３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトンの製造方法
本発明は、強力かつ選択的な抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する化合物である、１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（式（１））の製造において重要な中間体である、式（２）で示される、３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン誘導体の新規な製造方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（２）：
【０００２】
【化１】
で示される、３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン誘導体の新規な製造方法を提供するものであり、これは、強力かつ選択的な抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する化合物である、式（１）：
【０００３】
【化２】
で示される１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／００３１４７）の製造において重要な中間体である。
【背景技術】
【０００４】
中間体（２）を調製するための数々の合成ルートがＰＣＴ公報ＷＯ２００６／０１２４４０に開示されているが、これらの合成ルートには、高い製造コスト及び商業規模での製造における技術的困難という欠点がある。不斉ジヒドロキシル化触媒（ＡＤ−ｍｉｘ−β）、フッ素化剤ジエチルアミノスルファートリフルオリド、及びWittig試薬を大量に使用していることが、主なコスト高の要因である。ＡＤ−ｍｉｘ−βのような毒性の高い試薬、ジエチルアミノスルファートリフルオリドのような高反応性試薬の使用、及び中間体のクロマトグラフィーによる単離が、より一層困難にしている一因である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、当該技術分野において公知の合成から公知の欠点に悩まされることのない、別の合成アプローチを見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
当該目的は、以下に概要が述べられるように、本発明の方法によって達成できた。
【０００７】
式（２）：
【０００８】
【化３】
［式中、Ｒは、独立に、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル又は場合により置換されているフェニルである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（２０）：
【０００９】
【化４】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物を、塩基及び、式（２１）：
【００１０】
【化５】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（２２）、（２３）及び（２４）：
【００１１】
【化６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成する工程；
ｂ）式（２２）、（２３）及び（２４）：
【００１２】
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、式（２３）で示される化合物を加水分解することができる酵素と反応させて、対応するカルボン酸とし、化合物（２２）と（２４）の混合物を単離する工程；
ｃ）式（２２）と（２４）：
【００１３】
【化８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、酸性処理により、式（２５）と（２６）：
【００１４】
【化９】
で示される化合物の混合物に変換する工程；
ｄ）式（２５）と（２６）：
【００１５】
【化１０】
で示される化合物の混合物を、塩基の存在下で、式：
ＲＣＯＸ
のハロゲン化アシル（ここで、Ｒは、上記と同義であり、Ｘは、ハロゲンである）を用いて、又はアシル無水物：
ＲＣ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ
（ここで、Ｒは、上記と同義である）を用いて、アシル化して、式（２）と（２７）：
【化１１】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成する工程；
ｅ）式（２）と（２７）：
【００１６】
【化１２】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、有機溶媒中で再結晶化させて、式（２）で示される化合物を単離する工程
の一つ以上を含む方法。
【００１７】
本明細書で使用されるように、以下の用語は下記の意味を有する：
【００１８】
本明細書で使用される用語「フェニル−Ｃ１−６−アルキル」は、フェニル基で置換されているＣ１−６−アルキル、好ましくはベンジルを指す。
【００１９】
用語「場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル」又は「場合により置換されているフェニル」は、Ｃ１−３−アルキル置換フェニルＣ１−６−アルキル又はＣ１−３−アルキル置換フェニルを指す。
【００２０】
用語「Ｃ１−４−アルキル」又は「Ｃ１−６−アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、又はこれに加えてペンチル及びその異性体ならびにヘキシル及びその異性体を指す。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを指し、好ましくはクロロである。
【００２２】
本発明の方法の好ましい実施態様において、置換基は以下の意味を有する：Ｒは、フェニルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、又はｎ−ブチル、好ましくはエチルであり、Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、Ｘは、クロロである。
【００２３】
工程ａ）
工程ａ）は、式（２０）：
【００２４】
【化１３】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物を、塩基及び、式（２１）：
【００２５】
【化１４】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（２２）、（２３）及び（２４）：
【００２６】
【化１５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成することを、要求する。
【００２７】
反応工程ａ）において使用される塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）、及びリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）からなる群より選択される非求核性の塩基である。
【００２８】
工程（ａ）中の反応は、適切な非反応性有機溶媒中で行うことができる。例示的な例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、トルエン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが含まれる。
【００２９】
