２−イミノ−チアゾリジン−４−オン誘導体の製造のための新規な方法
本発明は、式（I）及び（ＩＩ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オン化合物の製造のための新規な方法並びに式（ＩＩ）の化合物自体に関する。本発明の式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のチアゾリジン−４−オン誘導体の製造における中間体として用いることができる。当該誘導体は、ＷＯ２００５／０５４２１５に記載されている。一般式（ＩＩ）のこれらの化合物は、ＷＯ２００５／０５４２１５において、免疫調節薬として作用するものと記載されている。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（I）及び（ＩＩ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オン化合物の製造のための新規な方法並びに式（ＩＩ）の化合物自体に関する。本発明の式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のチアゾリジン−４−オン誘導体の製造における中間体として用いることができる。当該誘導体は、国際公開番号 ＷＯ２００５／０５４２１５のＰＣＴ特許出願に記載されている（特許文献１）。一般式（ＩＩ）のこれらの化合物は、ＷＯ２００５／０５４２１５において、免疫調節薬として作用するものと記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際公開番号 ＷＯ２００５／０５４２１５
【発明の開示】
【０００３】
第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な方法に関する：
【化１】
式中、
Ｒ１は、１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し、当該置換基は、Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンより独立に選択され；
Ｒ２はＣ１−７−アルキルを表し；
当該方法は、Ｒ１が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、Ｒ２が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させ、続いてブロモ−アセチルブロミド及びピリジン塩基との反応を行うことを含む。
【０００４】
好ましくは、上記の方法は、構造１の化合物を構造２の化合物と反応させた後に生じるチオウレア中間体等の中間体を単離及び／又は精製することなく行われる。
【０００５】
ここに記載される製造方法で使用されるピリジン塩基は、好ましくはピリジン、ルチジン又はコリジンであり、好ましくはピリジンである。
【０００６】
好ましくは、上記の方法は、Ｒ１が１個の（特にメチル等の）Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、（特にプロピル、イソプロピル又はブチル等の）Ｃ１−７−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる。
【０００７】
より好ましくは、上記の方法は、Ｒ１が１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がプロピル、イソプロピル又はブチルを表す、式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる。
【０００８】
特に好ましくは、上記の方法は、下記の化合物から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる：
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
３−フェニル−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−ｎ−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン及び
２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン。
【０００９】
さらなる側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造のための新規な方法に関する：
【化２】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、上記の式（Ｉ）に定義した意味を有し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表し；
当該方法は、上記の手順に従って式（Ｉ）の化合物を製造し、その式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物と反応させることを含む：
【化３】
式中、
Ｒ３は、上記式（ＩＩ）に対して定義した意味を有する。
【００１０】
好ましい態様において、本発明は、上記した式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、酢酸及び塩基（特に酢酸ナトリウム)の存在下で、好ましくは高温で、特に４０と８０℃の間の温度で、好ましくは５５℃で、式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物と反応させる式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。反応は、ピロリジン又はピペリジン等のアミンの存在下で、トルエン又はベンゼン等の非極性溶媒中で行ってもよい。
【００１１】
別の側面において、本発明は、Ｒ１が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、Ｒ２が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させ、続いて、ブロモ−アセチルブロミド及び特にピリジン等のピリジン塩基との反応を行って、式（Ｉ）の化合物を得（特に、中間体を単離及び／又は精製することなく式（Ｉ）の化合物の生成が起き）、続いて、Ｒ３が本明細書で定義した意味を有する構造３の化合物との反応を行うことを含む、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が本明細書で定義した意味を有する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物が単離及び／又は精製されない、すなわち、例えば抽出水性後処理及び濃縮乾固を行わないことを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
【００１２】
好ましい態様において、本発明は、先行する段落に記載された式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物の生成がジクロロメタンの存在下で起き、続いて溶媒の変換を行って、酢酸溶媒中、塩基（特に酢酸ナトリウム）の存在下で、好ましくは高温で、特に４０と８０℃の間の温度で、好ましくは５５℃で、構造３の化合物との反応が起こる式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。構造３の化合物との反応は、ピロリジン又はピペリジン等のアミンの存在下で、トルエン又はベンゼン等の非極性溶媒中で行ってもよい。
【００１３】
好ましくは、上記の方法は、Ｒ１が１個の（特にメチル等の）Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、（特にプロピル、イソプロピル又はブチル等の）Ｃ１−７−アルキルを表し、Ｒ３が水素、（特にメトキシ等の）Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す、式（ＩＩ）の化合物を製造するために用いられる。
【００１４】
より好ましくは、上記の方法は、Ｒ１が１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がプロピル、イソプロピル又はブチルを表し、Ｒ３が水素、メトキシ又はクロロを表す、式（ＩＩ）の化合物を製造するために用いられる。
【００１５】
特に好ましくは、上記の方法は、下記の化合物から成る群より選択される式（ＩＩ）の化合物を製造するために用いられる：
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン。
【００１６】
また、特に好ましくは、上記の方法は、下記の化合物から成る群より選択される式（ＩＩ）の化合物を製造するためにも用いられる：
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン。
【００１７】
さらなる側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し、当該置換基は、Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンより独立に選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルを表し；そして
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００１８】
好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が１個の（特にメチル等の）Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ２が、（特にプロピル、イソプロピル又はブチル等の）Ｃ１−７−アルキルを表し；そして
Ｒ３が、水素、（特にメトキシ等の）Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００１９】
特に好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ１が１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がプロピル、イソプロピル又はブチルを表し、Ｒ３が水素、メトキシ又はクロロを表す、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２０】
より特定の態様において、本発明は、下記の化合物から成る群より選択される式（ＩＩ）の化合物に関する：
