５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを合成するための新規な方法
【課題】 ５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの新規な製造法を提供する。
【解決手段】化合物（７）
と他の化合物を溶媒中で水を除きながら反応させることからなる方法。
【解決手段】化合物（７）
と他の化合物を溶媒中で水を除きながら反応させることからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを製造するための改良合成であって、シアノ酢酸メチルが８操作又はそれより少ない操作で望まれる生成物に、並びに、本方法において用いられる他の価値ある中間体に転化される合成が記載される。
【背景技術】
【０００２】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドは、化学名［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物によって知られるリピトール（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム）の合成における価値ある中間体である。前述の化合物は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤として有用であり、従って、脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用である。
【０００３】
参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第４，６８１，８９３号は、ｔｒａｎｓ（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを包含する一定のｔｒａｎｓ−６−［２−（３−又は４−カルボキサミド置換ピロール−１−イル）アルキル］−４−ヒドロキシピラン−２−オンを開示している。
参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，２７３，９９５号は、ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの開環した酸の（Ｒ，Ｒ）形態を有する鏡像異性体、即ち、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸を開示している。
参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，００３，０８０号；第５，０９７，０４５号；第５，１０３，０２４号；第５，１２４，４８２号；第５，１４９，８３７号；第５，１５５，２５１号；第５，２１６，１７４号；第５，２４５，０４７号；第５，２４８，７９３号；第５，２８０，１２６号；第５，３９７，７９２号；第５，３４２，９５２号；第５，２９８，６２７号；第５，４４６，０５４号；第５，４７０，９８１号；第５，４８９，６９０号；第５，４８９，６９１号；第５，５１０，４８８号；第５，９９８，６３３号；及び第６，０８７，５１１号は、アトルバスタチンを製造するための種々の方法及び鍵となる中間体を開示している。
アトルバスタチンカルシウムの結晶形は、参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，９６９，１５６号及び第６，１２１，４６１号中に開示されている。
【０００４】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１
Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを製造するための合成操作は、米国特許第５，２７３，９９５号中に開示されている。
β−ケトエステル並びにβ−ジケトンの不斉還元は、有機合成において充分に確立された変換である。しかしながら、１，３，５−トリカルボニル系の場合においてはこれら反応の複雑さは増大するので、しばしば僅かな収率及び僅かな立体選択性しか得られない。事実、Saburi (Tetrahedron, 1997,1993; 49) 及び Carpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421) による研究により、独立して、ジケトエステル不斉水素化にてついての低〜中程度のジアステレオ及び／又はエナンチオ選択性が証明されている。更に、先行技術における方法は高圧の水素化及び長い反応時間を必要とするという事実は、これら操作を、非実用的で、大規模製造方法に適用できないものにしている。
【０００５】
しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、そして意外にも、本発明のジオールエステルである（Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸エステルが、対応する１，３，５−トリカルボニル前駆体から、プロトン酸のような二次的活性化剤の存在下で、キラルで非ラセミ体のジホスフィンリガンドを利用する温和で効率的なルテニウム触媒不斉水素化反応を介した高度に立体選択的なやり方で、直接得られ得ることを見出した。
本発明の目的は、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを製造するための短くて効率的な方法である。本方法は、高価なキラル原料（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル）、及び低温ジアステレオ選択的ボラン還元の使用を回避する。更に、本方法と先行技術の方法に共通する重要なＰａａｌ−Ｋｎｏｒｒ縮合工程が、反応時間の有意な減少を通じて改良された。
従って、本方法は、先行技術の方法にまさる有意な利点を有し、そして大規模合成に適用できるものである。
【発明の要旨】
【０００６】
従って、本発明の第一の側面は、式（１３）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
の化合物を製造するための改良方法であって：
（ａ）式（１）
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。）の化合物を、溶媒中で、式（２）：
Ｒ1−Ｈ （２）
（式中、Ｒ1は、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1は、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4））−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物と反応させて、式（３）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｂ）式（３）の化合物を、触媒及び強酸の存在下で溶媒中で、水素と反応させて、式（４）：
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＴｓＯ、ＭｓＯ又はＨＳＯ4であり、そして、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｃ）式（４）の化合物を、溶媒中で塩基と反応させてから、溶媒中の式（５）：
Ｒ−ＣＯ2Ｈ （５）
（式中、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物を加えて、式（６）
【００１４】
【化５】
【００１５】
（式中、Ｒ及びＲ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｄ）式（６）の化合物を、化合物（７）：
【００１６】
【化６】
と、溶媒中で水を除きながら反応させて、式（８）：
【００１７】
【化７】
【００１８】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｅ）式（８）の化合物を、溶媒中で強塩基の存在下で、式（９）：
【００１９】
【化８】
【００２０】
（式中、Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウム又はアルミニウムであり、そしてＲ1は、上で定義された通りである。）
の化合物と反応させて、式（１０）：
【００２１】
【化９】
【００２２】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｆ）式（１０）の化合物を、触媒の存在下で、溶媒中、酸の存在下で、水素と反応させて、式（１１）
【００２３】
【化１０】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りであるか又は、式（１１ａ）：
【００２４】
【化１１】
の化合物である。）
の化合物を与え；
（ｇ）式（１１ｂ）：
【００２５】
【化１２】
【００２６】
（式中、Ｒ1aは、ＯＨ、ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1aは、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物を、溶媒中で酸の存在下で反応させてから、溶媒中で、塩基、アシル化剤及びアシル化触媒と反応させて、式（１２）：
【００２７】
【化１３】
【００２８】
の化合物を与え；そして
（ｈ）式（１２）の化合物を、ＨＯ−Ｍ（Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウム又はアルミニウムである。）と、式（１７）又は（１７ｂ）：
ＨＯＣＨ2−アリール （１７） 又は ＨＯ−アリル （１７ｂ）
のアルコール中で、又は、式（１６）又は（１６ｂ）：
【００２９】
【化１４】
【００３０】
（式中、Ｍは、上で定義された通りである。）
の化合物と、式（１７）又は（１７ｂ）のアルコール中で（式（１６）又は（１６ｂ）と（１７）又は（１７ｂ）の化合物中のアリール又はアリルは同じものである。）溶媒中で反応させてから、触媒及び酸の存在下で水素を加えて、式（１３）の化合物を与える工程を含んでなる方法である。
本発明の第二の側面は、式（８）：
【００３１】
【化１５】
【００３２】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を製造するための改良方法であって：
式（４）：
【化１６】
【００３３】
（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＴｓＯ、ＭｓＯ又はＨＳＯ4であり、そして、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を、式（２０）：
【００３４】
【化１７】
【００３５】
（式中、Ｒ及びＭは、上で定義された通りである。）
の化合物と、化合物（７）：
【化１８】
【００３６】
と、溶媒中で水を除きながら反応させて、式（８）の化合物を与えることを含んでなる方法である。
本発明の第３の側面は、化合物（１３）：
【００３７】
【化１９】
【００３８】
を製造するための改良方法であって：
（ａ）式（１１）の化合物を、式（１５）：
【化２０】
【００３９】
（式中、Ｒ5及びＲ5aは、独立して同じか異なっていて、メチル、エチル又は−（ＣＨ2)n−（ｎは２〜４の整数である。）であり、そして、Ｒは、上で定義された通りである。）のアセタールと、溶媒中で酸の存在下で反応させてから、塩基の存在下で先のアセタールに対応するアルデヒドを加えて、式（１４）：
【００４０】
【化２１】
【００４１】
（式中、Ｒ1及びＲは、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｂ）式（１４）の化合物を、親核性溶媒中で酸の存在下で反応させるか、又は場合によって触媒及び酸の存在下で、溶媒中で水素と反応させて、式（１３）の化合物を与え；あるいは
（ｃ）式（１１）又は（１１ａ）の化合物を、非親核性溶媒中で酸の存在下で反応させて、式（１３）の化合物を与える工程を含んでなる方法である。
本発明の第４の側面は、式（１１ｂ）：
【００４２】
【化２２】
【００４３】
（式中、Ｒ1aは、ＯＨ、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1aは、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。）
の化合物を製造するための方法であって：
（ａ）式（１０）：
【００４４】
【化２３】
【００４５】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を、触媒の存在下、溶媒中で、酸の存在下で、１モルの水素と反応させて、式（１８）及び／又は（１８ａ）：
【００４６】
【化２４】
【００４７】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；そして
（ｂ）式（１８）又は（１８ａ）の化合物のいずれかを、触媒の存在下、溶媒中で、酸の存在下で、水素と反応させて、式（１１ｂ）の化合物を与える工程を含んでなる方法である。
本発明の第５の側面は、式（６）：
【００４８】
【化２５】
【００４９】
（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり、そして、Ｒ1は、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1は、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4））−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物である。
特に好ましいものは、ＲがＰｈＣＨ2−又は（ＣＨ3)3−Ｃ−であり、Ｒ1が
【００５０】
【化２６】
である、式（６）の化合物である。
特により好ましいものは、ＲがＰｈＣＨ2−であり、Ｒ1が
【００５１】
【化２７】
である、式（６）の化合物である。
本発明の第６の側面は、式（８）：
【００５２】
【化２８】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物である。
特に好ましいものは、Ｒ1が
【００５３】
【化２９】
である、式（８）の化合物である。
本発明の第７の側面は、式（１０）：
【００５４】
【化３０】
【００５５】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましいものは、Ｒ1が−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−エチル、
−Ｏ−メチル、
【００５６】
【化３１】
又は−ＮＭｅ2である、式（１０）の化合物である。
本発明の第８の側面は、式（１２）：
【００５７】
【化３２】
の化合物である。
本発明の第９の側面は、式（１８）：
【００５８】
【化３３】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましいのものは、Ｒ1が−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−エチル
、−Ｏ−メチル、
【００５９】
【化３４】
又は−ＮＭｅ2である、式（１８）の化合物である。
本発明の第１０の側面は、式（１８ａ）：
【００６０】
【化３５】
【００６１】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましいものは、Ｒ1が−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−エチル、
−Ｏ−メチル、
【００６２】
【化３６】
又は−ＮＭｅ2である、式（１８）の化合物である。
【発明の詳しい説明】
【００６３】
“アルキル”という用語は、１〜８炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意
味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。
“アルコキシ”及び“チオアルコキシ”は、“アルキル”については上で定義された通りである１〜６炭素原子のＯ−アルキル又はＳ−アルキルである。
“シクロアルキル”という用語は、３〜８炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。
“アリール”という用語は、フェニル基；フェニルアルキル基；上で定義されたアルキル、上で定義されたアルコキシ、上で定義されたチオアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルについては上で定義された通りであるジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルが上で定義された通りである−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル)2、−（ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)2（ｎ2は１〜５の整数であり、アルキルは上で定義された通りである。）、及び、アルキルとｎ2が上で定義された通りである−（ＣＨ2)n2−Ｎ（アルキル）−Ｃ
（Ｏ）−アルキルから選択される１〜４の置換基によって置換されたフェニル基である、芳香族基を意味する。
【００６４】
“アリル”という用語は、３〜８炭素原子の炭化水素基であって、２位炭素と３位炭素の間に二重結合を含有し、未置換であるか、又は上に定義されたアルキル又はアリールから選択される１〜３の置換基によってその二重結合を含有する炭素上で置換された炭化水素基を意味し、例えば、プロペニル、２−ブテニル、シンナミル等が含まれる。
“アリールアルキル”という用語は、アリール及びアルキルが上で定義された通りである、アルキル基に付いた芳香族基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、（４−クロロフェニル）メチル等を意味する。
“アルカリ金属”は、周期律表のＩＡ族の金属であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等が含まれる。
“アルカリ土類金属”は、周期律表のＩＩＡ族の金属であり、例えば、カルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウム等が含まれる。
【００６５】
“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のへテロ原子を含有する、場合によってベンゼン環に縮合してもよい５員及び６員ヘテロ芳香族基を意味し、例えば、上で定義されたアルキル、上で定義されたアルコキシ、上で定義されたチオアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルが上で定義された通りであるジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルが上で定義された通りである−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル)2、−（ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)2（ｎ2は１〜５の整数であって、アルキルは上で定義された通りである。）、及びアルキルとｎ2は上で定義された通りである−（ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択される置換基によって場合により置換
された、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−又は４−ピリジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、又は２−又は５−チアジアゾリル等であるヘテロ芳香族基が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、並びに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等のような無毒性有機酸等から誘導される塩が含まれる。従って、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜流酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。やはり意図されるものは、アルギニン塩等のようなアミノ酸の塩、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩 (例えば、Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1 を参照) である。
【００６７】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、慣用的なやり方でそのフリー塩基形態を十分な量の望まれる酸と接触させて塩を生成することによって製造される。そのフリー塩基形態は、慣用的なやり方でその塩形態を塩基に接触させてフリー塩基を単離することによって再生され得る。それらフリー塩基形態は、極性溶媒中の溶解性のような一定の物理的特性においてそれらそれぞれの塩形態と多少異なるが、他の点では、それら塩は、本発明の目的のためのそれらそれぞれのフリー塩基と等価である。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンと形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適するアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである (例えば、Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts," J. of Pharma Sci., 1977; 66: 1 を
参照)。
【００６８】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、慣用的なやり方でそのフリー酸形態を十分な量の望まれる塩基に接触させてその塩を生成することによって製造される。そのフリー酸形態は、慣用的なやり方でその塩形態を酸と接触させてフリー酸を単離することによって再生されうる。それらフリー酸形態は、極性溶媒中の溶解性のような一定の物理的特性においてそれらそれぞれの塩形態と多少異なるが、他の点では、それら塩は、本発明の目的のためのそれらそれぞれのフリー酸と等価である。
更に、本発明の化合物は、未溶媒和形態でも、並びに、水和形態を包含する溶媒和形態でも存在し得る。一般に、水和形態を包含するそれら溶媒和形態は、未溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６９】
次のリストは、スキーム及びテキスト内で使用されている略語及び頭字語を含有する：
Ｈ2ＳＯ4：硫酸
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｔＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
Ｐｔ／Ｃ：炭素担持白金
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
Ｈ2：水素
ＨＣｌ：塩酸
Ｈｇ：水銀
ｐｓｉ：ポンド毎平方インチ
ｉＰｒＯＨ（ＩＰＡ）：イソプロピルアルコール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＣＨ2Ｃ１2：ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔ−ブトキシド
ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム
ＢｎＯＨ：ベンジルアルコール
Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ：炭素担持水酸化パラジウム
Ｈ2Ｏ：水
ＰｉｖＯＨ：ピバル酸
ＰｈＣＨＯ：ベンズアルデヒド
ＰｈＣＨ3：トルエン
ＣＤＣ１3：重水素化クロロホルム
ＢｎＯＮａ：ナトリウムベンジレート
ＮＨ4ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＰｈＣＨ(ＯＭｅ)2：ベンズアルデヒドジメチルアセタール
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
ｐＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸
ＣＳＡ：カンファースルホン酸
Ｐｈ：フェニル
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＫＨ：水素化カリウム
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｔＢｕＯＨ（ＨＯｔＢｕ）：ｔ−ブタノール
ＰｈＣＨ2ＣＯ2Ｈ：フェニル酢酸
ＮａＮＨ2：ナトリウムアミド
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
Ｐｄ／Ａ１2Ｏ3：アルミナ担持パラジウム
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＤＣ：直接化学イオン化
1Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光法
13Ｃ ＮＭＲ：13炭素核磁気共鳴分光法
ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（＋）−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ：[（Ｒ）−（＋）−５，５’ジクロロ−６，６’−ジメ
トキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル]−ビス−ジフェニルホスフィン
Ｃ２−ＴｕｎａＰｈｏｓ：［（１２ａＲ）−６，７−ジヒドロジベンゾ［ｅ，ｇ］［１，４］ジオキソシン−１，１２−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン
Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓ：［（１４ａＲ）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］［１，６］ジオキセシン−１，１４−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン
ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ：［（１Ｓ）−（−）−６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン
ｐ−シメン：４−イソプロピルトルエン
ｅｅ：エナンチオマー過剰率
ＨＲＭＳ 高分解質量分析法
ｍ／ｚ 質量の電荷に対する比率
tＲ 保持時間
本発明の方法は、それの第１の側面では、式（１３）：
【００７０】
【化３７】
【００７１】
の化合物を製造するための、新規で改良された経済的で商業的に実施できる方法である。
第１の側面にける本発明の方法が、スキーム１で概説される。かくして、Ｒが、アルキル、アリール，アリールアルキル又はヘテロアリールである、式（１）の化合物は、例えば、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒中で、Ｒ1が、ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1が、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4））−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4が１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａが、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして、
Ｒが上で定義された通りである、式（２）の化合物と反応されて、Ｒ1が上で定義された
通りである式（３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、メチルｔ−ブチルエーテル中で、Ｒ1−Ｈがモルホリンである式（２）の化合物と行われる。
【００７２】
