５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＡ型及びＢ型結晶形
【課題】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＡ型及びＢ型結晶形の提供。
【解決手段】本発明は、５−アミノ−３−（２’−３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩並びにその結晶形、それらの生産及び使用、並びに、それらの結晶形を含む医薬製剤に関する。
【解決手段】本発明は、５−アミノ−３−（２’−３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩並びにその結晶形、それらの生産及び使用、並びに、それらの結晶形を含む医薬製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩及びその結晶形に関する。また、その調製プロセス、上記塩及びその結晶形を含む医薬組成物、並びに、温血動物、特にヒトの治療上の処置におけるそれらの使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンは下記式：
【０００３】
【化１】
で表すことができ、特許文献１（その開示内容の全てを引用して援用する）により公知であって、上記文献に記載されるように合成可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／１２１１６２号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの遊離塩基は、非晶質である。本発明前には、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンは一度も結晶形で回収されることはなかった。驚くべきことに、本発明によって、特定の条件下で５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩から結晶形を得ることができることが分かった。本発明の結晶形は、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの非晶形よりも有利な特性を有しており、これらの特性としては例えば、溶解した状態等、どのような形態であっても最終の製剤原料に残留する溶媒がより少ないこと、結晶化によりさらなる精製効果が得られること、製剤原料の安定性がより高いこと、及び生産工場での取り扱いがより簡易であることが挙げられる。
【０００６】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの遊離塩基は、吸湿性物質である。その化学構造から、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンは、加水分解を非常に受け易いと予想される。驚くべきことに、本発明によって、マレイン酸塩の結晶形の吸湿性がほんの僅かにすぎず、従って貯蔵性がより良好となり、かつ処理し易くなることが分かった。
【０００７】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの遊離塩基には、幾つかの関連物質が含有され、溶媒及び水の残留が示されることが分かった。本発明によって、実質的に純粋な５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの結晶形を得ることができる。本発明によれば、「実質的に純粋な」という用語は、関連物質の合計が２重量％未満又は１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満であり、かつ残留溶媒及び水が２重量％未満又は１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．２５重量％未満であることを意味する。
【０００８】
本発明によって、驚くべきことに、結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩が少なくとも２つの多形（以下、Ａ型及びＢ型と称す）で回収されることが分かった。本発明の特定の実施形態では、Ｂ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩が好ましい。なお上記Ｂ型は特に安定な多形であることが分かった。
【０００９】
図１及び図８には、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（以下、「Ａ型」と称す）のＸ線回折図を示す。上記Ｘ線図では、回折角２θを横軸（ｘ軸）に、ピーク強度を縦軸（ｙ軸）にプロットする。粉末Ｘ線回折パターンをＣｕ Ｋα線源（Ｋα１放射、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を用いてＳｃｉｎｔａｇ Ｘ１回折計で測定する。Ｘ線回折図において特徴的なピークが５．５°の回折角２θで確認され、ここでの相対強度は１００％である。特徴的なピークはさらに２．７°、１１．４°、１５．３°、１６．４°及び１７．３°で確認される。より広範囲では、Ａ型は、２．７°、５．５°、６．９°、７．４°、８．１°、１０．８°、１１．４°、１３．４°、１４．０°、１５．３°、１６．４°、１７．３°の回折角２θでの回折ピーク、又は図１若しくは図８に示されるような回折ピークにより特徴づけられてもよい。
【００１０】
【表１】
従って、Ａ型の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の多形が提供され、上記結晶形は、以下の回折角２θ（±０．５°）：２．７°、５．５°、６．９°、７．４°、８．１°、１０．８°、１１．４°、１３．４°、１４．０°、１５．３°、１６．４°、１７．３°のうち少なくとも１つの回折ピークにより、又は図１若しくは図８に示される少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴づけられる。当業者が認識する通り、回折の相対強度は、例えば使用する調製試料又は機器によって異なる可能性があり、また幾つかのピークは常に検出できる訳ではない。
【００１１】
図２には、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（以下、「Ｂ型」と称す）のＸ線回折図を示す。上記Ｘ線図を上述のように記録した。Ｘ線回折図において特徴的なピークが６．４°の屈折角２θで確認され、ここでの相対強度は１００％である。描線はさらに６．８°で、また１２．４°及び１７．５°で確認される。より広範囲では、Ｂ型は、３．２°、６．４°、６．８°、１２．４°及び１７．５°の回折角２θでの回折、又は図２に示されるような回折により特徴づけられてもよい。
【００１２】
【表２】
従って、Ｂ型の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の多形が提供され、上記結晶形は、以下の回折角２θ（±０．５°）：３．２°、６．４°、６．８°、１２．４°及び１７．５°のうち少なくとも１つの回折ピークにより、又は図２に示される少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴づけられる。当業者が認識する通り、回折の相対強度は、例えば使用する調製試料又は機器によって異なる可能性があり、また幾つかの上記ピークは常に検出できる訳ではない。
