４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法
【目的】 安価で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる塩酸チクロピジン合成中間体の製造方法を提供すること。
【構成】 一般式（II）
【化１】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８のアルコキシ基を表わす。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２価の銅化合物と反応させることによりカルボキシル基を離脱させることを特徴とする４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法。
【構成】 一般式（II）
【化１】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８のアルコキシ基を表わす。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２価の銅化合物と反応させることによりカルボキシル基を離脱させることを特徴とする４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を有する塩酸チクロピジンを工業的規模で経済的に製造するのに有用な合成中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】塩酸チクロピジンの４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン骨格の合成については古くから報告がなされており、大きく２つの経路に分けることができる。その一つは、チオフェン誘導体を出発原料として用い、テトラヒドロピリジン環を閉環させる方法であり（例えば、特公昭５６−２０６８号、特開昭６２−１０３０８８号、ＥＰ４３９４０４Ａ２）、もう一つはピペリドン誘導体を出発原料として用い、チオフェン環を閉環させる方法（例えば、特開昭６３−２９９２号、特開昭６３−１２６８８３号、ＥＰ３６０２９３Ａ２、ＤＥ2,７０1,５１１）である。これら反応経路は次の通りである。
【０００３】
【化３】
【０００４】公知例■、■及び■はそれぞれ特開昭６２−１０３０８８号、ＥＰ３６０２９３Ａ２及び特開昭６３−２９９２号に開示されている経路である。公知例■は、反応ステップが少なく有利な方法であるが、原料としてシアン化物を用いる、還元に際し副反応が起こるなどの問題があり、更なる改良が望まれている。一方、公知例■及び■の方法は、比較的最近に検討が開始された方法であり、報告例がきわめて少なく、安価な原料から短工程で製造できる方法は未だ見出されていないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる塩酸チクロピジン合成中間体の製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、一般式（Ｉ）で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体を製造するにあたり、
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８のアルコキシ基を表わす。）一般式（II）
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同義である。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２価の銅化合物と反応させることにより達成できた。一般式（Ｉ）中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ヘキシル）、フェニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ）を表わす。好ましくは、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基であり、より好ましくはメチル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基を表わし、特に好ましくはメチル基を表わす。以下に本発明の方法について詳しく説明する。一般式（II）で示される化合物は安価に入手可能な３，３’−イミノジプロピオニトリルより次の経路で合成される。
【００１１】
【化６】
【００１２】すなわち、３，３’−イミノジプロピオニトリル２を強塩基（例えば金属ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド）で処理することにより閉環体３を得〔J. Am. Chem. Soc.,６９，１５３５（１９４７）〕、次いでこれを酸ハロゲン化物、酸無水物などを用いて化合物４とした後、塩酸で加水分解を行ない、３−シアノ−４−ピペリドン誘導体５を得る。次いでこれをスルホン酸ハライドと反応させて化合物６を得、これに塩基〔例えばナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン（ＤＢｕ）など〕の存在下、チオグリコール酸エステルを反応させることにより、化合物７を得る。次いでこれを亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩としたのち、還元剤（例えば、次亜リン酸、エタノール、ギ酸、ヒドラジンなど）と反応させ脱窒素を行なって化合物８を得る。これをアルカリ性条件下で加水分解を行ない一般式（II）の化合物を得る。製造の際、これら中間体全てを単離することなく、次工程へ進むことも可能である。次に一般式（II) の化合物からの一般式（Ｉ）で表される化合物の製造は一般式（II) の化合物に金属銅または１価または２価の銅化合物を反応させることによって行なわれる。金属銅としては市販の粉末 (Powder) 、粒状 (Shot) 、削状 (Shavings) など種々の形状のものを用いることができる。通常は粉末がよく用いられる。
