説明

2−インドリルイミダゾ[4,5‐d]フェナントロリン派生物および癌治療におけるそれらの使用

細胞増殖抑制性および/または細胞毒性を持つ、遷移金属の細胞内のキレート化および癌細胞において増殖抑制効果を及ぼすことができる式Iの2‐インドリルイミダゾ[4,5‐d]フェナントロリン化合物を提供する。式Iの化合物は、癌細胞においてアポトーシスも誘導することができるため、癌細胞に対して細胞毒性効果を及ぼすことができる。式Iの化合物は、1つ以上の前立腺癌細胞、大腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞および白血病細胞の増殖を選択的に抑制することもできる。式Iの化合物は、亜鉛制御された腫瘍抑制因子KLF4の発現を増加させることもできるため、これらに限定されないが、膀胱癌、消化管癌および様々な白血病を含む、KLF4が腫瘍抑制因子として機能する癌細胞の増殖を阻害する際に役立つ。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
必要とする被検体の癌細胞の増殖を阻害する際に使用するための、式(I)の化合物、
【化1】

またはその塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低アルキル、置換低アルキル、低アルケニル、置換低アルケニル、低アルキニル、置換低アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ、または‐S(O)1‐2R(式中、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクル、または置換ヘテロアリールである)から単独で選択され、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、‐CH‐アリール、‐CH‐ヘテロアリールである、
式(I)の化合物、またはその塩。
【請求項2】
前記癌が白血病、前立腺癌、非小細胞肺癌、腎臓癌、膀胱癌および消化管癌の群から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
前記消化管癌が大腸癌または結腸直腸癌である、請求項2に記載の化合物。
【請求項4】
前記癌が白血病、前立腺癌、非小細胞肺癌または大腸癌である、請求項1に記載の化合物。
【請求項5】
前記癌が白血病である、請求項4に記載の化合物。
【請求項6】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、C‐Cアルコキシ、またはC‐C14アリールであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、C‐C14アリールで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、C‐C14アリール、C‐Cアルキルまたはハロで置換されたC‐C14アリール、C‐Cシクロアルキル、C‐Cヘテロシクロアルキル、またはポリシクロアルキルであり、および
R7がHである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項7】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、C‐Cアルコキシ、またはフェニルであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはシクロペンチルであり、
R6が水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、フェニル、C‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニル、C‐Cシクロアルキル、C‐Cヘテロシクロアルキル、またはアダマンタンであり、および
R7がHである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項8】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、R5がC‐C水素、C‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6がC‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、C‐Cシクロアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項9】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、R5が水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6がC‐Cアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、およびR7がHである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項10】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、
R5が水素であり、
R6がC‐Cアルキルまたはアダマンタンであり、および
R7がHである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項11】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cアルコキシであり、
R5がC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、R6が水素、C‐Cアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項12】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cアルコキシであり、R5がC‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cヘテロシクロアルキルであり、および
R7がHである、
請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【請求項13】
前記化合物が以下の群から選択される、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
【化2】

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【請求項14】
癌細胞においてアポトーシスを誘導する際に使用するための、式(I)の化合物、
【化9】

またはその塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低アルキル、置換低アルキル、低アルケニル、置換低アルケニル、低アルキニル、置換低アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ、または‐S(O)1‐2R(式中、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクル、または置換ヘテロアリールである)から単独で選択され、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、‐CH‐アリール、‐CH‐ヘテロアリールである、
式(I)の化合物、またはその塩。
【請求項15】
前記癌細胞が白血病細胞、前立腺癌細胞、非小細胞肺癌細胞、腎臓癌細胞、膀胱癌細胞および消化管癌細胞の群から選択される、請求項14に記載の化合物。
【請求項16】
前記消化管癌細胞が大腸癌細胞または結腸直腸癌細胞である、請求項15に記載の化合物。
【請求項17】
前記癌細胞が白血病細胞、前立腺癌細胞、非小細胞肺癌細胞または大腸癌細胞である、請求項14に記載の化合物。
【請求項18】
前記癌細胞が白血病細胞である、請求項17に記載の化合物。
【請求項19】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、C‐Cアルコキシ、またはC‐C14アリールであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、C‐C14アリールで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、C‐C14アリール、C‐Cアルキルまたはハロで置換されたC‐C14アリール、C‐Cシクロアルキル、C‐Cヘテロシクロアルキルまたはポリシクロアルキルであり、および
R7がHである、
請求項14から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項20】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、C‐Cアルコキシ、またはフェニルであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはシクロペンチルであり、R6が水素、ハロゲン、C‐C‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、フェニル、C‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニル、C‐Cシクロアルキル、C‐Cヘテロシクロアルキルまたはアダマンタンであり、および
R7がHである、
請求項14から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項21】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、
R5が水素、C‐C‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、R6がC‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、C‐Cシクロアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、およびR7がHである、請求項14から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項22】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、R5が水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6がC‐Cアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項14から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項23】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、R5が水素であり、
R6がC‐Cアルキルまたはアダマンタンであり、
R7がHである、
請求項14から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項24】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、C‐Cアルキル、またはC1‐C4アルコキシであり、
R5がC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、C‐Cアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項14から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項25】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cアルコキシであり、
R5がC‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cヘテロシクロアルキルであり、およびR7がHである、
請求項14から18のいずれかに記載の化合物。
【請求項26】
前記化合物が以下の群から選択される、請求項14から18のいずれかに記載の化合物。
【化10】