【００１３】
本発明によれば、確認される回折角２θには、±０．１°、±０．２°、±０．３°、±０．５°のずれ、好ましくは上記屈折角の±１０％以内のずれが生じる可能性がある。
【００１４】
また、Ａ型は約９５℃〜１１５℃、又は約１００℃〜１１０℃、例えば約１０５℃の融解開始温度によって特徴づけることもでき、Ｂ型は約１１０℃〜１４０℃、又は約１２０℃〜約１４０℃での融解ピークによって、例えば約１２６℃若しくは約１３１℃の融解開始温度で特徴づけることができる。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２を用いたＤＳＣサーモグラムにより融点を測定することができる。ＤＳＣ（「示差走査熱量測定」）は動的示差熱量測定法である。この方法を用いて、熱反応、即ち吸熱反応が超高感度センサによって検出されるまで試料を加熱することでＡ及びＢ型の融解温度を測定できる。本明細書中に示された融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２装置を用いて求められ、１０℃／ｍｉｎの加熱速度（開始温度：３０℃）で、窒素雰囲気下、穴のあいた蓋が付いたアルミニウムるつぼ中において各試料の約１〜３ｍｇが測定される。当業者が認識する通り、融解温度は、例えば測定試料の純度によって異なることがある。±１０℃等のずれはまれなことではない。
【００１５】
図３には、Ｂ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＤＳＣ曲線を示す。図９には、Ａ型のＤＳＣ曲線を示す。
【００１６】
図４には、Ｂ型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、Ｂｕｒｋｅｒ ＩＦＳ−５５を用いて記録した。試料はヌジョールで調製し、２つのＫＢｒ板の間に挟んだ。Ｂ型は、以下の主要なＩＲバンド：２９２５、２８５４、１７５０、１４５４により特徴づけられる。より広範囲では、以下のＩＲバンド：〜３３３１、３１６６、３１０９、２９２５、２８５４、〜２５００、２０００（ブロード）、１７５０、１７２１、１６５８、１６２４、１５５３、１４５４、１３７８、１０９７、１０５３、８０３、７７２、７５５により特徴づけられる。
【００１７】
図５には、非晶形のマレイン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１８】
一実施形態において、Ｂ型結晶形の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩は、水和しておらず、即ち無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）である。
【００１９】
１つの態様によれば、本発明は、本発明のマレイン酸塩を調製するプロセスであって、遊離塩基形態の化学式Ｉの化合物を適当なマレイン酸形態と反応させ、かつその結果得られた塩を上記反応混合液から回収するプロセスを提供する。本発明のプロセスは、従来の方法で、例えばＴＢＭＥ、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等の適当な不活性溶媒中で反応させることで達成することができる。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を結晶化するプロセスが提供される。結晶が形成される正確な条件は、経験的に決定することもでき、実際には、実施例１、２及び４に記載されるような結晶化条件等の幾つかの方法が好適である。
【００２１】
通常、結晶化誘導条件には、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は水、又はその混合液等の適当な結晶化誘導溶媒の使用が含まれる。非晶質化合物を上記溶媒に、通常１０℃以上の温度で溶解させるのが、好都合である。溶媒に１種以上の任意の非晶形の化合物、及びその溶媒和物（水和物、メタノラート、エタノラート又はイソプロパノラート等）を溶解させることによって、溶液を生成してもよい。その後、溶液からの変換により結晶を形成させてもよく、約０℃から溶媒の沸点までの温度で結晶化が起こる。溶解及び結晶化を種々の従来の方法で行ってもよい。例えば、非晶質化合物を１種の溶媒又は溶媒の混合液に溶解させてもよく、上記化合物は上記１種の溶媒又は溶媒の混合液に、高温ではすぐに溶解可能だが、低温ではほんの僅かしか溶解しない。高温での溶解の後、冷却が行われ、この冷却中に所望の結晶が溶液から結晶化する。冷却及び再加熱ステップを数回、例えば少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも５回行ってもよい。冷却及び再加熱の温度（差）は、例えば少なくとも５℃、少なくとも１０℃、又は少なくとも１５℃である。冷却／加熱サイクルにおける低温は、例えば１５℃未満、１０℃未満、５℃未満、又は０℃未満であってもよく、一方、高温は、例えば１５℃以上、２０℃以上、２５℃以上、又は３０℃以上であってもよい。
【００２２】
また、化合物を、好ましくは３０℃において少なくとも１重量％の量、容易に溶解可能な良溶媒と、上記化合物を、好ましくは３０℃において約０．０１重量％以下の量しか溶解しないような貧溶媒とを含む混合溶媒を用いてもよいが、ただし、その選択した溶媒混合液を用いて、低温、通常約０℃以上で混合液から結晶化が可能な場合に限られる。
【００２３】
或いは、異なる溶媒への結晶の溶解性の違いを用いてもよい。例えば、約３０℃において少なくとも１重量％の量の非晶質化合物を溶解可能な溶媒等の溶解性の高い良溶媒に上記化合物を溶解させて、その後、その溶液を、上記化合物を約３０℃において約０．０１重量％以下の量しか溶解しないような溶媒等の溶解性の低い貧溶媒と混合してもよい。このように、通常約０℃を上回る温度を維持しつつ、良溶媒中の化合物の溶液を貧溶媒に添加してもよいし、又は同様に通常約０℃を上回る温度を維持しつつ、貧溶媒を良溶媒中の化合物の溶液に添加してもよい。良溶媒の例としては、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等の低級アルコール、又はアセトンが挙げられよう。貧溶媒の例としては、例えば水が挙げられる。結晶化を約０℃〜約４０℃の温度で達成するのが好ましい。
【００２４】
本発明のプロセスの別の実施形態では、非晶質固体化合物は通常約０℃以上の温度で、その温度において上記化合物が完全には溶解しない溶媒、好ましくはほんの僅かしか溶解しないような溶媒に懸濁される。その結果、懸濁液では固体粒子が分散し、溶媒へのその溶解が不完全なままである。振盪したり、攪拌したりする等、振動によって上記固体を懸濁した状態に維持するのが好ましい。上記懸濁液を通常約０℃に、又はそれより高い温度に保つことにより、出発固体は結晶に変換される。好適な溶媒に懸濁させた非晶質固体化合物は、溶媒和物、例えば水和物、メタノラート又はエタノラートであってもよい。非晶質粉末は、溶媒和物を乾燥させることにより得ることもできる。
【００２５】
（入手できる場合には）結晶質の「種晶」を溶液に添加することにより、結晶化の誘導が可能である。
【００２６】