反応温度は、一般に−５５℃未満に保たれる。式（２２）、（２３）及び（２４）で示される化合物の混合物の単離は、塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、そして水相を例えばジクロロメタンのような適切な有機溶媒で抽出することで起こりうる。
【００３０】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式（２２）、（２３）及び（２４）：
【００３１】
【化１６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、式（２３）で示される化合物を加水分解することができる酵素と反応させて、対応するカルボン酸とし、化合物（２２）と（２４）の混合物を単離することを、要求する。
【００３２】
原則として、化合物（２２）と（２４）の存在下、化合物（２３）を優先的に加水分解することができる任意の酵素を使用して、対応するカルボン酸とすることができる。
【００３３】
化合物（２２）の存在下で、化合物（２３）を優先的に加水分解する有用な酵素には、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）由来のリパーゼＴＯＹ（東洋紡）；ウマ肝臓由来のエステラーゼＨＬＥ（Fluka）；ムコールミィフィ（Mucor miehei）由来のエステラーゼＭＭＥ（Fluka）；カンジダリポリチカ（Candida lipolytica）由来のエステラーゼＣＬＥ（Fluka）；バークホルデリアセパシア（Burholderia cepacia）由来のリパーゼＬ１（Roche）；及びRocheからのリパーゼＬ２であるＣＡＬＢの精製製剤が含まれる。
【００３４】
カンジダアンタークチカ（Candida Antarctica）・リパーゼ型Ｂ（ＣＡＬＢ）（Novozymes社）は、その高い反応性及び立体選択性ゆえに好ましい酵素である。好ましくは、化合物（２３）の選択的加水分解は、約２０〜４５℃の温度で、硫酸アンモニウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ジメチルアンモニウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、グリシン又は酵素活性に有益な他の添加剤を含みうるｐＨ約７．０〜７．５の緩衝水溶液中で、ＣＡＬＢにより行われる。
【００３５】
化合物（２２）と（２４）の混合物の、アルカリ性水性媒体からの単離は、適切な有機溶媒、好ましくはジクロロメタンによる抽出という手段によって行うことができる。
【００３６】
工程ｃ）
工程ｃ）は、式（２２）と（２４）：
【００３７】
【化１７】
【００３８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、酸性処理により、式（２５）と（２６）：
【００３９】
【化１８】
【００４０】
で示される化合物の混合物に変換することを、要求する。
【００４１】
原則として、工程ｃ）における酸性処理は、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸からなる群より選択される酸を用いて行われ、好ましくは硫酸水溶液を用いて行われる。
【００４２】
工程（ａ）における、（２２）と（２４）の、対応する（２５）と（２６）への転換は、有機溶媒と水の混合溶液中で触媒としての酸を高温で使用して行うこともできる。適切な条件には、酢酸／水／９５℃、Amberlyst 15／アセトニトリル／水／８２℃、硫酸／エタノール／水／８０℃及び塩酸／１−プロパノール／水／８８℃が含まれる。化合物２５と２６の混合物は、通常は反応混合物を適切な塩基で中和し、適切な有機溶媒で抽出し、そして続いて溶媒を除去することにより単離できる。
【００４３】
工程ｄ）
工程ｄ）は、式（２５）と（２６）：
【００４４】
【化１９】
で示される化合物の混合物を、塩基の存在下で、式：
ＲＣＯＸ
のハロゲン化アシル（ここで、Ｒは、上記と同義であり、Ｘは、ハロゲンである）を用いて、又はアシル無水物：
ＲＣ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ
（ここで、Ｒは、上記と同義である）を用いて、アシル化して、式（２）と（２７）：
【００４５】
【化２０】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成することを、要求する。
【００４６】
適切な塩基は、ハロゲン化アシル及びアシル無水物反応剤と反応しない塩基である。例示的な例は、ピリジン、又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような第３級アミンであるが、これらに限定されない。好ましくは第３級アミンが、そしてさらに好ましくはトリエチルアミンが、アシル化における塩基として使用される。
【００４７】
好ましいアシル化剤は、Ｒ及びＸが上記の意味を有する、ハロゲン化アシルＲＣＯＸである。最も好ましいアシル化剤は、ベンゾイルクロリドである。
【００４８】
アシル化工程の好ましい実施態様において、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加することができる。
【００４９】
アシル化は通常、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジンなどのような適切な溶媒中で行われる。
【００５０】
原則として、化合物（２）と（２７）の混合物は、反応混合物から単離されないが、工程ｅ）で容易に再結晶化に付される。
【００５１】
工程ｅ）
工程ｅ）は、式（２）と（２７）：
【００５２】
【化２１】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、有機溶媒中で再結晶化させて、式（２）で示される化合物を単離することを、要求する。
【００５３】
通常、水溶性有機溶媒は、結晶型にある化合物（２）を、化合物（２７）から実質的に分離するものである。例示的な例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノールからなる群より選択されうるが、これらに限定されない。好ましい溶媒は、イソプロパノールである。
【００５４】
別の具体的な実施態様において、本発明は、式（２２）：
【００５５】
【化２２】
【００５６】
で示される化合物を調製する方法であって、式（２２）と（２４）：
【００５７】
【化２３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、有機溶媒を用いて再結晶化させることを含む、方法を提供する。
【００５８】
通常、化合物（２２）と（２４）の混合物は、tert−ブチルメチルエーテルのような適切な溶媒中で溶解される。その後、化合物（２２）を、非極性溶媒、好ましくはヘキサン中で析出させることができる。
【００５９】
式（２２）：
【００６０】
【化２４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物；
【００６１】
式（２３）：
【００６２】
【化２５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物；
式（２４）：
【００６３】
【化２６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物；
式（２６）：
【００６４】
【化２７】
で示される化合物は、新規であり、したがって本発明のさらなる実施態様を表す。
【００６５】
さらに、本発明の別の実施態様において、式（１）：
【化２８】
で示される化合物の、先に記載の工程の一つ以上を含む調製方法が提供される。
【００６６】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。
【実施例】