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン。
【００２１】
ここに記載された式（ＩＩ）の化合物は、フェノールのアルキル化のための通常の方法を用いて、特許出願ＷＯ２００５／０５４２１５に記載された一般式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。上記の通常の方法は、例えば、エタノール等の溶媒中での、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム又はカリウム tert-ブトキシド等の塩基の存在下における、適宜なハロゲン化アルキル、アルキルトシレート又はアルキルトリフレ−トとの反応である。
【００２２】
式（I）、式（ＩＩ）又は構造３の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩をも指すものと理解されるべきである。
【００２３】
ここで用いられるＣ１−７アルキルという用語は、１から７の炭素原子をもつ飽和した、直鎖又は分岐鎖基を意味する。Ｒ２について用いられるＣ１−７アルキル基は、好ましくは、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はｎ−ブチルである。
【００２４】
ここで用いられるＣ１−７アルコキシという用語は、ＲがＣ１−７アルキルであるＲ−Ｏ基を意味する。
【００２５】
ここで用いられるハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはクロロを意味する。
【００２６】
本発明によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、以下に記載された方法により製造される。一般に、それらは、下記の一般的反応スキーム中に概説した反応の一般的順序に従って製造される。
【００２７】
一般的反応スキーム
【化４】
【００２８】
一般的反応スキームによれば、式（Ｉ）の化合物は、酢酸等の溶媒中で、高温にて、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物と反応させることにより、方法Ｂに従って製造される。式（Ｉ）の所望の化合物は、ジクロロメタン等の溶媒中で、構造１のイソチオシアネートを、構造２のアミン、ブロモ-アセチルブロミド及びピリジン塩基と連続的に反応させることにより、方法Ａに従って製造される。又、式（ＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン等の溶媒中で、構造１のイソチオシアネートを、構造２のアミン、ブロモ-アセチルブロミド及びピリジン塩基と連続的に反応させ、続いて、例えば酢酸等の溶媒中で、高温にて、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、構造３のアルデヒドを添加して、式（Ｉ）の化合物を単離及び／又は精製することなく、方法Ｃに従って製造することができる。構造１、２及び３の化合物は、商業的入手可能であるか、又は当業者に知られた手順に従って製造することができる。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例を用いて本発明を説明する。
【００３０】
記載されたすべての温度は外部温度であり、摂氏度で述べてある。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）または１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）によって（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ ＰｕｍｐおよびＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のＭアセトニトリル水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）特徴づけられ、ｔＲは、分で示してある。融点はＢuｃｈｉ融点装置Ｂ５４０で測定され、修正はされていない。
【００３１】
略語
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｈ 時間
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ｔＲ 保持時間
【００３２】
式（Ｉ）の２-イミノ-チアゾリジン-４-オンを製造するための代表的手順 (方法Ａ)
構造１のアリールイソチオシアネートのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、構造２のアルキルアミン（１４．８ｍｍｏｌ）を、２０℃にて少量ずつ添加する。この溶液を２０℃で１５分間、撹拌する。溶液を０℃に冷却する。ブロモ−アセチルブロミド（１．２８７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないように、注意深く添加する。反応混合物を０℃で１５分間、撹拌する。反応混合物にピリジン（２．４５３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加する。混合物をさらに１５分間、撹拌する。混合物を２０℃に温める。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄する。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせて、減圧下で溶媒を蒸発させ、式（Ｉ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オンを得る。
【００３３】
骨格１：
【化５】
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを、方法Ａに記載されたように製造する。LC-MS: tR = 0.58 min, [M+1]+ = 235; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.53 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.2, 129.0, 128.5, 128.0, 125.8, 53.8, 32.6, 23.2。
【００３４】
骨格２：
【化６】
３−フェニル−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−チアゾリジン−４−オンを、方法Ａに記載されたように製造する。LC-MS: tR = 0.60 min, [M+1]+ = 235; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51-7.36 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.1, 129.2, 128.7, 128.0, 121.0, 54.2, 32.7, 23.5, 11.8。
【００３５】
骨格３：
【化７】
２−［（Ｚ）−ｎ−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを、方法Ａに記載されたように製造する。LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58 (p, 2H), 1.35 (sex, J1 = 7.2, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.1, 129.2, 128.7, 128.0, 121.0, 52.2, 32.7, 32.3, 20.5, 13.9。
【００３６】
骨格４：
【化８】
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを方法Ａに従って得る。LC-MS: tR = 0.67 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.51 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3 H), 1.11 (d, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.1, 136.1, 134.6, 131.1, 129.2, 128.6, 126.9, 53.9, 32.6, 23.4, 23.3, 17.6。
【００３７】
骨格５：
【化９】
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オンを、方法Ａに記載されたように製造する。LC-MS: tR = 0.76 min, [M+1]+ = 269; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.43-7.20 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.51 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.15 (d, 6H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.0, 136.2, 134.4, 129.9, 128.7, 128.5, 126.4, 53.9, 32.5, 23.3。
【００３８】
骨格６：
【化１０】
２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを方法Ａに従って得る。
LC-MS: tR = 0.67 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.1, 136.1, 134.5, 131.1, 129.4, 128.6, 127.1, 54.4, 32.6, 23.6, 17.6, 11.8。
【００３９】
表１
式（Ｉ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オンの合成結果の要約
【表１】
【００４０】
上記の表１に記載した異性体の比は、１Ｈ−ＮＭＲで測定した、式（ＩＩＩ）の副位置異性体に対する式（Ｉ）の主位置異性体の割合を意味する。
【化１１】
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物を得るための、式（Ｉ）の化合物の構造３の化合物とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合の代表的な手順（方法Ｂ）
