４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステルの製造方法
本発明は、４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）、その加水分解生成物、又はその開環生成物のいずれかを、所定の触媒条件下でアルコールと反応させることで、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステル（式I）を得る方法に関する。また、高純度の４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式II）を得て、精製した式Iの化合物を得る方法を提供する。本発明により、高純度のオルメサルタンメドキソミルの入手が可能となる。式Iの化合物において、Ｒは炭素原子を１〜６個有するアルキル基から選ばれる。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品合成分野に関し、特に高純度の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式Vの化合物）はオルメサルタンメドキソミルを合成するための重要な中間体であり、非特許文献１には、２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸エチルを原料としてメチルマグネシウムブロミドと反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で酸化することにより得られることが開示されている。
【０００３】
尚、特許文献１には、オルメサルタンメドキソミルの二つの主な不純物は、オルメサルタンメドキソミルのヒドロキシ基のメチル化生成物（不純物１）と、オルメサルタンメドキソミルのヒドロキシ基の脱離生成物（不純物２）であることが開示されている。
【化４】
【０００４】
特許文献１に開示されているように、オルメサルタンメドキソミルに不純物１及び不純物２が含まれる主な原因は、式IVの化合物がメチルマグネシウムブロミドと反応するとき、主生成物である式Vの化合物のほかに、ヒドロキシ基のメチル化生成物（不純物３）及びヒドロキシ基の脱離生成物（不純物４）も生成するためである。不純物３及び不純物４を含有する式Vの化合物は、その後の反応により、不純物１及び不純物２を含有するオルメサルタンメドキソミルとなる。
【数５】
【０００５】
このため、本分野では、より高純度の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式V）を得て、高純度のオルメサルタンメドキソミルを得ることができる、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式V）の製造方法であり、より効率的で新規な方法の提供が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２５８７２７号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６,３９，３２３−３３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステル（式I）を得る方法の提供を目的とする。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、高純度の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステル（式I）を得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第一に、本発明は、式IIの化合物、その加水分解生成物、又はその開環生成物のいずれかを、アルコールであるＲ−ＯＨと混合して式Iの化合物を得る工程
【数１】
を含む、式Iの化合物
【化１】
の製造方法を提供する。（Ｒは炭素原子を１〜６個有するアルキル基から選ばれる。）
【００１１】
加水分解生成物又は開環生成物は、式IIIの化合物から選ばれることが好ましい。
【化２】
【００１２】
式Iの化合物を得る工程において、触媒は、エステル交換反応に作用する触媒、又は酸素によるアシル化反応の縮合剤であると好ましい。かかる工程における反応温度は、−２０℃以上、アルコールであるＲ−ＯＨの還流温度以下であると好ましい。反応時間は、３０分〜７２時間が好ましい。
【００１３】
Ｒは、炭素原子を１〜３個有するアルキル基から選ばれることが好ましい。式IIIの化合物は、以下のように得られたものであると好ましい。
【数２】
【００１４】
第二に、本発明は、式Iの化合物を得る工程の前に、更に、
（１）不純物３及び／又は不純物４を含む式Vの化合物を加水分解し、式IIIの化合物を得るとともに、不純物３及び／又は不純物４を不純物５及び／又は不純物６に加水分解する工程と、
【数３】
（２）式IIIの化合物を溶媒中で縮合剤と混合し、式IIの化合物を得る工程と、
【数４】
（３）式IIの化合物を有機溶媒及びアルカリ性水溶液と混合して、水層に含まれる不純物５の塩及び／或いは不純物６の塩
【化３】
（Ｍはカルボキシ基と水溶性塩を形成できる基、好ましくはアルカリ金属。）を除去し、有機層より式IIの化合物を得る工程と、を含み、高純度の式Iの化合物を得る方法を提供する。
【００１５】
工程（３）の後、更に、
（３’）有機溶媒で水層を１〜５回抽出する工程、及び／又は
（３’’）有機層を飽和食塩水溶液で１〜５回洗浄する工程を含むことが好ましい。
抽出又は洗浄の回数は１〜３回であると、より好ましい。
工程（３）の後、更に、有機層を乾燥、ろ過し、且つ溶媒を蒸留除去し、再結晶させ、式IIの化合物を得る工程を含むことが好ましい。
【００１６】
有機溶媒は特に限定されるものではなく、式IIの化合物を溶解でき、且つ水と層分離できるものであればよく、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類からなる群から選ばれるものが好ましい。
【００１７】
工程（２）における縮合剤は、エステル化反応又は酸素によるアシル化反応に触媒作用を示す縮合剤、又はエステル化反応に使用される脱水剤を含むことが好ましい。
工程（２）における反応温度は−２０〜１００℃であり、反応時間は１〜５６時間であると好ましい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、より高純度の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式V）を得て、高純度のオルメサルタンメドキソミルを得ることができる。また、本発明により、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式V）の、より効率的で新規な製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明者らは、幅広く深く研究したところ、式IIの化合物、その加水分解生成物、又はその開環生成物を、所定の触媒条件下でアルコールと反応させることで、式Iの化合物が得られることを見出した。
【００２０】
さらに、発明者らは下記のことも見出した。
【数６】
【００２１】
式Vの化合物を原料として式IIIの化合物に加水分解し、更に、分子内閉環縮合して式IIの化合物を得る。この反応に伴い、式Vの化合物に含まれる不純物３、不純物４は、不純物５、不純物６に加水分解される。式IIIの化合物を分子内閉環縮合し、式IIのラクトン化合物とした後、不純物５、不純物６を含有する式IIの化合物を有機溶媒（例えば酢酸エチル）に溶解させる。その後、アルカリ性水溶液（例えば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）で洗浄することで、不純物５、不純物６を除去して高純度の式IIの化合物を得ることができ、高純度の式Iの化合物を得ることが可能となる。
【数７】
Ｒは炭素原子を１−６個有するアルキル基から選ばれるものである。
【００２２】