【００６７】
実施例１
２−フルオロプロピオン酸エチル（（２０）、Ｒ１＝エチル）と、Ｄ−グリセルアルデヒド １，２−アセトニド（（２１）、Ｒ２＝メチル）との反応
【００６８】
【化２９】
【００６９】
メカニカル撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び添加漏斗を備え、乾燥され、清浄な、２Ｌの四つ口丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２６６ｇ及びジイソプロピルアミン３８．１ｇを仕込んだ。混合物を撹拌し、＜−７５℃に冷却した。バッチ温度を−５５℃未満に保持しながら、溶液に、エチルエーテル中の１．６M ＭｅＬｉ溶液１７３ｇをゆっくり仕込んだ。添加後、混合物を約−７５℃で４０分間撹拌した。次に、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、この混合物に２−フルオロプロピオン酸エチル（２０） ４５．２ｇをゆっくり加えた。混合物を−７６℃で５０分間撹拌し、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、無水ＴＨＦ １７８ｇ中の蒸留したばかりのＤ−グリセルアルデヒド １，２−アセトニド（２１） ３５ｇの溶液をゆっくり加えた。添加後、混合物を約２０分間撹拌した。これに、２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液３００ｇを加えた。混合物をゆっくりと周囲温度に温め、分液漏斗に移した。水相を分離し、ジクロロメタンの２×１３２ｇ＝２６４ｇで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗アルドール生成物５８ｇを高粘度の油状物として得た。ガスクロマトグラムは、油状物が１２．２％の（２４）、４３．４％の（２２）、及び３５．２％の（２３）を含有していることを示した。
【００７０】
実施例２
２−フルオロプロピオン酸エチル（（２０）、Ｒ１＝エチル）と、Ｄ−グリセルアルデヒド １，２−ペンタノニド（（２１）、Ｒ２＝エチル）との反応
【００７１】
【化３０】
【００７２】
メカニカル撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び添加漏斗を備え、乾燥され、清浄な四つ口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ２０mL及びジイソプロピルアミン１．８ｇを仕込んだ。混合物を撹拌し、＜−７５℃に冷却した。バッチ温度を−５５℃未満に保持しながら、溶液に、エチルエーテル中の１．６M ＭｅＬｉ溶液１１mLをゆっくり仕込んだ。添加後、混合物を約−７５℃で３０分間撹拌した。次に、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、この混合物に２−フルオロプロピオン酸エチル（２０） ２．１ｇをゆっくり加えた。混合物を−７６℃で３０分間撹拌し、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、無水ＴＨＦ １０mL中の蒸留したばかりのＤ−グリセルアルデヒド １，２−ペンタノニド（２１） ２ｇの溶液をゆっくり加えた。添加後、混合物を約２０分間撹拌した。これに、２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液２０mLを加えた。混合物をゆっくりと周囲温度に温め、分液漏斗に移した。水相を分離し、ジクロロメタンの２×１０mL＝２０mLで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アルドール生成物３ｇを高粘度の油状物として得た。ガスクロマトグラムは、油状物が８．２％の（２４）、３６．５％の（２２）、及び３０．８％の（２３）を含有していることを示した。
【００７３】
実施例３
２−フルオロプロピオン酸ｎ−ブチル（（２０）、Ｒ１＝ｎ−ブチル）と、Ｄ−グリセルアルデヒド １，２−アセトニド（（２１）、Ｒ２＝メチル）との反応
【００７４】
【化３１】
【００７５】
メカニカル撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び添加漏斗を備え、乾燥され、清浄な四つ口丸底フラスコに、無水トルエン１００mL及びジイソプロピルアミン１０ｇを仕込んだ。混合物を撹拌し、＜−７５℃に冷却した。バッチ温度を−５５℃未満に保持しながら、溶液に、エチルエーテル中の１．６M ＭｅＬｉ溶液５４mLをゆっくり仕込んだ。添加後、混合物を約−７５℃で３０分間撹拌した。次に、バッチ温度を−７０℃未満に保持しながら、この混合物に、２−フルオロプロピオン酸ｎ−ブチル（２０） １１ｇをゆっくり加えた。混合物を−７６℃で３０分間撹拌し、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、無水トルエン５０mL中の蒸留したばかりのＤ−グリセルアルデヒド １，２−アセトニド（２１） ８ｇの溶液をゆっくり加えた。添加後、混合物を約１時間撹拌した。混合物を、３０％クエン酸溶液３０mLに加えた。混合物をゆっくりと周囲温度に温め、分液漏斗に移した。水相を分離し、酢酸エチルの２×２０mL＝４０mLで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、粗アルドール生成物１１ｇを高粘度の油状物として得た。ガスクロマトグラムは、油状物が５．５％の（２４）、５５％の（２２）、及び３９％の（２３）を含有していることを示した。
【００７６】
実施例４
（２２）、（２３）、及び（２４）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）の混合物の酵素処理
【００７７】
【化３２】
【００７８】
メカニカル撹拌機、熱電対、ｐＨプローブ、及び塩基を投入するポンプ流入口を備え、乾燥され、清浄な、１Ｌの四つ口丸底フラスコに、１０％Ｄ−ソルビトール、３mMリン酸カリウムからなる緩衝液３６０ｇ、及び粗アルドール生成物（（２２）、（２３）及び（２４））３８．５ｇを仕込んだ。混合物を４３℃（バッチ温度）で撹拌し、１２％Ｈ２ＳＯ４溶液を加えることにより、混合物のｐＨを約７．５に調整した。混合物に、ＣＡＬＢ溶液４ｇを加えた。ｐＨポンプを介して１．０N ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨを７．５に保持しながら、混合物をその温度で２２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、分液漏斗に移し、ジクロロメタンの３×１００mL＝３００ｇで抽出した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４ ７５ｇと共に１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮乾固して、（２２）及び（２４）の粗混合物１８ｇを高粘度の油状物として得、これはゆっくりと半固体になった。
【００７９】
実施例５
（２２）と（２４）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）の混合物からの（２）（Ｒ＝Ｐｈ）の調製
【００８０】
【化３３】
【００８１】