式（３）の化合物は、例えば、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で、例えば、強酸のような酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の存在下で、水素と（場合によって、その還元は、スポンジＮｉ／ＮＨ4ＯＨ
、金属水素化物等で行われて、式（４）の化合物のフリー塩基を与える）、例えば、メタ
ノール、エタノール等のような溶媒中で反応されて、Ｙが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＴｓＯ、ＭｓＯ又はＨＳＯ4であり、Ｒ1が上で定義された通りである式（４）の化合物を与える。
好ましくは、その反応は、Ｐｔ／Ｃ、塩酸及び水素の存在下で、メタノール中で行われる。
式（４）の化合物は、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒や、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のようなアルコールの中で、例えば、ナトリウムメトキシド等のような塩基と反応されて、そのフリー塩基を与えた後に、例えば、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン等のような溶媒中で、Ｒが上で定義された通りである式（５）の化合物と反応されて、Ｒが上で定義された通りである式（６）の化合物を与える。場合によって、式（４）の化合物のフリー塩基が、式（５）の化合物と反応されて、式（６）の化合物をもたらしてもよい。好ましくは、その反応は、メチルｔ−ブチルエーテル及びメタノール中でナトリウムメトキシドで行われてそのフリー塩基をもたらした後に、テトラヒドロフラン中でフェニル酢酸
（phenylacetic） と反応される。
【００７３】
式（６）の化合物は、例えば、プロトン性、非プロトン性、極性又は非極性溶媒のような溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等の中で、例えば、モレキュラーシーブ等のような化学乾燥剤を用いて、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを用いて、又は、例えばトルエン等のような適する溶媒での共沸蒸留を用いて、水を除きながら、式（７）の化合物と反応されて、Ｒ1が上で定義された通りである式（８）の化合物を与える。好ましくは、
その反応は、テトラヒドロフラン中で、活性化された３Ａモレキュラーシーブで行われる。
式（８）の化合物は、例えば、非反応性で非プロトン性の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等のような溶媒中で、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等のような強塩基の存在下で、Ｍが、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウム又はアルミニウムであり、Ｒ1が上で定義された通りである、式（９）の化合物と反応さ
れて、Ｒ1が上で定義された通りである、式（１０）の化合物を与える。好ましくは、そ
の反応は、Ｍがナトリウムである式（９）の化合物と行われ、塩基はｎ−ブチルリチウムであり、そして溶媒はテトラヒドロフランである。
【００７４】
スキーム１中の式（１０）の化合物のカルボニルは、ケト形態で示されている。しかしながら、式（１０）の化合物は“ケト−エノール”互変異性を受けるので、本発明の範囲内に包含される幾つかの互変異性形態で存在することができる。
式（１０）の化合物は、例えば、キラルで非ラセミ体のルテニウム（II）−ジホスフィン錯体等のような触媒の存在下で水素で処理される。例えば、［ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）］ルテニウム（II）オリゴマーのようなルテニウム触媒前駆体と、［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］のようなキラルジホスフィンリガンドである。しかしながら、キラルで非ラセミ体のルテニウム（II）／ジホスフィンのいずれの組み合わせも、この還元反応において使用され得る。例えば、ルテニウム（II）触媒前駆体には、［ジブロモ（１，５−シクロオクタジエン）］ルテニウム（II）ダイマー、［ビス（２−メタニル）シクロオクタ−１，５−ジエン］ルテニウム（II）錯体及び［ジクロロ（ｐ−シメン）］ルテニウム（II）ダイマー等が含まれる。効果的なキラルジホスフィンリガンドの例には、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン、トリクロロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）誘導体、４，４’−ビジベンゾフラン−３，３’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）、６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン、［５，５’−ジクロロ−６，６’−ジ
メトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン及び１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）誘導対等が含まれ、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のような溶媒中で、場合によって、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等のような共溶媒の存在下で、例えば、塩酸、臭化水素酸、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）イオン交換樹脂等のような酸の存在下で、Ｒ1が上
で定義された通りである式（１１）の化合物又は式（１１ａ）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、メタノール中、臭化水素酸の存在下で、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（II）ダイマーと［（Ｒ）−（＋）−５，５’−ジクロロ−６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィンで行われる。
【００７５】
式（１１ｂ）（式中、Ｒ1aは、ＯＨ、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1aは、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そし
て、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。）の化合物は、例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような非親核性溶媒中で、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、塩化水素等のような酸と反応されてから、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等のような塩基と、例えば、無水酢酸、塩化ベンゾイル、クロロ蟻酸ベンジル等のようなアシル化剤とで、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応されて、式（１２）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、トルエン中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われてから、トルエン中で、トリエチルアミン、無水酢酸及び４−ジメチルアミノピリジンで処理される。
【００７６】
式（１２）の化合物は、Ｍが、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウム又はアルミニウムであるＨＯ−Ｍと、式（１７）又は（１７ｂ）のアルコール中で、又はＭが上で定義された通りである式（１６）又は（１６ｂ）の化合物と、式（１７）又は（１７ｂ）のアルコール中で（式（１６）又は（１６ｂ）と（１７）又は（１７ｂ）の化合物中のアリール又はアリルは同じものである。）、例えば、非親核性溶媒のような任意の共溶媒、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の中で反応されてから、例えば、Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3等のような触媒の存在下で、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等のような酸の存在下で、水素が加えられて、式（１３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、ベンジルア
ルコール中で水酸化ナトリウムで行われてから、Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ及び硫酸の存在下で水素化される。
【００７７】
第２の側面における本発明の方法がスキーム２に概説されている。かくして、スキーム１に記載されたように製造された式（４）の化合物は、例えば、モレキュラーシーブ等のような化学乾燥剤を用いて、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを用いて、又は、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等のような適する溶媒での共沸蒸留を用いて、水を除きながら、Ｒ及びＭが上で定義された通りである式（２０）の化合物と、式（７）の化合物とで反応されて、Ｒ1が上で定義された通りである式（８）の化合物を与える。好まし
くは、その反応は、活性化された３Ａモレキュラーシーブの存在下で、テトラヒドロフラン中で、ＲがＰｈＣＨ2であり、Ｍがナトリウムである式（２０）の化合物と行われる。
第３の側面における本発明の方法がスキーム３中に概説されている。かくして、式（１１）の化合物は、Ｒ5及びＲ5aが、独立して同じか異なっていて、メチル、エチル又は−
（ＣＨ2)n−（ｎは、２〜４の整数である。）であり、そして、Ｒが上で定義された通り
である式（１５）のアセタールと、例えば、塩酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸等のような酸の存在下で、例えば、トルエン、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒中で反応されてから、例えば、非親核性塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等のような強塩基の存在下で、式（１５）の先のアセタールに対応するアルデヒドが加えられて、Ｒ1及びＲが上で定義され
た通りである式（１４）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、トルエン中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でベンズアルデヒドジメチルアセタールと行われてから、テトラヒドロフラン中でベンズアルデヒド及びカリウムｔ−ブトキシドが加えられる。
【００７８】
式（１４）の化合物は、例えば、炭素担持パラジウム又は炭素担持白金等のような触媒の存在下で、例えば、塩酸等のような酸の存在下で、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル等のような溶媒と、例えば、メタノール、エタノール等のようなアルコール中で、水素と反応されて、式（１３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、トルエン中で、炭素担持白金、メタノール、塩酸の存在下で行われる。
場合によって、式（１４）の化合物は、例えば、トルエン、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒中で、例えば、塩酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸等のような酸と反応されて、式（１３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、塩化メチレン中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われる。
あるいは、式（１１）の化合物は、例えば、トルエン、アセトニトリル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のような非親核性溶媒中で、例えば、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような酸と反応されて、式（１３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、トルエン中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われる。
【００７９】
第４の側面における本発明の方法がスキーム４中に概説されている。かくして、Ｒ1が
上で定義された通りである式（１０）の化合物は、式（１０）の化合物から式（１１）の化合物への転化について上に記載された方法を用いて、触媒の存在下で１モル当量の水素と反応されて、Ｒ1が上で定義された通りである式（１８）又は式（１８ａ）の化合物の
いずれか又はそれらの混合物を与える。式（１８）及び（１８ａ）の化合物の混合物は、例えば、クロマトフラフィー等のような慣用的な方法を用いて分離され得る。好ましくは、式（１８）及び（１８ａ）の化合物の混合物は、ＨＰＬＣを用いて分離される。
式（１８）若しくは（１８ａ）の化合物又はそれらの混合物は、式（１１）の化合物を製造するための上に記載された触媒の存在下で水素と反応されて、Ｒ1aが上で定義された
通りである式（１１ｂ）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、少なくとも１モル当量の水素を用いて行われる。
式（１３）の化合物は、米国特許第５，２７３，９９５号及び第５，９６９，１５６号中に開示されている操作を用いてアトルバスタチンカルシウム（１９）に転化されうる。
次の非限定的実施例は、本発明の化合物を製造するための本発明者らの好ましい方法を例示する。
【００８０】
【化３８】
【００８１】
【化３９】
【００８２】
【化４０】
【００８３】
【化４１】
【００８４】
【実施例】
【００８５】
実施例１
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
工程１：３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオニトリル
【００８６】
【化４２】
【００８７】
還流冷却管、窒素流入口及びメカニカルスターラーを備えた、窒素で不活性化された反応器に、モルホリン（１．２ｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（１．０ｍｏｌ）及びＭｔＢＥ（５２ｍＬ）が充填される。その均一な溶液は約５５℃に加熱され、そしてその温度で１２〜１８時間攪拌される。ＭｔＢＥ（３３ｍＬ）が約１５分かけて加えられて、その溶液は５０℃を下回る温度までゆっくり冷却され、核形成がはっきり見えることとなる。追加のＭｔＢＥ（６６ｍＬ）が１時間かけて加えられる。この間、その反応液は周囲温度近くに冷却される。ＭｔＢＥの添加を完了した後、その反応液は攪拌されながら約０℃まで冷却される。生じた沈殿物は濾過を介して集められ、そしてそのケーキは追加のＭｔＢＥ（約４０ｍＬ）で洗浄される。その固体が真空下で約４５℃で乾燥されて、３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオニトリル（１３９ｇ）を与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程において使用される。
m/z（APCI(m+1)）154.9; C7H10N2O2 についての計算値 154.07.
【００８８】
工程２：３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；塩酸塩
【化４３】
【００８９】
窒素不活性化反応器に、５％Ｐｔ−Ｃ（４３ｇ；５８％水湿潤品 (water wet)）が充填されて、その後に３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオニトリル（２．８ｍｏｌ）が充填される。ＭｅＯＨ（３．４Ｌ）と１２ＮＨＣｌ（３．０８ｍｏｌ）の溶液が約２５℃の内温を維持するような速度で加えられる。その容器とそれの内容物は３回のＮ2
圧力パージ（５０ｐｓｉ）を介して脱気される。その雰囲気は３回のＨ2圧力パージ（５
０ｐｓｉ）を介して水素に交換されて、その反応液は、約２５℃で、維持された水素の圧力（５０ｐｓｉ）の下、約２４時間勢いよく攪拌される。そのＨ2圧は、開放されてＮ2で置換される。その反応液は、フィルター剤に通されてから、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄される。その反応液は真空中で約１．４Ｌの容量に濃縮されて、ＩＰＡ（２．２Ｌ）が加えられる。その反応混合液は０℃に冷却してから濾過される。その濾過ケーキは、ＭｔＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄され、そして真空下約３０℃で乾燥されて、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩を白色固体（４３９ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程において使用される。
1H NMR(400MHz, DMSO)δ 2.72(t, 2H, J=6.78), 2.96(t, 2H, Ｊ＝6.77), 3.83-3.44(m, 2H), 3.52-3.58(m, 2H), 8.08(bs, 3H).
13C NMR(100MHz, DMSO)δ 168.4, 65.9, 45.1, 41.45, 35.1, 29.6.
フリー塩基：m/z(APCI(m+1)) 159.2; C7H14N202についての計算値158.11.
【００９０】
工程３：３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；フェニル酢酸との化合物
【化４４】
【００９１】
反応器に、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（７６５ｍｏｌ）が充填される。ＭｅＯＨ（３８０ｍＬ）が加えられ、そしてその混合物は、室温で約１０分間勢いよく攪拌される。ＭｔＢＥ（３８０ｍＬ）が加えられて、生じたスラリーが−１０℃に冷却され、そして、ＮａＯＭｅの２５％（ｗ／ｗ）ＭｅＯＨ溶液（７６５ｍｍｏｌ）が、滴下ロートを介して約−１０℃の内温を維持するような速度でゆっくり加えられる。生じた懸濁液は、Ｎ2雰囲気下で勢いよく攪拌しながら０℃に温められる。
固体が濾過を介して除かれ、追加のＭｔＢＥ（５０ｍＬ）でリンスされる。溶媒が真空留去されてそのフリー塩基を粗製オイルとして与え、それはＭｔＢＥ（６００ｍＬ）中に入れられる。その混合物は勢いよく掻き混ぜながら約０℃に冷却され、そしてフェニル酢酸（７６５ｍｍｏｌ）が、ＭｔＢＥ（３００ｍＬ）の溶液としてゆっくり加えられる。その反応混合液は添加を完了した後に更に１０分間攪拌され、その間に生成物が溶液から沈殿する。その固体は濾過を介して集められ、追加のＭｔＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄され、そして真空下で≦４０℃で乾燥されて、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；フェニル酢酸との化合物（１９１ｇ）を与える。この物質は、更に精製され
ることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってＭｔＢＥから再沈殿されてもよい。
1 H NMR (400MHz, DMSO)δ 2.55(t, 2H, J=6.78), 2.86(t, 2H, J=6.78), 3.62(t, 2H), 3.42(t, 2H), 6.22(bs, 3H), 7.25-7.12(m, 5H).
13C NMR (100MHz, DMSO)δ 174.2, 169.0, 138.2, 129.2, 127.8, 125.5, 66.0, 45.2, 44.4, 41.4, 35.7, 31.6.
【００９２】
工程４：５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
方法Ａ
【００９３】
【化４５】
【００９４】
適する還流冷却管と、新たに活性された３Ａモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ；９７．２ｇ）を含有するソックスレー抽出器とを備えた窒素不活性化反応器に、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オンのフェニル酢酸との化合物（７６５ｍｍｏｌ）と、２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−メチル−３−オキソペンタン酸フェニルアミド（４５０ｍｍｏｌ）が充填される。ＴＨＦ（３６０ｍＬ）が加えられて、生じた溶液が勢いよく攪拌されながらその反応液は約２４時間還流温度に加熱され、その間に生成物が沈殿し始める。不完全に飽和したＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）が加えられ、そしてその反応混合液は攪拌され続けながら
約０℃に冷却される。ＭｔＢＥ（１００ｍＬ）が加えられ、その固体は濾過を介して集められる。その固体は、蒸留水（１００ｍＬ）とＭｔＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄され、集められ、そして真空下で≦５０℃で乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体（１９４ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められる。
m/z (APCI (m-1)) 538.2; (APCI (m+l)) 540.2; C33H34FN3O3 についての計算値 539.26.
【００９５】
方法Ｂ
【化４６】
【００９６】
適する還流冷却管と、新たに活性された３Ａモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ；３６ｇ）を含有するソックスレー抽出器とを備えた窒素不活性化反応器に、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（１７０ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸ナトリウム塩（１７０ｍｍｏｌ）、及び２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−メチル−３−オキソペンタン酸フェニルアミド（１００ｍｍｏｌ）が充填される。ＴＨＦ（１５０ｍｍｏｌ）が加えられて、生じた溶液が勢いよく攪拌されながら、その反応液は約２４時間還流温度に加熱され、その間にその生成物が沈殿し始める。ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）がゆっくり加えられ、そしてその反応
混合液は、攪拌され続けながら約０℃に冷却される。ＭｔＢＥ（１００ｍＬ）が加えられて、その固体が濾過を介して集められる。その黄色固体は、蒸留水（１５ｍＬ）とＭｔＢＥ（２×１５ｍＬ）で洗浄され、集められ、そして真空下で≦５０℃で乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体（４２．１ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められる。
m/z (APCI (m-1)) 538.2; (APCI (m+l)) 540.2; C33H34FN3O3 についての計算値 539.26.
【００９７】
方法Ｃ
【化４７】
【００９８】
還流冷却管、窒素流入口及びメカニカルスターラーを備えた窒素不活性化反応器に、モルホリン（１．２ｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（１.０ｍｏｌ）及びＭｔＢＥ（５２ｍＬ
）が充填される。その均一な溶液は約５５℃に加熱されて、その温度で１２〜１８時間攪拌される。ＭｔＢＥ（３３ｍＬ）が約１５分かけて加えられて、その溶液は、５０℃を下回る温度にゆっくり冷却されて、ついには核形成がはっきり見えることとなる。追加のＭｔＢＥ（６６ｍＬ）が１時間かけて加えられる。この間、その反応液は、周囲温度近くに冷却される。ＭｔＢＥの添加を完了した後、その反応液は、攪拌しながら約０℃に冷却される。生じた沈殿は濾過を介して集められて、そのケーキは、追加のＭｔＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄される。その粗製３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオニトリルはＭｅＯＨ（２Ｌ）中に入れられて、５％Ｐｔ−Ｃ（５５ｇ；５８％水湿潤品）が充填された窒素不活性化圧力反応器に移される。ＨＣｌ（１２Ｎ；１.１ｍｏｌ）は、約２５℃の内
温を維持するような速度で加えられる。その容器とそれの内容物は３回のＮ2圧力パージ
（５０ｐｓｉ）を介して脱気される。その雰囲気は３回のＨ2圧力パージ（５０ｐｓｉ）
を介して水素に交換されて、その反応液は、約２５℃で、維持された水素の圧力（５０ｐｓｉ）の下、約２４時間勢いよく攪拌される。そのＨ2圧力は、開放されてＮ2で置き替えられる。その反応液はフィルター剤に通されて、その後にＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄される。その反応液は、ＭｅＯＨ浸潤固体に濃縮され、ＩＰＡ（１００ｍＬ）中で再びス
ラリーにされる。そのスラリーは０℃に冷却して濾過される。その濾過ケーキは、冷（０℃）ＩＰＡ（７５ｍＬ）で洗浄されて、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及びＭｔＢＥ（５００ｍＬ）中で再びスラリーにされる。そのスラリーは、掻き混ぜながら−１０℃に冷却されて、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの２５％（ｗ／ｗ）溶液（１ｍｏｌ）が、≦−５℃の反応内部温度を維持するような速度で滴下される。生じた懸濁液が濾過されて、フリー塩基の澄んだ溶液がもたらされる。その溶媒は真空中で除かれて粗製オイルを与え、それがＴＨＦ（４５０ｍＬ）中に入れられて約０℃に冷却される。この溶液は、フェニル酢酸（１.０ｍ
ｏｌ）及び２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−メチル−３−オキソペンタン酸フェニルアミド（５９０ｍｍｏｌ）を含有する窒素不活性化反応器中に移される。その反応器は、適する還流冷却管と、新たに活性化された３Ａモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ；１２５ｇ）を含有するソックスレー抽出器とを装備している。生じた溶液が勢いよく攪拌されながら、その反応液はＮ2雰囲気下で２４
時間還流されて、その間に生成物が沈殿し始める。不完全に飽和されたＮａＨＣＯ3水溶
液（１３０ｍＬ）がゆっくり加えられて、その反応混合液は、攪拌され続けながら約０℃に冷却される。ＭｔＢＥ（１３０ｍＬ）が加えられて、その固体は濾過を介して集められる。その固体は、蒸留水（１３０ｍＬ）とＭｔＢＥ（２×１３０ｍＬ）で洗浄され、集められ、そして真空下で≦５０℃で乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体（２２３ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められる。
m/z (APCI (m-1)) 538.2; (APCI (m+l)) 540.2; C33H34FN3O3 についての計算値 539.26.