上記のように、式Iの化合物は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステルであり、式IIの化合物は、４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾールであり、式IIIの化合物は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸であり、式IVの化合物は、２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸エチルであり、式Vの化合物は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルである。
【００２３】
本発明により提供される方法は、式IIの化合物、その加水分解生成物、又はその開環生成物のいずれかを、アルコールであるＲ−ＯＨと反応させることで式Iの化合物を得るものである。式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物とし、式IIIの化合物をアルコールであるＲ−ＯＨと混合して式Iの化合物を得ることが好ましい。
【００２４】
本発明の方法において、エステル交換反応に用いられる触媒は特に限定されるものではなく、エステル交換反応に作用するものであればよく、例えば塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、臭化水素酸、臭化水素ガス、ヨウ化水素酸からなる群から選ばれる無機酸や、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸希土類金属塩、強酸性イオン交換樹脂、超酸、からなる群から選ばれる有機酸がある。
【００２５】
本発明に係る式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得るために用いられる加水分解触媒は本分野で知られているものであり、加水分解反応に触媒作用を示すものであればよく、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物がある。
【００２６】
本発明に係る式IIIの化合物はアルコール（Ｒ−ＯＨ）の中でエステル化されて化合物IIとなる過程では、本分野でよく知られる触媒が使用可能であり、エステル化反応に触媒作用を及ぼす触媒、又は酸素によるアシル化反応の縮合剤であれば、いずれも反応触媒として用いることができる。例えば塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、臭化水素酸、臭化水素ガス、ヨウ化水素酸からなる群から選ばれる無機酸や、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸希土類金属塩、強酸性イオン交換樹脂、超酸、塩化チオニルからなる群から選ばれる有機酸がある。
【００２７】
本発明により提供される方法において、反応温度は−２０℃以上であり、溶媒の還流温度以下が好ましく、室温以上、溶媒の還流温度以下が、より好ましい。反応時間は、反応の終了を基準として、通常は３０分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
【００２８】
使用するアルコールＲ−ＯＨは、Ｒが炭素原子を１〜６個有するアルキル基から選ばれるものであり、エタノールであることが好ましい。
【００２９】
さらに、本発明によれば、不純物５、不純物６を含まない、又は少量含有する式IIの化合物を得て、アルコール（Ｒ−ＯＨ）中でのエステル交換反応により式Iの化合物を得る、又は、式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得てから、アルコール（Ｒ−ＯＨ）中でエステル化して、式Iの化合物を得ることができる。得られる式Iの化合物は、不純物含量が少ない。
【数８】
【００３０】
エタノール中におけるエステル交換反応により、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを得て、又は式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得てから、エタノール中でエステル化して４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式Vの化合物）を得ることが好ましい。高純度の式Vの化合物を用いた反応を経て、不純物含有量が低く、精製が簡単なオルメサルタンメドキソミルを得ることができる。
【００３１】
不純物５の塩や不純物６の塩は、本分野でよく知られる技術で再利用してもよい。
【００３２】
本発明により提供される製造方法の一つの好ましい例において、
（１）式IVの化合物をメチルマグネシウムブロミドと反応させ、式Vの化合物を得る工程と、
（２）式Vの化合物を加水分解して、式IIIの化合物を得る工程と、
（３）式IIIの化合物を溶媒中で縮合剤と混合し、式IIの化合物を得る工程と、
（４）式IIの化合物を有機溶媒及びアルカリ性水溶液と混合し、有機層中で式IIの化合物を得る工程と、
（５）得られた式IIの化合物を、アルコールであるＲ−ＯＨと混合し、式Iの化合物を得る工程、又は
得られた式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得てから、式IIIの化合物をアルコールであるＲ−ＯＨと混合し、式Iの化合物を得る工程と、を含む。
【００３３】
工程（１）における反応条件は本分野における通常のものであってもよく、例えばエーテル系溶媒の中でメチルマグネシウムブロミドと反応させた後、酸化、抽出させる。
【００３４】
工程（２）における加水分解反応は本分野における通常のものであってもよく、エステルの加水分解反応を完成させることができるものであればよい。例えば、式Vの化合物を溶解させてから、水酸化ナトリウム水溶液を加え、還流下で加水分解してもよい。
【００３５】
工程（３）は通常有機溶媒の中で行われ、本分野における通常の溶媒を使用することができ、反応又は使用される試薬に悪影響を与えなければよい。使用可能な溶媒としては、反応物を溶解又はある程度溶解できるものであり、例えば炭化水素類、エーテル類、ケトン類、スルホキシド類、アミド類、ピリジン又はシアン類があるが、これらに限定されるものではない。炭化水素類は、アルカン、ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンを含むが、これらに限定されるものではない。エーテル類は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンを含むが、これらに限定されるものではない。ケトン類は、アセトン、メチルエチルケトンを含むが、これらに限定されるものではない。スルホキシド類は、ジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されるものではない。アミド類は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−ジメチルアセチルアミドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
工程（３）に使用される縮合剤としては、本分野において一般的であり、エステル化反応又は酸素によるアシル化反応に触媒作用を示す縮合剤であれば使用できる。エステル化反応に使用される脱水剤も使用できる。また、５位のカルボキシ基は、活性エステル又は酸無水物を形成した後、４位の１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基におけるヒドロキシ基と縮合させてラクトンとしてもよい。好ましい試薬は、無機酸、カルボジイミド、酸及び酸無水物類、塩化チオニルを含む。無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を含むが、これらに限定されるものではない。カルボジイミドはジシクロヘキシルカルボジイミドを含むが、これらに限定されるものではない。酸及び酸無水物類は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
工程（３）において、反応温度は特に限定されるものでないが、通常は−２０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、溶媒や反応温度にもよるが、通常は１〜５６時間が好ましい。