式（Ｉ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オン（４．２７ｍｍｏｌ）、構造３の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７００ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の酢酸アセトン（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で１５ｈ撹拌する。懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過する。ヌッチェ上のケーキを水と酢酸の混合物（５ｍＬ、１／１ ［ｖ］／［ｖ］）で洗浄する。生成物を減圧乾燥する。
【００４２】
実施例１：
【化１２】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1]+ = 373; 1H-NMR (重DMSO): δ 10.9 (s br, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.0, 155.2, 146.1, 135.9, 132.4, 130.4, 129.3, 128.9, 128.8, 126.3, 121.0, 119.1, 117.7, 54.8, 24.0;m.p.: 270℃。
【００４３】
実施例２：
【化１３】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+ = 373; 1H-NMR (重DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.1, 155.2, 147.8, 135.9, 132.4, 130.3, 129.3, 128.9, 128.8, 126.3, 121.0, 119.2, 117.7, 54.7, 23.8, 12.2;m.p.: 200℃。
【００４４】
実施例３：
【化１４】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR= 1.05 min, [M+1]+ = 387; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.0, 155.4, 147.7, 135.9, 132.5, 130.3, 129.4, 128.95, 128.86, 128.2, 126.2, 121.0, 119.1, 117.7, 52.7, 32.7, 20.4, 14.2;m.p.: 192℃。
【００４５】
実施例４：
【化１５】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR= 1.04 min, [M+1]+ = 387; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.08 (d, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 165.8, 155.3, 145.3, 136.3, 135.2, 132.5, 131.1, 130.4, 129.50, 129.46, 129.0, 127.3, 126.2, 121.1, 119.0, 117.7, 54.9, 24.1, 24.0, 17.6;m.p.: 252℃。
【００４６】
実施例５：
【化１６】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR= 1.07 min, [M+1]+ = 407; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 165.9, 155.5, 145.9, 137.2, 133.3, 132.5, 130.9, 130.4, 129.05, 129.01, 128.9, 127.9, 126.1, 121.1, 118.8, 117.8, 54.8, 24.0;
m.p.: 272℃。
【００４７】
実施例６：
【化１７】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR= 1.03 min, [M+1]+ = 387; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 165.8, 155.3, 147.0, 136.3, 135.2, 132.5, 131.1, 130.3, 129.53, 129.50, 129.0, 127.3, 126.2, 121.1, 119.0, 117.8, 54.8, 23.9, 17.6, 12.2;m.p.: 199℃。
【００４８】
表２：方法Ｂに従って式（ＩＩ）の化合物を生成させるためのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応の結果の要約
【表２】
【００４９】
式（ＩＩ）のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ生成物の代表的なワン・ポット製造手順（方法Ｃ）
構造（Ｉ）のアリールイソチオシアネート（１４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、構造２のアルキル（１４．８ｍｍｏｌ）を、２０℃で、少量づつ添加する。溶液を２０℃で１５分間撹拌する。溶液を０℃に冷却する。ブロモ−アセチルブロミド（１．２８７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないように、注意深く添加する。反応混合物を０℃で１５分間、撹拌する。反応混合物にピリジン（２．４５３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加する。混合物をさらに１５分間、撹拌する。混合物を２０℃に温める。式（Ｉ）と（ＩＩＩ）の位置異性体の比率を測定するためにインプロセス制御を行う。ジクロロメタンを減圧下で除去する。残渣に、構造３の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１４．８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．４２７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍＬ）を添加する。反応混合物を６０℃で１５ｈ撹拌する。懸濁液を２０℃に冷却して、水（２０ｍＬ）を添加する。懸濁液をろ過する。ヌッチェ上のケーキを水と酢酸の混合物（１０ｍＬ、１／１ ［ｖ］／［ｖ］）で洗浄する。生成物を減圧乾燥する。
【００５０】
代替方法Ｃにおいては、以下の変形を除いては、上記の方法Ｃと同じ手順が行われる：ジクロロメタンの大部分は、高温（５５−６５℃）で、周囲圧にて除去される。構造３のベンズアルデヒドとの反応後に、懸濁液を２０℃に冷却して水を添加する代わりに、７５〜８５℃にて、減圧下、より多くの溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を６０℃にて添加する。続いて、懸濁液をろ過し、ヌッチェ上のケーキを水と酢酸の混合物（１０ｍＬ）で洗浄し、任意に、水（１０ｍｌ）で洗浄する。続いて、生成物を、２０−７５℃で減圧乾燥する。
【００５１】
実施例７：
【化１８】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例１を見よ。
【００５２】
実施例８：
【化１９】
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.93 min, [M+1]+ = 339; 1H-NMR (重DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.3, 159.9, 148.2, 136.0, 132.6, 130.3, 129.3, 129.0, 128.8, 125.0, 117.3, 116.8, 54.6, 23.8, 12.2;m.p.: 232℃。
【００５３】
実施例９：
【化２０】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例２を見よ。
【００５４】
実施例１０：
【化２１】
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.95 min, [M+1]+ = 369; 1H-NMR (重DMSO): δ 9.84 (s br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3 H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.2, 149.4, 148.4, 135.9, 130.7, 129.4, 129.0, 128.8, 125.4, 123.9, 121.0, 117.5, 116.7, 115.1, 56.2, 54.5, 23.8, 12.2;m.p.: 173℃。
【００５５】
実施例１１：
【化２２】
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.98 min, [M+1]+ = 353; 1H-NMR (重DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.3, 159.9, 148.1, 136.0, 132.6, 130.3, 129.3, 129.0, 128.8, 125.0, 117.3, 116.7, 52.7, 32.7, 20.4, 14.2;m.p.: 228℃。
【００５６】
実施例１２：
【化２３】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例３を見よ。
【００５７】
実施例１３：
【化２４】
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.99 min, [M+1]+ = 383; 1H-NMR (重DMSO): δ 9.86 (s br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.2, 149.4, 148.4, 148.1, 136.0, 130.6, 129.3, 129.0, 128.8, 125.5, 123.9, 117.5, 116.7, 115.1, 56.2, 52.6, 32.6, 20.3, 14.2;m.p.: 164℃。
