２−置換５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンの調製方法
２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン類を効率的かつ高収率で生産する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン類の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン類は、ある種の新しい殺虫剤の調製に有用な中間体である。例えば、米国公開特許公報第２００５／０２２８０２７号を参照されたい。２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン類を効率的かつ高収率で生産することは、有利となろう。
【発明の概要】
【０００３】
（発明を実施するための形態）
【０００４】
本発明の１つの態様は、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）
【０００５】
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。）の調製方法であって、
ａ）置換エノン（ＩＩ）
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ４は、前記の定義に倣い、
Ｒ５およびＲ６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。）
をエナミン（ＩＩＩ）
【０００７】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義に倣い、
Ｒ７およびＲ８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、Ｎと一緒になって飽和または不飽和の５員環を表す。）
と縮合すること；
ｂ）２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）
【０００８】
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、前記の定義に倣う。）を製造するために、アンモニアまたはアンモニアを生成できる試薬の存在下で、ステップａ）からの反応混合物を環化すること；および
ｃ）２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）を得るために、前記２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）を鹸化し、脱カルボキシル化すること；を含む方法に関する。この方法はＲ４がＣＦ３を表す化合物を調製する場合に特に適している。
【０００９】
本発明のもう１つの態様は、式（ＩＶ）のニコチン酸中間誘導体
【００１０】
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。）に関する。
【００１１】
特に別に制限されていない限り、本明細書で使われる用語「アルキル」（「ハロアルキル」等の派生語も含む）には、直鎖、分岐鎖および環状の基が含まれる。したがって、代表的なアルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチルおよびシクロプロピルである。用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。用語「ハロアルキル」には、１から可能な最大数までの任意の個数のハロゲン原子で置換されたアルキル基が含まれる。
【００１２】
本発明の１つの態様は、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。）の調製方法であって、
ａ）置換エノン（ＩＩ）
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ４は、前記の定義に倣い、
Ｒ５およびＲ６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）をエナミン（ＩＩＩ）
【００１５】
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義に倣い、
Ｒ７およびＲ８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、Ｎと一緒になって飽和または不飽和の５員環を表す。）で縮合すること；
ｂ）２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）
【００１６】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、前記の定義に倣う。）を製造するために、アンモニアまたはアンモニアを生成できる試薬の存在下で、ステップａ）からの反応混合物を環化すること；および
ｃ）２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）を得るために前記２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）を鹸化し、脱カルボキシル化すること；を含む方法に関する。
【００１７】
置換エノン（ＩＩ）出発物質は、市販品を入手するか、または対応するケトエステル基質およびアルキルオルトホルメート類から調製することが可能である。一般に、アセトアセテート類をトリアルキルオルトホルメート類で縮合することにより、（ＩＩ）の型の化合物が得られる。エナミン（ＩＩＩ）の出発物質は、適切な溶媒の有無に関わらず、吸水物質の存在下で、適切に置換されたアルデヒド類に適切な置換アミンを添加することにより、都合よく調製することが可能である。一般に、適切に置換されたプロピオンアルデヒドを、無水炭酸カリウム等の乾燥剤の存在下において、−２０℃〜２０℃で無水二置換アミンと反応させ、その生成物を蒸留により単離する。
【００１８】
ステップａ）およびｂ）では、処理に、置換エノン（ＩＩ）とエナミン（ＩＩＩ）とアンモニアがほぼ等モル量必要となるが、多くの場合、アンモニアまたはアンモニア前駆体が２〜４倍過剰にある方が好ましい。