【００３８】
工程（４）における有機溶媒は、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類からなる群から選ばれるものであり、炭化水素類としては、トルエン、パラキシレンが好ましく、ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムが好ましく、エーテル類としては、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましく、エステル類としては、酢酸エチル、酢酸ブチルが好ましい。
【００３９】
工程（４）におけるアルカリ性水溶液は、本分野で通常用いられるアルカリ性水溶液であればよく、アルカリとしては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩、有機塩基を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の炭酸塩である。アルカリ性水溶液の濃度は、特に限定されるものではないが、飽和溶液が好ましい。
【００４０】
工程（４）の一つの好ましい形態では、式IIの化合物を有機溶媒と充分に混合して完全に溶解させ、さらにアルカリ性水溶液を加えて充分に混合した後、有機層を分離する。より好ましくは、有機層を分離した後、水層をさらに有機溶媒で１〜５回、好ましくは１〜３回抽出し、有機層を合わせ、得られた有機層は、さらに飽和食塩水溶液で１〜５回、好ましくは１〜３回洗浄する。
【００４１】
本発明で述べられた上述の特徴、或は実施例で述べられる特徴は、任意に組み合わせてもよい。
【００４２】
本発明の主な利点は、以下の通りである。
１、本発明における式Iの化合物を製造する方法は、簡単で低コストである。
２、本分野の従業者らの懸案事項であった、オルメサルタンメドキソミルの合成中間体である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式Vの化合物）において、不純物を除去できなかった問題を解決した。
【００４３】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いるもので、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、特に具体的な条件を説明しない実験方法は、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われる。特に説明しない限り、すべての百分率及び部は、重量基準である。
【００４４】
別途に定義しない限り、文中に使用されるすべての専門・科学用語は、本分野の熟練者によく知られる意味と同じである。また、記載される内容に類似或は同等の方法及び材料はいずれも本発明に使用することができる。文中に記載の好ましい実施形態及び材料は例示だけのためである。
【００４５】
［実施例１：４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式II）の精製]
１００ｍｌの三つ口フラスコに４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、酢酸エチル３０ｍｌと、を加え、完全に溶解するまで攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、３０分攪拌した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出した。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、式IIの化合物を３．０ｇ得た。収率は９７％であった。
【００４６】
［実施例２：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、を加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、１０〜２０℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを２．８ｇ得た。収率は７５％であった。
【００４７】
1H NMR(CDC13,400MHz)：δ10.4-8.9(1H,広幅線,重水素交換後に消失)，5.99(1H,一重線,重水素交換後に消失)，4.34(2H,四重線)，2.66(2H,三重線)，1.75(2H,多重線)，1.62(6H,一重線)，1.31(3H,三重線)，0.94(3H,三重線)；MS(Q-Tof micro,ESI+)：241.10(M+1)
【００４８】
［実施例３：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、濃硫酸０．１ｍｌとを加え、完全に溶解するまで攪拌し、４０〜５０℃に昇温させ、原料の反応が終了するまで反応系を保温した。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを３．４ｇ得た。収率は９２％であった。
【００４９】
［実施例４：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（式III）の製造］
２５０ｍｌのナスフラスコに実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）５．０ｇと、アセトン３０ｍｌと、１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌと、を加えた。原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。溶媒を一部蒸留除去し、酸性になるまで濃塩酸を滴下し、固体を析出させてろ過し、乾燥して、式IIIの化合物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸を５．３ｇ得た。収率は９６％であった。
【００５０】
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.60(2H,三重線),1.65(2H,六重線),1.48(6H,一重線),0.86(3H,三重線)；MS(Q-Tofmicro,ESI+):213.12(M+1)
【００５１】
［実施例５：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに実施例４で製造した式IIIの化合物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、を加え、乾燥した塩化水素ガスを導入し、３０〜４０℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを２．８ｇ得た。収率は８２％であった。
【００５２】
［実施例６：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに、実施例４で製造した式IIIの化合物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、濃硫酸０．３ｍｌとを加え、原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを２．５ｇ得た。収率は７４％であった。
【００５３】
［実施例７：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに、実施例４で製造した式IIIの化合物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、塩化チオニル３．３６ｇと、を加え、原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを２．９ｇ得た。収率は８５％であった。
【００５４】