【００５８】
実施例１４：
【化２５】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例４を見よ。
【００５９】
実施例１５：
【化２６】
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.97 min, [M+1]+ = 353; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.1 (s br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.0, 159.9, 147.5, 136.3, 135.3, 132.7, 131.1, 130.4, 129.6, 129.4, 127.3, 124.9, 117.2, 116.8, 54.7, 23.9, 17.6, 12.2;m.p.: 198℃。
【００６０】
実施例１６
【化２７】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例６を見よ。
【００６１】
実施例１７
【化２８】
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 1.02 min, [M+1]+ = 403; 1H-NMR (重DMSO): δ 9.86 (s br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.0, 149.5, 148.4, 148.0, 137.2, 133.3, 130.86, 130.80, 129.1, 128.9, 128.0, 125.4, 123.9, 117.5, 116.7, 115.2, 56.2, 54.5, 23.9, 12.2;m.p.: 200℃。
【００６２】
Table 3：方法Ｃに従う、式（ＩＩ）の化合物のワン・ポット製造手順の結果
【表３】
【００６３】
上記の表３に記載した異性体の比は、式（ＩＩＩ）の副位置異性体に対する式（Ｉ）の主位置異性体の割合を意味し、当該異性体は、式（ＩＩ）の化合物の製造において中間体として生じる。異性体の比率は、イン・プロセス制御において、ＬＣ−ＭＳにより測定される。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（I）及び（ＩＩ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オン化合物の製造のための新規な方法並びに式（ＩＩ）の化合物自体に関する。本発明の式（ＩＩ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のチアゾリジン−４−オン誘導体の製造における中間体として用いることができる。当該誘導体は、国際公開番号 ＷＯ２００５／０５４２１５のＰＣＴ特許出願に記載されている（特許文献１）。一般式（ＩＩ）のこれらの化合物は、ＷＯ２００５／０５４２１５において、免疫調節薬として作用するものと記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際公開番号 ＷＯ２００５／０５４２１５
【発明の開示】
【０００３】
第一の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造のための新規な方法に関する：
【化１】
式中、
Ｒ１は、１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し、当該置換基は、Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンより独立に選択され；
Ｒ２はＣ１−７−アルキルを表し；
当該方法は、Ｒ１が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、Ｒ２が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させ、続いてブロモ−アセチルブロミド及びピリジン塩基との反応を行うことを含む。
【０００４】
好ましくは、上記の方法は、構造１の化合物を構造２の化合物と反応させた後に生じるチオウレア中間体等の中間体を単離及び／又は精製することなく行われる。
【０００５】
ここに記載される製造方法で使用されるピリジン塩基は、好ましくはピリジン、ルチジン又はコリジンであり、好ましくはピリジンである。
【０００６】
好ましくは、上記の方法は、Ｒ１が１個の（特にメチル等の）Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、（特にプロピル、イソプロピル又はブチル等の）Ｃ１−７−アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる。
【０００７】
より好ましくは、上記の方法は、Ｒ１が１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がプロピル、イソプロピル又はブチルを表す、式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる。
【０００８】
特に好ましくは、上記の方法は、下記の化合物から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物を製造するために用いられる：
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
３−フェニル−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−ｎ−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン及び
２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン。
【０００９】
さらなる側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の製造のための新規な方法に関する：
【化２】
式中、
Ｒ１及びＲ２は、上記の式（Ｉ）に定義した意味を有し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表し；
当該方法は、上記の手順に従って式（Ｉ）の化合物を製造し、その式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物と反応させることを含む：
【化３】
式中、
Ｒ３は、上記式（ＩＩ）に対して定義した意味を有する。
【００１０】
好ましい態様において、本発明は、上記した式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、酢酸及び塩基（特に酢酸ナトリウム)の存在下で、好ましくは高温で、特に４０と８０℃の間の温度で、好ましくは５５℃で、式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物と反応させる式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。反応は、ピロリジン又はピペリジン等のアミンの存在下で、トルエン又はベンゼン等の非極性溶媒中で行ってもよい。
【００１１】
別の側面において、本発明は、Ｒ１が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、Ｒ２が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させ、続いて、ブロモ−アセチルブロミド及び特にピリジン等のピリジン塩基との反応を行って、式（Ｉ）の化合物を得（特に、中間体を単離及び／又は精製することなく式（Ｉ）の化合物の生成が起き）、続いて、Ｒ３が本明細書で定義した意味を有する構造３の化合物との反応を行うことを含む、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が本明細書で定義した意味を有する、式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物が単離及び／又は精製されない、すなわち、例えば抽出水性後処理及び濃縮乾固を行わないことを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
【００１２】
好ましい態様において、本発明は、先行する段落に記載された式（ＩＩ）の化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物の生成がジクロロメタンの存在下で起き、続いて溶媒の変換を行って、酢酸溶媒中、塩基（特に酢酸ナトリウム）の存在下で、好ましくは高温で、特に４０と８０℃の間の温度で、好ましくは５５℃で、構造３の化合物との反応が起こる式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。構造３の化合物との反応は、ピロリジン又はピペリジン等のアミンの存在下で、トルエン又はベンゼン等の非極性溶媒中で行ってもよい。
【００１３】
好ましくは、上記の方法は、Ｒ１が１個の（特にメチル等の）Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、（特にプロピル、イソプロピル又はブチル等の）Ｃ１−７−アルキルを表し、Ｒ３が水素、（特にメトキシ等の）Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す、式（ＩＩ）の化合物を製造するために用いられる。
【００１４】
より好ましくは、上記の方法は、Ｒ１が１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がプロピル、イソプロピル又はブチルを表し、Ｒ３が水素、メトキシ又はクロロを表す、式（ＩＩ）の化合物を製造するために用いられる。
【００１５】
特に好ましくは、上記の方法は、下記の化合物から成る群より選択される式（ＩＩ）の化合物を製造するために用いられる：
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン。
【００１６】
また、特に好ましくは、上記の方法は、下記の化合物から成る群より選択される式（ＩＩ）の化合物を製造するためにも用いられる：
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン。
【００１７】