【化11】

【化12】

【化13】

【化14】

【化15】

【化16】

【請求項27】
細胞において遷移金属イオンをキレートする際に使用するための、式(I)の化合物、
【化17】

またはその塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低アルキル、置換低アルキル、低アルケニル、置換低アルケニル、低アルキニル、置換低アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ、または‐S(O)1‐2R(式中、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクル、または置換ヘテロアリールである)から単独で選択され、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、‐CH‐アリール、‐CH‐ヘテロアリールである、
式(I)の化合物、またはその塩。
【請求項28】
前記遷移金属イオンが亜鉛イオン、鉄イオンまたは銅イオンである、請求項27に記載の化合物。
【請求項29】
前記遷移金属イオンが亜鉛イオンである、請求項27または28に記載の化合物。
【請求項30】
前記遷移金属イオンが銅イオンである、請求項27または28に記載の化合物。
【請求項31】
前記細胞がin vivoである、請求項27から30のいずれかに記載の化合物。
【請求項32】
前記細胞がin vitroである、請求項27から30のいずれかに記載の化合物。
【請求項33】
前記細胞が癌細胞である、請求項27から32のいずれかに記載の化合物。
【請求項34】
前記癌細胞が白血病細胞、前立腺癌細胞、非小細胞肺腫瘍細胞、腎臓癌細胞、膀胱癌細胞および消化管癌細胞の群から選択される、請求項33に記載の化合物。
【請求項35】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、C‐Cアルコキシ、またはC‐C14アリールであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、C‐C14アリールで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、C‐C14アリール、C‐Cアルキルまたはハロで置換されたC‐C14アリール、C‐Cシクロアルキル、C‐Cヘテロシクロアルキル、またはポリシクロアルキルであり、および
R7がHである、
請求項27から34のいずれかに記載の化合物。
【請求項36】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、C‐C‐Cアルキル、C‐Cアルコキシ、またはフェニルであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはシクロペンチルであり、
R6が水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、フェニル、C‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニル、C‐Cシクロアルキル、C‐Cヘテロシクロアルキルまたはアダマンタンであり、および
R7がHである、
請求項27から34のいずれかに記載の化合物。
【請求項37】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6がC‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、C‐Cシクロアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項27から34のいずれかに記載の化合物。
【請求項38】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6がC‐Cアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項27から34のいずれかに記載の化合物。
【請求項39】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、
R5が水素であり、
R6がC‐Cアルキルまたはアダマンタンであり、および
R7がHである、
請求項27から34のいずれかに記載の化合物。
【請求項40】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cアルコキシであり、
R5がC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、C‐Cアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項27から34のいずれかに記載の化合物。
【請求項41】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cアルコキシであり、
R5がC‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cヘテロシクロアルキルであり、
R7がHである、
請求項27から34のいずれかに記載の化合物。
【請求項42】
前記化合物が以下の群から選択される、請求項27から34のいずれかに記載の化合物。
【化18】