【００１９】
アンモニアを生成できる代表的な試薬としては、例えば、１）酸、好ましくは有機酸のアンモニウム塩、２）ホルムアミド、または３）酸または酸性塩を伴うホルムアミドが挙げられる。いかなる脂肪族または芳香族の有機酸のアンモニウム塩でも使用できるが、処理の便宜上、好ましいのはＣ１〜Ｃ４アルカン酸類のアンモニウム塩である。ギ酸アンモニウムおよび酢酸アンモニウムが好ましい。
【００２０】
ステップａ）は、水と混和性のある極性高沸点溶媒中で、例示的に（illustratively）実施される。好ましい溶媒としては、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、（２−メトキシ）エタノール等のアルコール類およびアセトニトリルを含むアルキルニトリル類が挙げられる。
【００２１】
反応は−２０℃〜１５０℃の温度で行われる。好ましい温度範囲は０℃〜８０℃である。
【００２２】
生成物はシリカゲルクロマトグラフィーまたは分留などの従来の技法を用いて単離される。
【００２３】
典型的な反応では、置換エノン（ＩＩ）およびエナミン（ＩＩＩ）を−５℃〜２０℃で、極性溶媒に溶解し、置換エノン（ＩＩ）およびエナミン（ＩＩＩ）が消費されるまで振とうする。次いで、ステップｂ）で、有機酸のアンモニウム塩を添加し、反応が完了するまで、混合物を５０℃〜１５０℃で加熱する。非水混和性溶媒に溶解し、水および任意選択で塩水で洗浄した後、２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは真空蒸留により単離する。
【００２４】
ステップｃ）では、塩基、好ましくは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物を使って、テトラヒドロフラン等の水混和性の極性溶媒の中で、０℃〜５０℃で、よく知られた手順により、２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）を鹸化する。得られたピリジンカルボン酸塩を中和した後、例えば、ダウサムＡ（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）等の高沸点溶媒中で、場合によっては、銅粉を使って、１５０℃〜２５０℃の温度で加熱する等のよく知られた手順により、脱カルボキシル化し、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）を得、これはシリカゲルクロマトグラフィーまたは真空蒸留などの従来法を用いて単離できる。
【００２５】
以下の実施例は、本発明を説明するために提示するものである。
実施例
【実施例１】
【００２６】
５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルピリジンの調製
【００２７】
【化１０】
【００２８】
ステップ１ １−（３−メチルチオブテ−１−エニル）ピロリジンの調製
【００２９】
【化１１】
【００３０】
機械攪拌機、窒素導入口、添加漏斗および温度計を備え、乾燥した５０００ミリリットル（ｍＬ）の丸底フラスコに、乾燥した粒状炭酸カリウム５９１ｇ（４．２７ｍｏｌ）および無水ピロリジン１４２８ｍｌ（１７．１ｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、氷浴で４℃に冷却し、その後、温度を１０℃未満に維持する速度で３−メチルチオブチルアルデヒド１０５０ｍｌ（８．９ｍｏｌ）を添加した。添加を完了したとき、冷却浴を除去し、反応物が室温に到達できるようにした。次いで反応内容物を焼結ガラス製フィルター漏斗で濾過し、固体を除去し、固体を無水エチルエーテル２００ｍｌで洗浄した。濾液をロータリエバポレーターで真空下で濃縮し、ピロリジンをすべて除去し、赤色の液体として１−（３−メチルチオブテ−１−エニル）ピロリジン１，５１９ｇを得た。1H NMR CDCl3δ1.36(d,3H)、1.85(m,4H)、2.02(s,3H)、3.02(m,4H)、3.26(q,1H)、3.98(dd,1H)、6.25(d,1H)。
【００３１】
ステップ２ ５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルの調製
【００３２】
【化１２】
【００３３】
磁気攪拌機、窒素導入口、添加漏斗および温度計を備え、乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−メチルチオブテ−１−エニル）ピロリジン（５．０ｇ、０．０２９１ｍｏｌ）および乾燥したアセトニトリル１００ｍＬを充填した。２−［１−エトキシメチリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（７．０ｇ、０．０２９１ｍｏｌ）を滴下で添加し、室温で１時間、反応物を攪拌した。一定分量をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析し、残存している出発物質がないことが示された。暗赤色の溶液に、酢酸アンモニウム（５．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間加熱還流した。ロータリエバポレーターで真空下で冷却および濃縮し、この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、５％酢酸エチル、９５％ヘキサンから５０％酢酸エチル、５０％ヘキサンの勾配を付けて、２０分かけて精製し、薄黄色の油として表題化合物２．５ｇを得た。1H NMR(CDCl3):δ1.42(t,3H)、1.62(d,3H)、1.96(s,3H)、3.94(q,1H)、4.43(q,2H)、8.08(s,1H)、および8.71(s,1H)。
【００３４】
ステップ３ ５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルニコチン酸の調製
【００３５】
【化１３】
【００３６】