１つの態様において、本発明は、有効量の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形と、好適な基剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
一実施形態は、病原生物による温血動物、特にヒトの感染症の予防法又は治療法であって、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の非晶形又は結晶形を有効量で投与する方法を提供する。好ましい実施形態において、上記病原生物は、国際公開第２００５／１２１１６２号パンフレット中に開示される細菌性、真菌性又はウイルス性感染であり、別の好ましい実施形態においては、以下により引き起こされるウイルス性感染である：アデノウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、フラビウイルス科〔黄熱ウイルス及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）等〕、単純ヘルペス１型及び２型、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス〔天然痘及びサル痘（ｍｏｎｋｅｙｐｏｄ）ウイルス等〕、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、出血熱を引き起こす多様な科のウイルス〔アレナウイルス科（ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポ（Ｍａｃｈｕｐ）ウイルス、ガナリトウイルス及びラッサ熱）、ブニヤウイルス科（ハンタウイルス属及びリフトバレー熱）、及びフィロウイルス科（エボラ及びマールブルクウイルス）等〕、一連のウイルス脳炎群〔ウエストナイルウイルス、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール（Ｋｙｓａｎｕｒ）フォレストウイルス、及びダニ媒介ウイルス群（例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルス）等〕。ＨＢＶ及びＨＣＶが特に好ましい。別の実施形態は、温血動物、特にヒトのサイトカインの免疫活性を調整する方法であって、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形を有効量で投与する方法を提供する。また、医療において使用するための、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形も提供される。また、病原体、特にウイルス、例えばＨＣＶ又はＨＢＶによる感染症の治療用の医薬品を製造するための、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形の使用も提供される。さらに、温血動物のサイトカインの免疫活性を調整する医薬品を製造するための、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形の使用も提供される。
【００２８】
本発明は、さらに以下を含む。
・本発明の塩又は結晶塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される基剤又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
・化学式Ｉの化合物を遊離型で、又はマレイン酸付加塩の形態以外の薬学的に許容される塩（本発明の塩又は結晶塩から調製されたもの）の形態で含む医薬組成物。
・製薬として使用するための、本発明の塩又は結晶塩。
・医薬品の調製において使用するための、本発明の塩又は結晶塩。
・上記に説明したプロセスにより調製される全ての本発明の塩又は結晶塩。
・遊離塩基型の、又はマレイン酸付加塩の形態以外の塩（本発明の塩又は結晶塩から調製されたもの）の形態の化学式Ｉの塩又は結晶塩。
・遊離塩基型の、又は塩の形態の化学式Ｉの塩又は結晶塩による治療が可能な疾病、例えばウイルス病の治療薬（例えば、経口又は経静脈治療薬）の調製における本発明の化合物の使用。
・医薬組成物を調製するプロセスであって、本発明の塩又は結晶塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される基剤又は希釈剤とともに混合するプロセス。
・ＨＣＶ又はＨＢＶ感染等のウイルス病の予防的処置又は治療的処置の方法であって、上記処置を必要とする対象に本発明の塩又は結晶塩を治療上有効量で投与する方法。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（「Ａ型」と称す）のＸ線回折図を示す。
【図２−１】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（「Ｂ型」と称す）のＸ線回折図を示す。
【図２−２】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（「Ｂ型」と称す）のＸ線回折図を示す。
【図３】Ｂ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＤＳＣ曲線を示す。
【図４】Ｂ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図５】非晶形のマレイン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの非晶質塩基の水分収着曲線を示す。
【図７】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の水分収着曲線を示す。
【図８】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（「Ａ型」と称す）のＸ線回折図を示す。
【図９】Ａ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＤＳＣ曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の結晶形は以下の実施例に従って合成されるが、下記実施例は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定しない。
【実施例１】
【００３１】
結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（Ａ型）
４０４ｍｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩基を１２ｍｌのＴＢＭＥにＲＴで溶解させ、次に１ｍｌのエタノールに溶解させた１２２ｍｇのマレイン酸を添加する。この結果、透明な溶液が得られる。外部温度＝−１８℃で冷却することで、非晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を沈殿させ、濾別する。その沈殿を５ｍｌのＴＢＭＥで洗滌して、洗滌液を母液に添加する。５℃の冷蔵庫中に数週間置くことで、母液と洗滌液を合わせた溶液から５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＡ型が少量、結晶化する。
【実施例２】
【００３２】
結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（Ｂ型）