【００１３】１価または２価の銅化合物としては、酢酸銅（II) 、塩化アンモニウム銅（II) 、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II) 、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II) 、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸銅（II) 、水酸化銅（II) 、硝酸銅（II) 、硫酸銅（II) 、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II) などが用いられる。これらの中で好ましいものとしては金属銅、炭酸銅（II) 、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II) が挙げられ、特に好ましいものとして、金属銅及び酸化銅（Ｉ）が挙げられる。これらの銅または銅化合物は、一般式（II) の化合物に対して0.０１〜１０倍モル、好ましくは0.１〜１倍モル用いるのがよい。反応溶媒としてはキノリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンなど高沸点のピリジン系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒などのほかスルホラン等も用いられる。
【００１４】また、反応を促進させ、反応温度を下げる目的で、種々の銅イオンの配位子を添加することができる。例えば、２，２’−ビピリジル、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリンなどのピリジン系配位子、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの脂肪族３級アミン系配位子の他、アセチルアセトン、シュウ酸などを用いることができる。好ましくはピリジン系配位子が用いられ、特に２，２’−ビピリジルや１，１０−フェナントロリンが用いられる〔J. Am. Chem. Soc.,９２，３１８９（１９７０）参照〕。反応温度としては、通常１２０〜２３０℃、好ましくは１３５〜１７０℃である。反応時間は、反応原料のモル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般に0.５〜１２時間、好ましくは１〜２時間である。反応後は、ピリジン系化合物を用いた場合、抽出、希塩酸水洗いにてこれらを除去したのち、銅由来の不溶物を濾別後、抽出溶媒を留去することにより単離することができる。通常、これ以上精製することなく次工程へ進める程度の高純度の一般式（Ｉ）の化合物が得られる。かかる一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の反応式に示すように、酸性条件またはアルカリ性条件下で加水分解したのち、ｏ−クロロベンジル化することによって塩酸チクロピジンに収率よく導かれる。
【００１５】
【化７】
以下の表に一般式（Ｉ）及び一般式（II) で表される化合物の具体例を示すが、本発明の方法はこれらの製造方法に限定されるものではない。
【００１６】
【表１】 表 − １ 一般式（Ｉ）及び（II) で表される化合物──────────────────────────────── 化合物No. Ｒ──────────────────────────────── Ｉ−１及びII−１ ＣＨ3 Ｉ−２及びII−２ ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−３及びII−３ ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−４及びII−４ ＣＨ(ＣＨ3)2 Ｉ−５及びII−５ （ＣＨ2)3ＣＨ3 Ｉ−６及びII−６ ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3）2 Ｉ−７及びII−７ （ＣＨ2)4ＣＨ3 Ｉ−８及びII−８ （ＣＨ2)5ＣＨ3 Ｉ−９及びII−９ （ＣＨ2)6ＣＨ3 Ｉ−１０及びII−１０ フェニル基────────────────────────────────
【００１７】
【表２】 表 − ２ 一般式（Ｉ）及び（II) で表される化合物──────────────────────────────── 化合物No. Ｒ──────────────────────────────── Ｉ−１１及びII−１１ ＯＣＨ3 Ｉ−１２及びII−１２ ＯＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−１３及びII−１３ ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−１４及びII−１４ ＯＣＨ(ＣＨ3)2 Ｉ−１５及びII−１５ ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−１６及びII−１６ ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3）2 Ｉ−１７及びII−１７ ＯＣＨ2ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)Ｃ4Ｈ9 Ｉ−１８及びII−１８ Ｏ−クロロフェニル────────────────────────────────
【００１８】
【実施例】
参考例１ 化合物（II) −１本発明の化合物（Ｉ）の前駆体となる化合物（II) の合成例を（II) −１を例にとって示す。文献既知の化合物である１−アセチル−３−シアノピペリジン−４−オン（化合物５：Ｒ＝ＣＨ3 ）１6.６ｇ（0.１mol ）をピリジン２3.８ｇ（0.３mol ）に溶解し、氷冷下で塩化メタンスルホニル１1.５ｇ（0.１mol ）を滴下した。３０分間室温で攪拌した後、チオグリコール酸ｎ−ブチル１4.８ｇ（0.１mol ）を加え、続いて反応溶液を氷冷し、トリエチルアミン４0.４ｇ（0.２mol ）を滴下した。上記反応溶液を３０分間室温で攪拌した後、氷冷下ナトリウムメチラート２８％メタノール溶液３8.６ｇ（0.２mol CH3 ONa)を加え３０分間室温で攪拌した。反応終了後、反応液に水６００ｍl を加えて結晶を析出させ、続いて塩酸を加えて中和した（ pＨ〜７）。結晶を濾過、水洗し、アセトニトリルで再結晶し、５−アセチル−３−アミノ−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル（化合物７：Ｒ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｃ4Ｈ9)２0.４ｇ（６９％）を得た。
融点１３3.５〜１３５℃