［実施例８：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（式I、Ｒはメチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに、実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、メタノール３０ｍｌと、を加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、１０〜２０℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチルを２．１ｇ得た。収率は６０％であった。
【００５５】
［実施例９：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸ヘキシル（式I、Ｒはヘキシル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに、実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、ヘキサノール３０ｍｌとを加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、１０〜２０℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸ヘキシルを２．２ｇ得た。収率は４８％であった。
【００５６】
［実施例１０：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（式III）の製造］
化合物４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル２０．０ｇの２００ｍｌアセトン溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えた。還流下で３時間反応させた。１０℃まで冷却し、濃塩酸でｐＨを６．４に調整したところ、固体が析出した。ろ過後、水で洗浄し、乾燥して、近似白色の固体である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（式III）を１６．７ｇ得た。収率は９５％であった。
【００５７】
［実施例１１：４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式II）の製造］
化合物４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（式III）３０．０ｇの３００ｍｌアセトン懸濁液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）３３．０ｇを加えた。室温で４８時間反応させた。減圧ろ過し、洗浄した。ろ液を濃縮し、アセトンを回収した。残留液に酢酸エチル１２０ｍｌ及び水１２０ｍｌを加え、濃塩酸でｐＨを２〜３に調整した後、減圧ろ過し、水層を分離し、有機層をさらに水２０ｍｌ×２で抽出し、水層を合わせた。酢酸エチル１５０ｍｌを加え、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０に調整した。飽和になるまで食塩を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル３０ｍｌ×２で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式II）を３５．３ｇ得た。収率は９７％であった。
【００５８】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の属する分野における技術者は、上記した本発明の内容を参照した後、本発明に各種の変動や修正を加えることが可能だが、本発明に等しい様態のものは、本発明の請求の範囲に含まれることを理解すべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品合成分野に関し、特に高純度の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステルを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式Vの化合物）はオルメサルタンメドキソミルを合成するための重要な中間体であり、非特許文献１には、２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸エチルを原料としてメチルマグネシウムブロミドと反応させた後、飽和塩化アンモニウム溶液で酸化することにより得られることが開示されている。
【０００３】
尚、特許文献１には、オルメサルタンメドキソミルの二つの主な不純物は、オルメサルタンメドキソミルのヒドロキシ基のメチル化生成物（不純物１）と、オルメサルタンメドキソミルのヒドロキシ基の脱離生成物（不純物２）であることが開示されている。
【化４】
【０００４】
特許文献１に開示されているように、オルメサルタンメドキソミルに不純物１及び不純物２が含まれる主な原因は、式IVの化合物がメチルマグネシウムブロミドと反応するとき、主生成物である式Vの化合物のほかに、ヒドロキシ基のメチル化生成物（不純物３）及びヒドロキシ基の脱離生成物（不純物４）も生成するためである。不純物３及び不純物４を含有する式Vの化合物は、その後の反応により、不純物１及び不純物２を含有するオルメサルタンメドキソミルとなる。
【数５】
【０００５】
このため、本分野では、より高純度の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式V）を得て、高純度のオルメサルタンメドキソミルを得ることができる、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式V）の製造方法であり、より効率的で新規な方法の提供が切望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／０２５８７２７号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９６,３９，３２３−３３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステル（式I）を得る方法の提供を目的とする。
【０００９】
本発明のもう一つの目的は、高純度の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステル（式I）を得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第一に、本発明は、式IIの化合物、その加水分解生成物、又はその開環生成物のいずれかを、アルコールであるＲ−ＯＨと混合して式Iの化合物を得る工程
【数１】
を含む、式Iの化合物
【化１】
の製造方法を提供する。（Ｒは炭素原子を１〜６個有するアルキル基から選ばれる。）
【００１１】
加水分解生成物又は開環生成物は、式IIIの化合物から選ばれることが好ましい。
【化２】
【００１２】
式Iの化合物を得る工程において、触媒は、エステル交換反応に作用する触媒、又は酸素によるアシル化反応の縮合剤であると好ましい。かかる工程における反応温度は、−２０℃以上、アルコールであるＲ−ＯＨの還流温度以下であると好ましい。反応時間は、３０分〜７２時間が好ましい。
【００１３】
Ｒは、炭素原子を１〜３個有するアルキル基から選ばれることが好ましい。式IIIの化合物は、以下のように得られたものであると好ましい。
【数２】
【００１４】
第二に、本発明は、式Iの化合物を得る工程の前に、更に、
（１）不純物３及び／又は不純物４を含む式Vの化合物を加水分解し、式IIIの化合物を得るとともに、不純物３及び／又は不純物４を不純物５及び／又は不純物６に加水分解する工程と、
【数３】
（２）式IIIの化合物を溶媒中で縮合剤と混合し、式IIの化合物を得る工程と、
【数４】
（３）式IIの化合物を有機溶媒及びアルカリ性水溶液と混合して、水層に含まれる不純物５の塩及び／或いは不純物６の塩
【化３】
（Ｍはカルボキシ基と水溶性塩を形成できる基、好ましくはアルカリ金属。）を除去し、有機層より式IIの化合物を得る工程と、を含み、高純度の式Iの化合物を得る方法を提供する。
【００１５】
工程（３）の後、更に、
（３’）有機溶媒で水層を１〜５回抽出する工程、及び／又は
（３’’）有機層を飽和食塩水溶液で１〜５回洗浄する工程を含むことが好ましい。
抽出又は洗浄の回数は１〜３回であると、より好ましい。