１０ｌの二重壁容器において、３０３ｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩基を１０ｌのＴＢＭＥにＩＴ＝２５℃で溶解させる。次に、８２０ｍｌのエタノールに９７ｇのマレイン酸を溶解させた溶液をＩＴ＝２５℃で３０分以内に添加する。この添加の始まりと共に、沈殿が形成するものの、添加が終わる頃には溶解する。次に、ＩＴを２０℃まで下げ、その透明な溶液に、１５ｍｌのＴＢＭＥに懸濁（２分間の超音波処理）した３０ｍｇの、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を種晶として添加する。結果として得られた懸濁液をｔ−プログラム（５℃まで冷却し、１℃／ｈで２０℃まで再加熱する操作を３回行う）によってエージングする。最後の冷却ステップ後、懸濁液を濾過し、１ｌのＴＢＭＥで洗滌する。４０℃の真空オーブン中で一晩中乾燥させることにより、３０７．４２ｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（理論収率の７８％）が白色結晶固体として得られる。ｘｒｐｄ（粉末Ｘ線回折）によれば、上記塩にはＢ型しか含まれない。
【実施例３】
【００３３】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの非晶質塩基の水分収着曲線（図６）
【表３】
【００３４】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の水分収着曲線（図７）
【表４】
【実施例４】
【００３５】
結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（Ａ型）
１．２７ｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩基を、ＴＢＭＥ１２ｍｌ及びエタノール２ｍｌ中にＩＴ＝２５℃で溶解させて、透明な溶液を得る。次に、１．２１ｇのマレイン酸をエタノール３ｍｌ及びＴＢＭＥ５ｍｌ中に溶解させた溶液をＩＴ＝２５℃で調製する。上記２つの溶液をＩＴ＝２５℃で混合して、濁った溶液を得る。この溶液は、攪拌すると透明になる。その透明な溶液の温度を４〜６℃にまで移動させ、この温度に１０〜１２時間保つ。懸濁液を濾過し、固形物を４０℃／２〜１０ｍｂａｒの真空オーブン中で一晩中乾燥させることにより、１．５９ｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（理論収率の９６％）が白色結晶固体として得られる。ｘｒｐｄによれば、上記塩にはＡ型が含まれる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩及びその結晶形に関する。また、その調製プロセス、上記塩及びその結晶形を含む医薬組成物、並びに、温血動物、特にヒトの治療上の処置におけるそれらの使用も提供される。
【背景技術】
【０００２】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンは下記式：
【０００３】
【化１】
で表すことができ、特許文献１（その開示内容の全てを引用して援用する）により公知であって、上記文献に記載されるように合成可能である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／１２１１６２号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの遊離塩基は、非晶質である。本発明前には、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンは一度も結晶形で回収されることはなかった。驚くべきことに、本発明によって、特定の条件下で５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩から結晶形を得ることができることが分かった。本発明の結晶形は、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの非晶形よりも有利な特性を有しており、これらの特性としては例えば、溶解した状態等、どのような形態であっても最終の製剤原料に残留する溶媒がより少ないこと、結晶化によりさらなる精製効果が得られること、製剤原料の安定性がより高いこと、及び生産工場での取り扱いがより簡易であることが挙げられる。
【０００６】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの遊離塩基は、吸湿性物質である。その化学構造から、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンは、加水分解を非常に受け易いと予想される。驚くべきことに、本発明によって、マレイン酸塩の結晶形の吸湿性がほんの僅かにすぎず、従って貯蔵性がより良好となり、かつ処理し易くなることが分かった。
【０００７】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの遊離塩基には、幾つかの関連物質が含有され、溶媒及び水の残留が示されることが分かった。本発明によって、実質的に純粋な５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの結晶形を得ることができる。本発明によれば、「実質的に純粋な」という用語は、関連物質の合計が２重量％未満又は１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満であり、かつ残留溶媒及び水が２重量％未満又は１重量％未満、好ましくは０．７５重量％未満、より好ましくは０．５重量％未満、さらにより好ましくは０．２５重量％未満であることを意味する。
【０００８】
本発明によって、驚くべきことに、結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩が少なくとも２つの多形（以下、Ａ型及びＢ型と称す）で回収されることが分かった。本発明の特定の実施形態では、Ｂ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩が好ましい。なお上記Ｂ型は特に安定な多形であることが分かった。
【０００９】
図１及び図８には、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（以下、「Ａ型」と称す）のＸ線回折図を示す。上記Ｘ線図では、回折角２θを横軸（ｘ軸）に、ピーク強度を縦軸（ｙ軸）にプロットする。粉末Ｘ線回折パターンをＣｕ Ｋα線源（Ｋα１放射、波長λ＝１．５４０６０オングストローム）を用いてＳｃｉｎｔａｇ Ｘ１回折計で測定する。Ｘ線回折図において特徴的なピークが５．５°の回折角２θで確認され、ここでの相対強度は１００％である。特徴的なピークはさらに２．７°、１１．４°、１５．３°、１６．４°及び１７．３°で確認される。より広範囲では、Ａ型は、２．７°、５．５°、６．９°、７．４°、８．１°、１０．８°、１１．４°、１３．４°、１４．０°、１５．３°、１６．４°、１７．３°の回折角２θでの回折ピーク、又は図１若しくは図８に示されるような回折ピークにより特徴づけられてもよい。
【００１０】
【表１】
