg，0.551mmol)、トリフェニルホスフィン(144mg，0.548mmol)及びＴＨＦ(3mL)の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート(40％トルエン溶液、0.24mL)をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１０）(12mg，11％)を得た。
【００３６】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７）の製造
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０）(310mg，0.555mmol)とメタノール(5mL)の混合液にナトリウムメトキシド(30mg，0.555mmol)を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液に Dowex-50Wx8 イオン交換樹脂を加えて中和し、混合物を濾過した。得られたろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（７）(170mg，78％)を得た。
【実施例１】
【００３７】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(300mg)にエタノール（4.5ml）、精製水（7.5ml）を加えて加熱溶解し、撹拌しながら室温まで放冷し結晶を析出させた。析出した結晶をろ取した後に減圧乾燥後、１４０℃で３時間乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン、臭化カリウム錠中で測定した赤外吸収スペクトル、及び示差走査熱量を図１、図２及び図３に示す。これらから、得られた結晶は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの純度の高いＣ型結晶であることがわかった。
【実施例２】
【００３８】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(1.5g)にエタノール（15ml）を加えて加熱溶解し、そこにヘプタン（15ml）を加えて攪拌しながら室温まで放冷し結晶を析出させた。析出した結晶をろ取した後に減圧乾燥後、１４０℃で３時間乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定し、Ｃ型結晶であることを確認した。
【００３９】
実施例１及び実施例２で得られた２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶(100mg)を秤量瓶に量りとり、臭化ナトリウムで相対湿度６０％（室温）に調湿したデシケータに４週間保存した。保存後の結晶型を粉末Ｘ線回折で確認した結果、依然としてＣ型結晶であり、変化していなかった。
【００４０】
実施例１及び実施例２で得られた２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶(約100mg)をガラスに量りとり密栓後、４０℃に保存した。保存後１ヶ月で、結晶型を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、依然としてＣ型結晶であり、変化していなかった。
【００４１】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＢ型結晶の過剰量と、実施例１及び実施例２で得られた２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶の過剰量とを、それぞれ水２ｍLに加え、速やかに振とうした。振とう後の溶解量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ｂ型結晶の溶解度は約２３μｇ／ｍｌであるのに対し、Ｃ型結晶の溶解度は約５０μｇ／ｍｌであり、Ｃ型結晶は２倍近い溶解度であった。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶は、所定の薬理効果を有するほか、保存性などに優れるので、医薬品の原料などとして、たとえば医薬品業で利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶の赤外吸収スペクトル（ΚＢｒ法）である。
【図３】図３は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶の示差走査熱量測定パターンである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（2’-(4’-Ethylbenzyl)phenyl 5-thio-β-D-glucopyranoside）のＣ型結晶及びその製造方法などに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００４−０１４９３０号公報（下記特許文献１）及びＷＯ２００４−０１４９３１号公報（下記特許文献２）に開示されるとおり、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（下記式（Ｉ））は、血糖降下作用を有し、たとえば、糖尿病薬として有用な化合物である。それらの公報には、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを、メタノールと水との混合溶媒により結晶化した例が開示されており、その融点は156.5℃〜157.5℃であるとされている。
【０００３】
【化１】
・・・（Ｉ）
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２００４−０１４９３０号公報
【特許文献２】ＷＯ２００４−０１４９３１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らが、公知の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶多形について各種検討を行った結果、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドにはいくつかの結晶多形、水和物、および溶媒和物が存在することが明らかとなった。そこで、医薬品として求められる性状を有した特定の結晶型の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを効率よく分離する方法を解明することが求められた。
【０００６】