【化19】

【化20】

【化21】

【化22】

【化23】

【化24】

【請求項43】
癌細胞においてKr(upsion)ppel様因子4(KLF4)の発現を増加させる際に使用するための、式(I)の化合物、
【化25】

またはその塩であって、
式中、R1、R2、R3、R4、R6およびR7は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、低アルキル、置換低アルキル、低アルケニル、置換低アルケニル、低アルキニル、置換低アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アリールオキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、シアノ、または‐S(O)1‐2R(式中、Rはアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロサイクル、ヘテロアリール、置換ヘテロサイクル、または置換ヘテロアリールである)から単独で選択され、
R5は、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アシル、‐CH‐アリール、‐CH‐ヘテロアリールであり、
式Iの前記化合物がKLFの発現を増加させることができる、
式(I)の化合物、またはその塩。
【請求項44】
前記癌細胞が白血病細胞、膀胱癌細胞および消化管癌細胞の群から選択される、請求項43に記載の化合物。
【請求項45】
前記消化管癌細胞が大腸癌細胞または結腸直腸癌細胞である、請求項44に記載の化合物。
【請求項46】
前記癌細胞が白血病細胞である、請求項43から45に記載の化合物。
【請求項47】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、C‐Cアルコキシ、またはC‐C14アリールであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、C‐C14アリールで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、C‐C14アリール、C‐Cアルキルまたはハロで置換されたC‐C14アリール、C‐Cシクロアルキル、C‐Cヘテロシクロアルキル、またはポリシクロアルキルであり、および
R7がHである、
請求項43から46のいずれかに記載の化合物。
【請求項48】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、C‐Cアルコキシ、またはフェニルであり、
R5が水素、C‐C‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはシクロペンチルであり、
R6が水素、ハロゲン、C‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、フェニル、C‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニル、C‐Cシクロアルキル、C‐Cヘテロシクロアルキルまたはアダマンタンであり、および
R7がHである、
請求項43から46のいずれかに記載の化合物。
【請求項49】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐C‐Cアルキルであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6がC‐Cアルキル、ヘテロ原子がNであるC‐Cヘテロシクロアルキルで置換されたC‐Cアルキル、C‐Cシクロアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項43から46のいずれかに記載の化合物。
【請求項50】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、
R5が水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6がC‐Cアルキル、アダマンタン、フェニル、またはC‐Cアルキルまたはハロで置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項43から46のいずれかに記載の化合物。
【請求項51】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、ハロゲン、またはC‐Cアルキルであり、
R5が水素であり、
R6がC‐Cアルキルまたはアダマンタンであり、および
R7がHである、
請求項43から46のいずれかに記載の化合物。
【請求項52】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cアルコキシであり、
R5がC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、C‐Cアルキル、アダマンタン、またはC‐Cアルキルまたはハロで任意に置換されたフェニルであり、および
R7がHである、
請求項43から46のいずれかに記載の化合物。
【請求項53】
R1、R2、R3、R4が単独で水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cアルコキシであり、
R5がC‐Cアルキル、フェニルで置換されたC‐Cアルキル、またはC‐Cシクロアルキルであり、
R6が水素、C‐Cアルキル、またはC‐Cヘテロシクロアルキルであり、および
R7がHである、
請求項43から46のいずれかに記載の化合物。
【請求項54】
前記化合物が以下の群から選択される、請求項43から46のいずれかに記載の化合物。
【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【化34】

【化35】

【化36】

【化37】

【化38】

【化39】


【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【図8】
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【図9】
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【図10】
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【図11】
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【図12】
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【図13】
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【図14】
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【図15】
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【図16】
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【図17】
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【図18】
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【図19】
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【図20】
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【図21】
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【図22】
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【図23】
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【図24】
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【図25A】
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【図25B】
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【図25C】
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【図25D】
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【図26】
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【図27】
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【図28】
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【図29】
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【図30】
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【図31】
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【図32】
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【図33】
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【図34】
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【図35】
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【図36】
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【図37】
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【図38】
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【図39】
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【図40】
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【図41】
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【図42】
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【図43】
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【図44】
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【図45】
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【図46】
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【図47】
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【図48】
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【図49】
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【図50】
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【図51】
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【図52】
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【図53】
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【図54】
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【図55】
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【図56】
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【図57】
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【公表番号】特表2008−542259(P2008−542259A)
【公表日】平成20年11月27日(2008.11.27)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2008−513005(P2008−513005)
【出願日】平成18年5月25日(2006.5.25)
【国際出願番号】PCT/IB2006/051675
【国際公開番号】WO2006/126177
【国際公開日】平成18年11月30日(2006.11.30)
【出願人】(506238400)ジーンセンス テクノロジーズ インコーポレーテッド (2)
【Fターム(参考)】