実施例４からの（２２）及び（２４）の粗混合物３．０ｇ、２Ｂアルコール２０ｇ、及び１２％硫酸６ｇの混合物を、７８℃で５時間環流した。混合物を周囲温度に冷却し、トリエチルアミン１ｇを加えて酸を中和した。混合物を濃縮乾固した。残留物をトルエン２０ｇと混合し、混合物を再び濃縮乾固した。残留物をアセトニトリル１５ｇに溶解した。この溶液に、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びベンゾイルクロリド５．２ｇを加えた。バッチ温度を＜４０℃に保持しながら、この混合物にトリエチルアミン４．１ｇをゆっくり加えた。添加後、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル３６ｇで希釈し、０℃に冷却し、水２５ｇを加えた。混合物を分液漏斗に移し、水相を分離し、酢酸エチル２０ｇで再び抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｇで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。油状物を２−プロパノール２７ｇと混合した。混合物を約６０℃に加熱して、清澄な溶液とした。次に混合物を１０℃にゆっくりと冷却し、１時間保持した。固体を濾過し、湿潤ケークを２−プロパノールで洗浄し、減圧下で５０℃にて一晩乾燥させて、（２）（Ｒ＝Ｐｈ）２．０ｇを得た。
【００８２】
実施例６
酵素による加水分解後の純粋な（２２）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）の単離
【００８３】
【化３４】
【００８４】
フラスコに、実施例４からの（２２）及び（２４）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）の混合物３ｇ及びtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）３mlを仕込んだ。混合物を、清澄な溶液が形成されるまで撹拌した。この溶液に、ヘキサン１０mLをゆっくり加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。固体を単離し、ヘキサン４mLで洗浄し、減圧下で３０℃にて一晩乾燥させて、純粋な（２２）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）１．３ｇを得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（２）：
【０００２】
【化１】
で示される、３，５−ジ−Ｏ−アシル−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−Ｄ−リボノ−γ−ラクトン誘導体の新規な製造方法を提供するものであり、これは、強力かつ選択的な抗Ｃ型肝炎ウイルス活性を有する化合物である、式（１）：
【０００３】
【化２】
で示される１−（２−デオキシ−２−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）シトシン（ＰＣＴ公報ＷＯ２００５／００３１４７）の製造において重要な中間体である。
【背景技術】
【０００４】
中間体（２）を調製するための数々の合成ルートがＰＣＴ公報ＷＯ２００６／０１２４４０に開示されているが、これらの合成ルートには、高い製造コスト及び商業規模での製造における技術的困難という欠点がある。不斉ジヒドロキシル化触媒（ＡＤ−ｍｉｘ−β）、フッ素化剤ジエチルアミノスルファートリフルオリド、及びWittig試薬を大量に使用していることが、主なコスト高の要因である。ＡＤ−ｍｉｘ−βのような毒性の高い試薬、ジエチルアミノスルファートリフルオリドのような高反応性試薬の使用、及び中間体のクロマトグラフィーによる単離が、より一層困難にしている一因である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、当該技術分野において公知の合成から公知の欠点に悩まされることのない、別の合成アプローチを見出すことであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
当該目的は、以下に概要が述べられるように、本発明の方法によって達成できた。
【０００７】
式（２）：
【０００８】
【化３】
［式中、Ｒは、独立に、Ｃ１−６−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル又は場合により置換されているフェニルである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（２０）：
【０００９】
【化４】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物を、塩基及び、式（２１）：
【００１０】
【化５】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（２２）、（２３）及び（２４）：
【００１１】
【化６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成する工程；
ｂ）式（２２）、（２３）及び（２４）：
【００１２】
【化７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、式（２３）で示される化合物を加水分解することができる酵素と反応させて、対応するカルボン酸とし、化合物（２２）と（２４）の混合物を単離する工程；
ｃ）式（２２）と（２４）：
【００１３】
【化８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、酸性処理により、式（２５）と（２６）：
【００１４】
【化９】
で示される化合物の混合物に変換する工程；
ｄ）式（２５）と（２６）：
【００１５】
【化１０】
で示される化合物の混合物を、塩基の存在下で、式：
ＲＣＯＸ
のハロゲン化アシル（ここで、Ｒは、上記と同義であり、Ｘは、ハロゲンである）を用いて、又はアシル無水物：
ＲＣ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ
（ここで、Ｒは、上記と同義である）を用いて、アシル化して、式（２）と（２７）：
【化１１】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成する工程；
ｅ）式（２）と（２７）：
【００１６】
【化１２】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、有機溶媒中で再結晶化させて、式（２）で示される化合物を単離する工程
の一つ以上を含む方法。
【００１７】
本明細書で使用されるように、以下の用語は下記の意味を有する：
【００１８】
本明細書で使用される用語「フェニル−Ｃ１−６−アルキル」は、フェニル基で置換されているＣ１−６−アルキル、好ましくはベンジルを指す。
【００１９】
用語「場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル」又は「場合により置換されているフェニル」は、Ｃ１−３−アルキル置換フェニルＣ１−６−アルキル又はＣ１−３−アルキル置換フェニルを指す。
【００２０】
用語「Ｃ１−４−アルキル」又は「Ｃ１−６−アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、又はこれに加えてペンチル及びその異性体ならびにヘキシル及びその異性体を指す。
【００２１】
用語「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを指し、好ましくはクロロである。
【００２２】
本発明の方法の好ましい実施態様において、置換基は以下の意味を有する：Ｒは、フェニルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、又はｎ−ブチル、好ましくはエチルであり、Ｒ２は、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、Ｘは、クロロである。