【００１９】以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：1.５）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ−ｄ6 、室温）：Ａ 0.91(t, 3H, J=7.7Hz), 1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0Hz)、 1.62(tt, 2H, J=7.0, 6.7Hz), 2.07(s, 3H), 2.65(t, 2H, J=5.3Hz), 3.72(t, 2H, J=5.3Hz), 4.13(t, 2H, J=6.7Hz), 4.33(s, 2H), 6.53(s, 2H)Ｂ 0.91(t, 3H, J=7.7Hz), 1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0Hz), 1.62(tt, 2H, J=7.0, 6.7Hz), 2.10(s, 3H), 2.79(t, 2H, J=5.0Hz), 3.68(t, 2H, J=5.0Hz), 4.13(t, 2H, J=6.7Hz), 4.33(s, 2H), 6.53(s, 2H)次いで化合物７（Ｒ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｃ4Ｈ9)7.４０ｇ（0.０２５mol ）を７５％硫酸３１ｍl に溶解し、内温約−５℃に冷却した。内温を０℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム3.４５ｇ（0.０５mol ）を水１５ｍl に溶解した水溶液をゆっくり滴下し、続いて３０分間０℃以下にて攪拌した。次に、次亜リン酸５０％水溶液１００ｍl を内温０℃以下に冷却し、これに上記反応液を滴下し、内温０℃以下で約１時間攪拌した。さらに内温を徐々に室温まで上げながら発泡が止まるまで３〜４時間攪拌した。
【００２０】反応終了後、炭酸カリウム水溶液を加えて中和（ pＨ〜５）した後、酢酸エチル（１００ｍl ×２）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１；シリカゲル）で精製し、さらにｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて晶析し化合物８（Ｒ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｃ4Ｈ9) 6.４６ｇ（９２％）を得た。以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：１）。
融点 ６０〜６３℃1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温) ：Ａ 0.96(t, 3H, J=7.7Hz), 1.43(tq, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 1.71(tt, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 2.17(s,3H), 2.89(t, 2H, J=6.7Hz), 3.90(t, 2H, J=6.7Hz), 4.26(t, 2H, J=7.7Hz), 4.55(s, 2H), 7.50(s, 1H)Ｂ 0.96(t, 3H, J=7.7Hz), 1.43(tq, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 1.71(tt, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 2.20(s, 3H), 2.95(t, 2H, J=6.7Hz), 3.75(t, 2H, J=6.7Hz), 4.26(t, 2H, J=7.7Hz), 4.66(s, 2H), 7.50(s, 1H)
【００２１】次いで化合物８（Ｒ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｃ4Ｈ9)５6.０ｇ（0.２mol ）にエタノール６４０ｍl 、水１２０ｍl 、水酸化カリウム１7.２ｇを加え、４時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去したのち、水１００ｍl を加え、冷却下、濃塩酸２３ｍl を滴下した。析出した結晶を濾取し、少量の水で洗浄した。風乾後、一般式（II) −１の化合物を４７．9 ｇ（９１％）得た。
融点 ２４５〜２４８℃（dec.)以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：0.７）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ-d6 ：室温)Ａ 2.08(s, 3H), 2.92(t, 2H, J=5.7Hz), 3.70(t, 2H, J=5.7Hz), 4.51(s, 2H), 7.53(s, 1H), 12.98(bs, 1H)Ｂ 2.04(s, 3H), 2.80(t, 2H, J=5.7Hz), 3.74(t, 2H, J=5.7Hz), 4.57(s, 2H), 7.49(s, 1H), 12.98(bs, 1H)
【００２２】参考例２ 化合物（II) −１２参考例１とほぼ同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温)1.30 (t, 3H, J=7.0Hz)2.92 (bs, 2H)3.80 (bs, 2H)4.20 (q, 2H, J=7.0Hz)4.57 (bs, 2H)7.59 (s, 1H)本発明の化合物（Ｉ）の前駆体である化合物（II) は、参考例１とほぼ同様の方法で合成できる。
【００２３】実施例１ 化合物（Ｉ）−１の合成例化合物（II) −１ １1.２ｇ（0.０５mol ）にキシレン１００ｍl 、キノリン２０ｍl 、酸化銅（Ｉ）0.３６ｇ（５mol ％）、２，２’−ビピリジル1.５６ｇ（２０mol ％）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した（油浴温度１４５〜１５０℃）。反応終了後、キシレン、キノリンを減圧留去し（アスピレーター）、残渣に酢酸エチル２００ｍl を加え、不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を１Ｎ塩酸水洗い、水洗い、重曹水洗い、水洗いをそれぞれ１回ずつ行ない、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）にて精製し、目的とする化合物（Ｉ）−１ 6.４８ｇ（７２％）を油状物として得た。化合物（Ｉ）−１は室温に放置すると次第に固化する。以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：0.９）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温) ：Ａ 2.20(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=6.7Hz), 3.75(t, 2H, J=6.7Hz), 4.67(bs, 2H), 6.80(d, 1H, J=5.7Hz), 7.17(d, 1H, J=5.7Hz)Ｂ 2.17(s, 3H), 2.90(t, 2H, J=6.7Hz), 3.92(t, 2H, J=6.7Hz), 4.56(bs, 2H), 6.78(d, 1H, J=5.7Hz), 7.15(d, 1H, J=5.7Hz)