本発明は、上記状況に鑑みてなされたものであり、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの医薬品の固形製剤として、速やかに溶出する特定の結晶型およびその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、公知の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶型について鋭意研究を重ねた。その結果、上記のとおり、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドには、種々の結晶多形、水和物、溶媒和物が存在することが明らかとなった。また、上記特許文献において融点とされていた156.5℃-157.5℃は、Ｃ型結晶の融解に起因するものであったが、これは、融点測定の昇温時にＣ型結晶に転移したものであることが明らかとなった。
【０００８】
また、このＣ型結晶の他に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドには、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｄ型結晶、Ｂ型結晶が吸湿してできる０．５水和物、及びＤ型結晶が吸湿してできる０．５水和物が存在することが明らかになった。Ａ型結晶は、水に混和する有機溶媒と水との混合溶媒で再結晶し、低温で乾燥することにより得られる結晶型である。Ｂ型結晶は、エタノールとヘプタンとの混合溶媒における再結晶で得られる結晶型であり、加温によりＣ型結晶に転移し、吸湿により前記０．５水和物に転移する。また、Ｄ型結晶は、ＩＢＡ（イソブチルアルコール）溶媒和物を脱溶媒して得られる、融点が約１４５℃の結晶型である。本発明者らは、これらの結晶型を明らかにするとともに、新規で溶解度の高い結晶であるＣ型結晶を見出し、この知見に基づいて本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明の第１の側面は、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Κα）で、２θ＝８．１度、１２．８度、１９．６度及び２３．４度にピークを有する；（ｂ）赤外吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１４９０ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、８４０ｃｍ−１及び７４５ｃｍ−１にある；（ｃ）示差走査熱量測定の吸熱ピークが１５７℃〜１６３℃にある；又は（ｄ）融点が、１５７℃〜１６３℃にある２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶である。このような特性を有する結晶をＣ型結晶とよぶ。
【００１０】
本発明の第２の側面は、有機溶媒と水との混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる上記に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法である。
【００１１】
本発明の第３の側面は、C1-C5アルコール、C1-C10アルカン、又はこれらの混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる上記に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、上記のとおり、あえて高温の乾燥工程を経て２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶を製造するので、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶（以下、単に「Ｃ型結晶」という）を効率的に得ることができる。そして、Ｃ型結晶は、他の結晶型のものに比較して著しく高い溶解度を有していることから、良好な有効性を示す固形製剤を製造することができると期待される。また、Ｃ型結晶は、その融点が高いので、室温付近の温度で長期間安定であり、取り扱いやすい。よって、Ｃ型結晶を用いれば、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの薬理効果を有し、特に保存性や利便性に優れた医薬品を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明のＣ型結晶について説明する。本発明のＣ型結晶は、下記の物性を少なくとも一つ有する、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶である。すなわち、（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Κα）で、２θ＝８．１度、１２．８度、１９．６度及び２３．４度にピークを有する；（ｂ）赤外吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１４９０ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、８４０ｃｍ−１及び７４５ｃｍ−１にある；（ｃ）示差走査熱量測定の吸熱ピークが１５７℃〜１６３℃にある；及び（ｄ）融点が、１５７℃〜１６３℃にある。これらの物性のうち１つ以上、好ましくは全てを満たすものがあげられる。
【００１４】
図１は、後述の実施例により得られたＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。また、図２は、後述の実施例により得られたＣ型結晶の赤外吸収スペクトル（ΚＢｒ法）である。図３は、後述の実施例により得られたＣ型結晶の示差走査熱量測定パターンである。そして、本発明のＣ型結晶として、図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを有する結晶、図２で示される赤外吸収スペクトル（ΚＢｒ法）、又は図３で示される示差走査熱量測定パターンを有する２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶があげられる。
【００１５】
これらの図から分かるように、各物性データからは、有意な量のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｄ型結晶、Ｂ型結晶が吸湿してできる０．５水和物、Ｄ型結晶が吸湿してできる０．５水和物などの不純物に由来する下記物性データは検出されていない。
【００１６】
たとえば、Ａ型結晶の物性データとしては、（ａ）Ｘ線回折パターンにおいて、Ｃｕ−Κα線による回折角（２θ）が７．３度、１３．２度、１９．２度及び２１．８度にピークを示す、（ｂ）赤外吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１４９２ｃｍ−１、１２３８ｃｍ−１、８３２ｃｍ−１及び７４２ｃｍ−１にある、（ｃ）示差走査熱量測定において、発熱ピークが約１２０℃にあり、吸熱ピークが約１６０℃にある、という物性データがあげられる。
【００１７】