従って、Ａ型の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の多形が提供され、上記結晶形は、以下の回折角２θ（±０．５°）：２．７°、５．５°、６．９°、７．４°、８．１°、１０．８°、１１．４°、１３．４°、１４．０°、１５．３°、１６．４°、１７．３°のうち少なくとも１つの回折ピークにより、又は図１若しくは図８に示される少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴づけられる。当業者が認識する通り、回折の相対強度は、例えば使用する調製試料又は機器によって異なる可能性があり、また幾つかのピークは常に検出できる訳ではない。
【００１１】
図２には、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（以下、「Ｂ型」と称す）のＸ線回折図を示す。上記Ｘ線図を上述のように記録した。Ｘ線回折図において特徴的なピークが６．４°の屈折角２θで確認され、ここでの相対強度は１００％である。描線はさらに６．８°で、また１２．４°及び１７．５°で確認される。より広範囲では、Ｂ型は、３．２°、６．４°、６．８°、１２．４°及び１７．５°の回折角２θでの回折、又は図２に示されるような回折により特徴づけられてもよい。
【００１２】
【表２】
従って、Ｂ型の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の多形が提供され、上記結晶形は、以下の回折角２θ（±０．５°）：３．２°、６．４°、６．８°、１２．４°及び１７．５°のうち少なくとも１つの回折ピークにより、又は図２に示される少なくとも１つの特徴的なピークにより特徴づけられる。当業者が認識する通り、回折の相対強度は、例えば使用する調製試料又は機器によって異なる可能性があり、また幾つかの上記ピークは常に検出できる訳ではない。
【００１３】
本発明によれば、確認される回折角２θには、±０．１°、±０．２°、±０．３°、±０．５°のずれ、好ましくは上記屈折角の±１０％以内のずれが生じる可能性がある。
【００１４】
また、Ａ型は約９５℃〜１１５℃、又は約１００℃〜１１０℃、例えば約１０５℃の融解開始温度によって特徴づけることもでき、Ｂ型は約１１０℃〜１４０℃、又は約１２０℃〜約１４０℃での融解ピークによって、例えば約１２６℃若しくは約１３１℃の融解開始温度で特徴づけることができる。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２を用いたＤＳＣサーモグラムにより融点を測定することができる。ＤＳＣ（「示差走査熱量測定」）は動的示差熱量測定法である。この方法を用いて、熱反応、即ち吸熱反応が超高感度センサによって検出されるまで試料を加熱することでＡ及びＢ型の融解温度を測定できる。本明細書中に示された融点は、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ８２２装置を用いて求められ、１０℃／ｍｉｎの加熱速度（開始温度：３０℃）で、窒素雰囲気下、穴のあいた蓋が付いたアルミニウムるつぼ中において各試料の約１〜３ｍｇが測定される。当業者が認識する通り、融解温度は、例えば測定試料の純度によって異なることがある。±１０℃等のずれはまれなことではない。
【００１５】
図３には、Ｂ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＤＳＣ曲線を示す。図９には、Ａ型のＤＳＣ曲線を示す。
【００１６】
図４には、Ｂ型のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、Ｂｕｒｋｅｒ ＩＦＳ−５５を用いて記録した。試料はヌジョールで調製し、２つのＫＢｒ板の間に挟んだ。Ｂ型は、以下の主要なＩＲバンド：２９２５、２８５４、１７５０、１４５４により特徴づけられる。より広範囲では、以下のＩＲバンド：〜３３３１、３１６６、３１０９、２９２５、２８５４、〜２５００、２０００（ブロード）、１７５０、１７２１、１６５８、１６２４、１５５３、１４５４、１３７８、１０９７、１０５３、８０３、７７２、７５５により特徴づけられる。
【００１７】
図５には、非晶形のマレイン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１８】
一実施形態において、Ｂ型結晶形の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩は、水和しておらず、即ち無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）である。
【００１９】
１つの態様によれば、本発明は、本発明のマレイン酸塩を調製するプロセスであって、遊離塩基形態の化学式Ｉの化合物を適当なマレイン酸形態と反応させ、かつその結果得られた塩を上記反応混合液から回収するプロセスを提供する。本発明のプロセスは、従来の方法で、例えばＴＢＭＥ、メタノール、エタノール又はイソプロパノール等の適当な不活性溶媒中で反応させることで達成することができる。
【００２０】
本発明の別の態様によれば、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を結晶化するプロセスが提供される。結晶が形成される正確な条件は、経験的に決定することもでき、実際には、実施例１、２及び４に記載されるような結晶化条件等の幾つかの方法が好適である。
【００２１】
通常、結晶化誘導条件には、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は水、又はその混合液等の適当な結晶化誘導溶媒の使用が含まれる。非晶質化合物を上記溶媒に、通常１０℃以上の温度で溶解させるのが、好都合である。溶媒に１種以上の任意の非晶形の化合物、及びその溶媒和物（水和物、メタノラート、エタノラート又はイソプロパノラート等）を溶解させることによって、溶液を生成してもよい。その後、溶液からの変換により結晶を形成させてもよく、約０℃から溶媒の沸点までの温度で結晶化が起こる。溶解及び結晶化を種々の従来の方法で行ってもよい。例えば、非晶質化合物を１種の溶媒又は溶媒の混合液に溶解させてもよく、上記化合物は上記１種の溶媒又は溶媒の混合液に、高温ではすぐに溶解可能だが、低温ではほんの僅かしか溶解しない。高温での溶解の後、冷却が行われ、この冷却中に所望の結晶が溶液から結晶化する。冷却及び再加熱ステップを数回、例えば少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも５回行ってもよい。冷却及び再加熱の温度（差）は、例えば少なくとも５℃、少なくとも１０℃、又は少なくとも１５℃である。冷却／加熱サイクルにおける低温は、例えば１５℃未満、１０℃未満、５℃未満、又は０℃未満であってもよく、一方、高温は、例えば１５℃以上、２０℃以上、２５℃以上、又は３０℃以上であってもよい。
【００２２】
また、化合物を、好ましくは３０℃において少なくとも１重量％の量、容易に溶解可能な良溶媒と、上記化合物を、好ましくは３０℃において約０．０１重量％以下の量しか溶解しないような貧溶媒とを含む混合溶媒を用いてもよいが、ただし、その選択した溶媒混合液を用いて、低温、通常約０℃以上で混合液から結晶化が可能な場合に限られる。
【００２３】