工程（３）の後、更に、有機層を乾燥、ろ過し、且つ溶媒を蒸留除去し、再結晶させ、式IIの化合物を得る工程を含むことが好ましい。
【００１６】
有機溶媒は特に限定されるものではなく、式IIの化合物を溶解でき、且つ水と層分離できるものであればよく、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類からなる群から選ばれるものが好ましい。
【００１７】
工程（２）における縮合剤は、エステル化反応又は酸素によるアシル化反応に触媒作用を示す縮合剤、又はエステル化反応に使用される脱水剤を含むことが好ましい。
工程（２）における反応温度は−２０〜１００℃であり、反応時間は１〜５６時間であると好ましい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、より高純度の４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式V）を得て、高純度のオルメサルタンメドキソミルを得ることができる。また、本発明により、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式V）の、より効率的で新規な製造方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
発明者らは、幅広く深く研究したところ、式IIの化合物、その加水分解生成物、又はその開環生成物を、所定の触媒条件下でアルコールと反応させることで、式Iの化合物が得られることを見出した。
【００２０】
さらに、発明者らは下記のことも見出した。
【数６】
【００２１】
式Vの化合物を原料として式IIIの化合物に加水分解し、更に、分子内閉環縮合して式IIの化合物を得る。この反応に伴い、式Vの化合物に含まれる不純物３、不純物４は、不純物５、不純物６に加水分解される。式IIIの化合物を分子内閉環縮合し、式IIのラクトン化合物とした後、不純物５、不純物６を含有する式IIの化合物を有機溶媒（例えば酢酸エチル）に溶解させる。その後、アルカリ性水溶液（例えば、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液）で洗浄することで、不純物５、不純物６を除去して高純度の式IIの化合物を得ることができ、高純度の式Iの化合物を得ることが可能となる。
【数７】
Ｒは炭素原子を１−６個有するアルキル基から選ばれるものである。
【００２２】
上記のように、式Iの化合物は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エステルであり、式IIの化合物は、４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾールであり、式IIIの化合物は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸であり、式IVの化合物は、２−プロピルイミダゾール−４，５−ジカルボン酸エチルであり、式Vの化合物は、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルである。
【００２３】
本発明により提供される方法は、式IIの化合物、その加水分解生成物、又はその開環生成物のいずれかを、アルコールであるＲ−ＯＨと反応させることで式Iの化合物を得るものである。式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物とし、式IIIの化合物をアルコールであるＲ−ＯＨと混合して式Iの化合物を得ることが好ましい。
【００２４】
本発明の方法において、エステル交換反応に用いられる触媒は特に限定されるものではなく、エステル交換反応に作用するものであればよく、例えば塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、臭化水素酸、臭化水素ガス、ヨウ化水素酸からなる群から選ばれる無機酸や、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸希土類金属塩、強酸性イオン交換樹脂、超酸、からなる群から選ばれる有機酸がある。
【００２５】
本発明に係る式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得るために用いられる加水分解触媒は本分野で知られているものであり、加水分解反応に触媒作用を示すものであればよく、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物がある。
【００２６】
本発明に係る式IIIの化合物はアルコール（Ｒ−ＯＨ）の中でエステル化されて化合物IIとなる過程では、本分野でよく知られる触媒が使用可能であり、エステル化反応に触媒作用を及ぼす触媒、又は酸素によるアシル化反応の縮合剤であれば、いずれも反応触媒として用いることができる。例えば塩酸、塩化水素ガス、硫酸、リン酸、臭化水素酸、臭化水素ガス、ヨウ化水素酸からなる群から選ばれる無機酸や、トリフルオロメタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロスルホン酸希土類金属塩、強酸性イオン交換樹脂、超酸、塩化チオニルからなる群から選ばれる有機酸がある。
【００２７】
本発明により提供される方法において、反応温度は−２０℃以上であり、溶媒の還流温度以下が好ましく、室温以上、溶媒の還流温度以下が、より好ましい。反応時間は、反応の終了を基準として、通常は３０分〜７２時間が好ましく、３０分〜４８時間がより好ましい。
【００２８】
使用するアルコールＲ−ＯＨは、Ｒが炭素原子を１〜６個有するアルキル基から選ばれるものであり、エタノールであることが好ましい。
【００２９】
さらに、本発明によれば、不純物５、不純物６を含まない、又は少量含有する式IIの化合物を得て、アルコール（Ｒ−ＯＨ）中でのエステル交換反応により式Iの化合物を得る、又は、式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得てから、アルコール（Ｒ−ＯＨ）中でエステル化して、式Iの化合物を得ることができる。得られる式Iの化合物は、不純物含量が少ない。
【数８】
【００３０】
エタノール中におけるエステル交換反応により、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを得て、又は式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得てから、エタノール中でエステル化して４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式Vの化合物）を得ることが好ましい。高純度の式Vの化合物を用いた反応を経て、不純物含有量が低く、精製が簡単なオルメサルタンメドキソミルを得ることができる。
【００３１】
不純物５の塩や不純物６の塩は、本分野でよく知られる技術で再利用してもよい。
【００３２】
本発明により提供される製造方法の一つの好ましい例において、
（１）式IVの化合物をメチルマグネシウムブロミドと反応させ、式Vの化合物を得る工程と、
（２）式Vの化合物を加水分解して、式IIIの化合物を得る工程と、
（３）式IIIの化合物を溶媒中で縮合剤と混合し、式IIの化合物を得る工程と、
（４）式IIの化合物を有機溶媒及びアルカリ性水溶液と混合し、有機層中で式IIの化合物を得る工程と、
（５）得られた式IIの化合物を、アルコールであるＲ−ＯＨと混合し、式Iの化合物を得る工程、又は
得られた式IIの化合物を加水分解して式IIIの化合物を得てから、式IIIの化合物をアルコールであるＲ−ＯＨと混合し、式Iの化合物を得る工程と、を含む。
【００３３】
工程（１）における反応条件は本分野における通常のものであってもよく、例えばエーテル系溶媒の中でメチルマグネシウムブロミドと反応させた後、酸化、抽出させる。
【００３４】
工程（２）における加水分解反応は本分野における通常のものであってもよく、エステルの加水分解反応を完成させることができるものであればよい。例えば、式Vの化合物を溶解させてから、水酸化ナトリウム水溶液を加え、還流下で加水分解してもよい。
【００３５】