磁気攪拌機および窒素導入口を備え、乾燥した５０ｍＬのガラスバイアルに、５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルニコチン酸エチルエステル０．５ｇ（０．００１７０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを充填した。溶液を０℃に冷却し、５．１ｍＬの１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．００５１１ｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した後、周囲温度で一晩攪拌した。一定分量を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、反応が基本的に完了したことが示された。この混合物を１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル５０ｍＬの３分量で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥、濾過し、ロータリエバポレーターで真空下で濃縮し、黄褐色の固体として表題化合物０．４１０ｇを得た。1H NMR(CDCl3):δ1.66(d,3H)、1.96(s,3H)、3.98(q,1H)、8.01(bs,1H)、8.30(s,1H)、および8.80(s,1H)。
【００３７】
ステップ４ ５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルピリジンの調製
【００３８】
【化１４】
【００３９】
磁気攪拌機、窒素導入口、温度計および還流冷却器を備え、乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルニコチン酸０．３５ｇ（０．００１３２ｍｏｌ）、銅粉０．１７ｇ（０．００２６４ｍｏｌ）およびダウサムＡ１０ｍＬを充填した。反応物を２４０℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬの３等分の分量で抽出し、水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、ロータリエバポレーターで真空下で濃縮した。こうして得た粗製生成物に対し、１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル、５０％ヘキサンの勾配を付けて、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。純粋な分画を合わせて、ロータリエバポレーターで真空下で濃縮し、薄黄色の油として表題化合物０．１３ｇを得た。1H NMR(CDCl3):δ1.62(d,3H)、1.94(s,3H)、3.93(q,1H)、7.68(d,1H)、7.90(d,1H)、および8.66(s,1H)。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン類の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン類は、ある種の新しい殺虫剤の調製に有用な中間体である。例えば、米国公開特許公報第２００５／０２２８０２７号を参照されたい。２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン類を効率的かつ高収率で生産することは、有利となろう。
【発明の概要】
【０００３】
（発明を実施するための形態）
【０００４】
本発明の１つの態様は、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）
【０００５】
【化１】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。）の調製方法であって、
ａ）置換エノン（ＩＩ）
【０００６】
【化２】
（式中、Ｒ４は、前記の定義に倣い、
Ｒ５およびＲ６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。）
をエナミン（ＩＩＩ）
【０００７】
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義に倣い、
Ｒ７およびＲ８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、Ｎと一緒になって飽和または不飽和の５員環を表す。）
と縮合すること；
ｂ）２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）
【０００８】
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、前記の定義に倣う。）を製造するために、アンモニアまたはアンモニアを生成できる試薬の存在下で、ステップａ）からの反応混合物を環化すること；および
ｃ）２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）を得るために、前記２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）を鹸化し、脱カルボキシル化すること；を含む方法に関する。この方法はＲ４がＣＦ３を表す化合物を調製する場合に特に適している。
【０００９】
本発明のもう１つの態様は、式（ＩＶ）のニコチン酸中間誘導体
【００１０】
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。）に関する。
【００１１】
特に別に制限されていない限り、本明細書で使われる用語「アルキル」（「ハロアルキル」等の派生語も含む）には、直鎖、分岐鎖および環状の基が含まれる。したがって、代表的なアルキル基は、メチル、エチル、１−メチルエチル、プロピル、１，１−ジメチルエチルおよびシクロプロピルである。用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。用語「ハロアルキル」には、１から可能な最大数までの任意の個数のハロゲン原子で置換されたアルキル基が含まれる。