或いは、異なる溶媒への結晶の溶解性の違いを用いてもよい。例えば、約３０℃において少なくとも１重量％の量の非晶質化合物を溶解可能な溶媒等の溶解性の高い良溶媒に上記化合物を溶解させて、その後、その溶液を、上記化合物を約３０℃において約０．０１重量％以下の量しか溶解しないような溶媒等の溶解性の低い貧溶媒と混合してもよい。このように、通常約０℃を上回る温度を維持しつつ、良溶媒中の化合物の溶液を貧溶媒に添加してもよいし、又は同様に通常約０℃を上回る温度を維持しつつ、貧溶媒を良溶媒中の化合物の溶液に添加してもよい。良溶媒の例としては、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等の低級アルコール、又はアセトンが挙げられよう。貧溶媒の例としては、例えば水が挙げられる。結晶化を約０℃〜約４０℃の温度で達成するのが好ましい。
【００２４】
本発明のプロセスの別の実施形態では、非晶質固体化合物は通常約０℃以上の温度で、その温度において上記化合物が完全には溶解しない溶媒、好ましくはほんの僅かしか溶解しないような溶媒に懸濁される。その結果、懸濁液では固体粒子が分散し、溶媒へのその溶解が不完全なままである。振盪したり、攪拌したりする等、振動によって上記固体を懸濁した状態に維持するのが好ましい。上記懸濁液を通常約０℃に、又はそれより高い温度に保つことにより、出発固体は結晶に変換される。好適な溶媒に懸濁させた非晶質固体化合物は、溶媒和物、例えば水和物、メタノラート又はエタノラートであってもよい。非晶質粉末は、溶媒和物を乾燥させることにより得ることもできる。
【００２５】
（入手できる場合には）結晶質の「種晶」を溶液に添加することにより、結晶化の誘導が可能である。
【００２６】
１つの態様において、本発明は、有効量の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形と、好適な基剤とを含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
一実施形態は、病原生物による温血動物、特にヒトの感染症の予防法又は治療法であって、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の非晶形又は結晶形を有効量で投与する方法を提供する。好ましい実施形態において、上記病原生物は、国際公開第２００５／１２１１６２号パンフレット中に開示される細菌性、真菌性又はウイルス性感染であり、別の好ましい実施形態においては、以下により引き起こされるウイルス性感染である：アデノウイルス、サイトメガロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、フラビウイルス科〔黄熱ウイルス及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）等〕、単純ヘルペス１型及び２型、帯状疱疹、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、麻疹、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、ポックスウイルス〔天然痘及びサル痘（ｍｏｎｋｅｙｐｏｄ）ウイルス等〕、ライノウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、出血熱を引き起こす多様な科のウイルス〔アレナウイルス科（ＬＣＭ、フニンウイルス、マチュポ（Ｍａｃｈｕｐ）ウイルス、ガナリトウイルス及びラッサ熱）、ブニヤウイルス科（ハンタウイルス属及びリフトバレー熱）、及びフィロウイルス科（エボラ及びマールブルクウイルス）等〕、一連のウイルス脳炎群〔ウエストナイルウイルス、ラクロスウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、キャサヌール（Ｋｙｓａｎｕｒ）フォレストウイルス、及びダニ媒介ウイルス群（例えばクリミア・コンゴ出血熱ウイルス）等〕。ＨＢＶ及びＨＣＶが特に好ましい。別の実施形態は、温血動物、特にヒトのサイトカインの免疫活性を調整する方法であって、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形を有効量で投与する方法を提供する。また、医療において使用するための、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形も提供される。また、病原体、特にウイルス、例えばＨＣＶ又はＨＢＶによる感染症の治療用の医薬品を製造するための、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形の使用も提供される。さらに、温血動物のサイトカインの免疫活性を調整する医薬品を製造するための、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形の使用も提供される。
【００２８】
本発明は、さらに以下を含む。
・本発明の塩又は結晶塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される基剤又は希釈剤とともに含む医薬組成物。
・化学式Ｉの化合物を遊離型で、又はマレイン酸付加塩の形態以外の薬学的に許容される塩（本発明の塩又は結晶塩から調製されたもの）の形態で含む医薬組成物。
・製薬として使用するための、本発明の塩又は結晶塩。
・医薬品の調製において使用するための、本発明の塩又は結晶塩。
・上記に説明したプロセスにより調製される全ての本発明の塩又は結晶塩。
・遊離塩基型の、又はマレイン酸付加塩の形態以外の塩（本発明の塩又は結晶塩から調製されたもの）の形態の化学式Ｉの塩又は結晶塩。
・遊離塩基型の、又は塩の形態の化学式Ｉの塩又は結晶塩による治療が可能な疾病、例えばウイルス病の治療薬（例えば、経口又は経静脈治療薬）の調製における本発明の化合物の使用。
・医薬組成物を調製するプロセスであって、本発明の塩又は結晶塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される基剤又は希釈剤とともに混合するプロセス。
・ＨＣＶ又はＨＢＶ感染等のウイルス病の予防的処置又は治療的処置の方法であって、上記処置を必要とする対象に本発明の塩又は結晶塩を治療上有効量で投与する方法。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（「Ａ型」と称す）のＸ線回折図を示す。
【図２−１】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（「Ｂ型」と称す）のＸ線回折図を示す。
【図２−２】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（「Ｂ型」と称す）のＸ線回折図を示す。
【図３】Ｂ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＤＳＣ曲線を示す。
【図４】Ｂ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図５】非晶形のマレイン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの非晶質塩基の水分収着曲線を示す。
【図７】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の水分収着曲線を示す。
【図８】５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の結晶形（「Ａ型」と称す）のＸ線回折図を示す。