工程（３）は通常有機溶媒の中で行われ、本分野における通常の溶媒を使用することができ、反応又は使用される試薬に悪影響を与えなければよい。使用可能な溶媒としては、反応物を溶解又はある程度溶解できるものであり、例えば炭化水素類、エーテル類、ケトン類、スルホキシド類、アミド類、ピリジン又はシアン類があるが、これらに限定されるものではない。炭化水素類は、アルカン、ハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キシレンを含むが、これらに限定されるものではない。エーテル類は、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンを含むが、これらに限定されるものではない。ケトン類は、アセトン、メチルエチルケトンを含むが、これらに限定されるものではない。スルホキシド類は、ジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されるものではない。アミド類は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−ジメチルアセチルアミドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
工程（３）に使用される縮合剤としては、本分野において一般的であり、エステル化反応又は酸素によるアシル化反応に触媒作用を示す縮合剤であれば使用できる。エステル化反応に使用される脱水剤も使用できる。また、５位のカルボキシ基は、活性エステル又は酸無水物を形成した後、４位の１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基におけるヒドロキシ基と縮合させてラクトンとしてもよい。好ましい試薬は、無機酸、カルボジイミド、酸及び酸無水物類、塩化チオニルを含む。無機酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を含むが、これらに限定されるものではない。カルボジイミドはジシクロヘキシルカルボジイミドを含むが、これらに限定されるものではない。酸及び酸無水物類は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物を含むが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
工程（３）において、反応温度は特に限定されるものでないが、通常は−２０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、溶媒や反応温度にもよるが、通常は１〜５６時間が好ましい。
【００３８】
工程（４）における有機溶媒は、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類からなる群から選ばれるものであり、炭化水素類としては、トルエン、パラキシレンが好ましく、ハロゲン化炭化水素類としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムが好ましく、エーテル類としては、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルが好ましく、エステル類としては、酢酸エチル、酢酸ブチルが好ましい。
【００３９】
工程（４）におけるアルカリ性水溶液は、本分野で通常用いられるアルカリ性水溶液であればよく、アルカリとしては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の炭酸水素塩、有機塩基を含むが、これらに限定されるものではない。好ましくは、アルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の炭酸塩である。アルカリ性水溶液の濃度は、特に限定されるものではないが、飽和溶液が好ましい。
【００４０】
工程（４）の一つの好ましい形態では、式IIの化合物を有機溶媒と充分に混合して完全に溶解させ、さらにアルカリ性水溶液を加えて充分に混合した後、有機層を分離する。より好ましくは、有機層を分離した後、水層をさらに有機溶媒で１〜５回、好ましくは１〜３回抽出し、有機層を合わせ、得られた有機層は、さらに飽和食塩水溶液で１〜５回、好ましくは１〜３回洗浄する。
【００４１】
本発明で述べられた上述の特徴、或は実施例で述べられる特徴は、任意に組み合わせてもよい。
【００４２】
本発明の主な利点は、以下の通りである。
１、本発明における式Iの化合物を製造する方法は、簡単で低コストである。
２、本分野の従業者らの懸案事項であった、オルメサルタンメドキソミルの合成中間体である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式Vの化合物）において、不純物を除去できなかった問題を解決した。
【００４３】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いるもので、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、特に具体的な条件を説明しない実験方法は、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われる。特に説明しない限り、すべての百分率及び部は、重量基準である。
【００４４】
別途に定義しない限り、文中に使用されるすべての専門・科学用語は、本分野の熟練者によく知られる意味と同じである。また、記載される内容に類似或は同等の方法及び材料はいずれも本発明に使用することができる。文中に記載の好ましい実施形態及び材料は例示だけのためである。
【００４５】
［実施例１：４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式II）の精製]
１００ｍｌの三つ口フラスコに４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、酢酸エチル３０ｍｌと、を加え、完全に溶解するまで攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、３０分攪拌した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出した。有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、式IIの化合物を３．０ｇ得た。収率は９７％であった。
【００４６】
［実施例２：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、を加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、１０〜２０℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを２．８ｇ得た。収率は７５％であった。
【００４７】
1H NMR(CDC13,400MHz)：δ10.4-8.9(1H,広幅線,重水素交換後に消失)，5.99(1H,一重線,重水素交換後に消失)，4.34(2H,四重線)，2.66(2H,三重線)，1.75(2H,多重線)，1.62(6H,一重線)，1.31(3H,三重線)，0.94(3H,三重線)；MS(Q-Tof micro,ESI+)：241.10(M+1)
【００４８】
［実施例３：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、濃硫酸０．１ｍｌとを加え、完全に溶解するまで攪拌し、４０〜５０℃に昇温させ、原料の反応が終了するまで反応系を保温した。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを３．４ｇ得た。収率は９２％であった。
【００４９】
［実施例４：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（式III）の製造］