以上より、本発明の製造方法により得られるＣ型結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。Ｃ型結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶型のものを実質的に含まないものである。
【００１８】
Ｃ型結晶は、他の結晶型のものに比較して著しく高い溶解度を有していることから、良好な有効性を示す固形製剤を製造することができると期待される。本発明のＣ型結晶の溶解度（２５℃）として、４０μｇ／ｍｌ〜６０μｇ／ｍｌがあげられ、好ましくは４５μｇ／ｍｌ〜約５５μｇ／ｍｌである。また、Ｃ型結晶は、後述する試験例１〜３にて実証されたように、室温付近の温度で長期間安定であるため、取り扱いやすい。よって、Ｃ型結晶を用いれば、保存性に優れた医薬品を提供することができる。
【００１９】
次に、本発明のＣ型結晶の製造方法について説明する。基本的には、所定の溶媒に２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させてから結晶を得て、高温にて乾燥する再結晶を行うことにより、Ｃ型結晶を得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。
【００２０】
以下では、水系溶液からの再結晶法によるＣ型結晶の製造方法について説明する。この方法は、基本的には、水を含む混合溶媒に２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させる工程（溶解工程）と、結晶化する工程（結晶化工程）と、乾燥させる工程（乾燥工程）とを含む。さらに，精製工程など公知の工程が付加されてもよい。
【００２１】
溶解工程における溶解方法は、公知の溶解方法を適宜採用できる。溶解工程に用いられる装置も公知の物を用いればよい。そして、原料として用いる２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドは、Ｃ型結晶を含むものを用いてもよく、Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｄ型結晶などのＣ型結晶以外の結晶、溶媒和物、又は不定形粉末などを任意の割合で含んでいてもよい。２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの溶媒和物として、たとえば、Ｂ型結晶が吸湿してできる０．５水和物、又はＤ型結晶が吸湿してできる０．５水和物若しくはイソブチルアルコール和物などがあげられる。不定形粉末としては、たとえばアモルファスの２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドがあげられる。これらは、たとえば、ＷＯ２００４−０１４９３０号公報またはＷＯ２００４−０１４９３１号公報に開示された方法に従って製造できる。また、Ａ型結晶は、たとえば、水に混和する有機溶媒と水との混合溶媒で再結晶し、低温で乾燥することにより得られる。Ｂ型結晶は、たとえばエタノールとヘプタンとの混合溶媒における再結晶により得ることができる。Ｂ型結晶を吸湿させることにより前記０．５水和物を得ることができる。また、Ｄ型結晶は、ＩＢＡ（イソブチルアルコール）溶媒和物を脱溶媒和して得ることができる。
【００２２】
有機溶媒と水との混合溶媒における「有機溶媒」は、たとえば、得られたＣ型結晶を医療分野で使用する場合を考慮して、医薬品に利用できる有機溶媒（薬理上許容される有機溶媒など）を用いることが好ましい。このような有機溶媒として、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類；のうち１種又は２種以上を混合して用いることができる。これらのうち、有機溶媒として、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、酢酸エチル、又はアセトンであり；さらに好ましくはエタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ペンタノール、酢酸エチル、又はアセトンである。２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの濃度として、０．０１重量％〜５０重量％があげられ、好ましくは０．１重量％〜２０重量％、さらに好ましくは１重量％〜１０重量％である。
【００２３】
溶解工程では、たとえば、水に有機溶媒を加えた後、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（原料）を加えて、溶液を得ればよい。溶解工程における溶液の温度として、１０℃〜１５０℃があげられ、好ましくは４０℃〜１２０℃であり、より好ましくは７０℃〜９０℃であり、さらに好ましくは７５℃〜８５℃である。そして好ましくは、溶媒の温度を一定に保った状態で、攪拌しながら、又は攪拌せずに原料を添加する。溶解工程では、たとえば、常圧環境下において反応を進めればよい。たとえば、目視により原料が溶解した時点で、溶解工程を終了すればよい。
【００２４】
結晶化工程における結晶化方法として、溶液を冷却する方法、溶液の濃度を薄めつつ冷却する方法、溶媒を蒸発させる方法、及びこれらの組み合わせなどがあげられる。これらの中では、溶液を冷却する方法、又は溶液の濃度を薄めつつ冷却する方法が好ましい。溶液の濃度を薄めつつ冷却する方法においては、たとえば、溶液に冷水を加える方法があげられる。また、静置晶析、攪拌晶析又はこれらを組み合わせて結晶化を行ってもよく、工業的には攪拌晶析が好ましい。結晶化工程では、容器の外側から冷却してもよいし、容器内に冷却装置を挿入し内部から冷却してもよい。結晶化工程では、溶液を０℃〜６５℃とするものがあげられ、好ましくは、５℃〜４０℃で行い、より好ましくは１０℃〜３５℃で行い、さらに好ましくは１５℃〜３０℃で行う。また、溶液にＣ型結晶を種晶として加えることにより、結晶化を促進することは、本発明の好ましい実施態様である。結晶化工程における圧力は、常圧で行えばよいが、溶媒を蒸発させることにより結晶化を行う場合は、減圧下（たとえば、０．１気圧〜０．９気圧にて）行うことが好ましい。結晶化時間として、１分〜２４時間があげられ、好ましくは５分〜１０時間であり、より好ましくは１０分〜５時間である。
【００２５】
上述した工程により析出したＣ型結晶をウエット状態で使用する場合には、そのまま分散状態で用いてもよい。また、溶液からろ過、遠心分離などにより溶媒と適度に分離して、用いてもよい。ただし、この場合、Ｃ型結晶の純度が高くならない場合がある。そこで、通常は、溶液から結晶をろ過するか又は遠心分離するなどして、結晶を溶媒から分離し、その後乾燥させることによりＣ型結晶を得る。ろ過方法として、たとえば、フィルターろ過、加圧ろ過、又は減圧ろ過があげられる。乾燥させる温度は、６５℃以上があげられ、好ましくは６５℃以上Ｃ型結晶の融点以下、またはＡ型結晶の融点以上Ｃ型結晶の融点以下であり、より好ましくは、８０℃以上１６０℃以下であり、さらに好ましくは、１３０℃以上１６０℃以下であり、特に好ましくは１３５℃以上１４５℃以下である。比較的低温で乾燥を行うとＡ型結晶が得られるが、あえて高い温度で乾燥させることにより、Ｃ型結晶を優位に結晶化でき、Ｃ型結晶の純度を高めることができる。乾燥時間は、乾燥温度、得ようとする結晶の状態（束状態結晶、針状結晶、その平均太さなど）などにより適宜調整すればよく、たとえば、１分〜２４時間があげられ、好ましくは５分〜１０時間であり、より好ましくは１０分〜５時間である。