【００１２】
本発明の１つの態様は、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）
【００１３】
【化６】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。）の調製方法であって、
ａ）置換エノン（ＩＩ）
【００１４】
【化７】
（式中、Ｒ４は、前記の定義に倣い、
Ｒ５およびＲ６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表す）をエナミン（ＩＩＩ）
【００１５】
【化８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義に倣い、
Ｒ７およびＲ８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、Ｎと一緒になって飽和または不飽和の５員環を表す。）で縮合すること；
ｂ）２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）
【００１６】
【化９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、前記の定義に倣う。）を製造するために、アンモニアまたはアンモニアを生成できる試薬の存在下で、ステップａ）からの反応混合物を環化すること；および
ｃ）２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）を得るために前記２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）を鹸化し、脱カルボキシル化すること；を含む方法に関する。
【００１７】
置換エノン（ＩＩ）出発物質は、市販品を入手するか、または対応するケトエステル基質およびアルキルオルトホルメート類から調製することが可能である。一般に、アセトアセテート類をトリアルキルオルトホルメート類で縮合することにより、（ＩＩ）の型の化合物が得られる。エナミン（ＩＩＩ）の出発物質は、適切な溶媒の有無に関わらず、吸水物質の存在下で、適切に置換されたアルデヒド類に適切な置換アミンを添加することにより、都合よく調製することが可能である。一般に、適切に置換されたプロピオンアルデヒドを、無水炭酸カリウム等の乾燥剤の存在下において、−２０℃〜２０℃で無水二置換アミンと反応させ、その生成物を蒸留により単離する。
【００１８】
ステップａ）およびｂ）では、処理に、置換エノン（ＩＩ）とエナミン（ＩＩＩ）とアンモニアがほぼ等モル量必要となるが、多くの場合、アンモニアまたはアンモニア前駆体が２〜４倍過剰にある方が好ましい。
【００１９】
アンモニアを生成できる代表的な試薬としては、例えば、１）酸、好ましくは有機酸のアンモニウム塩、２）ホルムアミド、または３）酸または酸性塩を伴うホルムアミドが挙げられる。いかなる脂肪族または芳香族の有機酸のアンモニウム塩でも使用できるが、処理の便宜上、好ましいのはＣ１〜Ｃ４アルカン酸類のアンモニウム塩である。ギ酸アンモニウムおよび酢酸アンモニウムが好ましい。
【００２０】
ステップａ）は、水と混和性のある極性高沸点溶媒中で、例示的に（illustratively）実施される。好ましい溶媒としては、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、（２−メトキシ）エタノール等のアルコール類およびアセトニトリルを含むアルキルニトリル類が挙げられる。
【００２１】
反応は−２０℃〜１５０℃の温度で行われる。好ましい温度範囲は０℃〜８０℃である。
【００２２】
生成物はシリカゲルクロマトグラフィーまたは分留などの従来の技法を用いて単離される。
【００２３】
典型的な反応では、置換エノン（ＩＩ）およびエナミン（ＩＩＩ）を−５℃〜２０℃で、極性溶媒に溶解し、置換エノン（ＩＩ）およびエナミン（ＩＩＩ）が消費されるまで振とうする。次いで、ステップｂ）で、有機酸のアンモニウム塩を添加し、反応が完了するまで、混合物を５０℃〜１５０℃で加熱する。非水混和性溶媒に溶解し、水および任意選択で塩水で洗浄した後、２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは真空蒸留により単離する。
【００２４】
ステップｃ）では、塩基、好ましくは水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物を使って、テトラヒドロフラン等の水混和性の極性溶媒の中で、０℃〜５０℃で、よく知られた手順により、２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）を鹸化する。得られたピリジンカルボン酸塩を中和した後、例えば、ダウサムＡ（Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）等の高沸点溶媒中で、場合によっては、銅粉を使って、１５０℃〜２５０℃の温度で加熱する等のよく知られた手順により、脱カルボキシル化し、２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）を得、これはシリカゲルクロマトグラフィーまたは真空蒸留などの従来法を用いて単離できる。
【００２５】
以下の実施例は、本発明を説明するために提示するものである。
実施例
【実施例１】
【００２６】
５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルピリジンの調製
【００２７】
【化１０】
【００２８】
ステップ１ １−（３−メチルチオブテ−１−エニル）ピロリジンの調製
【００２９】
【化１１】
【００３０】