２５０ｍｌのナスフラスコに実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）５．０ｇと、アセトン３０ｍｌと、１０％水酸化ナトリウム溶液５０ｍｌと、を加えた。原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。溶媒を一部蒸留除去し、酸性になるまで濃塩酸を滴下し、固体を析出させてろ過し、乾燥して、式IIIの化合物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸を５．３ｇ得た。収率は９６％であった。
【００５０】
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ2.60(2H,三重線),1.65(2H,六重線),1.48(6H,一重線),0.86(3H,三重線)；MS(Q-Tofmicro,ESI+):213.12(M+1)
【００５１】
［実施例５：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに実施例４で製造した式IIIの化合物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、を加え、乾燥した塩化水素ガスを導入し、３０〜４０℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを２．８ｇ得た。収率は８２％であった。
【００５２】
［実施例６：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに、実施例４で製造した式IIIの化合物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、濃硫酸０．３ｍｌとを加え、原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを２．５ｇ得た。収率は７４％であった。
【００５３】
［実施例７：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル（式I、Ｒはエチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに、実施例４で製造した式IIIの化合物である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸３．０ｇと、エタノール３０ｍｌと、塩化チオニル３．３６ｇと、を加え、原料の反応が終了するまで還流下で反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチルを２．９ｇ得た。収率は８５％であった。
【００５４】
［実施例８：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチル（式I、Ｒはメチル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに、実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、メタノール３０ｍｌと、を加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、１０〜２０℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸メチルを２．１ｇ得た。収率は６０％であった。
【００５５】
［実施例９：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸ヘキシル（式I、Ｒはヘキシル基）の製造］
１００ｍｌの三つ口フラスコに、実施例１で製造した４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式IIの化合物）３．０ｇと、ヘキサノール３０ｍｌとを加え、完全に溶解するまで攪拌し、乾燥した塩化水素ガスを導入し、１０〜２０℃に保温し、原料の反応が終了するまで反応させた。室温まで冷却し、溶媒を蒸留除去し、酢酸エチル３０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウムでアルカリ性に調整した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル１０ｍｌ×３で抽出し、有機層を飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸ヘキシルを２．２ｇ得た。収率は４８％であった。
【００５６】
［実施例１０：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（式III）の製造］
化合物４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸エチル２０．０ｇの２００ｍｌアセトン溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えた。還流下で３時間反応させた。１０℃まで冷却し、濃塩酸でｐＨを６．４に調整したところ、固体が析出した。ろ過後、水で洗浄し、乾燥して、近似白色の固体である４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（式III）を１６．７ｇ得た。収率は９５％であった。
【００５７】
［実施例１１：４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式II）の製造］
化合物４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピルイミダゾール−５−カルボン酸（式III）３０．０ｇの３００ｍｌアセトン懸濁液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）３３．０ｇを加えた。室温で４８時間反応させた。減圧ろ過し、洗浄した。ろ液を濃縮し、アセトンを回収した。残留液に酢酸エチル１２０ｍｌ及び水１２０ｍｌを加え、濃塩酸でｐＨを２〜３に調整した後、減圧ろ過し、水層を分離し、有機層をさらに水２０ｍｌ×２で抽出し、水層を合わせた。酢酸エチル１５０ｍｌを加え、３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを１０に調整した。飽和になるまで食塩を加え、有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル３０ｍｌ×２で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸留除去して、４，４−ジメチル−２−プロピル−４，６−ジヒドロフロ［３，４−ｄ］イミダゾール（式II）を３５．３ｇ得た。収率は９７％であった。
【００５８】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の属する分野における技術者は、上記した本発明の内容を参照した後、本発明に各種の変動や修正を加えることが可能だが、本発明に等しい様態のものは、本発明の請求の範囲に含まれることを理解すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIの化合物、その加水分解生成物、又はその開環生成物のいずれかを、アルコールであるＲ−ＯＨと混合して式Iの化合物を得る工程
【数１】
を含むことを特徴とする式Iの化合物
【化１】
の製造方法。
（Ｒは炭素原子を１〜６個有するアルキル基から選ばれる。）
【請求項２】
加水分解生成物又は開環生成物は、式IIIの化合物から選ばれる請求項１に記載の製造方法。
【化２】
【請求項３】
式Iの化合物を得る工程における触媒は、エステル交換反応に作用する触媒、又は酸素によるアシル化反応の縮合剤である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式Iの化合物を得る工程における反応温度は、−２０℃以上、アルコールであるＲ−ＯＨの還流温度以下である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
式Iの化合物を得る工程における反応時間は、３０分〜７２時間である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒは炭素原子を１〜３個有するアルキル基から選ばれる請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