【００２４】実施例２ 化合物（Ｉ）−１ （実施例１と異なる反応条件）の合成例化合物（II) −１ １1.２ｇ（0.０５mol ）にキノリン３５ｍl 、酸化銅（Ｉ）0.３６ｇ（５mol ％）を加え、窒素雰囲気下、油浴を用いて外温１７０±２℃にて１時間加熱攪拌した。油浴の温度を下げ、減圧にてキノリンを除去したのち、実施例１と同様の後処理を行ない、化合物（Ｉ）−１ 7.２０ｇ（８０％）を得た。
実施例３ 化合物（Ｉ）−１２の合成例化合物（II) −１２ １2.８ｇ（0.０５mol ）にキノリン４０ｍl 、金属銅粉末0.６５ｇ（２０mol ％）を加え、油浴を用いて、外温１９０±２℃にて３０分間加熱攪拌した。油浴の温度を下げ、酢酸エチル２００ｍl を加え、不溶物をセライト濾過により除去したのち、キノリンを除去するために塩酸水洗を行ない、さらに水洗い、重ソウ水洗い、水洗いを行ない、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、化合物（１）−１２を油状物として7.８０ｇ（７４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温) ：1.30 (t, 3H, J=7.7Hz)2.88 (t, 2H, J=5.3Hz)3.80 (t, 2H, J=5.3Hz)4.18 (q, 2H, J=7.7Hz)4.55 (s, 2H)6.80 (d, 1H, J=5.7Hz)7.13 (d, 1H, J=5.7Hz)
【００２５】実施例４ 化合物（Ｉ）−９の合成例実施例３とほぼ同様にして合成した。
油状物以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性体Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＣl3 、室温)Ａ 0.84(t, 3H, J=6.7Hz), 1.32(m, 8H), 1.66(m, 2H), 2.38(q, 2H, J=7.3Hz), 2.83(t, 2H, J=6.7Hz), 3.90(t, 2H, J=6.7Hz), 4.64(s, 2H), 6.80(d, 1H, J=6.0Hz), 7.10(d, 1H, J=6.0Hz)Ｂ 0.84(t, 3H, J=6.7Hz), 1.32(m, 8H), 1.66(m, 2H), 2.38(q, 2H, J=7.3Hz), 2.88(t, 2H, J=6.7Hz), 3.73(t, 2H, J=6.7Hz), 4.52(s, 2H), 6.80(d, 1H, J=6.0Hz), 7.13(d, 1H, J=6.0Hz)
【００２６】実施例５ 化合物（Ｉ）−１０の合成例実施例３とほぼ同様にして合成した。
無色結晶 融点７７〜７９℃（晶析溶媒：ｎ−ヘキサン）
以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性体Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：0.７５）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温)Ａ 2.86(bs, 2H), 3.64(bs, 2H), 4.79(bs, 2H), 6.81(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.37(bs, 5H)Ｂ 2.92(bs, 2H), 4.02(bs, 2H), 4.50(bs, 2H), 6.59(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.37(bs, 5H)実施例６ 化合物（Ｉ）−１１の合成例実施例３とほぼ同様の方法で合成した。
油状物1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温)2.83 (t, 2H, J=5.0Hz)3.70 (s, 3H)3.71 (t, 2H, J=5.0Hz)4.54 (s, 2H)6.78 (d, 1H, J=5.3Hz)7.12 (d, 1H, J=5.3Hz)
【００２７】実施例７ 化合物（Ｉ）−１を用いた４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩１の合成本発明の化合物（Ｉ）−１ １8.１ｇ（0.１mol ）をイソプロパノール９０ｍl に分散し、これに濃塩酸３５ｍl を加え、８時間加熱還流した。トルエン１００ｍl を加え減圧にて溶媒を留去した後、イソプロパノール１５０ｍl を加え、氷冷にて３０分攪拌し、析出した結晶を濾取し、イソプロパノール次いでアセトンにて結晶を洗浄し、無色結晶として化合物１ １3.２ｇ（７５％）を得た。
融点 ２２３〜２２５℃1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ−ｄ６、室温)3.05 (bs, 2H)3.36 (bs, 2H)4.15 (bs, 2H)6.95 (d, 1H, J=5.3Hz)7.45 (d, 1H, J=5.3Hz)9.83 (bs, 2H)
【００２８】実施例８ 化合物（Ｉ）−１２を用いた４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩１の合成本発明の化合物（Ｉ）−１２ １0.６ｇ（0.０５mol ）に２−メトキシエタノール５０ｍl と水酸化カリウム１1.２ｇ（0.２mol ）を加え、油浴温度１４５〜１５０℃にて２時間加熱攪拌した。室温にもどし、酢酸エチル３００ｍl を加え、水洗を２回行った後、溶媒を留去し、得られた油状物にイソプロパノール１００ｍl を加え、氷冷下、塩化水素ガスを吹き込み、析出した結晶を濾取し、イソプロパノール、次いでアセトンにて結晶を洗浄し、無色結晶として、化合物１ 6.３ｇ（７２％）を得た。尚、化合物１から塩酸チクロピジンへの変換は既に公知であり、Eur. J. Med.Chem. Chem.−Thev. ９，４８３（１９７４）に記載されている。