【図９】Ａ型の結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＤＳＣ曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の結晶形は以下の実施例に従って合成されるが、下記実施例は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定しない。
【実施例１】
【００３１】
結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（Ａ型）
４０４ｍｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩基を１２ｍｌのＴＢＭＥにＲＴで溶解させ、次に１ｍｌのエタノールに溶解させた１２２ｍｇのマレイン酸を添加する。この結果、透明な溶液が得られる。外部温度＝−１８℃で冷却することで、非晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を沈殿させ、濾別する。その沈殿を５ｍｌのＴＢＭＥで洗滌して、洗滌液を母液に添加する。５℃の冷蔵庫中に数週間置くことで、母液と洗滌液を合わせた溶液から５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＡ型が少量、結晶化する。
【実施例２】
【００３２】
結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（Ｂ型）
１０ｌの二重壁容器において、３０３ｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩基を１０ｌのＴＢＭＥにＩＴ＝２５℃で溶解させる。次に、８２０ｍｌのエタノールに９７ｇのマレイン酸を溶解させた溶液をＩＴ＝２５℃で３０分以内に添加する。この添加の始まりと共に、沈殿が形成するものの、添加が終わる頃には溶解する。次に、ＩＴを２０℃まで下げ、その透明な溶液に、１５ｍｌのＴＢＭＥに懸濁（２分間の超音波処理）した３０ｍｇの、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を種晶として添加する。結果として得られた懸濁液をｔ−プログラム（５℃まで冷却し、１℃／ｈで２０℃まで再加熱する操作を３回行う）によってエージングする。最後の冷却ステップ後、懸濁液を濾過し、１ｌのＴＢＭＥで洗滌する。４０℃の真空オーブン中で一晩中乾燥させることにより、３０７．４２ｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（理論収率の７８％）が白色結晶固体として得られる。ｘｒｐｄ（粉末Ｘ線回折）によれば、上記塩にはＢ型しか含まれない。
【実施例３】
【００３３】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの非晶質塩基の水分収着曲線（図６）
【表３】
【００３４】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩の水分収着曲線（図７）
【表４】
【実施例４】
【００３５】
結晶質の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（Ａ型）
１．２７ｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン塩基を、ＴＢＭＥ１２ｍｌ及びエタノール２ｍｌ中にＩＴ＝２５℃で溶解させて、透明な溶液を得る。次に、１．２１ｇのマレイン酸をエタノール３ｍｌ及びＴＢＭＥ５ｍｌ中に溶解させた溶液をＩＴ＝２５℃で調製する。上記２つの溶液をＩＴ＝２５℃で混合して、濁った溶液を得る。この溶液は、攪拌すると透明になる。その透明な溶液の温度を４〜６℃にまで移動させ、この温度に１０〜１２時間保つ。懸濁液を濾過し、固形物を４０℃／２〜１０ｍｂａｒの真空オーブン中で一晩中乾燥させることにより、１．５９ｇの５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩（理論収率の９６％）が白色結晶固体として得られる。ｘｒｐｄによれば、上記塩にはＡ型が含まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩。
【請求項２】
非晶形の、請求項２に記載の塩。
【請求項３】
結晶形の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩。
【請求項４】
Ａ型結晶形の、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
Ｂ型結晶形の、請求項３に記載の塩。
【請求項６】
前記結晶形はＡ型とＢ型との混合である、
結晶形の、請求項３に記載の塩。
【請求項７】
Ｘ線回折において５．５°±０．５°の屈折角２θでピークを示す、
請求項３、４又は６に記載の結晶塩。
【請求項８】
Ｘ線回折において２．７°、５．５°、６．９°、７．４°、８．１°、１０．８°、１１．４°、１３．４°、１４．０°、１５．３°、１６．４°、若しくは１７．３°（±０．５°）の屈折角２θで少なくとも１つのピークを示すか；又は図１若しくは図８（±０．５°）に示される少なくとも１つのピークを示す、
請求項３、４又は６に記載の結晶塩。
【請求項９】
Ｘ線回折において６．４°±０．５°の屈折角２θでピークを示す、
請求項３、５又は６に記載の結晶塩。
【請求項１０】
Ｘ線回折において３．２°、６．４°、６．８°、１２．４°、若しくは１７．５°（±０．５°）の屈折角２θで少なくとも１つのピークを示すか；又は図２（±０．５°）に示されるような少なくとも１つのピークを示す、
請求項３、５又は６に記載の結晶塩。
【請求項１１】
実質的に純粋な形態である、
請求項１〜１０に記載の塩又は結晶塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を調製するプロセスであって、
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンをリンゴ酸と反応させ、かつ
その結果得られた塩を前記反応混合液から回収する
プロセス。
【請求項１３】
請求項２〜１１に記載の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの結晶質マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの非晶質マレイン酸塩を結晶化誘導条件下でその含有溶液から適切に変換する
プロセス。
【請求項１４】
請求項２〜１１に記載の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの結晶質マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンとマレイン酸とを適当な溶媒に溶解させるステップと、
所望により、その溶液に種晶として５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を添加するステップと、
少なくとも５℃になるように前記溶液を少なくとも１回冷却し、かつ少なくとも５℃になるように前記溶液を少なくとも１回再加熱するステップと
を含むプロセス。
【請求項１５】