さらなる側面において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が、１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し、当該置換基は、Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンより独立に選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルを表し；そして
Ｒ３が水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００１８】
好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、
Ｒ１が１個の（特にメチル等の）Ｃ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ２が、（特にプロピル、イソプロピル又はブチル等の）Ｃ１−７−アルキルを表し；そして
Ｒ３が、水素、（特にメトキシ等の）Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００１９】
特に好ましい態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ１が１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がプロピル、イソプロピル又はブチルを表し、Ｒ３が水素、メトキシ又はクロロを表す、式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２０】
より特定の態様において、本発明は、下記の化合物から成る群より選択される式（ＩＩ）の化合物に関する：
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン。
【００２１】
ここに記載された式（ＩＩ）の化合物は、フェノールのアルキル化のための通常の方法を用いて、特許出願ＷＯ２００５／０５４２１５に記載された一般式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。上記の通常の方法は、例えば、エタノール等の溶媒中での、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム又はカリウム tert-ブトキシド等の塩基の存在下における、適宜なハロゲン化アルキル、アルキルトシレート又はアルキルトリフレ−トとの反応である。
【００２２】
式（I）、式（ＩＩ）又は構造３の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩をも指すものと理解されるべきである。
【００２３】
ここで用いられるＣ１−７アルキルという用語は、１から７の炭素原子をもつ飽和した、直鎖又は分岐鎖基を意味する。Ｒ２について用いられるＣ１−７アルキル基は、好ましくは、ｎ−プロピル、イソ−プロピル又はｎ−ブチルである。
【００２４】
ここで用いられるＣ１−７アルコキシという用語は、ＲがＣ１−７アルキルであるＲ−Ｏ基を意味する。
【００２５】
ここで用いられるハロゲンという用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、好ましくはクロロを意味する。
【００２６】
本発明によれば、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、以下に記載された方法により製造される。一般に、それらは、下記の一般的反応スキーム中に概説した反応の一般的順序に従って製造される。
【００２７】
一般的反応スキーム
【化４】
【００２８】
一般的反応スキームによれば、式（Ｉ）の化合物は、酢酸等の溶媒中で、高温にて、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物と反応させることにより、方法Ｂに従って製造される。式（Ｉ）の所望の化合物は、ジクロロメタン等の溶媒中で、構造１のイソチオシアネートを、構造２のアミン、ブロモ-アセチルブロミド及びピリジン塩基と連続的に反応させることにより、方法Ａに従って製造される。又、式（ＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン等の溶媒中で、構造１のイソチオシアネートを、構造２のアミン、ブロモ-アセチルブロミド及びピリジン塩基と連続的に反応させ、続いて、例えば酢酸等の溶媒中で、高温にて、酢酸ナトリウム等の塩基の存在下、構造３のアルデヒドを添加して、式（Ｉ）の化合物を単離及び／又は精製することなく、方法Ｃに従って製造することができる。構造１、２及び３の化合物は、商業的入手可能であるか、又は当業者に知られた手順に従って製造することができる。
【実施例】
【００２９】
以下の実施例を用いて本発明を説明する。
【００３０】
記載されたすべての温度は外部温度であり、摂氏度で述べてある。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）または１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）によって（Ｂｒｕｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ １１００ Ｂｉｎａｒｙ ＰｕｍｐおよびＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のＭアセトニトリル水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）特徴づけられ、ｔＲは、分で示してある。融点はＢuｃｈｉ融点装置Ｂ５４０で測定され、修正はされていない。
【００３１】
略語
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｈ 時間
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー−質量分析
ｍｉｎ 分
ｍ．ｐ． 融点
ｔＲ 保持時間
【００３２】
式（Ｉ）の２-イミノ-チアゾリジン-４-オンを製造するための代表的手順 (方法Ａ)
構造１のアリールイソチオシアネートのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、構造２のアルキルアミン（１４．８ｍｍｏｌ）を、２０℃にて少量ずつ添加する。この溶液を２０℃で１５分間、撹拌する。溶液を０℃に冷却する。ブロモ−アセチルブロミド（１．２８７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないように、注意深く添加する。反応混合物を０℃で１５分間、撹拌する。反応混合物にピリジン（２．４５３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加する。混合物をさらに１５分間、撹拌する。混合物を２０℃に温める。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄する。水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出する。有機相を合わせて、減圧下で溶媒を蒸発させ、式（Ｉ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オンを得る。
【００３３】
骨格１：
【化５】
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを、方法Ａに記載されたように製造する。LC-MS: tR = 0.58 min, [M+1]+ = 235; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.53 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.2, 129.0, 128.5, 128.0, 125.8, 53.8, 32.6, 23.2。
【００３４】
骨格２：
【化６】
３−フェニル−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−チアゾリジン−４−オンを、方法Ａに記載されたように製造する。LC-MS: tR = 0.60 min, [M+1]+ = 235; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.51-7.36 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.1, 129.2, 128.7, 128.0, 121.0, 54.2, 32.7, 23.5, 11.8。
【００３５】
骨格３：
【化７】
２−［（Ｚ）−ｎ−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを、方法Ａに記載されたように製造する。LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.52-7.48 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.30-7.28 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58 (p, 2H), 1.35 (sex, J1 = 7.2, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.3, 135.1, 129.2, 128.7, 128.0, 121.0, 52.2, 32.7, 32.3, 20.5, 13.9。
【００３６】
骨格４：
【化８】
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを方法Ａに従って得る。LC-MS: tR = 0.67 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.35-7.28 (m, 3H), 7.15-7.13 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.51 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.12 (d, 3 H), 1.11 (d, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.1, 136.1, 134.6, 131.1, 129.2, 128.6, 126.9, 53.9, 32.6, 23.4, 23.3, 17.6。