【００２９】
【発明の効果】以上のように、本発明により製造される化合物から容易に収率よく塩酸チクロピジンを合成することができる。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集抑制作用を有する塩酸チクロピジンを工業的規模で経済的に製造するのに有用な合成中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】塩酸チクロピジンの４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン骨格の合成については古くから報告がなされており、大きく２つの経路に分けることができる。その一つは、チオフェン誘導体を出発原料として用い、テトラヒドロピリジン環を閉環させる方法であり（例えば、特公昭５６−２０６８号、特開昭６２−１０３０８８号、ＥＰ４３９４０４Ａ２）、もう一つはピペリドン誘導体を出発原料として用い、チオフェン環を閉環させる方法（例えば、特開昭６３−２９９２号、特開昭６３−１２６８８３号、ＥＰ３６０２９３Ａ２、ＤＥ2,７０1,５１１）である。これら反応経路は次の通りである。
【０００３】
【化３】
【０００４】公知例
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、安価で入手安易な化合物を出発原料とし、短工程で得られる塩酸チクロピジン合成中間体の製造方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、一般式（Ｉ）で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体を製造するにあたり、
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８のアルコキシ基を表わす。）一般式（II）
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、Ｒは一般式（Ｉ）と同義である。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２価の銅化合物と反応させることにより達成できた。一般式（Ｉ）中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ヘキシル）、フェニル基、炭素数１〜８のアルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ）を表わす。好ましくは、Ｒは炭素数１〜３のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基又は炭素数１〜３のアルコキシ基であり、より好ましくはメチル基、フェニル基、メトキシ基、エトキシ基を表わし、特に好ましくはメチル基を表わす。以下に本発明の方法について詳しく説明する。一般式（II）で示される化合物は安価に入手可能な３，３’−イミノジプロピオニトリルより次の経路で合成される。
【００１１】
【化６】
【００１２】すなわち、３，３’−イミノジプロピオニトリル２を強塩基（例えば金属ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシド）で処理することにより閉環体３を得〔J. Am. Chem. Soc.,６９，１５３５（１９４７）〕、次いでこれを酸ハロゲン化物、酸無水物などを用いて化合物４とした後、塩酸で加水分解を行ない、３−シアノ−４−ピペリドン誘導体５を得る。次いでこれをスルホン酸ハライドと反応させて化合物６を得、これに塩基〔例えばナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン（ＤＢｕ）など〕の存在下、チオグリコール酸エステルを反応させることにより、化合物７を得る。次いでこれを亜硝酸塩を用いてジアゾニウム塩としたのち、還元剤（例えば、次亜リン酸、エタノール、ギ酸、ヒドラジンなど）と反応させ脱窒素を行なって化合物８を得る。これをアルカリ性条件下で加水分解を行ない一般式（II）の化合物を得る。製造の際、これら中間体全てを単離することなく、次工程へ進むことも可能である。次に一般式（II) の化合物からの一般式（Ｉ）で表される化合物の製造は一般式（II) の化合物に金属銅または１価または２価の銅化合物を反応させることによって行なわれる。金属銅としては市販の粉末 (Powder) 、粒状 (Shot) 、削状 (Shavings) など種々の形状のものを用いることができる。通常は粉末がよく用いられる。
【００１３】１価または２価の銅化合物としては、酢酸銅（II) 、塩化アンモニウム銅（II) 、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（II) 、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（II) 、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸銅（II) 、水酸化銅（II) 、硝酸銅（II) 、硫酸銅（II) 、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II) などが用いられる。これらの中で好ましいものとしては金属銅、炭酸銅（II) 、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（II) が挙げられ、特に好ましいものとして、金属銅及び酸化銅（Ｉ）が挙げられる。これらの銅または銅化合物は、一般式（II) の化合物に対して0.０１〜１０倍モル、好ましくは0.１〜１倍モル用いるのがよい。反応溶媒としてはキノリン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンなど高沸点のピリジン系溶媒、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒などのほかスルホラン等も用いられる。