式IIIの化合物は以下のように得られたものである請求項２に記載の製造方法。
【数２】
【請求項８】
式Iの化合物を得る工程の前には、更に、
（１）不純物３及び／又は不純物４を含む式Vの化合物を加水分解し、式IIIの化合物を得るとともに、不純物３及び／又は不純物４を不純物５及び／又は不純物６に加水分解する工程と、
【数３】
（２）式IIIの化合物を溶媒中で縮合剤と混合し、式IIの化合物を得る工程と、
【数４】
（３）式IIの化合物を有機溶媒及びアルカリ性水溶液と混合して、水層に含まれる不純物５の塩及び／又は不純物６の塩
【化３】
（Ｍはカルボキシ基と水溶性塩を形成できる基、好ましくはアルカリ金属。）を除去し、有機層より式IIの化合物を得る工程と、を含む請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（３）の後、更に、
（３’）有機溶媒で水層を１〜５回抽出する工程、及び／又は
（３’’）有機層を飽和食塩水溶液で１〜５回洗浄する工程、
を含む請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（２）における縮合剤は、エステル化反応又は酸素によるアシル化反応に触媒作用を示す縮合剤、又はエステル化反応に使用される脱水剤を含む請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（２）における反応温度は−２０〜１００℃であり、反応時間は１〜５６時間である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１】
式IIの化合物、その加水分解生成物、又はその開環生成物のいずれかを、アルコールであるＲ−ＯＨと混合して式Iの化合物を得る工程
【数１】
を含むことを特徴とする式Iの化合物
【化１】
の製造方法。
（Ｒは炭素原子を１〜６個有するアルキル基から選ばれる。）
【請求項２】
加水分解生成物又は開環生成物は、式IIIの化合物から選ばれる請求項１に記載の製造方法。
【化２】
【請求項３】
式Iの化合物を得る工程における触媒は、エステル交換反応に作用する触媒、又は酸素によるアシル化反応の縮合剤である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式Iの化合物を得る工程における反応温度は、−２０℃以上、アルコールであるＲ−ＯＨの還流温度以下である請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
式Iの化合物を得る工程における反応時間は、３０分〜７２時間である請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒは炭素原子を１〜３個有するアルキル基から選ばれる請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
式IIIの化合物は以下のように得られたものである請求項２に記載の製造方法。
【数２】
【請求項８】
式Iの化合物を得る工程の前には、更に、
（１）不純物３及び／又は不純物４を含む式Vの化合物を加水分解し、式IIIの化合物を得るとともに、不純物３及び／又は不純物４を不純物５及び／又は不純物６に加水分解する工程と、
【数３】
（２）式IIIの化合物を溶媒中で縮合剤と混合し、式IIの化合物を得る工程と、
【数４】
（３）式IIの化合物を有機溶媒及びアルカリ性水溶液と混合して、水層に含まれる不純物５の塩及び／又は不純物６の塩
【化３】
（Ｍはカルボキシ基と水溶性塩を形成できる基、好ましくはアルカリ金属。）を除去し、有機層より式IIの化合物を得る工程と、を含む請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（３）の後、更に、
（３’）有機溶媒で水層を１〜５回抽出する工程、及び／又は
（３’’）有機層を飽和食塩水溶液で１〜５回洗浄する工程、
を含む請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
工程（２）における縮合剤は、エステル化反応又は酸素によるアシル化反応に触媒作用を示す縮合剤、又はエステル化反応に使用される脱水剤を含む請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
工程（２）における反応温度は−２０〜１００℃であり、反応時間は１〜５６時間である請求項８に記載の製造方法。
【公表番号】特表２０１２−５０８６９５（Ｐ２０１２−５０８６９５Ａ）
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３５８５２（Ｐ２０１１−５３５８５２）
【出願日】平成２０年１１月１７日（２００８．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００８／０７３０８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４５１５
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５１０１１６８１９）浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 (4)
【氏名又は名称原語表記】Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】４６ Ｗａｉｓｈａ Ｒｏａｄ，Ｊｉａｏｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｔａｉｚｈｏｕ Ｃｉｔｙ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，３１８０００，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
【出願人】（５１００２７５６０）上海医薬工業研究院 (7)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ． １３２０ Ｗｅｓｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｒｏａｄ， ２０００４０ Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月１２日（２０１２．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月１７日（２００８．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００８／０７３０８１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５４５１５
【国際公開日】平成２２年５月２０日（２０１０．５．２０）
【出願人】（５１０１１６８１９）浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司 (4)
【氏名又は名称原語表記】Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】４６ Ｗａｉｓｈａ Ｒｏａｄ，Ｊｉａｏｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｔａｉｚｈｏｕ Ｃｉｔｙ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ，３１８０００，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ
【出願人】（５１００２７５６０）上海医薬工業研究院 (7)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ． １３２０ Ｗｅｓｔ Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｒｏａｄ， ２０００４０ Ｓｈａｎｇｈａｉ， Ｃｈｉｎａ
【Ｆターム（参考）】
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