機械攪拌機、窒素導入口、添加漏斗および温度計を備え、乾燥した５０００ミリリットル（ｍＬ）の丸底フラスコに、乾燥した粒状炭酸カリウム５９１ｇ（４．２７ｍｏｌ）および無水ピロリジン１４２８ｍｌ（１７．１ｍｏｌ）を充填した。混合物を窒素雰囲気下で攪拌し、氷浴で４℃に冷却し、その後、温度を１０℃未満に維持する速度で３−メチルチオブチルアルデヒド１０５０ｍｌ（８．９ｍｏｌ）を添加した。添加を完了したとき、冷却浴を除去し、反応物が室温に到達できるようにした。次いで反応内容物を焼結ガラス製フィルター漏斗で濾過し、固体を除去し、固体を無水エチルエーテル２００ｍｌで洗浄した。濾液をロータリエバポレーターで真空下で濃縮し、ピロリジンをすべて除去し、赤色の液体として１−（３−メチルチオブテ−１−エニル）ピロリジン１，５１９ｇを得た。1H NMR CDCl3δ1.36(d,3H)、1.85(m,4H)、2.02(s,3H)、3.02(m,4H)、3.26(q,1H)、3.98(dd,1H)、6.25(d,1H)。
【００３１】
ステップ２ ５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステルの調製
【００３２】
【化１２】
【００３３】
磁気攪拌機、窒素導入口、添加漏斗および温度計を備え、乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、１−（３−メチルチオブテ−１−エニル）ピロリジン（５．０ｇ、０．０２９１ｍｏｌ）および乾燥したアセトニトリル１００ｍＬを充填した。２−［１−エトキシメチリデン］−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ酪酸エチルエステル（７．０ｇ、０．０２９１ｍｏｌ）を滴下で添加し、室温で１時間、反応物を攪拌した。一定分量をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）で分析し、残存している出発物質がないことが示された。暗赤色の溶液に、酢酸アンモニウム（５．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間加熱還流した。ロータリエバポレーターで真空下で冷却および濃縮し、この粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、５％酢酸エチル、９５％ヘキサンから５０％酢酸エチル、５０％ヘキサンの勾配を付けて、２０分かけて精製し、薄黄色の油として表題化合物２．５ｇを得た。1H NMR(CDCl3):δ1.42(t,3H)、1.62(d,3H)、1.96(s,3H)、3.94(q,1H)、4.43(q,2H)、8.08(s,1H)、および8.71(s,1H)。
【００３４】
ステップ３ ５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルニコチン酸の調製
【００３５】
【化１３】
【００３６】
磁気攪拌機および窒素導入口を備え、乾燥した５０ｍＬのガラスバイアルに、５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルニコチン酸エチルエステル０．５ｇ（０．００１７０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍＬを充填した。溶液を０℃に冷却し、５．１ｍＬの１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．００５１１ｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと添加した。反応物を０℃で１時間攪拌した後、周囲温度で一晩攪拌した。一定分量を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析し、反応が基本的に完了したことが示された。この混合物を１Ｍの塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、酢酸エチル５０ｍＬの３分量で抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥、濾過し、ロータリエバポレーターで真空下で濃縮し、黄褐色の固体として表題化合物０．４１０ｇを得た。1H NMR(CDCl3):δ1.66(d,3H)、1.96(s,3H)、3.98(q,1H)、8.01(bs,1H)、8.30(s,1H)、および8.80(s,1H)。
【００３７】
ステップ４ ５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルピリジンの調製
【００３８】
【化１４】
【００３９】
磁気攪拌機、窒素導入口、温度計および還流冷却器を備え、乾燥した５０ｍＬの丸底フラスコに、５−（１−メチルチオエチル）−２−トリフルオロメチルニコチン酸０．３５ｇ（０．００１３２ｍｏｌ）、銅粉０．１７ｇ（０．００２６４ｍｏｌ）およびダウサムＡ１０ｍＬを充填した。反応物を２４０℃で１時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍＬの３等分の分量で抽出し、水５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、ロータリエバポレーターで真空下で濃縮した。こうして得た粗製生成物に対し、１００％ヘキサンから５０％酢酸エチル、５０％ヘキサンの勾配を付けて、シリカゲル上でクロマトグラフィーを行った。純粋な分画を合わせて、ロータリエバポレーターで真空下で濃縮し、薄黄色の油として表題化合物０．１３ｇを得た。1H NMR(CDCl3):δ1.62(d,3H)、1.94(s,3H)、3.93(q,1H)、7.68(d,1H)、7.90(d,1H)、および8.66(s,1H)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−置換−５−（１−アルキルチオ）−アルキルピリジン（Ｉ）
【化１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。）
の調製方法であって、
ａ）置換エノン（ＩＩ）
【化１６】
（式中、Ｒ４は、前記の定義に倣い、
Ｒ５およびＲ６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。）
をエナミン（ＩＩＩ）
【化１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義に倣い、