【００９９】
工程５：７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３,５−ジオキソへプタン酸エチルエステ
ル
方法Ａ
【０１００】
【化４８】
【０１０１】
乾燥した窒素不活性化反応器に、水素化ナトリウム（３００ｍｍｏｌ）が充填される。無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）が加えられて、生じた混合液は、窒素の下で約−２０℃に冷却される。アセト酢酸エチル（３０７ｍｍｏｌ）は、≦−１０℃の反応内部温度を維持するような速度で加えられる。その添加の後にＴＨＦ（３０ｍＬ）でリンスされて、生じた溶液は、≦−１０℃でおよそ４５分間攪拌される。その温度は、約−１８℃に冷却される。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１０．０Ｍ溶液（３００ｍｍｏｌ）が、≦−４℃の反応内部温度を維持するような速度で加えられる。その添加の後にＴＨＦ（３０ｍＬ）でリンスされて、生じた橙色溶液は、≦−４℃で約９０分間攪拌される。その温度は、約−２５℃に冷却される。ジエノレートの溶液に、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（７４ｍｍｏｌ）が加えられて、生じたスラリーは約−２３℃で２０時間攪拌される。その反応液は、≦−２℃の反応内部温度を維持するような速度で、１８％ＨＣｌ水（８９８ｍｍｏｌ）とＭｔＢＥ（２０ｍＬ）の混合液中に加
えられて停止される。その反応器と移動系はＴＨＦ（３０ｍＬ）でリンスされて、その反応混合液に移される。その二相溶液は、攪拌しながら約２０℃に温められる。その混合液は分液ロートに移されて、そして、それら相は分離される。その有機層は、水（３３ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（３３ｍＬ）で洗浄される。全ての水層は、ＭｔＢＥ（４０ｍＬ）で抽出し直される (back-extracted)。それら二層は合わされて、≦６０℃のバッチ内
温度を維持しながら真空中で粗製オイルに濃縮される。ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）がそのオイルに加えられて、再びその混合液は真空中で濃縮される。ＥｔＯＨ（３３０ｍＬ）と水（３３ｍＬ）がその生じたオイルに直ちに加えられて、生成物の溶液は、≦１０℃で約１４時間静置される。生じた固体が集められ、冷２０％ＥｔＯＨ水（１００ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で乾燥されて、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３,５−ジオキソへ
プタン酸エチルエステル（３５．６ｇ）を白色固体として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってＩＰＡ／Ｈ2Ｏ液から
再沈殿されてもよい。
HRMS m/z (ESI (m-1)) 581.2463; C35H35FN2O5 についての計算値 582.2530.
【０１０２】
工程５方法Ａに類似する方法で、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸の適切なエステル又はアミドを用いることによって次の化合物が得られる：
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸ｔ−ブチルエステルHRMS m/z (ESI (m-1)) 609.2772; APCI (m+l) 611.3; C37H39FN205 についての計算値 610.2843.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸イソプロピルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 597; C36H37FN205 についての計算値 596.27.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸メチルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 569; C34H33FN205 についての計算値 568.24.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸モルホリノアミド。HRMS m/z (ESI (m-1)) 622.2715; C37H38FN305 についての計算値 623.2795.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド。
m/z (DCI (m+1)) 582; C35H36FN304 についての計算値 581.27.
【０１０３】
方法Ｂ
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸ｔ−ブチルエステル
【０１０４】
【化４９】
【０１０５】
窒素不活性化反応器に、アセト酢酸ｔ−ブチルのナトリウム塩（１００ｍｍｏｌ）が充填される。無水トルエン（７１．５ｍＬ）とＴＨＦ（８．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）が加えられて、生じた溶液が、窒素の陽圧の下で約−１０℃に冷却される。ｎ−ＢｕＬｉの１０Ｍヘキサン溶液（１０４ｍｍｏｌ）が、≦１℃の反応内部温度を維持するような速度で加えられる。生じた溶液は、添加を完了した後更に２０〜３０分間攪拌されながら、その温度が約−６℃に冷却される。その間に、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（２５ｍｍｏｌ）が、もう一つの窒素不活性化反応器に充填される。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）が室温で加えられて、生じたスラリーが約−１０℃に冷却され、そして１５〜９０分間攪拌される。ジエノレートの溶液は、モルホリンアミドのスラリーに、反応内部温度を約−５℃に維持するような速度で加えられる。この添加の後、そのスラリーは約−５℃で≧２時間攪拌される。勢いよく掻き混ぜながら、≦０℃の反応内部温度を維持するような速度で水（３５ｍＬ）が加えられる。濃３７％塩酸（１９．０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）が、≦０℃の反応内部温度を維持するような速度で加えられる。その二層反応混合液は真空蒸留され、それら有機溶媒の＞５０％が除かれる。その蒸留が停止されて、その下方の水層が廃棄される。水（５５ｍＬ）が加えられ、その真空蒸留が続けられて、ついにはそれら有機溶媒の大部分が除かれる。［注意：その真空蒸留を始める前に、その水層を排水して置換されるのが好ましい。］ＩＰＡ（１００ｍＬ）が加えられ、その後に水（１００ｍＬ）が加えられる。その混合液は、≧６時間攪拌され、その生成物が固化できるようにされる。その固体は濾過を介して集められて、そのケーキは、あらかじめ混ぜられた１：１のＩＰＡ：Ｈ2Ｏ液で洗浄される。生じた固体
が真空中で３５℃で乾燥されて、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸ｔ−ブチルエステル（１４．１ｇ）を白色固体として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってトルエンから再沈殿されてもよい。
HRMS m/z (ESI (m-1)) 609.2772; APCI (m+l) 611.3; C37H39FN205 についての計算値 610.2843.
【０１０６】
工程５方法Ｂに類似する方法で、アセト酢酸ｔ−ブチルのナトリウム塩の代わりにアセト酢酸の適切なエステル又はアミドのナトリウム塩を用いることによって次の化合物が得られる：
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸エチルエステル。
HRMS m/z (ESI (m-1)) 581.2463; C35H35FN205 についての計算値 582.2530.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸イソプロピルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 597; C36H37FN205 についての計算値 596.27.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸メチルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 569; C34H33FN205 についての計算値 568.24.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸モルホリノアミド。HRMS m/z (ESI (m-1)) 622.2715; C37H38FN305 についての計算値 623.2795.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド。
m/z (DCI (m+1)) 582; C35H36FN304 についての計算値 581.27.
【０１０７】
工程６：（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステル
方法Ａ
【０１０８】
【化５０】
【０１０９】
窒素不活性化圧力反応器に、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸エチルエステル（１００．０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）が充填される。生じたスラリーは攪拌しながら約５５℃に加熱されて、均一な溶液を与える。その容器とそれの内容物は、アルゴンでの３回の５０ｐｓｉ圧力パージを介して脱気される。安定した流量のアルゴンの下で、１ＭＨＢｒメタノール（７．０ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ2（Ｄ
ＭＦ）n［（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］触媒（０．５ｍｍｏｌ）が加えられて
、その反応器は、アルゴンでの追加の５０ｐｓｉ圧力パージをなされる。その雰囲気は、３回の５０ｐｓｉ圧力パージを介して水素に交換される。その反応液は、維持された水素の圧力（５０ｐｓｉ）の下で６５℃で勢いよく攪拌されて、ついには水素吸収が終わる。その反応液は周囲温度に冷却され、その水素圧が開放され、そして窒素で置換される。（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルの粗製ＭｅＯＨ溶液は、精製をされることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によって酢酸エチル−へプタン混合液で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して単離されてもよい。
ＨＰＬＣ分析 (YMC ODS AQ S5; 1mL/分; 30℃; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0〜22 分)
〜100:0 (27〜37 分) 〜60:40) は、1:1.5 の syn:anti 比率を示した。
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralcel OD-H カラム; 5% EtOH：ヘキサン液; tR (3R, 5R)= 23.1 分／tR (3R, 5S)= 18.0 分／tR (3S, 5S)= 24.8 分／tR (3S, 5R)= 19.9 分) は、その（Ｒ）配置優位に≧９８％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
m/z (DCI (m+l)) 573; C34H37FN205 についての計算値 572.27.
【０１１０】
工程６方法Ａに類似する方法で、ＭｅＯＨの代わりに適切なアルコール性溶媒を用いる
と、次の化合物が得られる。例えば：
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸エチルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 587; C35H39FN205 についての計算値 586.28.
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralcel OD-H カラム; 5% EtOH：ヘキサン液; tR(3R, 5R)=17.6 分／tR (3R, 5S)= 14.7 分／tR (3S, 5S)= 20.9 分／tR (3S, 5R)= 15.9 分) は、その（Ｒ）配置優位に≧９８％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸イソプロピルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 601; C36H41FN205 についての計算値 600.30.
【０１１１】
工程６方法Ａに類似する方法で、ＭｅＯＨ中の代わりに非親核性／非配位性溶媒（例えば、トルエン）中で工程５からの適切なエステル又はアミドを用い、そしてＨＢｒの代わりに酢酸を用いると、エステル交換を回避して次の化合物を得ることができる。例えば：
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸ｔ−ブチルエステル。
m/z (APCI (m+1)) 615.3; C37H43FN205 についての計算値 614.32.
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸モルホリノアミド。
m/z (APCI (m-1+HCO2H)) 672.3; C37H42FN305 についての計算値 627.31.
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド。
m/z (APCI (m+1)) 586; C35H40FN304 についての計算値 585.30.
【０１１２】
工程６方法Ａに類似する方法で、ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］の代わりに代替のＲｕ（II）−キラルジホスフィン錯体をその水素化触媒として用いると、Ｃ−５における変動するエナンチオマー過剰率を有するその同一の生成物を得ることができる。例えば、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソへプタン酸エチルエステルの、（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルへの還元においては、次のように進行した：
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９０％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ］錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９１％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓ］錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９３％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃ２−ＴｕｎａＰｈｏｓ］錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９８％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｓ）−（−）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］錯体は、キラルＨＰ
ＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９５％ｅｅ（その（Ｓ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］（ＮＥｔ3）n錯体は、キ
ラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における≧９８％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3）n錯体は、キラルＨＰＬＣ分析
によって測定されたＣ−５における９１％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3）n錯体は、キラルＨ
ＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９１％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）］n錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における≧９８％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ）］n錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９０％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
【０１１３】
方法Ｂ
窒素不活性化圧力反応器に、ベンゼンルテニウム（II）クロリドダイマー (benzene ruthenium (II) chloride dimmer) （１１ｍｇ）と（Ｒ）−（＋）−Ｃ２−ＴｕｎａＰｈｏｓ（２６ｍｇ）が充填される。その反応器はＮ2で圧力パージされ、Ｎ2を吹き込まれたＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）が、シリンジを介して加えられる。生じた混合液は完全にＮ2でパ
ージされて、２５℃で３０分間攪拌される。Ｎ2を吹き込まれたＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）
中の７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソへプタン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）の溶液はその反応器にシリンジを介して加えられて、生じた混合液は、Ｎ2の下で６０℃で３０分間攪拌される。その溶液は、６０ｐｓｉの維持されたＨ2圧の下で６０℃で２２時間攪拌される。その反応液は周囲温度に冷却されて、そして、Ｎ2で繰り
返しパージされる。（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルの粗製ＭｅＯＨ溶液は、精製されることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によって、酢酸エチル−へプタン混合液で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して単離されてもよい。
ＨＰＬＣ分析 (YMC ODS AQ S5; 1mL/分; 30℃; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0〜22 分)
〜 100:0 (27〜37 分) 〜 60:40) は、1:1.4 の syn:anti 比率を示した。
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralcel OD-H カラム; 5% EtOH：ヘキサン液; tR (3R, 5R)= 23.1 分／tR (3R, 5S)= 18.0 分／tR (3S, 5S)= 24.8 分／tR (3S, 5R)= 19.9 分) は、その（Ｒ）配置優位に≧９７％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
m/z (DCI (m+l)) 573; C34H37FN205 についての計算値 572.27.
【０１１４】
工程７：５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
【０１１５】
【化５１】
【０１１６】
適する窒素不活性化反応器に、ＫＯＨ（１１０.０ｍｍｏｌ）と水（３００ｍＬ）が充
填される。この急速に攪拌されている溶液に、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルの粗製の工程６の溶液（約１００ｍｍｏｌ／＞９８％ｅｅ）が加えられる。その混合液は、窒素雰囲気下で約８５℃の内温に加熱される。この間、ＭｅＯＨが蒸留を介して除かれる。生じた反応混合液は４５℃に冷却されて、そして、ＭｔＢＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄される。それらＭｔＢＥ相は、分離されて廃棄される。その４５℃の水相にトルエン（１２５ｍＬ）が加えられ、その後に６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）がゆっくり加えられる。その二相混合液は１０分間攪拌されて、そして、それら層が分離される。その水相は、もう一度トルエン（１２５ｍＬ）で抽出されて廃棄される。その合わされた有機層は、窒素雰囲気下で加熱して還流された。この間に、１３０ｍＬの蒸留液が集められて廃棄される。生じた溶液は、約６０℃に冷却され、そして、ＮＥｔ3（１４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２.０ｍｍｏｌ）及びＡｃ2Ｏ（７０.０ｍｍｏｌ）が、５５℃〜６５℃の反応内部温度を維持するような速度でうまく加えられる。この溶液は、６０℃で約１５時間攪拌される。その混合液は５０℃に冷却され、そして、１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）がゆっくり加えられる。その二相混合液は１０分間攪拌され、それら相が分離され、そして、その水相は廃棄される。その有機相はもう１ポーションの１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗浄され、その間４５℃〜５５℃の温度が維持される。そのトルエン溶液はＢｕ2Ｏ（２００ｍ
Ｌ）で希釈されて、生じた溶液は、連続的に掻き混ぜながら０℃にゆっくり冷却される。生じた固体が濾過ロート上で集められて、真空下で乾燥されて５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色〜オフホワイトの固体（３４．４ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってＩＰＡ／Ｈ2Ｏ液から
再沈殿されてもよい。
m/z (DCI (m+1)) 523; C33H31FN203 についての計算値 522.23.
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralpak AD カラム; 1mL/分; 30℃; 254nm; 10% IPA：ヘキサン
液; tR (R)= 18 分／tR (S)= 16 分) は、その（Ｒ）配置優位に＞９８％のエナンチオマー過剰率を示した。
【０１１７】
工程８：５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
方法Ａ
【０１１８】
【化５２】
【０１１９】
アルゴンでパージされた反応器に、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（０．０２０ｍｏｌ／＞９９％ｅｅ）とベンジルアルコール（５２ｍＬ）が充填される。その反応混合液は−１０℃に冷却されて、ＮａＯＨ（０．０４０ｍｏｌ）が加えられる。−１０℃で１９時間攪拌した後に、その反応液は３７％ＨＣｌ（０．０４２ｍｏｌ）で停止されて、水（２５ｍＬ）とトルエン（２５ｍＬ）で希釈される。その混合液が周囲温度に温められた後、その下方の水層が廃棄される。その上方の有機層は２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１．０ｇ
）及びＨ2ＳＯ4（０．０１ｍｏｌｅｓ）と合わされて、５０ｐｓｉ水素の下で５０℃で１６時間水素化される。その反応混合液は８０℃に加熱されて、珪藻土を通じて濾過される。その反応器と触媒ケーキは、熱トルエン（１０ｍＬ）でリンスされる。その下方の水層は廃棄される。その上方の有機相は、ＨＣｌ水の温溶液（２５ｍＬの熱水中の０．１６ｇの３７％ＨＣｌ）で洗浄されて、そしてアルゴンの下で２．５時間加熱して還流され、水が共沸的に除かれる。その反応混合物は６５℃に冷却されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの種晶が入れられる。２時間後、その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却できるようにされる。生じたスラリーは、約０℃に冷却される。その生成物は集められて、冷トルエン（２５ｍＬ）で洗浄される。生じた固体は、熱トルエン（９５ｍＬ）中に溶解されて、６５℃に冷却され、そして２時間保持される。その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却されて、更に０℃に冷却される。その生成物が集められ、冷トルエン（２５ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で７０℃で一晩乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（８．４ｇ）を白色固体として与える。
ＨＰＬＣ分析 (YMC ODS AQ S5; 1mL/分; 30℃; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0〜22 分)
〜 100:0 (27〜37 分) 〜60:40) は、＞99:1 の anti:syn 比率を示した。
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralcel OF; 1mL/分; 60℃; 254nm; 20% IPA：ヘキサン液; tR (3R, 5R) =26分／tR (3R, 5S) =59分／tR (3S, 5S) =33 分／tR (3S, 5R) =37 分) は、その（Ｒ）配置優位に＞９９％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
m/z (DCI (m+l)) 541; C33H33FN204 についての計算値 540.24.