【００２６】
以下、Ｃ型結晶の上記とは別の製造方法について説明する。この方法は、溶媒を上記の水系溶媒以外の溶媒とする他は、上記したＣ型結晶の製造方法と同様に行えばよい。このような溶媒として、C1-C5アルコール、C1-C10アルカン、又はこれらの混合溶媒があげられる。これらのうちで、好ましくはC1-C5アルコール及びC1-C10アルカンの混合溶媒である。C1-C5アルコールとして、好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルがあげられ、より好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ルなどのC1-C3アルコールであり、さらに好ましくはメタノ−ル又はエタノ−ルである。C1-C10アルカンは、直鎖アルカン、環状アルカン、又は分枝を有してよいアルカンがあげられる。これらの中では直鎖C1-C10アルカンが好ましい。より好ましくはC5-C9アルカンであり、さらに好ましくは直鎖C5-C9アルカンである。アルコールとアルカンは任意の割合で混合することができ、たとえば、重量比で１：１０〜１０：１、２：５〜５：２、１：３〜３：１、１：２〜２：１などがあげられる。以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明する。
【００２７】
なお、本実施例における結晶の物性は、以下のように測定した。粉末Ｘ線回折測定は、リガク社製パウダーミニ（Ｐｏｗｄｅｒ Ｍｉｎｉ）を用い、日本薬局方一般試験法、粉末Ｘ線回折測定法に基づいて測定した。試料をガラス製ホルダーに詰め、Ｘ線はＣｕ管球を使用した加速電圧４０ｋＶ、電流３０ｍＡのＣｕＫα線であり、スタート角３度、ストップ角４０度、スキャン速度毎分４度を測定条件とした。
赤外吸収スペクトルは、堀場製作所製ＦＴ−７２０を用い、日本薬局方一般試験法、赤外吸収スペクトル測定法に基づいて測定した。結晶をＫＢｒ粉末と混ぜ、圧力をかけて錠剤とした（ＫＢｒ法）。このＫＢｒ錠剤を、大気圧中で１０回積算測定（４０００ｃｍ−１〜４００ｃｍ−１）した。
示差走査熱量測定は、パーキンエルマー社製パイリス（Ｐｙｒｉｓ）１を用い、日本薬局方一般試験法、熱分析法に基づいて測定した。結晶を採取したアルミ容器を容器ホルダー側に装着し、空の容器を基準ホルダー側に装着した。測定条件としては、窒素を０．１５ＭＰａで流入し、３０℃に保持した後５℃／ｍｉｎの加熱速度で２００℃まで昇温させＤＳＣ測定を行った。
【００２８】
［製造例１］ 原料となる２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
「１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース」（１）から「２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース」（２）を製造すると共に、「４，６−ジブロモフェノール」（３）と「４−エチルベンジルアルコール」（４）とから「４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール」（５）を製造した後、これらの製造化合物（２）、（５）から「４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド」（６）を製造し、この製造化合物（６）から「２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド」（７）を得た。
【００２９】
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２）の製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１）(34.0g，0.0837mol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(300mL)溶液に、メチルヒドラジン(6.70mL，0.120mmol)、酢酸(15mL，0.120mmol)及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて2.5時間攪拌した後に、反応液に0.5M HCl(300mL)を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル(250mL)で２回抽出した。合わせた有機相を水(200mL)、飽和NaHCO3水(100mL)、水(100mL)、飽和食塩水(100mL)の順で洗浄し、MgSO4、活性炭(1g)を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル(70mL)から結晶化し、表題化合物（２）(26.9g，88％)を無色結晶として得た。
【００３０】
４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（５）の製造方法
４，６−ジブロモフェノール（３）、４−エチルベンジルアルコール（４）及びメタンスルホン酸の混合物を１６０℃で２５分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し表題化合物（５）を得た。
【００３１】
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６）の製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２）(510mg，1.4mmol)、４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（５）(1.05g，2.8mmol)、トリフェニルホスフィン(550mg，2.1mmol)及びトルエン(8mL)の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(４０％トルエン溶液、1.06g，2.1mmol)をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（６）(550mg，55％)を得た。
【００３２】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７）の製造
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（６）(410mg，0.572mmol)、炭酸カリウム(158mg，1.15mmol)、10％パラジウム活性炭(50％wet、200mg)、メタノール(20mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノール−水から再結晶し、無色粉末状の表題化合物（７）(177mg，79％)を得た。