【００１４】また、反応を促進させ、反応温度を下げる目的で、種々の銅イオンの配位子を添加することができる。例えば、２，２’−ビピリジル、１，１０−フェナントロリン、８−ヒドロキシキノリンなどのピリジン系配位子、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンなどの脂肪族３級アミン系配位子の他、アセチルアセトン、シュウ酸などを用いることができる。好ましくはピリジン系配位子が用いられ、特に２，２’−ビピリジルや１，１０−フェナントロリンが用いられる〔J. Am. Chem. Soc.,９２，３１８９（１９７０）参照〕。反応温度としては、通常１２０〜２３０℃、好ましくは１３５〜１７０℃である。反応時間は、反応原料のモル比及び反応温度によって大きく変動するが、一般に0.５〜１２時間、好ましくは１〜２時間である。反応後は、ピリジン系化合物を用いた場合、抽出、希塩酸水洗いにてこれらを除去したのち、銅由来の不溶物を濾別後、抽出溶媒を留去することにより単離することができる。通常、これ以上精製することなく次工程へ進める程度の高純度の一般式（Ｉ）の化合物が得られる。かかる一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下の反応式に示すように、酸性条件またはアルカリ性条件下で加水分解したのち、ｏ−クロロベンジル化することによって塩酸チクロピジンに収率よく導かれる。
【００１５】
【化７】
以下の表に一般式（Ｉ）及び一般式（II) で表される化合物の具体例を示すが、本発明の方法はこれらの製造方法に限定されるものではない。
【００１６】
【表１】 表 − １ 一般式（Ｉ）及び（II) で表される化合物──────────────────────────────── 化合物No. Ｒ──────────────────────────────── Ｉ−１及びII−１ ＣＨ3 Ｉ−２及びII−２ ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−３及びII−３ ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−４及びII−４ ＣＨ(ＣＨ3)2 Ｉ−５及びII−５ （ＣＨ2)3ＣＨ3 Ｉ−６及びII−６ ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3）2 Ｉ−７及びII−７ （ＣＨ2)4ＣＨ3 Ｉ−８及びII−８ （ＣＨ2)5ＣＨ3 Ｉ−９及びII−９ （ＣＨ2)6ＣＨ3 Ｉ−１０及びII−１０ フェニル基────────────────────────────────
【００１７】
【表２】 表 − ２ 一般式（Ｉ）及び（II) で表される化合物──────────────────────────────── 化合物No. Ｒ──────────────────────────────── Ｉ−１１及びII−１１ ＯＣＨ3 Ｉ−１２及びII−１２ ＯＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−１３及びII−１３ ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−１４及びII−１４ ＯＣＨ(ＣＨ3)2 Ｉ−１５及びII−１５ ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3 Ｉ−１６及びII−１６ ＯＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3）2 Ｉ−１７及びII−１７ ＯＣＨ2ＣＨ(Ｃ2Ｈ5)Ｃ4Ｈ9 Ｉ−１８及びII−１８ Ｏ−クロロフェニル────────────────────────────────
【００１８】
【実施例】
参考例１ 化合物（II) −１本発明の化合物（Ｉ）の前駆体となる化合物（II) の合成例を（II) −１を例にとって示す。文献既知の化合物である１−アセチル−３−シアノピペリジン−４−オン（化合物５：Ｒ＝ＣＨ3 ）１6.６ｇ（0.１mol ）をピリジン２3.８ｇ（0.３mol ）に溶解し、氷冷下で塩化メタンスルホニル１1.５ｇ（0.１mol ）を滴下した。３０分間室温で攪拌した後、チオグリコール酸ｎ−ブチル１4.８ｇ（0.１mol ）を加え、続いて反応溶液を氷冷し、トリエチルアミン４0.４ｇ（0.２mol ）を滴下した。上記反応溶液を３０分間室温で攪拌した後、氷冷下ナトリウムメチラート２８％メタノール溶液３8.６ｇ（0.２mol CH3 ONa)を加え３０分間室温で攪拌した。反応終了後、反応液に水６００ｍl を加えて結晶を析出させ、続いて塩酸を加えて中和した（ pＨ〜７）。結晶を濾過、水洗し、アセトニトリルで再結晶し、５−アセチル−３−アミノ−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン−２−カルボン酸ｎ−ブチル（化合物７：Ｒ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｃ4Ｈ9)２0.４ｇ（６９％）を得た。
融点１３3.５〜１３５℃
【００１９】以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：1.５）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ−ｄ6 、室温）：Ａ 0.91(t, 3H, J=7.7Hz), 1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0Hz)、 1.62(tt, 2H, J=7.0, 6.7Hz), 2.07(s, 3H), 2.65(t, 2H, J=5.3Hz), 3.72(t, 2H, J=5.3Hz), 4.13(t, 2H, J=6.7Hz), 4.33(s, 2H), 6.53(s, 2H)Ｂ 0.91(t, 3H, J=7.7Hz), 1.36(tq, 2H, J=7.7, 7.0Hz), 1.62(tt, 2H, J=7.0, 6.7Hz), 2.10(s, 3H), 2.79(t, 2H, J=5.0Hz), 3.68(t, 2H, J=5.0Hz), 4.13(t, 2H, J=6.7Hz), 4.33(s, 2H), 6.53(s, 2H)次いで化合物７（Ｒ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｃ4Ｈ9)7.４０ｇ（0.０２５mol ）を７５％硫酸３１ｍl に溶解し、内温約−５℃に冷却した。内温を０℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム3.４５ｇ（0.０５mol ）を水１５ｍl に溶解した水溶液をゆっくり滴下し、続いて３０分間０℃以下にて攪拌した。次に、次亜リン酸５０％水溶液１００ｍl を内温０℃以下に冷却し、これに上記反応液を滴下し、内温０℃以下で約１時間攪拌した。さらに内温を徐々に室温まで上げながら発泡が止まるまで３〜４時間攪拌した。