工程８方法Ａに類似する方法で、ベンジルアルコールの代わりに置換ベンジルアルコール誘導体（例えば、ｐ−メトキシベンジルアルコール）が用いられてその対応する化合物をもたらし得る。
【０１２０】
方法Ｂ
【化５３】
【０１２１】
アルゴンパージ反応器に、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド(１９．１ｍｍｏｌ／＞９
９％ｅｅ)とアリルアルコール（５０ｍＬ）が充填される。その反応混合液は−５℃に冷
却されて、ＬｉＯＨ(３８．２ｍｍｏｌ)が加えられる。−５℃で１時間攪拌した後、その反応液は、３７％ＨＣｌ（４２ｍｍｏｌ）とトルエン（１２５ｍＬ）で停止される。その混合液が周囲温度に温められた後、その反応液は、約７５ｍＬの容量に濃縮される。追加のトルエン（５０ｍＬ）が加えられて、その反応液は、蒸留を介して粗製オイルに濃縮され、そして、それは静置すると固化する。その粗製残渣が、ＤＭＥ（３４０ｍＬ）中に入れられる。この溶液に、脱イオン水（２０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２．２５ｇ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１１ｇ；５０％水湿潤品）が加えられる。生じた混合液は、Ｎ2雰
囲気下で４５℃に１．５時間加熱され、更に１６時間周囲温度にされる。その溶液は、フィルター助剤を通されて触媒が除かれて、溶媒が真空中で除かれる。その残渣はトルエン（５０ｍＬ）中に入れられる。水（７５ｍＬ）とＫＯＨ（９５０ｍｇ）が加えられて、その反応混合液は６５℃に加熱されて、そして、それら層が分離される。その水層は６５℃でトルエン（２５ｍＬ）で洗浄されて、それら合わされたトルエン層は廃棄される。その水相にトルエン（５０ｍＬ）が加えられ、その後に６ＮＨＣｌ（３．８ｍＬ）が加えられる。その混合液は６５℃で５分間勢いよく攪拌されて、そして、それら層が分離される。
そのトルエン相は、アルゴンの下で２．５時間加熱して還流され、水が共沸的に除かれる。その反応混合液は６５℃に冷却されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの種晶が入れられる。２時間後、その反応混合液は周囲温度にゆっくり冷却される。生じたスラリーは約０℃に冷却される。その生成物は集められて、冷トルエン（２５ｍＬ）で洗浄される。生じた固体は、熱トルエン（９５ｍＬ）中に溶解されて、６５℃に冷却され、そして、２時間保持される。その反応混合液は周囲温度にゆっくり冷却されて、そして更に０℃に冷却される。その生成物が集められ、冷トルエン（２５ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で７０℃で一晩乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体として与える。
ＨＰＬＣ分析 (YMC ODS AQ S5; 1mL/分; 30℃; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0〜22 分)
〜100:0 (27〜37 分) 〜60:40) は、＞99:1 の anti:syn 比率を示した。
キラルＨＰＬＣ分析 (ChiralCel OF; 1mL/分; 60℃; 254nm; 20% IPA：ヘキサン液; tR (3R, 5R)= 26 分／tR (3R, 5S)= 59 分／tR (3S, 5S)= 33 分／tR (3S, 5R)= 37 分) は、その（Ｒ）配置優位に≧９９％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
m/z (DCI (m+l)) 541; C33H33FN204 についての計算値 540.24.
工程８方法Ｂに類似する方法においては、アリルアルコールの代わりにアリルアルコール誘導体（例えば、クロチルアルコール）が用いられて、その対応する化合物をもたらし得る。
【０１２２】
方法Ｃ
【化５４】
【０１２３】
操作Ａ
窒素不活性化反応器に、（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸ｔ−ブチルエステル(１０．０ｍｍｏｌ)、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（４４．０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｍｍｏｌ）が充填される。その反応液は、約２０時間、又はＨＰＬＣによりアリコートを分析することによって反応完了が確認されるまで、真空下で勢いよく攪拌される。その溶液は窒素雰囲気の下で約−５℃に冷却され、そして、ＫＯｔＢｕの１ＭＴＨＦ溶液（９．０ｍｍｏｌ）が、３等分して３０〜４５分間隔で加えられる。生じた溶液は、更に０℃で１２〜１４時間攪拌される。その反応液は、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって停止される。生じた二相混合液は、約１５℃に温められ、分液ロートに移され、そして、その水層が除かれて廃棄される。その有機相は飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄され、無水ＭｇＳＯ4（２５ｇ）で乾燥され、濾過され、そし
て真空中で粗製オイルに濃縮される。この物質は、精製をされることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってエーテル／ヘキサン液から再沈殿されてもよい。
m/z (APCI (m+1)) 703.4; C44H47FN205 についての計算値 702.35.
【０１２４】
工程８方法Ｃ操作Ａに類似する方法においては、（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、工程６からの適切なエステルを用いると、次の化合物が得られる。例えば：
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］エチル｝−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸メチルエステル。
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］エチル｝−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸エチルエステル。
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］エチル｝−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸イソプロピルエステル。
【０１２５】
操作Ｂ
窒素不活性化圧力反応器に、操作Ａからの（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］エチル｝−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ；５０％Ｈ2Ｏ湿潤品）、Ｍｅ
ＯＨ中の２ＮＨＣｌ（１．９ｍＬ）、トルエン（１１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．１ｍＬ）が充填される。その容器とそれの内容物は、２サイクルの一部排気及び窒素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び５０ｐｓｉ）を介して脱気される。その雰囲気は、３サイクルの一部排気及び水素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び５０ｐｓｉ）を介して水素に交換される。その反応液は、Ｈ2の陽圧（約５０ｐｓｉ）の下で４０℃で約２．５時間勢いよく攪
拌される。その反応液は周囲温度に冷却されて、その水素圧が開放されて、窒素で置換される。その反応液はフィルター剤を通されてその触媒を除かれ、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で完全にリンスされる。この溶液へ、水（２５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．６ｇ）が加えられる。その反応液は、窒素雰囲気の下で勢いよく攪拌され、約９０℃の反応内部温度に加熱されて、蒸留を介してＭｅＯＨを除かれる。その二相混合液は７０℃に冷却されて、その上方のトルエン相は、分離して廃棄される。その水相は、もう一度トルエン（１０ｍＬ）で７０℃で洗浄される。この有機洗浄液も、分離して廃棄される。その水層にトルエン（１０ｍＬ）が加えられて、その後に２ＮＨＣｌ（５ｍＬ）がゆっくり加えられる。その二相混合液は１０分間攪拌されて、そしてそれら層が分離される。その水相はもう一度トルエン（１０ｍＬ）で抽出されて廃棄される。それら合わされた有機相は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップの下、アルゴンの下で、２．５時間加熱して還流される。その反応混合液は６５℃に冷却されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの種晶が入れられる。２時間後、その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却される。生じたスラリーは、約０℃に冷却される。その生成物は集められて、冷トルエン（５ｍＬ）で洗浄される。生じた固体は熱トルエン（２０ｍＬ）中に溶解され、６５℃に冷却され、そして２時間保持される。その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却され、次いで、０℃にされる。その生成物が集められ、冷トルエン（５ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で７０℃で一晩乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体として与える。
m/z (DCI (m+1)) 541; C33H33FN204 についての計算値 540.24.
【０１２６】
方法Ｄ
【化５５】
【０１２７】
窒素不活性化圧力反応器に、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３,５−ジオキソへ
プタン酸エチルエステル（１００．０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）が充填される。生じたスラリーは、攪拌しながら約５５℃に加熱されて、均一な溶液を与える。その容器とそれの内容物は、アルゴンでの３回の５０ｐｓｉ圧力パージを介して脱気される。安定した流量のアルゴンの下で、１ＭＨＢｒエタノール（７．０ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ2［
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］ＮＥｔ3触媒（０．５ｍｍｏｌ）が加えられて、その反応器は、ア
ルゴンでの追加の５０ｐｓｉ圧力パージをなされる。その雰囲気は、３回の５０ｐｓｉ圧力パージを介して水素に交換される。その反応液は、維持された水素の圧力（５０ｐｓｉ）の下で６５℃で勢いよく攪拌されて、ついにはＨ2吸収が終わる。その反応液は約５０
℃に冷却され、そして、その水素圧が開放されて窒素で置換される。（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルのその粗製ＥｅＯＨ溶液が、トルエン（２５０ｍＬ）で希釈される。この溶液に、ベンズアルデヒド（１５０ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ一水和物（５ｍｍｏｌ）が加えられる。生じた反応混合液は１１０℃のポット温度に加熱されて、ＥｔＯＨと水が、それらのトルエン共沸を介して除かれる。その溶液は、窒素雰囲気の下約−５℃に冷却され、そして、ＫＯｔＢｕの１ＭＴＨＦ溶液（９０ｍｍｏｌ）が、３等分して３０〜４５分間隔で加えられる。生じた溶液は、更に０℃で１２〜１４時間攪拌できるようにされる。その反応液は１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）をゆっくり加えることによって停止される。生じた二相混合液は約１５℃に温められるようにされて、分液ロートに移され、そして、その水相が除かれて廃棄される。その有機相は飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄され、無水ＭｇＳＯ4（５ｇ）で
乾燥され、濾過され、そして真空中で粗製オイルに濃縮されて、そして、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に入れられる。この溶液は、５％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ；５０％水湿潤品）を含有する窒素不活性化圧力反応器に移される。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）が加えられて、その反応液は、維持されたＨ2の圧力（５０ｐｓｉ）の下で５０℃で約３時間攪拌される。その反応混
合液は周囲温度に冷却され、そのＨ2がＮ2によって置換され、そしてその触媒が濾過を介して除かれる。（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルのこの溶液は、ＫＯＨ（１１０．０ｍｍｏｌ）と水（３００ｍＬ）で充填された窒素不活性化反応器に移される。その混合液は窒素雰囲気の下で約８５℃の内温に加熱される。この間にＭｅＯＨが蒸留を介して除かれる。生じた反応混合液は４５℃に冷却され、そして、ＭtＢＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄される。それらＭtＢＥ相は分離されて廃棄される。その４５℃の水相にトルエン（１２５ｍＬ）が加えられて、その後に６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）がゆっくり加えられる。その二相混合液は１０分間攪拌されて、そして、それら相が分離される。その水相はもう一度トルエン（１２５ｍＬ）で抽出されて、廃棄される。それら合わせられた有機相は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップの下、アルゴンの下で、２．５時間加熱して還流される。その反応混合液は６５℃に冷却されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フ
ェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの種晶が入れられる。２時間後、その反応混合液は周囲温度にゆっくり冷却される。生じたスラリーは約０℃に冷却される。その生成物は集められて、冷トルエン（１００ｍＬ）で洗浄される。生じた固体は熱トルエン（３５０ｍＬ）中に溶解されて、６５℃に冷却され、そして、２時間保持される。その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却され、次いで０℃にされる。その生成物が集められ、冷トルエン（１００ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で７０℃で乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体として与える。
m/z (DCI (m+1)) 541; C33H33FN204 についての計算値 540.24.
【０１２８】
工程９：（Ｒ，Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸カルシウム塩
【０１２９】
【化５６】
【０１３０】
アルゴンパージ反応器に、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（１４．８ｍｍｏｌ）、ＭｔＢＥ（４５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）が充填される。水（１０３ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５．２ｍｍｏｌ）の溶液が加えられて、その反応混合液は５２℃に加熱される。約１時間加熱した後、その反応混合液は３４℃に冷却されて、それら層は分離される。その上方の有機層は廃棄される。その下方の水層はＭｔＢＥ（３３ｍＬ）で約３３℃で洗浄される。その下方の水層はＭｔＢＥ（２ｍＬ）で希釈されて、アルゴンの下で５２℃に加熱される。水（４４ｍＬ）中のＣａ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏ（７．５ｍｍｏｌ）の温溶液が約２時間かけて加えられる。Ｃａ（ＯＡｃ）2添加を始めて約５分後、その反応
混合液に、水（１．２ｍＬ）とメタノール（０．４ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸カルシウム塩（０．０８ｍｍｏｌ）のスラリーの種晶が入れられる。そのＣａ（ＯＡｃ）2添加を完了した後、その反応
混合液は５２℃で約１５分間保持されて、そして２０℃に冷却される。その生成物は集められ、水性メタノールの２：１溶液（４８ｍＬ）と水（４９ｍＬ）で逐次的に洗浄される。真空中で７０℃で乾燥した後、（Ｒ，Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸カルシウム塩（８．７ｇ）が、白色固体として得られる。この物質の分析値の内訳は、先行技術において報告されている値と一致する。
【０１３１】
触媒の調製
実施例Ａ
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］錯体
適する反応フラスコに、ＤＭＦ（１７．５ｍＬ）が充填される。その容器とそれの内容
物は、２サイクルの部分排気及び窒素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して脱気される。その過剰の窒素圧が開放されて、ベンゼンルテニウム（II）クロリドダイマー（０．５０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（１．１０ｍｍｏｌ）が続けざまに加えられる。その容器とそれの内容物は、２サイクルの部分排気及び窒素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して再び脱気される。その過剰の窒素圧が開放されて、その反応器は、約１００℃に１０分間加熱される。生じた溶液は≦５０℃に冷却され、そして、溶媒が真空中で除かれて、ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］をあせた褐色固体として与える。その粗製錯体は、精製や明白な特性決定をされることなくその後の反応において直接用いられるか、又は、場合によって将来の使用のために不活性雰囲気の下で保存されてもよい。
実施例Ａに類似する方法で、（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰの代わりに適切なキラルジホスフィンリガンドを用いると次の錯体が得られ得る。例えば：
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］n錯体。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ］n錯体。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓ］n錯体。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃ２−ＴｕｎａＰｈｏｓ］n錯体。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｓ）−（−）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］n錯体。
【０１３２】
実施例Ｂ
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3）n錯体
窒素不活性化圧力反応器に、ジクロロ−（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（II）ダイマー（０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（０．３２ｍｍｏｌ）が充填される。トルエン（８．０ｍＬ）が加えられて、その後にトリエチルアミン（４．５ｍｍｏｌ）が加えられる。その容器とそれの内容物は、２サイクルの部分排気及び窒素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して脱気される。その過剰の窒素圧が開放されて、その反応器が封止されて約１４０℃に加熱されて、そして、約４時間保持される。生じた透明赤色溶液が≦４０℃に冷却され、そして、溶媒が真空中で除かれて、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3）n錯体をあせた褐色固体として与
える。その粗製錯体は、精製や明白な特性決定をされることなくその後の反応において直接用いられるか、又は、場合によって将来の使用のために不活性雰囲気の下で保存されてもよい。
実施例Ｂに類似する方法で、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰの代わりに適切なキラルジホスフィンリガンドを用いると次の錯体が得られ得る。例えば：
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］（ＮＥｔ3)n錯体。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3)n錯体。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3)n錯体。
【０１３３】
実施例Ｃ
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）］n錯体
適する反応フラスコに、アセトン（５０ｍＬ）が充填される。その容器とそれの内容物は、２サイクルの一部分排気及びアルゴン加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して脱気される。その過剰のアルゴン圧が開放されて、（０．５０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（０．５１ｍｍｏｌ）が続けざまに加えられる。その容器とその内容物は、２サイクルの部分排気及びアルゴン加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して再び脱気される。その過剰のアルゴン圧が開放されて、その反応器は、約３０℃で勢いよく攪拌される。トリフルオロ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）がシリンジを介して加えられて、その反応混合液は、更に１時間攪拌される。慎重にＯ2
を取り除きながら真空中で溶媒が除かれて、［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ
−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）］n錯体を固体として与える。その粗製錯体は、精製や明白な
特性決定をされることなくその後の反応において直接用いられるか、又は、場合によって
将来の使用のために不活性雰囲気の下で保存されてもよい。
実施例Ｃに類似する方法で、（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰの代わりに適切なキラルジホスフィンリガンドを用いると次の錯体が得られ得る。例えば：
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）］n錯体。
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ）］n錯体。
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ）］n錯体。
【技術分野】
【０００１】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを製造するための改良合成であって、シアノ酢酸メチルが８操作又はそれより少ない操作で望まれる生成物に、並びに、本方法において用いられる他の価値ある中間体に転化される合成が記載される。
【背景技術】
【０００２】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドは、化学名［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物によって知られるリピトール（登録商標）（アトルバスタチンカルシウム）の合成における価値ある中間体である。前述の化合物は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤として有用であり、従って、脂質低下剤及び／又はコレステロール低下剤として有用である。
【０００３】
参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第４，６８１，８９３号は、ｔｒａｎｓ（±）−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドを包含する一定のｔｒａｎｓ−６−［２−（３−又は４−カルボキサミド置換ピロール−１−イル）アルキル］−４−ヒドロキシピラン−２−オンを開示している。