【００３７】
骨格５：
【化９】
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オンを、方法Ａに記載されたように製造する。LC-MS: tR = 0.76 min, [M+1]+ = 269; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.43-7.20 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.51 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.15 (d, 6H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.0, 136.2, 134.4, 129.9, 128.7, 128.5, 126.4, 53.9, 32.5, 23.3。
【００３８】
骨格６：
【化１０】
２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オンを方法Ａに従って得る。
LC-MS: tR = 0.67 min, [M+1]+ = 249; 1H-NMR (CDCl3): δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.63-1.54 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 171.1, 136.1, 134.5, 131.1, 129.4, 128.6, 127.1, 54.4, 32.6, 23.6, 17.6, 11.8。
【００３９】
表１
式（Ｉ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オンの合成結果の要約
【表１】
【００４０】
上記の表１に記載した異性体の比は、１Ｈ−ＮＭＲで測定した、式（ＩＩＩ）の副位置異性体に対する式（Ｉ）の主位置異性体の割合を意味する。
【化１１】
【００４１】
式（ＩＩ）の化合物を得るための、式（Ｉ）の化合物の構造３の化合物とのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合の代表的な手順（方法Ｂ）
式（Ｉ）の２−イミノ−チアゾリジン−４−オン（４．２７ｍｍｏｌ）、構造３の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．２７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７００ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の酢酸アセトン（１０ｍＬ）溶液を、６０℃で１５ｈ撹拌する。懸濁液を２０℃に冷却し、ろ過する。ヌッチェ上のケーキを水と酢酸の混合物（５ｍＬ、１／１ ［ｖ］／［ｖ］）で洗浄する。生成物を減圧乾燥する。
【００４２】
実施例１：
【化１２】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。LC-MS: tR = 1.02 min, [M+1]+ = 373; 1H-NMR (重DMSO): δ 10.9 (s br, 1H), 7.68-7.65 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.2 Hz, 6H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.0, 155.2, 146.1, 135.9, 132.4, 130.4, 129.3, 128.9, 128.8, 126.3, 121.0, 119.1, 117.7, 54.8, 24.0;m.p.: 270℃。
【００４３】
実施例２：
【化１３】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+ = 373; 1H-NMR (重DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.1, 155.2, 147.8, 135.9, 132.4, 130.3, 129.3, 128.9, 128.8, 126.3, 121.0, 119.2, 117.7, 54.7, 23.8, 12.2;m.p.: 200℃。
【００４４】
実施例３：
【化１４】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR= 1.05 min, [M+1]+ = 387; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.0, 155.4, 147.7, 135.9, 132.5, 130.3, 129.4, 128.95, 128.86, 128.2, 126.2, 121.0, 119.1, 117.7, 52.7, 32.7, 20.4, 14.2;m.p.: 192℃。
【００４５】
実施例４：
【化１５】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR= 1.04 min, [M+1]+ = 387; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.08 (d, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 165.8, 155.3, 145.3, 136.3, 135.2, 132.5, 131.1, 130.4, 129.50, 129.46, 129.0, 127.3, 126.2, 121.1, 119.0, 117.7, 54.9, 24.1, 24.0, 17.6;m.p.: 252℃。
【００４６】
実施例５：
【化１６】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR= 1.07 min, [M+1]+ = 407; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.55 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 165.9, 155.5, 145.9, 137.2, 133.3, 132.5, 130.9, 130.4, 129.05, 129.01, 128.9, 127.9, 126.1, 121.1, 118.8, 117.8, 54.8, 24.0;
m.p.: 272℃。
【００４７】
実施例６：
【化１７】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｂに従って得る。
LC-MS: tR= 1.03 min, [M+1]+ = 387; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.0 (s br, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.38-7.25 (m, 4H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 165.8, 155.3, 147.0, 136.3, 135.2, 132.5, 131.1, 130.3, 129.53, 129.50, 129.0, 127.3, 126.2, 121.1, 119.0, 117.8, 54.8, 23.9, 17.6, 12.2;m.p.: 199℃。
【００４８】
表２：方法Ｂに従って式（ＩＩ）の化合物を生成させるためのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応の結果の要約
【表２】
【００４９】
式（ＩＩ）のＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ生成物の代表的なワン・ポット製造手順（方法Ｃ）
構造（Ｉ）のアリールイソチオシアネート（１４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、構造２のアルキル（１４．８ｍｍｏｌ）を、２０℃で、少量づつ添加する。溶液を２０℃で１５分間撹拌する。溶液を０℃に冷却する。ブロモ−アセチルブロミド（１．２８７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を、温度が５℃を超えないように、注意深く添加する。反応混合物を０℃で１５分間、撹拌する。反応混合物にピリジン（２．４５３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を、０℃にて添加する。混合物をさらに１５分間、撹拌する。混合物を２０℃に温める。式（Ｉ）と（ＩＩＩ）の位置異性体の比率を測定するためにインプロセス制御を行う。ジクロロメタンを減圧下で除去する。残渣に、構造３の４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１４．８ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（２．４２７ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍＬ）を添加する。反応混合物を６０℃で１５ｈ撹拌する。懸濁液を２０℃に冷却して、水（２０ｍＬ）を添加する。懸濁液をろ過する。ヌッチェ上のケーキを水と酢酸の混合物（１０ｍＬ、１／１ ［ｖ］／［ｖ］）で洗浄する。生成物を減圧乾燥する。
【００５０】
代替方法Ｃにおいては、以下の変形を除いては、上記の方法Ｃと同じ手順が行われる：ジクロロメタンの大部分は、高温（５５−６５℃）で、周囲圧にて除去される。構造３のベンズアルデヒドとの反応後に、懸濁液を２０℃に冷却して水を添加する代わりに、７５〜８５℃にて、減圧下、より多くの溶媒を除去し、水（２０ｍＬ）を６０℃にて添加する。続いて、懸濁液をろ過し、ヌッチェ上のケーキを水と酢酸の混合物（１０ｍＬ）で洗浄し、任意に、水（１０ｍｌ）で洗浄する。続いて、生成物を、２０−７５℃で減圧乾燥する。
【００５１】
実施例７：
【化１８】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例１を見よ。
【００５２】
実施例８：
【化１９】