【００２３】
工程ａ）
工程ａ）は、式（２０）：
【００２４】
【化１３】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物を、塩基及び、式（２１）：
【００２５】
【化１４】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（２２）、（２３）及び（２４）：
【００２６】
【化１５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成することを、要求する。
【００２７】
反応工程ａ）において使用される塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬＴＭＰ）、及びリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）からなる群より選択される非求核性の塩基である。
【００２８】
工程（ａ）中の反応は、適切な非反応性有機溶媒中で行うことができる。例示的な例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−Ｍｅ−ＴＨＦ、トルエン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが含まれる。
【００２９】
反応温度は、一般に−５５℃未満に保たれる。式（２２）、（２３）及び（２４）で示される化合物の混合物の単離は、塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、そして水相を例えばジクロロメタンのような適切な有機溶媒で抽出することで起こりうる。
【００３０】
工程ｂ）
工程ｂ）は、式（２２）、（２３）及び（２４）：
【００３１】
【化１６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、式（２３）で示される化合物を加水分解することができる酵素と反応させて、対応するカルボン酸とし、化合物（２２）と（２４）の混合物を単離することを、要求する。
【００３２】
原則として、化合物（２２）と（２４）の存在下、化合物（２３）を優先的に加水分解することができる任意の酵素を使用して、対応するカルボン酸とすることができる。
【００３３】
化合物（２２）の存在下で、化合物（２３）を優先的に加水分解する有用な酵素には、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）由来のリパーゼＴＯＹ（東洋紡）；ウマ肝臓由来のエステラーゼＨＬＥ（Fluka）；ムコールミィフィ（Mucor miehei）由来のエステラーゼＭＭＥ（Fluka）；カンジダリポリチカ（Candida lipolytica）由来のエステラーゼＣＬＥ（Fluka）；バークホルデリアセパシア（Burholderia cepacia）由来のリパーゼＬ１（Roche）；及びRocheからのリパーゼＬ２であるＣＡＬＢの精製製剤が含まれる。
【００３４】
カンジダアンタークチカ（Candida Antarctica）・リパーゼ型Ｂ（ＣＡＬＢ）（Novozymes社）は、その高い反応性及び立体選択性ゆえに好ましい酵素である。好ましくは、化合物（２３）の選択的加水分解は、約２０〜４５℃の温度で、硫酸アンモニウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸ジメチルアンモニウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、グリシン又は酵素活性に有益な他の添加剤を含みうるｐＨ約７．０〜７．５の緩衝水溶液中で、ＣＡＬＢにより行われる。
【００３５】
化合物（２２）と（２４）の混合物の、アルカリ性水性媒体からの単離は、適切な有機溶媒、好ましくはジクロロメタンによる抽出という手段によって行うことができる。
【００３６】
工程ｃ）
工程ｃ）は、式（２２）と（２４）：
【００３７】
【化１７】
【００３８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、酸性処理により、式（２５）と（２６）：
【００３９】
【化１８】
【００４０】
で示される化合物の混合物に変換することを、要求する。
【００４１】
原則として、工程ｃ）における酸性処理は、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸からなる群より選択される酸を用いて行われ、好ましくは硫酸水溶液を用いて行われる。
【００４２】
工程（ａ）における、（２２）と（２４）の、対応する（２５）と（２６）への転換は、有機溶媒と水の混合溶液中で触媒としての酸を高温で使用して行うこともできる。適切な条件には、酢酸／水／９５℃、Amberlyst 15／アセトニトリル／水／８２℃、硫酸／エタノール／水／８０℃及び塩酸／１−プロパノール／水／８８℃が含まれる。化合物２５と２６の混合物は、通常は反応混合物を適切な塩基で中和し、適切な有機溶媒で抽出し、そして続いて溶媒を除去することにより単離できる。
【００４３】
工程ｄ）
工程ｄ）は、式（２５）と（２６）：
【００４４】
【化１９】
で示される化合物の混合物を、塩基の存在下で、式：
ＲＣＯＸ
のハロゲン化アシル（ここで、Ｒは、上記と同義であり、Ｘは、ハロゲンである）を用いて、又はアシル無水物：
ＲＣ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ
（ここで、Ｒは、上記と同義である）を用いて、アシル化して、式（２）と（２７）：
【００４５】
【化２０】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成することを、要求する。
【００４６】
適切な塩基は、ハロゲン化アシル及びアシル無水物反応剤と反応しない塩基である。例示的な例は、ピリジン、又はトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような第３級アミンであるが、これらに限定されない。好ましくは第３級アミンが、そしてさらに好ましくはトリエチルアミンが、アシル化における塩基として使用される。
【００４７】
好ましいアシル化剤は、Ｒ及びＸが上記の意味を有する、ハロゲン化アシルＲＣＯＸである。最も好ましいアシル化剤は、ベンゾイルクロリドである。
【００４８】
アシル化工程の好ましい実施態様において、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加することができる。
【００４９】
アシル化は通常、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ピリジンなどのような適切な溶媒中で行われる。
【００５０】
原則として、化合物（２）と（２７）の混合物は、反応混合物から単離されないが、工程ｅ）で容易に再結晶化に付される。
【００５１】
工程ｅ）
工程ｅ）は、式（２）と（２７）：
【００５２】
【化２１】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、有機溶媒中で再結晶化させて、式（２）で示される化合物を単離することを、要求する。
【００５３】
通常、水溶性有機溶媒は、結晶型にある化合物（２）を、化合物（２７）から実質的に分離するものである。例示的な例は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、及びイソプロパノールからなる群より選択されうるが、これらに限定されない。好ましい溶媒は、イソプロパノールである。
【００５４】
別の具体的な実施態様において、本発明は、式（２２）：
【００５５】
【化２２】
【００５６】
で示される化合物を調製する方法であって、式（２２）と（２４）：