Ｒ７およびＲ８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、Ｎと一緒になって飽和または不飽和の５員環を表す。）
と縮合すること；
ｂ）２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）
【化１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、前記の定義に倣う。）
を製造するために、アンモニアまたはアンモニアを生成できる試薬の存在下で、ステップａ）からの反応混合物を環化すること；および
ｃ）２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）を得るために、前記２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）を鹸化し、脱カルボキシル化すること；
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ４がＣＦ３を表す請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２がＣＨ３を表し、Ｒ３がＣＨ３を表す、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化１９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。）の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＣＦ３を表す請求項４に記載の化合物。
【請求項１】
２−置換−５−（１−アルキルチオ）−アルキルピリジン（Ｉ）
【化１５】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表す。）
の調製方法であって、
ａ）置換エノン（ＩＩ）
【化１６】
（式中、Ｒ４は、前記の定義に倣い、
Ｒ５およびＲ６は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。）
をエナミン（ＩＩＩ）
【化１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記の定義に倣い、
Ｒ７およびＲ８は、独立にＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ７およびＲ８は、Ｎと一緒になって飽和または不飽和の５員環を表す。）
と縮合すること；
ｂ）２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）
【化１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、前記の定義に倣う。）
を製造するために、アンモニアまたはアンモニアを生成できる試薬の存在下で、ステップａ）からの反応混合物を環化すること；および
ｃ）２−置換−５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジン（Ｉ）を得るために、前記２，３，５−置換ピリジン（ＩＶ）を鹸化し、脱カルボキシル化すること；
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ４がＣＦ３を表す請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＨ原子を表し、Ｒ２がＣＨ３を表し、Ｒ３がＣＨ３を表す、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化１９】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、独立にＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒ１またはＲ２の一方がＲ３と一緒になって４〜６員の飽和環を表すか、あるいはＲ１がＲ２と一緒になって、場合によりＯまたはＮ原子によって置換された３〜６員の飽和環を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、あるいはＲ３はＲ１またはＲ２の一方と一緒になって４〜６員の飽和環を表し、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルを表し、
Ｒ６はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。）の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＣＦ３を表す請求項４に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１０−５１８０７７（Ｐ２０１０−５１８０７７Ａ）
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４９０５７（Ｐ２００９−５４９０５７）
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３７７９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７２３４
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月９日（２００７．２．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００３７７９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０９７２３４
【国際公開日】平成２０年８月１４日（２００８．８．１４）
【出願人】（５０１０３５３０９）ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー (197)
【Ｆターム（参考）】
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