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.93 min, [M+1]+ = 339; 1H-NMR (重DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.3, 159.9, 148.2, 136.0, 132.6, 130.3, 129.3, 129.0, 128.8, 125.0, 117.3, 116.8, 54.6, 23.8, 12.2;m.p.: 232℃。
【００５３】
実施例９：
【化２０】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例２を見よ。
【００５４】
実施例１０：
【化２１】
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.95 min, [M+1]+ = 369; 1H-NMR (重DMSO): δ 9.84 (s br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3 H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54 (hex, J= 7.3, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.2, 149.4, 148.4, 135.9, 130.7, 129.4, 129.0, 128.8, 125.4, 123.9, 121.0, 117.5, 116.7, 115.1, 56.2, 54.5, 23.8, 12.2;m.p.: 173℃。
【００５５】
実施例１１：
【化２２】
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.98 min, [M+1]+ = 353; 1H-NMR (重DMSO): δ 10.2 (s br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.3, 159.9, 148.1, 136.0, 132.6, 130.3, 129.3, 129.0, 128.8, 125.0, 117.3, 116.7, 52.7, 32.7, 20.4, 14.2;m.p.: 228℃。
【００５６】
実施例１２：
【化２３】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例３を見よ。
【００５７】
実施例１３：
【化２４】
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.99 min, [M+1]+ = 383; 1H-NMR (重DMSO): δ 9.86 (s br, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.54-1.46 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.2, 149.4, 148.4, 148.1, 136.0, 130.6, 129.3, 129.0, 128.8, 125.5, 123.9, 117.5, 116.7, 115.1, 56.2, 52.6, 32.6, 20.3, 14.2;m.p.: 164℃。
【００５８】
実施例１４：
【化２５】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例４を見よ。
【００５９】
実施例１５：
【化２６】
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 0.97 min, [M+1]+ = 353; 1H-NMR (重DMSO): δ 11.1 (s br, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55-7.54 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.36-3.24 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.0, 159.9, 147.5, 136.3, 135.3, 132.7, 131.1, 130.4, 129.6, 129.4, 127.3, 124.9, 117.2, 116.8, 54.7, 23.9, 17.6, 12.2;m.p.: 198℃。
【００６０】
実施例１６
【化２７】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。分析データについては、実施例６を見よ。
【００６１】
実施例１７
【化２８】
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オンを方法Ｃに従って得る。
LC-MS: tR= 1.02 min, [M+1]+ = 403; 1H-NMR (重DMSO): δ 9.86 (s br, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H);13C-NMR (重DMSO): δ 166.0, 149.5, 148.4, 148.0, 137.2, 133.3, 130.86, 130.80, 129.1, 128.9, 128.0, 125.4, 123.9, 117.5, 116.7, 115.2, 56.2, 54.5, 23.9, 12.2;m.p.: 200℃。
【００６２】
Table 3：方法Ｃに従う、式（ＩＩ）の化合物のワン・ポット製造手順の結果
【表３】
【００６３】
上記の表３に記載した異性体の比は、式（ＩＩＩ）の副位置異性体に対する式（Ｉ）の主位置異性体の割合を意味し、当該異性体は、式（ＩＩ）の化合物の製造において中間体として生じる。異性体の比率は、イン・プロセス制御において、ＬＣ−ＭＳにより測定される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中、Ｒ１は、１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し、当該置換基は、Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンより独立に選択され；Ｒ２はＣ１−７−アルキルを表す。）を製造するための方法であって、
Ｒ１が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、Ｒ２が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させ、続いてブロモ−アセチルブロミド及びピリジン塩基との反応を行うことを含む当該方法。
【請求項２】
中間体の単離及び／又は精製が起こらない、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記ピリジン塩基がピリジンである、請求項1又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、１個のＣ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルを表す、請求項1〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、プロピル、イソプロピル又はブチルを表す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
３−フェニル−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−ｎ−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン及び
２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、
から成る群より選択される化合物を製造するための、請求項1〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１の式（Ｉ）に対して定義した意味を有し；Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す。）の製造のための方法であって、
請求項１〜３のいずれかに記載の方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造すること、及び、そのような式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物：
【化３】
（式中、Ｒ３は、上記式（ＩＩ）に対して定義した意味を有する。）と反応させることを含む当該方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物と、酢酸及び塩基の存在下で、高温にて反応させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が請求項１の式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、Ｒ２が請求項１の式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させ、続いて、ブロモ−アセチルブロミド及びピリジン塩基との反応を行って、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得、続いて、Ｒ３が請求項７で定義した意味を有する構造３の化合物との反応を行うことを含む、請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造のための方法であって、
当該式（Ｉ）の化合物が単離及び／又は精製されないことを特徴とする当該方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の生成がジクロロメタンの存在下で起き、続いて、酢酸溶媒中、塩基の存在下、高温にて、構造３の化合物との反応が起こるように、溶媒の変換を行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ピリジン塩基がピリジンである、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が１個のＣ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ３が水素、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がプロピル、イソプロピル又はブチルを表し、Ｒ３が水素、メトキシ又はクロロを表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン、