【００５７】
【化２３】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、有機溶媒を用いて再結晶化させることを含む、方法を提供する。
【００５８】
通常、化合物（２２）と（２４）の混合物は、tert−ブチルメチルエーテルのような適切な溶媒中で溶解される。その後、化合物（２２）を、非極性溶媒、好ましくはヘキサン中で析出させることができる。
【００５９】
式（２２）：
【００６０】
【化２４】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物；
【００６１】
式（２３）：
【００６２】
【化２５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物；
式（２４）：
【００６３】
【化２６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物；
式（２６）：
【００６４】
【化２７】
で示される化合物は、新規であり、したがって本発明のさらなる実施態様を表す。
【００６５】
さらに、本発明の別の実施態様において、式（１）：
【化２８】
で示される化合物の、先に記載の工程の一つ以上を含む調製方法が提供される。
【００６６】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。
【実施例】
【００６７】
実施例１
２−フルオロプロピオン酸エチル（（２０）、Ｒ１＝エチル）と、Ｄ−グリセルアルデヒド １，２−アセトニド（（２１）、Ｒ２＝メチル）との反応
【００６８】
【化２９】
【００６９】
メカニカル撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び添加漏斗を備え、乾燥され、清浄な、２Ｌの四つ口丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２６６ｇ及びジイソプロピルアミン３８．１ｇを仕込んだ。混合物を撹拌し、＜−７５℃に冷却した。バッチ温度を−５５℃未満に保持しながら、溶液に、エチルエーテル中の１．６M ＭｅＬｉ溶液１７３ｇをゆっくり仕込んだ。添加後、混合物を約−７５℃で４０分間撹拌した。次に、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、この混合物に２−フルオロプロピオン酸エチル（２０） ４５．２ｇをゆっくり加えた。混合物を−７６℃で５０分間撹拌し、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、無水ＴＨＦ １７８ｇ中の蒸留したばかりのＤ−グリセルアルデヒド １，２−アセトニド（２１） ３５ｇの溶液をゆっくり加えた。添加後、混合物を約２０分間撹拌した。これに、２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液３００ｇを加えた。混合物をゆっくりと周囲温度に温め、分液漏斗に移した。水相を分離し、ジクロロメタンの２×１３２ｇ＝２６４ｇで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗アルドール生成物５８ｇを高粘度の油状物として得た。ガスクロマトグラムは、油状物が１２．２％の（２４）、４３．４％の（２２）、及び３５．２％の（２３）を含有していることを示した。
【００７０】
実施例２
２−フルオロプロピオン酸エチル（（２０）、Ｒ１＝エチル）と、Ｄ−グリセルアルデヒド １，２−ペンタノニド（（２１）、Ｒ２＝エチル）との反応
【００７１】
【化３０】
【００７２】
メカニカル撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び添加漏斗を備え、乾燥され、清浄な四つ口丸底フラスコに、無水ＴＨＦ２０mL及びジイソプロピルアミン１．８ｇを仕込んだ。混合物を撹拌し、＜−７５℃に冷却した。バッチ温度を−５５℃未満に保持しながら、溶液に、エチルエーテル中の１．６M ＭｅＬｉ溶液１１mLをゆっくり仕込んだ。添加後、混合物を約−７５℃で３０分間撹拌した。次に、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、この混合物に２−フルオロプロピオン酸エチル（２０） ２．１ｇをゆっくり加えた。混合物を−７６℃で３０分間撹拌し、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、無水ＴＨＦ １０mL中の蒸留したばかりのＤ−グリセルアルデヒド １，２−ペンタノニド（２１） ２ｇの溶液をゆっくり加えた。添加後、混合物を約２０分間撹拌した。これに、２０％ＮＨ４Ｃｌ溶液２０mLを加えた。混合物をゆっくりと周囲温度に温め、分液漏斗に移した。水相を分離し、ジクロロメタンの２×１０mL＝２０mLで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗アルドール生成物３ｇを高粘度の油状物として得た。ガスクロマトグラムは、油状物が８．２％の（２４）、３６．５％の（２２）、及び３０．８％の（２３）を含有していることを示した。
【００７３】
実施例３
２−フルオロプロピオン酸ｎ−ブチル（（２０）、Ｒ１＝ｎ−ブチル）と、Ｄ−グリセルアルデヒド １，２−アセトニド（（２１）、Ｒ２＝メチル）との反応
【００７４】
【化３１】
【００７５】
メカニカル撹拌機、熱電対、窒素流入口、及び添加漏斗を備え、乾燥され、清浄な四つ口丸底フラスコに、無水トルエン１００mL及びジイソプロピルアミン１０ｇを仕込んだ。混合物を撹拌し、＜−７５℃に冷却した。バッチ温度を−５５℃未満に保持しながら、溶液に、エチルエーテル中の１．６M ＭｅＬｉ溶液５４mLをゆっくり仕込んだ。添加後、混合物を約−７５℃で３０分間撹拌した。次に、バッチ温度を−７０℃未満に保持しながら、この混合物に、２−フルオロプロピオン酸ｎ−ブチル（２０） １１ｇをゆっくり加えた。混合物を−７６℃で３０分間撹拌し、バッチ温度を−７４℃未満に保持しながら、無水トルエン５０mL中の蒸留したばかりのＤ−グリセルアルデヒド １，２−アセトニド（２１） ８ｇの溶液をゆっくり加えた。添加後、混合物を約１時間撹拌した。混合物を、３０％クエン酸溶液３０mLに加えた。混合物をゆっくりと周囲温度に温め、分液漏斗に移した。水相を分離し、酢酸エチルの２×２０mL＝４０mLで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、濃縮して、粗アルドール生成物１１ｇを高粘度の油状物として得た。ガスクロマトグラムは、油状物が５．５％の（２４）、５５％の（２２）、及び３９％の（２３）を含有していることを示した。
【００７６】
実施例４
（２２）、（２３）、及び（２４）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）の混合物の酵素処理
【００７７】
【化３２】
【００７８】
メカニカル撹拌機、熱電対、ｐＨプローブ、及び塩基を投入するポンプ流入口を備え、乾燥され、清浄な、１Ｌの四つ口丸底フラスコに、１０％Ｄ−ソルビトール、３mMリン酸カリウムからなる緩衝液３６０ｇ、及び粗アルドール生成物（（２２）、（２３）及び（２４））３８．５ｇを仕込んだ。混合物を４３℃（バッチ温度）で撹拌し、１２％Ｈ２ＳＯ４溶液を加えることにより、混合物のｐＨを約７．５に調整した。混合物に、ＣＡＬＢ溶液４ｇを加えた。ｐＨポンプを介して１．０N ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨを７．５に保持しながら、混合物をその温度で２２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、分液漏斗に移し、ジクロロメタンの３×１００mL＝３００ｇで抽出した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４ ７５ｇと共に１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮乾固して、（２２）及び（２４）の粗混合物１８ｇを高粘度の油状物として得、これはゆっくりと半固体になった。