請求項３〜１３に記載の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの結晶質マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
ＴＢＭＥを含む溶液中で５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を結晶化又は再結晶化するステップ
を含むプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜１１に記載のマレイン酸塩又はマレイン酸塩の結晶形を含む
医薬組成物。
【請求項１７】
病原体による感染症の治療法であって、
請求項１〜１１に記載のマレイン酸塩又はマレイン酸塩の結晶形を治療上有効量で、必要とする患者に投与する
治療法。
【請求項１８】
医療において使用するための、請求項１〜１１に記載のマレイン酸塩又はマレイン酸塩の結晶形。
【請求項１９】
病原体による感染症の治療用の医薬品を製造するための、請求項１〜１１に記載のマレイン酸塩又はマレイン酸塩の結晶形の使用。
【請求項２０】
前記病原体はウイルス、特にＨＣＶ又はＨＢＶである、請求項１９に記載の使用。
【請求項１】
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩。
【請求項２】
非晶形の、請求項２に記載の塩。
【請求項３】
結晶形の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩。
【請求項４】
Ａ型結晶形の、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
Ｂ型結晶形の、請求項３に記載の塩。
【請求項６】
前記結晶形はＡ型とＢ型との混合である、
結晶形の、請求項３に記載の塩。
【請求項７】
Ｘ線回折において５．５°±０．５°の屈折角２θでピークを示す、
請求項３、４又は６に記載の結晶塩。
【請求項８】
Ｘ線回折において２．７°、５．５°、６．９°、７．４°、８．１°、１０．８°、１１．４°、１３．４°、１４．０°、１５．３°、１６．４°、若しくは１７．３°（±０．５°）の屈折角２θで少なくとも１つのピークを示すか；又は図１若しくは図８（±０．５°）に示される少なくとも１つのピークを示す、
請求項３、４又は６に記載の結晶塩。
【請求項９】
Ｘ線回折において６．４°±０．５°の屈折角２θでピークを示す、
請求項３、５又は６に記載の結晶塩。
【請求項１０】
Ｘ線回折において３．２°、６．４°、６．８°、１２．４°、若しくは１７．５°（±０．５°）の屈折角２θで少なくとも１つのピークを示すか；又は図２（±０．５°）に示されるような少なくとも１つのピークを示す、
請求項３、５又は６に記載の結晶塩。
【請求項１１】
実質的に純粋な形態である、
請求項１〜１０に記載の塩又は結晶塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を調製するプロセスであって、
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンをリンゴ酸と反応させ、かつ
その結果得られた塩を前記反応混合液から回収する
プロセス。
【請求項１３】
請求項２〜１１に記載の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの結晶質マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの非晶質マレイン酸塩を結晶化誘導条件下でその含有溶液から適切に変換する
プロセス。
【請求項１４】
請求項２〜１１に記載の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの結晶質マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンとマレイン酸とを適当な溶媒に溶解させるステップと、
所望により、その溶液に種晶として５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を添加するステップと、
少なくとも５℃になるように前記溶液を少なくとも１回冷却し、かつ少なくとも５℃になるように前記溶液を少なくとも１回再加熱するステップと
を含むプロセス。
【請求項１５】
請求項３〜１３に記載の、５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの結晶質マレイン酸塩を調製するプロセスであって、
ＴＢＭＥを含む溶液中で５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩を結晶化又は再結晶化するステップ
を含むプロセス。
【請求項１６】
請求項１〜１１に記載のマレイン酸塩又はマレイン酸塩の結晶形を含む
医薬組成物。
【請求項１７】
病原体による感染症の治療法であって、
請求項１〜１１に記載のマレイン酸塩又はマレイン酸塩の結晶形を治療上有効量で、必要とする患者に投与する
治療法。
【請求項１８】
医療において使用するための、請求項１〜１１に記載のマレイン酸塩又はマレイン酸塩の結晶形。
【請求項１９】
病原体による感染症の治療用の医薬品を製造するための、請求項１〜１１に記載のマレイン酸塩又はマレイン酸塩の結晶形の使用。
【請求項２０】
前記病原体はウイルス、特にＨＣＶ又はＨＢＶである、請求項１９に記載の使用。
【図１】
【図２−１】
【図２−２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２−１】
【図２−２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００９−５３７６０３（Ｐ２００９−５３７６０３Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１１５０２（Ｐ２００９−５１１５０２）
【出願日】平成１９年５月２１日（２００７．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４８９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３５１３４
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０４２０４４４３）アナディス ファーマシューティカルズ インク (13)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２９日（２００９．１０．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年５月２１日（２００７．５．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５４８９９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３５１３４
【国際公開日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【出願人】（５０４２０４４４３）アナディス ファーマシューティカルズ インク (13)
【Ｆターム（参考）】
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