から成る群より選択される化合物を製造するための、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン、
から成る群より選択される化合物を製造するための、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
式中、
Ｒ１は、１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し、当該置換基は、Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンより独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す。
【請求項１７】
Ｒ１が、１個のＣ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルを表し；そして
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、プロピル、イソプロピル又はブチルを表し、Ｒ３が水素、メトキシ又はクロロを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン、
から成る群より選択される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
（式中、Ｒ１は、１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し、当該置換基は、Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンより独立に選択され；Ｒ２はＣ１−７−アルキルを表す。）を製造するための方法であって、
Ｒ１が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、Ｒ２が式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させ、続いてブロモ−アセチルブロミド及びピリジン塩基との反応を行うことを含む当該方法。
【請求項２】
中間体の単離及び／又は精製が起こらない、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記ピリジン塩基がピリジンである、請求項1又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１が、１個のＣ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルを表す、請求項1〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１が、１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、プロピル、イソプロピル又はブチルを表す、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
３−フェニル−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−ｎ−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、
２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン及び
２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−ｏ−トリル−チアゾリジン−４−オン、
から成る群より選択される化合物を製造するための、請求項1〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１の式（Ｉ）に対して定義した意味を有し；Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す。）の製造のための方法であって、
請求項１〜３のいずれかに記載の方法に従って式（Ｉ）の化合物を製造すること、及び、そのような式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物：
【化３】
（式中、Ｒ３は、上記式（ＩＩ）に対して定義した意味を有する。）と反応させることを含む当該方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物を構造３の化合物と、酢酸及び塩基の存在下で、高温にて反応させる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１が請求項１の式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｓの化合物を、Ｒ２が請求項１の式（Ｉ）に対して定義した意味を有する式Ｒ２−ＮＨ２の化合物と反応させ、続いて、ブロモ−アセチルブロミド及びピリジン塩基との反応を行って、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を得、続いて、Ｒ３が請求項７で定義した意味を有する構造３の化合物との反応を行うことを含む、請求項７に記載の式（ＩＩ）の化合物の製造のための方法であって、
当該式（Ｉ）の化合物が単離及び／又は精製されないことを特徴とする当該方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物の生成がジクロロメタンの存在下で起き、続いて、酢酸溶媒中、塩基の存在下、高温にて、構造３の化合物との反応が起こるように、溶媒の変換を行う、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ピリジン塩基がピリジンである、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ１が１個のＣ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がＣ１−７−アルキルを表し、Ｒ３が水素、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１が１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がプロピル、イソプロピル又はブチルを表し、Ｒ３が水素、メトキシ又はクロロを表す、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン、
から成る群より選択される化合物を製造するための、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン、
から成る群より選択される化合物を製造するための、請求項７〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物：
【化４】
式中、
Ｒ１は、１、２又は３個の置換基によって置換されていてもよいフェニルを表し、当該置換基は、Ｃ１−７−アルキル及びハロゲンより独立に選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す。
【請求項１７】
Ｒ１が、１個のＣ１−７−アルキル又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルを表し；そして
Ｒ３が、水素、Ｃ１−７−アルコキシ又はハロゲンを表す、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、１個のメチル又はクロロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２が、プロピル、イソプロピル又はブチルを表し、Ｒ３が水素、メトキシ又はクロロを表す、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−イソプロピルイミノ］−３−（３−クロロ−フェニル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−ブチルイミノ］−３−フェニル−チアゾリジン−４−オン、
５−（４−ヒドロキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（ｏ−トリル）−チアゾリジン−４−オン及び
５−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−ベンズ−（Ｚ）−イリデン）−２−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−３−（３−クロロフェニル）−チアゾリジン−４−オン、
から成る群より選択される、請求項１６〜１８のいずれかに記載の化合物。
【公表番号】特表２０１０−５１０９７６（Ｐ２０１０−５１０９７６Ａ）
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３７７４４（Ｐ２００９−５３７７４４）
【出願日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５４７５２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６２３７６
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月８日（２０１０．４．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５４７５２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６２３７６
【国際公開日】平成２０年５月２９日（２００８．５．２９）
【出願人】（５００２２６７８６）アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド (151)
【氏名又は名称原語表記】Ａｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ
【住所又は居所原語表記】Ｇｅｗｅｒｂｅｓｔｒａｓｓ １６，ＣＨ−４１２３ Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ
【Ｆターム（参考）】
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