【００７９】
実施例５
（２２）と（２４）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）の混合物からの（２）（Ｒ＝Ｐｈ）の調製
【００８０】
【化３３】
【００８１】
実施例４からの（２２）及び（２４）の粗混合物３．０ｇ、２Ｂアルコール２０ｇ、及び１２％硫酸６ｇの混合物を、７８℃で５時間環流した。混合物を周囲温度に冷却し、トリエチルアミン１ｇを加えて酸を中和した。混合物を濃縮乾固した。残留物をトルエン２０ｇと混合し、混合物を再び濃縮乾固した。残留物をアセトニトリル１５ｇに溶解した。この溶液に、触媒量の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びベンゾイルクロリド５．２ｇを加えた。バッチ温度を＜４０℃に保持しながら、この混合物にトリエチルアミン４．１ｇをゆっくり加えた。添加後、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル３６ｇで希釈し、０℃に冷却し、水２５ｇを加えた。混合物を分液漏斗に移し、水相を分離し、酢酸エチル２０ｇで再び抽出した。合わせた有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液２０ｇで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。油状物を２−プロパノール２７ｇと混合した。混合物を約６０℃に加熱して、清澄な溶液とした。次に混合物を１０℃にゆっくりと冷却し、１時間保持した。固体を濾過し、湿潤ケークを２−プロパノールで洗浄し、減圧下で５０℃にて一晩乾燥させて、（２）（Ｒ＝Ｐｈ）２．０ｇを得た。
【００８２】
実施例６
酵素による加水分解後の純粋な（２２）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）の単離
【００８３】
【化３４】
【００８４】
フラスコに、実施例４からの（２２）及び（２４）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）の混合物３ｇ及びtert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）３mlを仕込んだ。混合物を、清澄な溶液が形成されるまで撹拌した。この溶液に、ヘキサン１０mLをゆっくり加えた。得られた懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。固体を単離し、ヘキサン４mLで洗浄し、減圧下で３０℃にて一晩乾燥させて、純粋な（２２）（Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル）１．３ｇを得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）：
【化３５】
［式中、Ｒは、独立にＣ１−６−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル又は場合により置換されているフェニルである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（２０）：
【化３６】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物を、塩基及び、式（２１）：
【化３７】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（２２）、（２３）及び（２４）：
【化３８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成する工程；
ｂ）式（２２）、（２３）及び（２４）：
【化３９】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、式（２３）で示される化合物を加水分解することができる酵素と反応させて、対応するカルボン酸とし、化合物（２２）と（２４）の混合物を単離する工程；
ｃ）式（２２）と（２４）：
【化４０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、酸性処理により、式（２５）と（２６）：
【化４１】
で示される化合物の混合物に変換する工程；
ｄ）式（２５）と（２６）：
【化４２】
で示される化合物の混合物を、塩基の存在下で、式：
ＲＣＯＸ
で示されるハロゲン化アシル（ここで、Ｒは、上記と同義であり、Ｘは、ハロゲンである）を用いて、又はアシル無水物：
ＲＣ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ
（ここで、Ｒは、上記と同義である）を用いて、アシル化して、式（２）と（２７）：
【化４３】
［式中、Ｒは上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成する工程；
ｅ）式（２）及び（２７）：
【化４４】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、有機溶媒中で再結晶化させて、式（２）で示される化合物を単離する工程
の一つ以上を含む方法。
【請求項２】
Ｒがフェニルであり、Ｒ１が、メチル、エチル又はｎ−ブチルであり、Ｒ２が、メチル又はエチルであり、そしてＸがクロロである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応工程ａ）で使用される塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、及びリチウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）で使用される酵素が、カンジダアンタークチカ（Candida Antarctica）リパーゼ２（ＣＡＬＢ）であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）における酵素による加水分解が、ｐＨ ７．０〜７．５及び温度２０〜４５℃において水性緩衝液媒体中で行われることを特徴とする、請求項１又は４記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、化合物（２２）と（２４）の混合物が、有機溶媒を用いて反応混合物を抽出することにより回収されることを特徴とする、請求項１、４又は５記載の方法。
【請求項７】
工程ｃ）における酸性処理が、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸からなる群より選択される酸を用いて行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程ｄ）におけるアシル化で使用される塩基が、第３級アミンであることを特徴とする、請求項１又は７記載の方法。
【請求項９】
工程ｄ）におけるアシル化が、ベンゾイルクロリドを用いて行われることを特徴とする、請求項１又は８記載の方法。
【請求項１０】
工程ｅ）における再結晶化が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールから選択される脂肪族アルコールを用いて行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