【００２０】反応終了後、炭酸カリウム水溶液を加えて中和（ pＨ〜５）した後、酢酸エチル（１００ｍl ×２）で抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、酢酸エチルを減圧留去し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１；シリカゲル）で精製し、さらにｎ−ヘキサン−酢酸エチルにて晶析し化合物８（Ｒ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｃ4Ｈ9) 6.４６ｇ（９２％）を得た。以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：１）。
融点 ６０〜６３℃1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温) ：Ａ 0.96(t, 3H, J=7.7Hz), 1.43(tq, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 1.71(tt, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 2.17(s,3H), 2.89(t, 2H, J=6.7Hz), 3.90(t, 2H, J=6.7Hz), 4.26(t, 2H, J=7.7Hz), 4.55(s, 2H), 7.50(s, 1H)Ｂ 0.96(t, 3H, J=7.7Hz), 1.43(tq, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 1.71(tt, 2H, J=7.7, 7.7Hz), 2.20(s, 3H), 2.95(t, 2H, J=6.7Hz), 3.75(t, 2H, J=6.7Hz), 4.26(t, 2H, J=7.7Hz), 4.66(s, 2H), 7.50(s, 1H)
【００２１】次いで化合物８（Ｒ＝ＣＨ3 、Ｒ2 ＝Ｃ4Ｈ9)５6.０ｇ（0.２mol ）にエタノール６４０ｍl 、水１２０ｍl 、水酸化カリウム１7.２ｇを加え、４時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去したのち、水１００ｍl を加え、冷却下、濃塩酸２３ｍl を滴下した。析出した結晶を濾取し、少量の水で洗浄した。風乾後、一般式（II) −１の化合物を４７．9 ｇ（９１％）得た。
融点 ２４５〜２４８℃（dec.)以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性２種（Ａ及びＢ）の混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：0.７）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ-d6 ：室温)Ａ 2.08(s, 3H), 2.92(t, 2H, J=5.7Hz), 3.70(t, 2H, J=5.7Hz), 4.51(s, 2H), 7.53(s, 1H), 12.98(bs, 1H)Ｂ 2.04(s, 3H), 2.80(t, 2H, J=5.7Hz), 3.74(t, 2H, J=5.7Hz), 4.57(s, 2H), 7.49(s, 1H), 12.98(bs, 1H)
【００２２】参考例２ 化合物（II) −１２参考例１とほぼ同様にして合成した。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温)1.30 (t, 3H, J=7.0Hz)2.92 (bs, 2H)3.80 (bs, 2H)4.20 (q, 2H, J=7.0Hz)4.57 (bs, 2H)7.59 (s, 1H)本発明の化合物（Ｉ）の前駆体である化合物（II) は、参考例１とほぼ同様の方法で合成できる。
【００２３】実施例１ 化合物（Ｉ）−１の合成例化合物（II) −１ １1.２ｇ（0.０５mol ）にキシレン１００ｍl 、キノリン２０ｍl 、酸化銅（Ｉ）0.３６ｇ（５mol ％）、２，２’−ビピリジル1.５６ｇ（２０mol ％）を加え、窒素雰囲気下１時間加熱還流した（油浴温度１４５〜１５０℃）。反応終了後、キシレン、キノリンを減圧留去し（アスピレーター）、残渣に酢酸エチル２００ｍl を加え、不溶物をセライト濾過により除去した後、濾液を１Ｎ塩酸水洗い、水洗い、重曹水洗い、水洗いをそれぞれ１回ずつ行ない、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル）にて精製し、目的とする化合物（Ｉ）−１ 6.４８ｇ（７２％）を油状物として得た。化合物（Ｉ）−１は室温に放置すると次第に固化する。以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：0.９）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温) ：Ａ 2.20(s, 3H), 2.85(t, 2H, J=6.7Hz), 3.75(t, 2H, J=6.7Hz), 4.67(bs, 2H), 6.80(d, 1H, J=5.7Hz), 7.17(d, 1H, J=5.7Hz)Ｂ 2.17(s, 3H), 2.90(t, 2H, J=6.7Hz), 3.92(t, 2H, J=6.7Hz), 4.56(bs, 2H), 6.78(d, 1H, J=5.7Hz), 7.15(d, 1H, J=5.7Hz)
【００２４】実施例２ 化合物（Ｉ）−１ （実施例１と異なる反応条件）の合成例化合物（II) −１ １1.２ｇ（0.０５mol ）にキノリン３５ｍl 、酸化銅（Ｉ）0.３６ｇ（５mol ％）を加え、窒素雰囲気下、油浴を用いて外温１７０±２℃にて１時間加熱攪拌した。油浴の温度を下げ、減圧にてキノリンを除去したのち、実施例１と同様の後処理を行ない、化合物（Ｉ）−１ 7.２０ｇ（８０％）を得た。
実施例３ 化合物（Ｉ）−１２の合成例化合物（II) −１２ １2.８ｇ（0.０５mol ）にキノリン４０ｍl 、金属銅粉末0.６５ｇ（２０mol ％）を加え、油浴を用いて、外温１９０±２℃にて３０分間加熱攪拌した。油浴の温度を下げ、酢酸エチル２００ｍl を加え、不溶物をセライト濾過により除去したのち、キノリンを除去するために塩酸水洗を行ない、さらに水洗い、重ソウ水洗い、水洗いを行ない、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し、化合物（１）−１２を油状物として7.８０ｇ（７４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温) ：1.30 (t, 3H, J=7.7Hz)2.88 (t, 2H, J=5.3Hz)3.80 (t, 2H, J=5.3Hz)4.18 (q, 2H, J=7.7Hz)4.55 (s, 2H)6.80 (d, 1H, J=5.7Hz)7.13 (d, 1H, J=5.7Hz)