参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，２７３，９９５号は、ｔｒａｎｓ−５−（４−フルオロフェニル）−２−（１−メチルエチル）−Ｎ，４−ジフェニル−１−［（２−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミドの開環した酸の（Ｒ，Ｒ）形態を有する鏡像異性体、即ち、［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸を開示している。
参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，００３，０８０号；第５，０９７，０４５号；第５，１０３，０２４号；第５，１２４，４８２号；第５，１４９，８３７号；第５，１５５，２５１号；第５，２１６，１７４号；第５，２４５，０４７号；第５，２４８，７９３号；第５，２８０，１２６号；第５，３９７，７９２号；第５，３４２，９５２号；第５，２９８，６２７号；第５，４４６，０５４号；第５，４７０，９８１号；第５，４８９，６９０号；第５，４８９，６９１号；第５，５１０，４８８号；第５，９９８，６３３号；及び第６，０８７，５１１号は、アトルバスタチンを製造するための種々の方法及び鍵となる中間体を開示している。
アトルバスタチンカルシウムの結晶形は、参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，９６９，１５６号及び第６，１２１，４６１号中に開示されている。
【０００４】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１
Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを製造するための合成操作は、米国特許第５，２７３，９９５号中に開示されている。
β−ケトエステル並びにβ−ジケトンの不斉還元は、有機合成において充分に確立された変換である。しかしながら、１，３，５−トリカルボニル系の場合においてはこれら反応の複雑さは増大するので、しばしば僅かな収率及び僅かな立体選択性しか得られない。事実、Saburi (Tetrahedron, 1997,1993; 49) 及び Carpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421) による研究により、独立して、ジケトエステル不斉水素化にてついての低〜中程度のジアステレオ及び／又はエナンチオ選択性が証明されている。更に、先行技術における方法は高圧の水素化及び長い反応時間を必要とするという事実は、これら操作を、非実用的で、大規模製造方法に適用できないものにしている。
【０００５】
しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、そして意外にも、本発明のジオールエステルである（Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸エステルが、対応する１，３，５−トリカルボニル前駆体から、プロトン酸のような二次的活性化剤の存在下で、キラルで非ラセミ体のジホスフィンリガンドを利用する温和で効率的なルテニウム触媒不斉水素化反応を介した高度に立体選択的なやり方で、直接得られ得ることを見出した。
本発明の目的は、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを製造するための短くて効率的な方法である。本方法は、高価なキラル原料（（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステル）、及び低温ジアステレオ選択的ボラン還元の使用を回避する。更に、本方法と先行技術の方法に共通する重要なＰａａｌ−Ｋｎｏｒｒ縮合工程が、反応時間の有意な減少を通じて改良された。
従って、本方法は、先行技術の方法にまさる有意な利点を有し、そして大規模合成に適用できるものである。
【発明の要旨】
【０００６】
従って、本発明の第一の側面は、式（１３）：
【０００７】
【化１】
【０００８】
の化合物を製造するための改良方法であって：
（ａ）式（１）
【化２】
【０００９】
（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。）の化合物を、溶媒中で、式（２）：
Ｒ1−Ｈ （２）
（式中、Ｒ1は、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1は、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4））−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物と反応させて、式（３）：
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｂ）式（３）の化合物を、触媒及び強酸の存在下で溶媒中で、水素と反応させて、式（４）：
【００１２】
【化４】
【００１３】
（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＴｓＯ、ＭｓＯ又はＨＳＯ4であり、そして、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｃ）式（４）の化合物を、溶媒中で塩基と反応させてから、溶媒中の式（５）：
Ｒ−ＣＯ2Ｈ （５）
（式中、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物を加えて、式（６）
【００１４】
【化５】
【００１５】
（式中、Ｒ及びＲ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｄ）式（６）の化合物を、化合物（７）：
【００１６】
【化６】
と、溶媒中で水を除きながら反応させて、式（８）：
【００１７】
【化７】
【００１８】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｅ）式（８）の化合物を、溶媒中で強塩基の存在下で、式（９）：
【００１９】
【化８】
【００２０】
（式中、Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウム又はアルミニウムであり、そしてＲ1は、上で定義された通りである。）
の化合物と反応させて、式（１０）：
【００２１】
【化９】
【００２２】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｆ）式（１０）の化合物を、触媒の存在下で、溶媒中、酸の存在下で、水素と反応させて、式（１１）
【００２３】
【化１０】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りであるか又は、式（１１ａ）：
【００２４】
【化１１】
の化合物である。）
の化合物を与え；
（ｇ）式（１１ｂ）：
【００２５】
【化１２】
【００２６】
（式中、Ｒ1aは、ＯＨ、ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1aは、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物を、溶媒中で酸の存在下で反応させてから、溶媒中で、塩基、アシル化剤及びアシル化触媒と反応させて、式（１２）：
【００２７】
【化１３】
【００２８】
の化合物を与え；そして
（ｈ）式（１２）の化合物を、ＨＯ−Ｍ（Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウム又はアルミニウムである。）と、式（１７）又は（１７ｂ）：
ＨＯＣＨ2−アリール （１７） 又は ＨＯ−アリル （１７ｂ）
のアルコール中で、又は、式（１６）又は（１６ｂ）：
【００２９】
【化１４】
【００３０】
（式中、Ｍは、上で定義された通りである。）
の化合物と、式（１７）又は（１７ｂ）のアルコール中で（式（１６）又は（１６ｂ）と（１７）又は（１７ｂ）の化合物中のアリール又はアリルは同じものである。）溶媒中で反応させてから、触媒及び酸の存在下で水素を加えて、式（１３）の化合物を与える工程を含んでなる方法である。
本発明の第二の側面は、式（８）：
【００３１】
【化１５】
【００３２】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を製造するための改良方法であって：
式（４）：
【化１６】
【００３３】
（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＴｓＯ、ＭｓＯ又はＨＳＯ4であり、そして、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を、式（２０）：
【００３４】
【化１７】
【００３５】
（式中、Ｒ及びＭは、上で定義された通りである。）
の化合物と、化合物（７）：
【化１８】
【００３６】
と、溶媒中で水を除きながら反応させて、式（８）の化合物を与えることを含んでなる方法である。
本発明の第３の側面は、化合物（１３）：
【００３７】
【化１９】
【００３８】
を製造するための改良方法であって：
（ａ）式（１１）の化合物を、式（１５）：
【化２０】
【００３９】
（式中、Ｒ5及びＲ5aは、独立して同じか異なっていて、メチル、エチル又は−（ＣＨ2)n−（ｎは２〜４の整数である。）であり、そして、Ｒは、上で定義された通りである。）のアセタールと、溶媒中で酸の存在下で反応させてから、塩基の存在下で先のアセタールに対応するアルデヒドを加えて、式（１４）：
【００４０】
【化２１】
【００４１】
（式中、Ｒ1及びＲは、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；
（ｂ）式（１４）の化合物を、親核性溶媒中で酸の存在下で反応させるか、又は場合によって触媒及び酸の存在下で、溶媒中で水素と反応させて、式（１３）の化合物を与え；あるいは
（ｃ）式（１１）又は（１１ａ）の化合物を、非親核性溶媒中で酸の存在下で反応させて、式（１３）の化合物を与える工程を含んでなる方法である。
本発明の第４の側面は、式（１１ｂ）：
【００４２】
【化２２】
【００４３】
（式中、Ｒ1aは、ＯＨ、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1aは、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。）
の化合物を製造するための方法であって：
（ａ）式（１０）：
【００４４】
【化２３】
【００４５】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を、触媒の存在下、溶媒中で、酸の存在下で、１モルの水素と反応させて、式（１８）及び／又は（１８ａ）：
【００４６】
【化２４】
【００４７】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え；そして
（ｂ）式（１８）又は（１８ａ）の化合物のいずれかを、触媒の存在下、溶媒中で、酸の存在下で、水素と反応させて、式（１１ｂ）の化合物を与える工程を含んでなる方法である。
本発明の第５の側面は、式（６）：
【００４８】
【化２５】
【００４９】
（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり、そして、Ｒ1は、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1は、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4））−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物である。
特に好ましいものは、ＲがＰｈＣＨ2−又は（ＣＨ3)3−Ｃ−であり、Ｒ1が
【００５０】
【化２６】
である、式（６）の化合物である。
特により好ましいものは、ＲがＰｈＣＨ2−であり、Ｒ1が
【００５１】
【化２７】
である、式（６）の化合物である。
本発明の第６の側面は、式（８）：
【００５２】
【化２８】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物である。
特に好ましいものは、Ｒ1が
【００５３】
【化２９】
である、式（８）の化合物である。
本発明の第７の側面は、式（１０）：
【００５４】
【化３０】
【００５５】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましいものは、Ｒ1が−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−エチル、
−Ｏ−メチル、
【００５６】
【化３１】
又は−ＮＭｅ2である、式（１０）の化合物である。
本発明の第８の側面は、式（１２）：
【００５７】
【化３２】
の化合物である。
本発明の第９の側面は、式（１８）：
【００５８】
【化３３】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましいのものは、Ｒ1が−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−エチル
、−Ｏ−メチル、
【００５９】
【化３４】
又は−ＮＭｅ2である、式（１８）の化合物である。
本発明の第１０の側面は、式（１８ａ）：
【００６０】
【化３５】
【００６１】
（式中、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物又は薬学的に許容できるその塩である。
特に好ましいものは、Ｒ1が−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−エチル、
−Ｏ−メチル、
【００６２】
【化３６】
又は−ＮＭｅ2である、式（１８）の化合物である。
【発明の詳しい説明】
【００６３】
“アルキル”という用語は、１〜８炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を意
味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。
“アルコキシ”及び“チオアルコキシ”は、“アルキル”については上で定義された通りである１〜６炭素原子のＯ−アルキル又はＳ−アルキルである。
“シクロアルキル”という用語は、３〜８炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。
“アリール”という用語は、フェニル基；フェニルアルキル基；上で定義されたアルキル、上で定義されたアルコキシ、上で定義されたチオアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルについては上で定義された通りであるジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルが上で定義された通りである−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル)2、−（ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)2（ｎ2は１〜５の整数であり、アルキルは上で定義された通りである。）、及び、アルキルとｎ2が上で定義された通りである−（ＣＨ2)n2−Ｎ（アルキル）−Ｃ
（Ｏ）−アルキルから選択される１〜４の置換基によって置換されたフェニル基である、芳香族基を意味する。
【００６４】
“アリル”という用語は、３〜８炭素原子の炭化水素基であって、２位炭素と３位炭素の間に二重結合を含有し、未置換であるか、又は上に定義されたアルキル又はアリールから選択される１〜３の置換基によってその二重結合を含有する炭素上で置換された炭化水素基を意味し、例えば、プロペニル、２−ブテニル、シンナミル等が含まれる。
“アリールアルキル”という用語は、アリール及びアルキルが上で定義された通りである、アルキル基に付いた芳香族基を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、（４−クロロフェニル）メチル等を意味する。
“アルカリ金属”は、周期律表のＩＡ族の金属であり、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等が含まれる。
“アルカリ土類金属”は、周期律表のＩＩＡ族の金属であり、例えば、カルシウム、バリウム、ストロンチウム、マグネシウム等が含まれる。
【００６５】
“ヘテロアリール”という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３のへテロ原子を含有する、場合によってベンゼン環に縮合してもよい５員及び６員ヘテロ芳香族基を意味し、例えば、上で定義されたアルキル、上で定義されたアルコキシ、上で定義されたチオアルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルが上で定義された通りであるジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、アルキルが上で定義された通りである−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル)2、−（ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)2（ｎ2は１〜５の整数であって、アルキルは上で定義された通りである。）、及びアルキルとｎ2は上で定義された通りである−（ＣＨ2)n2−Ｎ(アルキル)−Ｃ（Ｏ）−アルキルから選択される置換基によって場合により置換
された、２−又は３−チエニル、２−又は３−フラニル、２−又は３−ピロリル、２−、３−又は４−ピリジニル、２−ピラジニル、２−、４−又は５−ピリミジニル、３−又は４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−イソチアゾリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、３−、４−又は５−ピラゾリル、又は２−又は５−チアジアゾリル等であるヘテロ芳香族基が含まれる。
【００６６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等のような無機酸から誘導される塩、並びに、脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等のような無毒性有機酸等から誘導される塩が含まれる。従って、そのような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜
硫酸塩、重亜流酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が含まれる。やはり意図されるものは、アルギニン塩等のようなアミノ酸の塩、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩 (例えば、Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharma. Sci., 1977; 66: 1 を参照) である。
【００６７】
前記塩基性化合物の酸付加塩は、慣用的なやり方でそのフリー塩基形態を十分な量の望まれる酸と接触させて塩を生成することによって製造される。そのフリー塩基形態は、慣用的なやり方でその塩形態を塩基に接触させてフリー塩基を単離することによって再生され得る。それらフリー塩基形態は、極性溶媒中の溶解性のような一定の物理的特性においてそれらそれぞれの塩形態と多少異なるが、他の点では、それら塩は、本発明の目的のためのそれらそれぞれのフリー塩基と等価である。
薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミンのような金属又はアミンと形成される。カチオンとして用いられる金属の例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等である。適するアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインである (例えば、Berge S.M. et al., Pharmaceutical Salts," J. of Pharma Sci., 1977; 66: 1 を
参照)。
【００６８】
前記酸性化合物の塩基付加塩は、慣用的なやり方でそのフリー酸形態を十分な量の望まれる塩基に接触させてその塩を生成することによって製造される。そのフリー酸形態は、慣用的なやり方でその塩形態を酸と接触させてフリー酸を単離することによって再生されうる。それらフリー酸形態は、極性溶媒中の溶解性のような一定の物理的特性においてそれらそれぞれの塩形態と多少異なるが、他の点では、それら塩は、本発明の目的のためのそれらそれぞれのフリー酸と等価である。
更に、本発明の化合物は、未溶媒和形態でも、並びに、水和形態を包含する溶媒和形態でも存在し得る。一般に、水和形態を包含するそれら溶媒和形態は、未溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６９】
次のリストは、スキーム及びテキスト内で使用されている略語及び頭字語を含有する：
Ｈ2ＳＯ4：硫酸
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｔＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
Ｐｔ／Ｃ：炭素担持白金
Ｐｄ／Ｃ：炭素担持パラジウム
Ｈ2：水素
ＨＣｌ：塩酸
Ｈｇ：水銀
ｐｓｉ：ポンド毎平方インチ
ｉＰｒＯＨ（ＩＰＡ）：イソプロピルアルコール
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＣＨ2Ｃ１2：ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｎａ2ＳＯ4：硫酸ナトリウム
ｎＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔ−ブトキシド
ＮａＨＣＯ3：重炭酸ナトリウム
ＢｎＯＨ：ベンジルアルコール
Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ：炭素担持水酸化パラジウム
Ｈ2Ｏ：水
ＰｉｖＯＨ：ピバル酸
ＰｈＣＨＯ：ベンズアルデヒド
ＰｈＣＨ3：トルエン
ＣＤＣ１3：重水素化クロロホルム
ＢｎＯＮａ：ナトリウムベンジレート
ＮＨ4ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＰｈＣＨ(ＯＭｅ)2：ベンズアルデヒドジメチルアセタール
ＭｓＯＨ：メタンスルホン酸
ｐＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸
ＣＳＡ：カンファースルホン酸
Ｐｈ：フェニル
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＫＨ：水素化カリウム
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｔＢｕＯＨ（ＨＯｔＢｕ）：ｔ−ブタノール
ＰｈＣＨ2ＣＯ2Ｈ：フェニル酢酸
ＮａＮＨ2：ナトリウムアミド
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシラジド
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
Ｐｄ／Ａ１2Ｏ3：アルミナ担持パラジウム
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＤＣ：直接化学イオン化
1Ｈ ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴分光法
13Ｃ ＮＭＲ：13炭素核磁気共鳴分光法
ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（＋）−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ：[（Ｒ）−（＋）−５，５’ジクロロ−６，６’−ジメ
トキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル]−ビス−ジフェニルホスフィン
Ｃ２−ＴｕｎａＰｈｏｓ：［（１２ａＲ）−６，７−ジヒドロジベンゾ［ｅ，ｇ］［１，４］ジオキソシン−１，１２−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン
Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓ：［（１４ａＲ）−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］［１，６］ジオキセシン−１，１４−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン
ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ：［（１Ｓ）−（−）−６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン
ｐ−シメン：４−イソプロピルトルエン
ｅｅ：エナンチオマー過剰率
ＨＲＭＳ 高分解質量分析法
ｍ／ｚ 質量の電荷に対する比率
tＲ 保持時間
本発明の方法は、それの第１の側面では、式（１３）：
【００７０】
【化３７】
【００７１】
の化合物を製造するための、新規で改良された経済的で商業的に実施できる方法である。