イソプロパノールが使用されることを特徴とする、請求項１又は１０記載の方法。
【請求項１２】
式（２２）：
【化４５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物。
【請求項１３】
式（２３）：
【化４６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物。
【請求項１４】
式（２４）：
【化４７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物。
【請求項１５】
式（２６）：
【化４８】
で示される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１に記載されている工程の一つ以上を含むことを特徴とする、式（１）：
【化４９】
で示される化合物の製造方法。
【請求項１７】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
式（２）：
【化３５】
［式中、Ｒは、独立にＣ１−６−アルキル、場合により置換されているフェニル−Ｃ１−６−アルキル又は場合により置換されているフェニルである］で示される化合物の製造方法であって、
ａ）式（２０）：
【化３６】
［式中、Ｒ１は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物を、塩基及び、式（２１）：
【化３７】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物と反応させて、式（２２）、（２３）及び（２４）：
【化３８】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成する工程；
ｂ）式（２２）、（２３）及び（２４）：
【化３９】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、式（２３）で示される化合物を加水分解することができる酵素と反応させて、対応するカルボン酸とし、化合物（２２）と（２４）の混合物を単離する工程；
ｃ）式（２２）と（２４）：
【化４０】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、酸性処理により、式（２５）と（２６）：
【化４１】
で示される化合物の混合物に変換する工程；
ｄ）式（２５）と（２６）：
【化４２】
で示される化合物の混合物を、塩基の存在下で、式：
ＲＣＯＸ
で示されるハロゲン化アシル（ここで、Ｒは、上記と同義であり、Ｘは、ハロゲンである）を用いて、又はアシル無水物：
ＲＣ（Ｏ）Ｏ（Ｏ）ＣＲ
（ここで、Ｒは、上記と同義である）を用いて、アシル化して、式（２）と（２７）：
【化４３】
［式中、Ｒは上記と同義である］で示される化合物の混合物を形成する工程；
ｅ）式（２）及び（２７）：
【化４４】
［式中、Ｒは、上記と同義である］で示される化合物の混合物を、有機溶媒中で再結晶化させて、式（２）で示される化合物を単離する工程
の一つ以上を含む方法。
【請求項２】
Ｒがフェニルであり、Ｒ１が、メチル、エチル又はｎ−ブチルであり、Ｒ２が、メチル又はエチルであり、そしてＸがクロロである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応工程ａ）で使用される塩基が、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、及びリチウムヘキサメチルジシラジドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項４】
工程（ｂ）で使用される酵素が、カンジダアンタークチカ（Candida Antarctica）リパーゼ２（ＣＡＬＢ）であることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項５】
工程ｂ）における酵素による加水分解が、ｐＨ ７．０〜７．５及び温度２０〜４５℃において水性緩衝液媒体中で行われることを特徴とする、請求項１又は４記載の方法。
【請求項６】
工程ｂ）において、化合物（２２）と（２４）の混合物が、有機溶媒を用いて反応混合物を抽出することにより回収されることを特徴とする、請求項１、４又は５記載の方法。
【請求項７】
工程ｃ）における酸性処理が、酢酸、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸からなる群より選択される酸を用いて行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項８】
工程ｄ）におけるアシル化で使用される塩基が、第３級アミンであることを特徴とする、請求項１又は７記載の方法。
【請求項９】
工程ｄ）におけるアシル化が、ベンゾイルクロリドを用いて行われることを特徴とする、請求項１又は８記載の方法。
【請求項１０】
工程ｅ）における再結晶化が、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロパノールから選択される脂肪族アルコールを用いて行われることを特徴とする、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
イソプロパノールが使用されることを特徴とする、請求項１又は１０記載の方法。
【請求項１２】
式（２２）：
【化４５】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物。
【請求項１３】
式（２３）：
【化４６】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物。
【請求項１４】
式（２４）：
【化４７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、Ｃ１−４−アルキルである］で示される化合物。
【請求項１５】
式（２６）：
【化４８】
で示される化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１に記載されている工程の一つ以上を含むことを特徴とする、式（１）：
【化４９】
で示される化合物の製造方法。
【請求項１７】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２０１０−５１３３７７（Ｐ２０１０−５１３３７７Ａ）
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４１９８４（Ｐ２００９−５４１９８４）
【出願日】平成１９年１２月１１日（２００７．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６３７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４６９３
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月３０日（２０１０．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月１１日（２００７．１２．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６３７０３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７４６９３
【国際公開日】平成２０年６月２６日（２００８．６．２６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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