【００３３】
［製造例２］ ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７）の製造
また、製造例１とは、別の方法により標題化合物（７）を得た、具体的には、「１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース」（１）から「２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース」（２）を製造すると共に、「フェノール」（８）と「４−エチルベンジルアルコール」（４）とから「２−（４−エチルベンジル）フェノール」（９）を製造した後、これらの製造化合物（２）、（９）から「２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド」（１０）を製造し、この製造化合物（１０）から「２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド」（７）を得た。
【００３４】
２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）の製造
フェノール（８）、４−エチルベンジルアルコール（４）及びメタンスルホン酸の混合物を１６０℃で２５分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表題化合物（９）を得た。
【００３５】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０）の製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２）(100mg，0.274mmol)、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）(117mg，0.551mmol)、トリフェニルホスフィン(144mg，0.548mmol)及びＴＨＦ(3mL)の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート(40％トルエン溶液、0.24mL)をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１０）(12mg，11％)を得た。
【００３６】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（７）の製造
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０）(310mg，0.555mmol)とメタノール(5mL)の混合液にナトリウムメトキシド(30mg，0.555mmol)を加え、室温にて１０時間攪拌した。反応液に Dowex-50Wx8 イオン交換樹脂を加えて中和し、混合物を濾過した。得られたろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（７）(170mg，78％)を得た。
【実施例１】
【００３７】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(300mg)にエタノール（4.5ml）、精製水（7.5ml）を加えて加熱溶解し、撹拌しながら室温まで放冷し結晶を析出させた。析出した結晶をろ取した後に減圧乾燥後、１４０℃で３時間乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターン、臭化カリウム錠中で測定した赤外吸収スペクトル、及び示差走査熱量を図１、図２及び図３に示す。これらから、得られた結晶は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの純度の高いＣ型結晶であることがわかった。
【実施例２】
【００３８】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド(1.5g)にエタノール（15ml）を加えて加熱溶解し、そこにヘプタン（15ml）を加えて攪拌しながら室温まで放冷し結晶を析出させた。析出した結晶をろ取した後に減圧乾燥後、１４０℃で３時間乾燥し、結晶を得た。この結晶の粉末Ｘ線回折パターンを測定し、Ｃ型結晶であることを確認した。
【００３９】
実施例１及び実施例２で得られた２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶(100mg)を秤量瓶に量りとり、臭化ナトリウムで相対湿度６０％（室温）に調湿したデシケータに４週間保存した。保存後の結晶型を粉末Ｘ線回折で確認した結果、依然としてＣ型結晶であり、変化していなかった。
【００４０】
実施例１及び実施例２で得られた２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶(約100mg)をガラスに量りとり密栓後、４０℃に保存した。保存後１ヶ月で、結晶型を粉末Ｘ線回折により確認した。その結果、依然としてＣ型結晶であり、変化していなかった。
【００４１】
２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＢ型結晶の過剰量と、実施例１及び実施例２で得られた２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶の過剰量とを、それぞれ水２ｍLに加え、速やかに振とうした。振とう後の溶解量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により測定し、溶解度を測定した。本試験は２５℃で実施した。その結果、Ｂ型結晶の溶解度は約２３μｇ／ｍｌであるのに対し、Ｃ型結晶の溶解度は約５０μｇ／ｍｌであり、Ｃ型結晶は２倍近い溶解度であった。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶は、所定の薬理効果を有するほか、保存性などに優れるので、医薬品の原料などとして、たとえば医薬品業で利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】図１は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶の赤外吸収スペクトル（ΚＢｒ法）である。
【図３】図３は、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドのＣ型結晶の示差走査熱量測定パターンである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の物性を少なくとも一つ有する、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Κα）で、２θ＝８．１度、１２．８度、１９．６度及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１４９０ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、８４０ｃｍ−１及び７４５ｃｍ−１にある；