第１の側面にける本発明の方法が、スキーム１で概説される。かくして、Ｒが、アルキル、アリール，アリールアルキル又はヘテロアリールである、式（１）の化合物は、例えば、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒中で、Ｒ1が、ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1が、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4））−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4が１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａが、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして、
Ｒが上で定義された通りである、式（２）の化合物と反応されて、Ｒ1が上で定義された
通りである式（３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、メチルｔ−ブチルエーテル中で、Ｒ1−Ｈがモルホリンである式（２）の化合物と行われる。
【００７２】
式（３）の化合物は、例えば、Ｐｔ／Ｃ、Ｐｄ／Ｃのような触媒の存在下で、例えば、強酸のような酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸等の存在下で、水素と（場合によって、その還元は、スポンジＮｉ／ＮＨ4ＯＨ
、金属水素化物等で行われて、式（４）の化合物のフリー塩基を与える）、例えば、メタ
ノール、エタノール等のような溶媒中で反応されて、Ｙが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＴｓＯ、ＭｓＯ又はＨＳＯ4であり、Ｒ1が上で定義された通りである式（４）の化合物を与える。
好ましくは、その反応は、Ｐｔ／Ｃ、塩酸及び水素の存在下で、メタノール中で行われる。
式（４）の化合物は、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒や、例えば、イソプロパノール、エタノール、メタノール等のようなアルコールの中で、例えば、ナトリウムメトキシド等のような塩基と反応されて、そのフリー塩基を与えた後に、例えば、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン等のような溶媒中で、Ｒが上で定義された通りである式（５）の化合物と反応されて、Ｒが上で定義された通りである式（６）の化合物を与える。場合によって、式（４）の化合物のフリー塩基が、式（５）の化合物と反応されて、式（６）の化合物をもたらしてもよい。好ましくは、その反応は、メチルｔ−ブチルエーテル及びメタノール中でナトリウムメトキシドで行われてそのフリー塩基をもたらした後に、テトラヒドロフラン中でフェニル酢酸
（phenylacetic） と反応される。
【００７３】
式（６）の化合物は、例えば、プロトン性、非プロトン性、極性又は非極性溶媒のような溶媒、例えば、テトラヒドロフラン等の中で、例えば、モレキュラーシーブ等のような化学乾燥剤を用いて、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを用いて、又は、例えばトルエン等のような適する溶媒での共沸蒸留を用いて、水を除きながら、式（７）の化合物と反応されて、Ｒ1が上で定義された通りである式（８）の化合物を与える。好ましくは、
その反応は、テトラヒドロフラン中で、活性化された３Ａモレキュラーシーブで行われる。
式（８）の化合物は、例えば、非反応性で非プロトン性の溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等のような溶媒中で、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウム若しくはカリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド等のような強塩基の存在下で、Ｍが、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウム又はアルミニウムであり、Ｒ1が上で定義された通りである、式（９）の化合物と反応さ
れて、Ｒ1が上で定義された通りである、式（１０）の化合物を与える。好ましくは、そ
の反応は、Ｍがナトリウムである式（９）の化合物と行われ、塩基はｎ−ブチルリチウムであり、そして溶媒はテトラヒドロフランである。
【００７４】
スキーム１中の式（１０）の化合物のカルボニルは、ケト形態で示されている。しかしながら、式（１０）の化合物は“ケト−エノール”互変異性を受けるので、本発明の範囲内に包含される幾つかの互変異性形態で存在することができる。
式（１０）の化合物は、例えば、キラルで非ラセミ体のルテニウム（II）−ジホスフィン錯体等のような触媒の存在下で水素で処理される。例えば、［ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）］ルテニウム（II）オリゴマーのようなルテニウム触媒前駆体と、［（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル］のようなキラルジホスフィンリガンドである。しかしながら、キラルで非ラセミ体のルテニウム（II）／ジホスフィンのいずれの組み合わせも、この還元反応において使用され得る。例えば、ルテニウム（II）触媒前駆体には、［ジブロモ（１，５−シクロオクタジエン）］ルテニウム（II）ダイマー、［ビス（２−メタニル）シクロオクタ−１，５−ジエン］ルテニウム（II）錯体及び［ジクロロ（ｐ−シメン）］ルテニウム（II）ダイマー等が含まれる。効果的なキラルジホスフィンリガンドの例には、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジフェニルホスフィノメチル−４−ジフェニルホスフィノ−１−ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン、トリクロロ［８．２．２．２４，７］ヘキサデカ−４，６，１０，１２，１３，１５−ヘキサエン−５，１１−ジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）誘導体、４，４’−ビジベンゾフラン−３，３’−ジイルビス（ジフェニルホスフィン）、６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン、［５，５’−ジクロロ−６，６’−ジ
メトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィン及び１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）誘導対等が含まれ、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のような溶媒中で、場合によって、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン等のような共溶媒の存在下で、例えば、塩酸、臭化水素酸、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）イオン交換樹脂等のような酸の存在下で、Ｒ1が上
で定義された通りである式（１１）の化合物又は式（１１ａ）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、メタノール中、臭化水素酸の存在下で、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（II）ダイマーと［（Ｒ）−（＋）−５，５’−ジクロロ−６，６’−ジメトキシ［１，１’−ビフェニル］−２，２’−ジイル］−ビス−ジフェニルホスフィンで行われる。
【００７５】
式（１１ｂ）（式中、Ｒ1aは、ＯＨ、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1aは、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そし
て、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。）の化合物は、例えば、トルエン、アセトニトリル、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような非親核性溶媒中で、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、硫酸、塩化水素等のような酸と反応されてから、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等のような塩基と、例えば、無水酢酸、塩化ベンゾイル、クロロ蟻酸ベンジル等のようなアシル化剤とで、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で反応されて、式（１２）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、トルエン中でｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われてから、トルエン中で、トリエチルアミン、無水酢酸及び４−ジメチルアミノピリジンで処理される。
【００７６】
式（１２）の化合物は、Ｍが、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅、カルシウム又はアルミニウムであるＨＯ−Ｍと、式（１７）又は（１７ｂ）のアルコール中で、又はＭが上で定義された通りである式（１６）又は（１６ｂ）の化合物と、式（１７）又は（１７ｂ）のアルコール中で（式（１６）又は（１６ｂ）と（１７）又は（１７ｂ）の化合物中のアリール又はアリルは同じものである。）、例えば、非親核性溶媒のような任意の共溶媒、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等の中で反応されてから、例えば、Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3等のような触媒の存在下で、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等のような酸の存在下で、水素が加えられて、式（１３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、ベンジルア
ルコール中で水酸化ナトリウムで行われてから、Ｐｄ（ＯＨ)2／Ｃ及び硫酸の存在下で水素化される。
【００７７】
第２の側面における本発明の方法がスキーム２に概説されている。かくして、スキーム１に記載されたように製造された式（４）の化合物は、例えば、モレキュラーシーブ等のような化学乾燥剤を用いて、又はＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップを用いて、又は、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン等のような適する溶媒での共沸蒸留を用いて、水を除きながら、Ｒ及びＭが上で定義された通りである式（２０）の化合物と、式（７）の化合物とで反応されて、Ｒ1が上で定義された通りである式（８）の化合物を与える。好まし
くは、その反応は、活性化された３Ａモレキュラーシーブの存在下で、テトラヒドロフラン中で、ＲがＰｈＣＨ2であり、Ｍがナトリウムである式（２０）の化合物と行われる。
第３の側面における本発明の方法がスキーム３中に概説されている。かくして、式（１１）の化合物は、Ｒ5及びＲ5aが、独立して同じか異なっていて、メチル、エチル又は−
（ＣＨ2)n−（ｎは、２〜４の整数である。）であり、そして、Ｒが上で定義された通り
である式（１５）のアセタールと、例えば、塩酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸等のような酸の存在下で、例えば、トルエン、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒中で反応されてから、例えば、非親核性塩基、例えば、カリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等のような強塩基の存在下で、式（１５）の先のアセタールに対応するアルデヒドが加えられて、Ｒ1及びＲが上で定義され
た通りである式（１４）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、トルエン中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下でベンズアルデヒドジメチルアセタールと行われてから、テトラヒドロフラン中でベンズアルデヒド及びカリウムｔ−ブトキシドが加えられる。
【００７８】
式（１４）の化合物は、例えば、炭素担持パラジウム又は炭素担持白金等のような触媒の存在下で、例えば、塩酸等のような酸の存在下で、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル等のような溶媒と、例えば、メタノール、エタノール等のようなアルコール中で、水素と反応されて、式（１３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、トルエン中で、炭素担持白金、メタノール、塩酸の存在下で行われる。
場合によって、式（１４）の化合物は、例えば、トルエン、ジクロロメタン、メチルｔ−ブチルエーテル等のような溶媒中で、例えば、塩酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸等のような酸と反応されて、式（１３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、塩化メチレン中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われる。
あるいは、式（１１）の化合物は、例えば、トルエン、アセトニトリル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のような非親核性溶媒中で、例えば、塩酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような酸と反応されて、式（１３）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、トルエン中で、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で行われる。
【００７９】
第４の側面における本発明の方法がスキーム４中に概説されている。かくして、Ｒ1が
上で定義された通りである式（１０）の化合物は、式（１０）の化合物から式（１１）の化合物への転化について上に記載された方法を用いて、触媒の存在下で１モル当量の水素と反応されて、Ｒ1が上で定義された通りである式（１８）又は式（１８ａ）の化合物の
いずれか又はそれらの混合物を与える。式（１８）及び（１８ａ）の化合物の混合物は、例えば、クロマトフラフィー等のような慣用的な方法を用いて分離され得る。好ましくは、式（１８）及び（１８ａ）の化合物の混合物は、ＨＰＬＣを用いて分離される。
式（１８）若しくは（１８ａ）の化合物又はそれらの混合物は、式（１１）の化合物を製造するための上に記載された触媒の存在下で水素と反応されて、Ｒ1aが上で定義された
通りである式（１１ｂ）の化合物を与える。好ましくは、その反応は、少なくとも１モル当量の水素を用いて行われる。
式（１３）の化合物は、米国特許第５，２７３，９９５号及び第５，９６９，１５６号中に開示されている操作を用いてアトルバスタチンカルシウム（１９）に転化されうる。
次の非限定的実施例は、本発明の化合物を製造するための本発明者らの好ましい方法を例示する。
【００８０】
【化３８】
【００８１】
【化３９】
【００８２】
【化４０】
【００８３】
【化４１】
【００８４】
【実施例】
【００８５】
実施例１
５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
工程１：３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオニトリル
【００８６】
【化４２】
【００８７】
還流冷却管、窒素流入口及びメカニカルスターラーを備えた、窒素で不活性化された反応器に、モルホリン（１．２ｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（１．０ｍｏｌ）及びＭｔＢＥ（５２ｍＬ）が充填される。その均一な溶液は約５５℃に加熱され、そしてその温度で１２〜１８時間攪拌される。ＭｔＢＥ（３３ｍＬ）が約１５分かけて加えられて、その溶液は５０℃を下回る温度までゆっくり冷却され、核形成がはっきり見えることとなる。追加のＭｔＢＥ（６６ｍＬ）が１時間かけて加えられる。この間、その反応液は周囲温度近くに冷却される。ＭｔＢＥの添加を完了した後、その反応液は攪拌されながら約０℃まで冷却される。生じた沈殿物は濾過を介して集められ、そしてそのケーキは追加のＭｔＢＥ（約４０ｍＬ）で洗浄される。その固体が真空下で約４５℃で乾燥されて、３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオニトリル（１３９ｇ）を与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程において使用される。
m/z（APCI(m+1)）154.9; C7H10N2O2 についての計算値 154.07.
【００８８】
工程２：３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；塩酸塩
【化４３】
【００８９】
窒素不活性化反応器に、５％Ｐｔ−Ｃ（４３ｇ；５８％水湿潤品 (water wet)）が充填されて、その後に３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオニトリル（２．８ｍｏｌ）が充填される。ＭｅＯＨ（３．４Ｌ）と１２ＮＨＣｌ（３．０８ｍｏｌ）の溶液が約２５℃の内温を維持するような速度で加えられる。その容器とそれの内容物は３回のＮ2
圧力パージ（５０ｐｓｉ）を介して脱気される。その雰囲気は３回のＨ2圧力パージ（５
０ｐｓｉ）を介して水素に交換されて、その反応液は、約２５℃で、維持された水素の圧力（５０ｐｓｉ）の下、約２４時間勢いよく攪拌される。そのＨ2圧は、開放されてＮ2で置換される。その反応液は、フィルター剤に通されてから、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄される。その反応液は真空中で約１．４Ｌの容量に濃縮されて、ＩＰＡ（２．２Ｌ）が加えられる。その反応混合液は０℃に冷却してから濾過される。その濾過ケーキは、ＭｔＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄され、そして真空下約３０℃で乾燥されて、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩を白色固体（４３９ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程において使用される。
1H NMR(400MHz, DMSO)δ 2.72(t, 2H, J=6.78), 2.96(t, 2H, Ｊ＝6.77), 3.83-3.44(m, 2H), 3.52-3.58(m, 2H), 8.08(bs, 3H).
13C NMR(100MHz, DMSO)δ 168.4, 65.9, 45.1, 41.45, 35.1, 29.6.
フリー塩基：m/z(APCI(m+1)) 159.2; C7H14N202についての計算値158.11.
【００９０】
工程３：３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；フェニル酢酸との化合物
【化４４】
【００９１】
反応器に、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（７６５ｍｏｌ）が充填される。ＭｅＯＨ（３８０ｍＬ）が加えられ、そしてその混合物は、室温で約１０分間勢いよく攪拌される。ＭｔＢＥ（３８０ｍＬ）が加えられて、生じたスラリーが−１０℃に冷却され、そして、ＮａＯＭｅの２５％（ｗ／ｗ）ＭｅＯＨ溶液（７６５ｍｍｏｌ）が、滴下ロートを介して約−１０℃の内温を維持するような速度でゆっくり加えられる。生じた懸濁液は、Ｎ2雰囲気下で勢いよく攪拌しながら０℃に温められる。
固体が濾過を介して除かれ、追加のＭｔＢＥ（５０ｍＬ）でリンスされる。溶媒が真空留去されてそのフリー塩基を粗製オイルとして与え、それはＭｔＢＥ（６００ｍＬ）中に入れられる。その混合物は勢いよく掻き混ぜながら約０℃に冷却され、そしてフェニル酢酸（７６５ｍｍｏｌ）が、ＭｔＢＥ（３００ｍＬ）の溶液としてゆっくり加えられる。その反応混合液は添加を完了した後に更に１０分間攪拌され、その間に生成物が溶液から沈殿する。その固体は濾過を介して集められ、追加のＭｔＢＥ（１００ｍＬ）で洗浄され、そして真空下で≦４０℃で乾燥されて、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；フェニル酢酸との化合物（１９１ｇ）を与える。この物質は、更に精製され
ることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってＭｔＢＥから再沈殿されてもよい。
1 H NMR (400MHz, DMSO)δ 2.55(t, 2H, J=6.78), 2.86(t, 2H, J=6.78), 3.62(t, 2H), 3.42(t, 2H), 6.22(bs, 3H), 7.25-7.12(m, 5H).
13C NMR (100MHz, DMSO)δ 174.2, 169.0, 138.2, 129.2, 127.8, 125.5, 66.0, 45.2, 44.4, 41.4, 35.7, 31.6.
【００９２】
工程４：５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
方法Ａ
【００９３】
【化４５】
【００９４】
適する還流冷却管と、新たに活性された３Ａモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ；９７．２ｇ）を含有するソックスレー抽出器とを備えた窒素不活性化反応器に、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オンのフェニル酢酸との化合物（７６５ｍｍｏｌ）と、２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−メチル−３−オキソペンタン酸フェニルアミド（４５０ｍｍｏｌ）が充填される。ＴＨＦ（３６０ｍＬ）が加えられて、生じた溶液が勢いよく攪拌されながらその反応液は約２４時間還流温度に加熱され、その間に生成物が沈殿し始める。不完全に飽和したＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）が加えられ、そしてその反応混合液は攪拌され続けながら
約０℃に冷却される。ＭｔＢＥ（１００ｍＬ）が加えられ、その固体は濾過を介して集められる。その固体は、蒸留水（１００ｍＬ）とＭｔＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄され、集められ、そして真空下で≦５０℃で乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体（１９４ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められる。
m/z (APCI (m-1)) 538.2; (APCI (m+l)) 540.2; C33H34FN3O3 についての計算値 539.26.
【００９５】
方法Ｂ
【化４６】
【００９６】
適する還流冷却管と、新たに活性された３Ａモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ；３６ｇ）を含有するソックスレー抽出器とを備えた窒素不活性化反応器に、３−アミノ−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン塩酸塩（１７０ｍｍｏｌ）、フェニル酢酸ナトリウム塩（１７０ｍｍｏｌ）、及び２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−メチル−３−オキソペンタン酸フェニルアミド（１００ｍｍｏｌ）が充填される。ＴＨＦ（１５０ｍｍｏｌ）が加えられて、生じた溶液が勢いよく攪拌されながら、その反応液は約２４時間還流温度に加熱され、その間にその生成物が沈殿し始める。ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）がゆっくり加えられ、そしてその反応
混合液は、攪拌され続けながら約０℃に冷却される。ＭｔＢＥ（１００ｍＬ）が加えられて、その固体が濾過を介して集められる。その黄色固体は、蒸留水（１５ｍＬ）とＭｔＢＥ（２×１５ｍＬ）で洗浄され、集められ、そして真空下で≦５０℃で乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体（４２．１ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められる。
m/z (APCI (m-1)) 538.2; (APCI (m+l)) 540.2; C33H34FN3O3 についての計算値 539.26.