【００２５】実施例４ 化合物（Ｉ）−９の合成例実施例３とほぼ同様にして合成した。
油状物以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性体Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＣl3 、室温)Ａ 0.84(t, 3H, J=6.7Hz), 1.32(m, 8H), 1.66(m, 2H), 2.38(q, 2H, J=7.3Hz), 2.83(t, 2H, J=6.7Hz), 3.90(t, 2H, J=6.7Hz), 4.64(s, 2H), 6.80(d, 1H, J=6.0Hz), 7.10(d, 1H, J=6.0Hz)Ｂ 0.84(t, 3H, J=6.7Hz), 1.32(m, 8H), 1.66(m, 2H), 2.38(q, 2H, J=7.3Hz), 2.88(t, 2H, J=6.7Hz), 3.73(t, 2H, J=6.7Hz), 4.52(s, 2H), 6.80(d, 1H, J=6.0Hz), 7.13(d, 1H, J=6.0Hz)
【００２６】実施例５ 化合物（Ｉ）−１０の合成例実施例３とほぼ同様にして合成した。
無色結晶 融点７７〜７９℃（晶析溶媒：ｎ−ヘキサン）
以下のＮＭＲスペクトルの測定結果から、この化合物はアミド結合の回転異性体Ａ及びＢの混合物と推定される（Ａ：Ｂ＝１：0.７５）。
1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温)Ａ 2.86(bs, 2H), 3.64(bs, 2H), 4.79(bs, 2H), 6.81(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.37(bs, 5H)Ｂ 2.92(bs, 2H), 4.02(bs, 2H), 4.50(bs, 2H), 6.59(bs, 1H), 7.10(bs, 1H), 7.37(bs, 5H)実施例６ 化合物（Ｉ）−１１の合成例実施例３とほぼ同様の方法で合成した。
油状物1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＣＤＣl3 、室温)2.83 (t, 2H, J=5.0Hz)3.70 (s, 3H)3.71 (t, 2H, J=5.0Hz)4.54 (s, 2H)6.78 (d, 1H, J=5.3Hz)7.12 (d, 1H, J=5.3Hz)
【００２７】実施例７ 化合物（Ｉ）−１を用いた４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩１の合成本発明の化合物（Ｉ）−１ １8.１ｇ（0.１mol ）をイソプロパノール９０ｍl に分散し、これに濃塩酸３５ｍl を加え、８時間加熱還流した。トルエン１００ｍl を加え減圧にて溶媒を留去した後、イソプロパノール１５０ｍl を加え、氷冷にて３０分攪拌し、析出した結晶を濾取し、イソプロパノール次いでアセトンにて結晶を洗浄し、無色結晶として化合物１ １3.２ｇ（７５％）を得た。
融点 ２２３〜２２５℃1Ｈ−ＮＭＲ（２００MHz ）、δppm （ＤＭＳＯ−ｄ６、室温)3.05 (bs, 2H)3.36 (bs, 2H)4.15 (bs, 2H)6.95 (d, 1H, J=5.3Hz)7.45 (d, 1H, J=5.3Hz)9.83 (bs, 2H)
【００２８】実施例８ 化合物（Ｉ）−１２を用いた４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン塩酸塩１の合成本発明の化合物（Ｉ）−１２ １0.６ｇ（0.０５mol ）に２−メトキシエタノール５０ｍl と水酸化カリウム１1.２ｇ（0.２mol ）を加え、油浴温度１４５〜１５０℃にて２時間加熱攪拌した。室温にもどし、酢酸エチル３００ｍl を加え、水洗を２回行った後、溶媒を留去し、得られた油状物にイソプロパノール１００ｍl を加え、氷冷下、塩化水素ガスを吹き込み、析出した結晶を濾取し、イソプロパノール、次いでアセトンにて結晶を洗浄し、無色結晶として、化合物１ 6.３ｇ（７２％）を得た。尚、化合物１から塩酸チクロピジンへの変換は既に公知であり、Eur. J. Med.Chem. Chem.−Thev. ９，４８３（１９７４）に記載されている。
【００２９】
【発明の効果】以上のように、本発明により製造される化合物から容易に収率よく塩酸チクロピジンを合成することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法であって、
【化１】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８のアルコキシ基を表わす。）一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）におけるものと同義である。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２価の銅化合物と反応させることを特徴とする上記ピリジン誘導体の製造方法。
【請求項１】 一般式（Ｉ）で表される４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン誘導体の製造方法であって、
【化１】
（式中、Ｒは炭素数１〜８のアルキル基、フェニル基、Ｏ−クロロフェニル基または炭素数１〜８のアルコキシ基を表わす。）一般式（II）
【化２】
（式中、Ｒは一般式（Ｉ）におけるものと同義である。）で示される化合物を金属銅もしくは１価または２価の銅化合物と反応させることを特徴とする上記ピリジン誘導体の製造方法。
【公開番号】特開平６−２７１５８２
【公開日】平成６年（１９９４）９月２７日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平５−５７６３２
【出願日】平成５年（１９９３）３月１８日
【出願人】（０００００５２０１）富士写真フイルム株式会社 (7,609)
【公開日】平成６年（１９９４）９月２７日
【国際特許分類】
【出願日】平成５年（１９９３）３月１８日
【出願人】（０００００５２０１）富士写真フイルム株式会社 (7,609)
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