（ｃ）示差走査熱量測定の吸熱ピークが１５７℃〜１６３℃にある；及び
（ｄ）融点が、１５７℃〜１６３℃にある。
【請求項２】
有機溶媒と水との混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、
得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる請求項１に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項３】
前記結晶を乾燥させる工程を、８０℃以上１６０℃以下で行う請求項２に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項４】
前記結晶を乾燥させる工程を、１３０℃以上１６０℃以下で行う請求項２に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項５】
C1-C5アルコール、C1-C10アルカン、又はこれらの混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、
得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる請求項１に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項６】
前記C1-C5アルコールがC1-C3アルコールであり、前記C1-C10アルカンがC5-C9アルカンである請求項５に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項７】
前記結晶を乾燥させる工程を、８０℃以上１６０℃以下で行う請求項５に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項８】
前記結晶を乾燥させる工程を、１３０℃以上１６０℃以下で行う請求項５に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項１】
下記の物性を少なくとも一つ有する、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Κα）で、２θ＝８．１度、１２．８度、１９．６度及び２３．４度にピークを有する；
（ｂ）赤外吸収スペクトルにおいて、特性吸収帯が１４９０ｃｍ−１、１２３３ｃｍ−１、８４０ｃｍ−１及び７４５ｃｍ−１にある；
（ｃ）示差走査熱量測定の吸熱ピークが１５７℃〜１６３℃にある；及び
（ｄ）融点が、１５７℃〜１６３℃にある。
【請求項２】
有機溶媒と水との混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、
得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる請求項１に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項３】
前記結晶を乾燥させる工程を、８０℃以上１６０℃以下で行う請求項２に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項４】
前記結晶を乾燥させる工程を、１３０℃以上１６０℃以下で行う請求項２に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項５】
C1-C5アルコール、C1-C10アルカン、又はこれらの混合溶媒に、２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドを溶解させた後、結晶化し、
得られた結晶を６５℃以上で乾燥させる請求項１に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項６】
前記C1-C5アルコールがC1-C3アルコールであり、前記C1-C10アルカンがC5-C9アルカンである請求項５に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項７】
前記結晶を乾燥させる工程を、８０℃以上１６０℃以下で行う請求項５に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【請求項８】
前記結晶を乾燥させる工程を、１３０℃以上１６０℃以下で行う請求項５に記載の２’−（４’−エチルベンジル）フェニル ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの結晶の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公開番号】特開２００６−３２８０５４（Ｐ２００６−３２８０５４Ａ）
【公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１２０５１５（Ｐ２００６−１２０５１５）
【出願日】平成１８年４月２５日（２００６．４．２５）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１０００９２７８３
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
【復代理人】
【識別番号】１０００９５３６０
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
【復代理人】
【識別番号】１０００９３６７６
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
【復代理人】
【識別番号】１００１１６８５０
【弁理士】
【氏名又は名称】廣瀬 隆行
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月２５日（２００６．４．２５）
【出願人】（０００００２８１９）大正製薬株式会社 (437)
【復代理人】
【識別番号】１０００９２７８３
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
【復代理人】
【識別番号】１０００９５３６０
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
【復代理人】
【識別番号】１０００９３６７６
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
【復代理人】
【識別番号】１００１１６８５０
【弁理士】
【氏名又は名称】廣瀬 隆行
【Ｆターム（参考）】
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