【００９７】
方法Ｃ
【化４７】
【００９８】
還流冷却管、窒素流入口及びメカニカルスターラーを備えた窒素不活性化反応器に、モルホリン（１．２ｍｏｌ）、シアノ酢酸メチル（１.０ｍｏｌ）及びＭｔＢＥ（５２ｍＬ
）が充填される。その均一な溶液は約５５℃に加熱されて、その温度で１２〜１８時間攪拌される。ＭｔＢＥ（３３ｍＬ）が約１５分かけて加えられて、その溶液は、５０℃を下回る温度にゆっくり冷却されて、ついには核形成がはっきり見えることとなる。追加のＭｔＢＥ（６６ｍＬ）が１時間かけて加えられる。この間、その反応液は、周囲温度近くに冷却される。ＭｔＢＥの添加を完了した後、その反応液は、攪拌しながら約０℃に冷却される。生じた沈殿は濾過を介して集められて、そのケーキは、追加のＭｔＢＥ（４０ｍＬ）で洗浄される。その粗製３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピオニトリルはＭｅＯＨ（２Ｌ）中に入れられて、５％Ｐｔ−Ｃ（５５ｇ；５８％水湿潤品）が充填された窒素不活性化圧力反応器に移される。ＨＣｌ（１２Ｎ；１.１ｍｏｌ）は、約２５℃の内
温を維持するような速度で加えられる。その容器とそれの内容物は３回のＮ2圧力パージ
（５０ｐｓｉ）を介して脱気される。その雰囲気は３回のＨ2圧力パージ（５０ｐｓｉ）
を介して水素に交換されて、その反応液は、約２５℃で、維持された水素の圧力（５０ｐｓｉ）の下、約２４時間勢いよく攪拌される。そのＨ2圧力は、開放されてＮ2で置き替えられる。その反応液はフィルター剤に通されて、その後にＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄される。その反応液は、ＭｅＯＨ浸潤固体に濃縮され、ＩＰＡ（１００ｍＬ）中で再びス
ラリーにされる。そのスラリーは０℃に冷却して濾過される。その濾過ケーキは、冷（０℃）ＩＰＡ（７５ｍＬ）で洗浄されて、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）及びＭｔＢＥ（５００ｍＬ）中で再びスラリーにされる。そのスラリーは、掻き混ぜながら−１０℃に冷却されて、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅの２５％（ｗ／ｗ）溶液（１ｍｏｌ）が、≦−５℃の反応内部温度を維持するような速度で滴下される。生じた懸濁液が濾過されて、フリー塩基の澄んだ溶液がもたらされる。その溶媒は真空中で除かれて粗製オイルを与え、それがＴＨＦ（４５０ｍＬ）中に入れられて約０℃に冷却される。この溶液は、フェニル酢酸（１.０ｍ
ｏｌ）及び２−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル］−４−メチル−３−オキソペンタン酸フェニルアミド（５９０ｍｍｏｌ）を含有する窒素不活性化反応器中に移される。その反応器は、適する還流冷却管と、新たに活性化された３Ａモレキュラーシーブ（４〜８メッシュ；１２５ｇ）を含有するソックスレー抽出器とを装備している。生じた溶液が勢いよく攪拌されながら、その反応液はＮ2雰囲気下で２４
時間還流されて、その間に生成物が沈殿し始める。不完全に飽和されたＮａＨＣＯ3水溶
液（１３０ｍＬ）がゆっくり加えられて、その反応混合液は、攪拌され続けながら約０℃に冷却される。ＭｔＢＥ（１３０ｍＬ）が加えられて、その固体は濾過を介して集められる。その固体は、蒸留水（１３０ｍＬ）とＭｔＢＥ（２×１３０ｍＬ）で洗浄され、集められ、そして真空下で≦５０℃で乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体（２２３ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められる。
m/z (APCI (m-1)) 538.2; (APCI (m+l)) 540.2; C33H34FN3O3 についての計算値 539.26.
【００９９】
工程５：７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３,５−ジオキソへプタン酸エチルエステ
ル
方法Ａ
【０１００】
【化４８】
【０１０１】
乾燥した窒素不活性化反応器に、水素化ナトリウム（３００ｍｍｏｌ）が充填される。無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）が加えられて、生じた混合液は、窒素の下で約−２０℃に冷却される。アセト酢酸エチル（３０７ｍｍｏｌ）は、≦−１０℃の反応内部温度を維持するような速度で加えられる。その添加の後にＴＨＦ（３０ｍＬ）でリンスされて、生じた溶液は、≦−１０℃でおよそ４５分間攪拌される。その温度は、約−１８℃に冷却される。ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの１０．０Ｍ溶液（３００ｍｍｏｌ）が、≦−４℃の反応内部温度を維持するような速度で加えられる。その添加の後にＴＨＦ（３０ｍＬ）でリンスされて、生じた橙色溶液は、≦−４℃で約９０分間攪拌される。その温度は、約−２５℃に冷却される。ジエノレートの溶液に、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（７４ｍｍｏｌ）が加えられて、生じたスラリーは約−２３℃で２０時間攪拌される。その反応液は、≦−２℃の反応内部温度を維持するような速度で、１８％ＨＣｌ水（８９８ｍｍｏｌ）とＭｔＢＥ（２０ｍＬ）の混合液中に加
えられて停止される。その反応器と移動系はＴＨＦ（３０ｍＬ）でリンスされて、その反応混合液に移される。その二相溶液は、攪拌しながら約２０℃に温められる。その混合液は分液ロートに移されて、そして、それら相は分離される。その有機層は、水（３３ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（３３ｍＬ）で洗浄される。全ての水層は、ＭｔＢＥ（４０ｍＬ）で抽出し直される (back-extracted)。それら二層は合わされて、≦６０℃のバッチ内
温度を維持しながら真空中で粗製オイルに濃縮される。ＥｔＯＨ（２４ｍＬ）がそのオイルに加えられて、再びその混合液は真空中で濃縮される。ＥｔＯＨ（３３０ｍＬ）と水（３３ｍＬ）がその生じたオイルに直ちに加えられて、生成物の溶液は、≦１０℃で約１４時間静置される。生じた固体が集められ、冷２０％ＥｔＯＨ水（１００ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で乾燥されて、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３,５−ジオキソへ
プタン酸エチルエステル（３５．６ｇ）を白色固体として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってＩＰＡ／Ｈ2Ｏ液から
再沈殿されてもよい。
HRMS m/z (ESI (m-1)) 581.2463; C35H35FN2O5 についての計算値 582.2530.
【０１０２】
工程５方法Ａに類似する方法で、アセト酢酸エチルの代わりにアセト酢酸の適切なエステル又はアミドを用いることによって次の化合物が得られる：
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸ｔ−ブチルエステルHRMS m/z (ESI (m-1)) 609.2772; APCI (m+l) 611.3; C37H39FN205 についての計算値 610.2843.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸イソプロピルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 597; C36H37FN205 についての計算値 596.27.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸メチルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 569; C34H33FN205 についての計算値 568.24.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸モルホリノアミド。HRMS m/z (ESI (m-1)) 622.2715; C37H38FN305 についての計算値 623.2795.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド。
m/z (DCI (m+1)) 582; C35H36FN304 についての計算値 581.27.
【０１０３】
方法Ｂ
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸ｔ−ブチルエステル
【０１０４】
【化４９】
【０１０５】
窒素不活性化反応器に、アセト酢酸ｔ−ブチルのナトリウム塩（１００ｍｍｏｌ）が充填される。無水トルエン（７１．５ｍＬ）とＴＨＦ（８．２ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）が加えられて、生じた溶液が、窒素の陽圧の下で約−１０℃に冷却される。ｎ−ＢｕＬｉの１０Ｍヘキサン溶液（１０４ｍｍｏｌ）が、≦１℃の反応内部温度を維持するような速度で加えられる。生じた溶液は、添加を完了した後更に２０〜３０分間攪拌されながら、その温度が約−６℃に冷却される。その間に、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（２５ｍｍｏｌ）が、もう一つの窒素不活性化反応器に充填される。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）が室温で加えられて、生じたスラリーが約−１０℃に冷却され、そして１５〜９０分間攪拌される。ジエノレートの溶液は、モルホリンアミドのスラリーに、反応内部温度を約−５℃に維持するような速度で加えられる。この添加の後、そのスラリーは約−５℃で≧２時間攪拌される。勢いよく掻き混ぜながら、≦０℃の反応内部温度を維持するような速度で水（３５ｍＬ）が加えられる。濃３７％塩酸（１９．０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）が、≦０℃の反応内部温度を維持するような速度で加えられる。その二層反応混合液は真空蒸留され、それら有機溶媒の＞５０％が除かれる。その蒸留が停止されて、その下方の水層が廃棄される。水（５５ｍＬ）が加えられ、その真空蒸留が続けられて、ついにはそれら有機溶媒の大部分が除かれる。［注意：その真空蒸留を始める前に、その水層を排水して置換されるのが好ましい。］ＩＰＡ（１００ｍＬ）が加えられ、その後に水（１００ｍＬ）が加えられる。その混合液は、≧６時間攪拌され、その生成物が固化できるようにされる。その固体は濾過を介して集められて、そのケーキは、あらかじめ混ぜられた１：１のＩＰＡ：Ｈ2Ｏ液で洗浄される。生じた固体
が真空中で３５℃で乾燥されて、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸ｔ−ブチルエステル（１４．１ｇ）を白色固体として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってトルエンから再沈殿されてもよい。
HRMS m/z (ESI (m-1)) 609.2772; APCI (m+l) 611.3; C37H39FN205 についての計算値 610.2843.
【０１０６】
工程５方法Ｂに類似する方法で、アセト酢酸ｔ−ブチルのナトリウム塩の代わりにアセト酢酸の適切なエステル又はアミドのナトリウム塩を用いることによって次の化合物が得られる：
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸エチルエステル。
HRMS m/z (ESI (m-1)) 581.2463; C35H35FN205 についての計算値 582.2530.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸イソプロピルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 597; C36H37FN205 についての計算値 596.27.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸メチルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 569; C34H33FN205 についての計算値 568.24.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸モルホリノアミド。HRMS m/z (ESI (m-1)) 622.2715; C37H38FN305 についての計算値 623.2795.
７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド。
m/z (DCI (m+1)) 582; C35H36FN304 についての計算値 581.27.
【０１０７】
工程６：（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステル
方法Ａ
【０１０８】
【化５０】
【０１０９】
窒素不活性化圧力反応器に、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソヘプタン酸エチルエステル（１００．０ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）が充填される。生じたスラリーは攪拌しながら約５５℃に加熱されて、均一な溶液を与える。その容器とそれの内容物は、アルゴンでの３回の５０ｐｓｉ圧力パージを介して脱気される。安定した流量のアルゴンの下で、１ＭＨＢｒメタノール（７．０ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ2（Ｄ
ＭＦ）n［（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］触媒（０．５ｍｍｏｌ）が加えられて
、その反応器は、アルゴンでの追加の５０ｐｓｉ圧力パージをなされる。その雰囲気は、３回の５０ｐｓｉ圧力パージを介して水素に交換される。その反応液は、維持された水素の圧力（５０ｐｓｉ）の下で６５℃で勢いよく攪拌されて、ついには水素吸収が終わる。その反応液は周囲温度に冷却され、その水素圧が開放され、そして窒素で置換される。（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルの粗製ＭｅＯＨ溶液は、精製をされることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によって酢酸エチル−へプタン混合液で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して単離されてもよい。
ＨＰＬＣ分析 (YMC ODS AQ S5; 1mL/分; 30℃; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0〜22 分)
〜100:0 (27〜37 分) 〜60:40) は、1:1.5 の syn:anti 比率を示した。
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralcel OD-H カラム; 5% EtOH：ヘキサン液; tR (3R, 5R)= 23.1 分／tR (3R, 5S)= 18.0 分／tR (3S, 5S)= 24.8 分／tR (3S, 5R)= 19.9 分) は、その（Ｒ）配置優位に≧９８％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
m/z (DCI (m+l)) 573; C34H37FN205 についての計算値 572.27.
【０１１０】
工程６方法Ａに類似する方法で、ＭｅＯＨの代わりに適切なアルコール性溶媒を用いる
と、次の化合物が得られる。例えば：
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸エチルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 587; C35H39FN205 についての計算値 586.28.
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralcel OD-H カラム; 5% EtOH：ヘキサン液; tR(3R, 5R)=17.6 分／tR (3R, 5S)= 14.7 分／tR (3S, 5S)= 20.9 分／tR (3S, 5R)= 15.9 分) は、その（Ｒ）配置優位に≧９８％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸イソプロピルエステル。
m/z (DCI (m+1)) 601; C36H41FN205 についての計算値 600.30.
【０１１１】
工程６方法Ａに類似する方法で、ＭｅＯＨ中の代わりに非親核性／非配位性溶媒（例えば、トルエン）中で工程５からの適切なエステル又はアミドを用い、そしてＨＢｒの代わりに酢酸を用いると、エステル交換を回避して次の化合物を得ることができる。例えば：
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸ｔ−ブチルエステル。
m/z (APCI (m+1)) 615.3; C37H43FN205 についての計算値 614.32.
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸モルホリノアミド。
m/z (APCI (m-1+HCO2H)) 672.3; C37H42FN305 についての計算値 627.31.
（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド。
m/z (APCI (m+1)) 586; C35H40FN304 についての計算値 585.30.
【０１１２】
工程６方法Ａに類似する方法で、ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］の代わりに代替のＲｕ（II）−キラルジホスフィン錯体をその水素化触媒として用いると、Ｃ−５における変動するエナンチオマー過剰率を有するその同一の生成物を得ることができる。例えば、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソへプタン酸エチルエステルの、（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルへの還元においては、次のように進行した：
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９０％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ］錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９１％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓ］錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９３％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃ２−ＴｕｎａＰｈｏｓ］錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９８％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｓ）−（−）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］錯体は、キラルＨＰ
ＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９５％ｅｅ（その（Ｓ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］（ＮＥｔ3）n錯体は、キ
ラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における≧９８％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3）n錯体は、キラルＨＰＬＣ分析
によって測定されたＣ−５における９１％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3）n錯体は、キラルＨ
ＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９１％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）］n錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における≧９８％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ）］n錯体は、キラルＨＰＬＣ分析によって測定されたＣ−５における９０％ｅｅ（その（Ｒ）配置優位に）を有する生成物を与えた。
【０１１３】
方法Ｂ
窒素不活性化圧力反応器に、ベンゼンルテニウム（II）クロリドダイマー (benzene ruthenium (II) chloride dimmer) （１１ｍｇ）と（Ｒ）−（＋）−Ｃ２−ＴｕｎａＰｈｏｓ（２６ｍｇ）が充填される。その反応器はＮ2で圧力パージされ、Ｎ2を吹き込まれたＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）が、シリンジを介して加えられる。生じた混合液は完全にＮ2でパ
ージされて、２５℃で３０分間攪拌される。Ｎ2を吹き込まれたＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）
中の７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジオキソへプタン酸ｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）の溶液はその反応器にシリンジを介して加えられて、生じた混合液は、Ｎ2の下で６０℃で３０分間攪拌される。その溶液は、６０ｐｓｉの維持されたＨ2圧の下で６０℃で２２時間攪拌される。その反応液は周囲温度に冷却されて、そして、Ｎ2で繰り
返しパージされる。（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルの粗製ＭｅＯＨ溶液は、精製されることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によって、酢酸エチル−へプタン混合液で溶離するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを介して単離されてもよい。
ＨＰＬＣ分析 (YMC ODS AQ S5; 1mL/分; 30℃; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0〜22 分)
〜 100:0 (27〜37 分) 〜 60:40) は、1:1.4 の syn:anti 比率を示した。
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralcel OD-H カラム; 5% EtOH：ヘキサン液; tR (3R, 5R)= 23.1 分／tR (3R, 5S)= 18.0 分／tR (3S, 5S)= 24.8 分／tR (3S, 5R)= 19.9 分) は、その（Ｒ）配置優位に≧９７％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
m/z (DCI (m+l)) 573; C34H37FN205 についての計算値 572.27.
【０１１４】
工程７：５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
【０１１５】
【化５１】
【０１１６】
適する窒素不活性化反応器に、ＫＯＨ（１１０.０ｍｍｏｌ）と水（３００ｍＬ）が充
填される。この急速に攪拌されている溶液に、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルの粗製の工程６の溶液（約１００ｍｍｏｌ／＞９８％ｅｅ）が加えられる。その混合液は、窒素雰囲気下で約８５℃の内温に加熱される。この間、ＭｅＯＨが蒸留を介して除かれる。生じた反応混合液は４５℃に冷却されて、そして、ＭｔＢＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄される。それらＭｔＢＥ相は、分離されて廃棄される。その４５℃の水相にトルエン（１２５ｍＬ）が加えられ、その後に６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）がゆっくり加えられる。その二相混合液は１０分間攪拌されて、そして、それら層が分離される。その水相は、もう一度トルエン（１２５ｍＬ）で抽出されて廃棄される。その合わされた有機層は、窒素雰囲気下で加熱して還流された。この間に、１３０ｍＬの蒸留液が集められて廃棄される。生じた溶液は、約６０℃に冷却され、そして、ＮＥｔ3（１４０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２.０ｍｍｏｌ）及びＡｃ2Ｏ（７０.０ｍｍｏｌ）が、５５℃〜６５℃の反応内部温度を維持するような速度でうまく加えられる。この溶液は、６０℃で約１５時間攪拌される。その混合液は５０℃に冷却され、そして、１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）がゆっくり加えられる。その二相混合液は１０分間攪拌され、それら相が分離され、そして、その水相は廃棄される。その有機相はもう１ポーションの１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で洗浄され、その間４５℃〜５５℃の温度が維持される。そのトルエン溶液はＢｕ2Ｏ（２００ｍ
Ｌ）で希釈されて、生じた溶液は、連続的に掻き混ぜながら０℃にゆっくり冷却される。生じた固体が濾過ロート上で集められて、真空下で乾燥されて５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色〜オフホワイトの固体（３４．４ｇ）として与える。この物質は、更に精製されることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってＩＰＡ／Ｈ2Ｏ液から
再沈殿されてもよい。
m/z (DCI (m+1)) 523; C33H31FN203 についての計算値 522.23.
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralpak AD カラム; 1mL/分; 30℃; 254nm; 10% IPA：ヘキサン
液; tR (R)= 18 分／tR (S)= 16 分) は、その（Ｒ）配置優位に＞９８％のエナンチオマー過剰率を示した。
【０１１７】
工程８：５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド
方法Ａ
【０１１８】
【化５２】
【０１１９】
アルゴンでパージされた反応器に、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（０．０２０ｍｏｌ／＞９９％ｅｅ）とベンジルアルコール（５２ｍＬ）が充填される。その反応混合液は−１０℃に冷却されて、ＮａＯＨ（０．０４０ｍｏｌ）が加えられる。−１０℃で１９時間攪拌した後に、その反応液は３７％ＨＣｌ（０．０４２ｍｏｌ）で停止されて、水（２５ｍＬ）とトルエン（２５ｍＬ）で希釈される。その混合液が周囲温度に温められた後、その下方の水層が廃棄される。その上方の有機層は２０％Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（１．０ｇ
）及びＨ2ＳＯ4（０．０１ｍｏｌｅｓ）と合わされて、５０ｐｓｉ水素の下で５０℃で１６時間水素化される。その反応混合液は８０℃に加熱されて、珪藻土を通じて濾過される。その反応器と触媒ケーキは、熱トルエン（１０ｍＬ）でリンスされる。その下方の水層は廃棄される。その上方の有機相は、ＨＣｌ水の温溶液（２５ｍＬの熱水中の０．１６ｇの３７％ＨＣｌ）で洗浄されて、そしてアルゴンの下で２．５時間加熱して還流され、水が共沸的に除かれる。その反応混合物は６５℃に冷却されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの種晶が入れられる。２時間後、その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却できるようにされる。生じたスラリーは、約０℃に冷却される。その生成物は集められて、冷トルエン（２５ｍＬ）で洗浄される。生じた固体は、熱トルエン（９５ｍＬ）中に溶解されて、６５℃に冷却され、そして２時間保持される。その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却されて、更に０℃に冷却される。その生成物が集められ、冷トルエン（２５ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で７０℃で一晩乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（８．４ｇ）を白色固体として与える。
ＨＰＬＣ分析 (YMC ODS AQ S5; 1mL/分; 30℃; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0〜22 分)
〜 100:0 (27〜37 分) 〜60:40) は、＞99:1 の anti:syn 比率を示した。
キラルＨＰＬＣ分析 (Chiralcel OF; 1mL/分; 60℃; 254nm; 20% IPA：ヘキサン液; tR (3R, 5R) =26分／tR (3R, 5S) =59分／tR (3S, 5S) =33 分／tR (3S, 5R) =37 分) は、その（Ｒ）配置優位に＞９９％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
m/z (DCI (m+l)) 541; C33H33FN204 についての計算値 540.24.
工程８方法Ａに類似する方法で、ベンジルアルコールの代わりに置換ベンジルアルコール誘導体（例えば、ｐ−メトキシベンジルアルコール）が用いられてその対応する化合物をもたらし得る。
【０１２０】
方法Ｂ
【化５３】
【０１２１】
アルゴンパージ反応器に、５−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−１−［２−（（Ｓ）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド(１９．１ｍｍｏｌ／＞９
９％ｅｅ)とアリルアルコール（５０ｍＬ）が充填される。その反応混合液は−５℃に冷
却されて、ＬｉＯＨ(３８．２ｍｍｏｌ)が加えられる。−５℃で１時間攪拌した後、その反応液は、３７％ＨＣｌ（４２ｍｍｏｌ）とトルエン（１２５ｍＬ）で停止される。その混合液が周囲温度に温められた後、その反応液は、約７５ｍＬの容量に濃縮される。追加のトルエン（５０ｍＬ）が加えられて、その反応液は、蒸留を介して粗製オイルに濃縮され、そして、それは静置すると固化する。その粗製残渣が、ＤＭＥ（３４０ｍＬ）中に入れられる。この溶液に、脱イオン水（２０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（２．２５ｇ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１１ｇ；５０％水湿潤品）が加えられる。生じた混合液は、Ｎ2雰
囲気下で４５℃に１．５時間加熱され、更に１６時間周囲温度にされる。その溶液は、フィルター助剤を通されて触媒が除かれて、溶媒が真空中で除かれる。その残渣はトルエン（５０ｍＬ）中に入れられる。水（７５ｍＬ）とＫＯＨ（９５０ｍｇ）が加えられて、その反応混合液は６５℃に加熱されて、そして、それら層が分離される。その水層は６５℃でトルエン（２５ｍＬ）で洗浄されて、それら合わされたトルエン層は廃棄される。その水相にトルエン（５０ｍＬ）が加えられ、その後に６ＮＨＣｌ（３．８ｍＬ）が加えられる。その混合液は６５℃で５分間勢いよく攪拌されて、そして、それら層が分離される。
そのトルエン相は、アルゴンの下で２．５時間加熱して還流され、水が共沸的に除かれる。その反応混合液は６５℃に冷却されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの種晶が入れられる。２時間後、その反応混合液は周囲温度にゆっくり冷却される。生じたスラリーは約０℃に冷却される。その生成物は集められて、冷トルエン（２５ｍＬ）で洗浄される。生じた固体は、熱トルエン（９５ｍＬ）中に溶解されて、６５℃に冷却され、そして、２時間保持される。その反応混合液は周囲温度にゆっくり冷却されて、そして更に０℃に冷却される。その生成物が集められ、冷トルエン（２５ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で７０℃で一晩乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体として与える。
ＨＰＬＣ分析 (YMC ODS AQ S5; 1mL/分; 30℃; 254 nm: CH3CN/H2O, 60:40 (0〜22 分)
〜100:0 (27〜37 分) 〜60:40) は、＞99:1 の anti:syn 比率を示した。
キラルＨＰＬＣ分析 (ChiralCel OF; 1mL/分; 60℃; 254nm; 20% IPA：ヘキサン液; tR (3R, 5R)= 26 分／tR (3R, 5S)= 59 分／tR (3S, 5S)= 33 分／tR (3S, 5R)= 37 分) は、その（Ｒ）配置優位に≧９９％のＣ−５におけるエナンチオマー過剰率を示した。
m/z (DCI (m+l)) 541; C33H33FN204 についての計算値 540.24.
工程８方法Ｂに類似する方法においては、アリルアルコールの代わりにアリルアルコール誘導体（例えば、クロチルアルコール）が用いられて、その対応する化合物をもたらし得る。
【０１２２】
方法Ｃ
【化５４】
【０１２３】
操作Ａ
窒素不活性化反応器に、（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸ｔ−ブチルエステル(１０．０ｍｍｏｌ)、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（４４．０ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｍｍｏｌ）が充填される。その反応液は、約２０時間、又はＨＰＬＣによりアリコートを分析することによって反応完了が確認されるまで、真空下で勢いよく攪拌される。その溶液は窒素雰囲気の下で約−５℃に冷却され、そして、ＫＯｔＢｕの１ＭＴＨＦ溶液（９．０ｍｍｏｌ）が、３等分して３０〜４５分間隔で加えられる。生じた溶液は、更に０℃で１２〜１４時間攪拌される。その反応液は、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）をゆっくり加えることによって停止される。生じた二相混合液は、約１５℃に温められ、分液ロートに移され、そして、その水層が除かれて廃棄される。その有機相は飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄され、無水ＭｇＳＯ4（２５ｇ）で乾燥され、濾過され、そし
て真空中で粗製オイルに濃縮される。この物質は、精製をされることなくその後の工程に進められるか、又は、場合によってエーテル／ヘキサン液から再沈殿されてもよい。
m/z (APCI (m+1)) 703.4; C44H47FN205 についての計算値 702.35.
【０１２４】
工程８方法Ｃ操作Ａに類似する方法においては、（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸ｔ−ブチルエステルの代わりに、工程６からの適切なエステルを用いると、次の化合物が得られる。例えば：
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］エチル｝−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸メチルエステル。
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］エチル｝−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸エチルエステル。
（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］エチル｝−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸イソプロピルエステル。
【０１２５】
操作Ｂ
窒素不活性化圧力反応器に、操作Ａからの（（４Ｒ，６Ｒ）−６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］エチル｝−２−フェニル−［１，３］ジオキサン−４−イル）酢酸ｔ−ブチルエステル（５．０ｇ）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．４５ｇ；５０％Ｈ2Ｏ湿潤品）、Ｍｅ
ＯＨ中の２ＮＨＣｌ（１．９ｍＬ）、トルエン（１１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３．１ｍＬ）が充填される。その容器とそれの内容物は、２サイクルの一部排気及び窒素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び５０ｐｓｉ）を介して脱気される。その雰囲気は、３サイクルの一部排気及び水素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び５０ｐｓｉ）を介して水素に交換される。その反応液は、Ｈ2の陽圧（約５０ｐｓｉ）の下で４０℃で約２．５時間勢いよく攪
拌される。その反応液は周囲温度に冷却されて、その水素圧が開放されて、窒素で置換される。その反応液はフィルター剤を通されてその触媒を除かれ、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で完全にリンスされる。この溶液へ、水（２５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．６ｇ）が加えられる。その反応液は、窒素雰囲気の下で勢いよく攪拌され、約９０℃の反応内部温度に加熱されて、蒸留を介してＭｅＯＨを除かれる。その二相混合液は７０℃に冷却されて、その上方のトルエン相は、分離して廃棄される。その水相は、もう一度トルエン（１０ｍＬ）で７０℃で洗浄される。この有機洗浄液も、分離して廃棄される。その水層にトルエン（１０ｍＬ）が加えられて、その後に２ＮＨＣｌ（５ｍＬ）がゆっくり加えられる。その二相混合液は１０分間攪拌されて、そしてそれら層が分離される。その水相はもう一度トルエン（１０ｍＬ）で抽出されて廃棄される。それら合わされた有機相は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップの下、アルゴンの下で、２．５時間加熱して還流される。その反応混合液は６５℃に冷却されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの種晶が入れられる。２時間後、その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却される。生じたスラリーは、約０℃に冷却される。その生成物は集められて、冷トルエン（５ｍＬ）で洗浄される。生じた固体は熱トルエン（２０ｍＬ）中に溶解され、６５℃に冷却され、そして２時間保持される。その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却され、次いで、０℃にされる。その生成物が集められ、冷トルエン（５ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で７０℃で一晩乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体として与える。
m/z (DCI (m+1)) 541; C33H33FN204 についての計算値 540.24.
【０１２６】
方法Ｄ
【化５５】
【０１２７】
窒素不活性化圧力反応器に、７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３,５−ジオキソへ
プタン酸エチルエステル（１００．０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）が充填される。生じたスラリーは、攪拌しながら約５５℃に加熱されて、均一な溶液を与える。その容器とそれの内容物は、アルゴンでの３回の５０ｐｓｉ圧力パージを介して脱気される。安定した流量のアルゴンの下で、１ＭＨＢｒエタノール（７．０ｍｍｏｌ）とＲｕＣｌ2［
（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］ＮＥｔ3触媒（０．５ｍｍｏｌ）が加えられて、その反応器は、ア
ルゴンでの追加の５０ｐｓｉ圧力パージをなされる。その雰囲気は、３回の５０ｐｓｉ圧力パージを介して水素に交換される。その反応液は、維持された水素の圧力（５０ｐｓｉ）の下で６５℃で勢いよく攪拌されて、ついにはＨ2吸収が終わる。その反応液は約５０
℃に冷却され、そして、その水素圧が開放されて窒素で置換される。（５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルのその粗製ＥｅＯＨ溶液が、トルエン（２５０ｍＬ）で希釈される。この溶液に、ベンズアルデヒド（１５０ｍｍｏｌ）とｐ−ＴｓＯＨ一水和物（５ｍｍｏｌ）が加えられる。生じた反応混合液は１１０℃のポット温度に加熱されて、ＥｔＯＨと水が、それらのトルエン共沸を介して除かれる。その溶液は、窒素雰囲気の下約−５℃に冷却され、そして、ＫＯｔＢｕの１ＭＴＨＦ溶液（９０ｍｍｏｌ）が、３等分して３０〜４５分間隔で加えられる。生じた溶液は、更に０℃で１２〜１４時間攪拌できるようにされる。その反応液は１ＮＨＣｌ（１００ｍＬ）をゆっくり加えることによって停止される。生じた二相混合液は約１５℃に温められるようにされて、分液ロートに移され、そして、その水相が除かれて廃棄される。その有機相は飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄され、無水ＭｇＳＯ4（５ｇ）で
乾燥され、濾過され、そして真空中で粗製オイルに濃縮されて、そして、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に入れられる。この溶液は、５％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ；５０％水湿潤品）を含有する窒素不活性化圧力反応器に移される。濃ＨＣｌ（２ｍＬ）が加えられて、その反応液は、維持されたＨ2の圧力（５０ｐｓｉ）の下で５０℃で約３時間攪拌される。その反応混
合液は周囲温度に冷却され、そのＨ2がＮ2によって置換され、そしてその触媒が濾過を介して除かれる。（３Ｒ，５Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸メチルエステルのこの溶液は、ＫＯＨ（１１０．０ｍｍｏｌ）と水（３００ｍＬ）で充填された窒素不活性化反応器に移される。その混合液は窒素雰囲気の下で約８５℃の内温に加熱される。この間にＭｅＯＨが蒸留を介して除かれる。生じた反応混合液は４５℃に冷却され、そして、ＭtＢＥ（２×１５０ｍＬ）で洗浄される。それらＭtＢＥ相は分離されて廃棄される。その４５℃の水相にトルエン（１２５ｍＬ）が加えられて、その後に６ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）がゆっくり加えられる。その二相混合液は１０分間攪拌されて、そして、それら相が分離される。その水相はもう一度トルエン（１２５ｍＬ）で抽出されて、廃棄される。それら合わせられた有機相は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水トラップの下、アルゴンの下で、２．５時間加熱して還流される。その反応混合液は６５℃に冷却されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フ
ェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの種晶が入れられる。２時間後、その反応混合液は周囲温度にゆっくり冷却される。生じたスラリーは約０℃に冷却される。その生成物は集められて、冷トルエン（１００ｍＬ）で洗浄される。生じた固体は熱トルエン（３５０ｍＬ）中に溶解されて、６５℃に冷却され、そして、２時間保持される。その反応混合液は、周囲温度にゆっくり冷却され、次いで０℃にされる。その生成物が集められ、冷トルエン（１００ｍＬ）で洗浄され、そして真空中で７０℃で乾燥されて、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドを白色固体として与える。
m/z (DCI (m+1)) 541; C33H33FN204 についての計算値 540.24.
【０１２８】
工程９：（Ｒ，Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸カルシウム塩
【０１２９】
【化５６】
【０１３０】
アルゴンパージ反応器に、５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソテトラヒドロピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミド（１４．８ｍｍｏｌ）、ＭｔＢＥ（４５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）が充填される。水（１０３ｍＬ）中のＮａＯＨ（１５．２ｍｍｏｌ）の溶液が加えられて、その反応混合液は５２℃に加熱される。約１時間加熱した後、その反応混合液は３４℃に冷却されて、それら層は分離される。その上方の有機層は廃棄される。その下方の水層はＭｔＢＥ（３３ｍＬ）で約３３℃で洗浄される。その下方の水層はＭｔＢＥ（２ｍＬ）で希釈されて、アルゴンの下で５２℃に加熱される。水（４４ｍＬ）中のＣａ（ＯＡｃ）2・Ｈ2Ｏ（７．５ｍｍｏｌ）の温溶液が約２時間かけて加えられる。Ｃａ（ＯＡｃ）2添加を始めて約５分後、その反応
混合液に、水（１．２ｍＬ）とメタノール（０．４ｍＬ）中の（Ｒ，Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸カルシウム塩（０．０８ｍｍｏｌ）のスラリーの種晶が入れられる。そのＣａ（ＯＡｃ）2添加を完了した後、その反応
混合液は５２℃で約１５分間保持されて、そして２０℃に冷却される。その生成物は集められ、水性メタノールの２：１溶液（４８ｍＬ）と水（４９ｍＬ）で逐次的に洗浄される。真空中で７０℃で乾燥した後、（Ｒ，Ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−フェニルカルバモイルピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシへプタン酸カルシウム塩（８．７ｇ）が、白色固体として得られる。この物質の分析値の内訳は、先行技術において報告されている値と一致する。
【０１３１】
触媒の調製
実施例Ａ
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］錯体
適する反応フラスコに、ＤＭＦ（１７．５ｍＬ）が充填される。その容器とそれの内容
物は、２サイクルの部分排気及び窒素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して脱気される。その過剰の窒素圧が開放されて、ベンゼンルテニウム（II）クロリドダイマー（０．５０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（１．１０ｍｍｏｌ）が続けざまに加えられる。その容器とそれの内容物は、２サイクルの部分排気及び窒素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して再び脱気される。その過剰の窒素圧が開放されて、その反応器は、約１００℃に１０分間加熱される。生じた溶液は≦５０℃に冷却され、そして、溶媒が真空中で除かれて、ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］をあせた褐色固体として与える。その粗製錯体は、精製や明白な特性決定をされることなくその後の反応において直接用いられるか、又は、場合によって将来の使用のために不活性雰囲気の下で保存されてもよい。
実施例Ａに類似する方法で、（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰの代わりに適切なキラルジホスフィンリガンドを用いると次の錯体が得られ得る。例えば：
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］n錯体。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ］n錯体。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃ４−ＴｕｎａＰｈｏｓ］n錯体。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｒ）−（＋）−Ｃ２−ＴｕｎａＰｈｏｓ］n錯体。
ＲｕＣｌ2（ＤＭＦ）n［（Ｓ）−（−）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］n錯体。
【０１３２】
実施例Ｂ
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3）n錯体
窒素不活性化圧力反応器に、ジクロロ−（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（II）ダイマー（０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ（０．３２ｍｍｏｌ）が充填される。トルエン（８．０ｍＬ）が加えられて、その後にトリエチルアミン（４．５ｍｍｏｌ）が加えられる。その容器とそれの内容物は、２サイクルの部分排気及び窒素加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して脱気される。その過剰の窒素圧が開放されて、その反応器が封止されて約１４０℃に加熱されて、そして、約４時間保持される。生じた透明赤色溶液が≦４０℃に冷却され、そして、溶媒が真空中で除かれて、ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3）n錯体をあせた褐色固体として与
える。その粗製錯体は、精製や明白な特性決定をされることなくその後の反応において直接用いられるか、又は、場合によって将来の使用のために不活性雰囲気の下で保存されてもよい。
実施例Ｂに類似する方法で、（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰの代わりに適切なキラルジホスフィンリガンドを用いると次の錯体が得られ得る。例えば：
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ］（ＮＥｔ3)n錯体。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3)n錯体。
ＲｕＣｌ2［（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ］（ＮＥｔ3)n錯体。
【０１３３】
実施例Ｃ
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）］n錯体
適する反応フラスコに、アセトン（５０ｍＬ）が充填される。その容器とそれの内容物は、２サイクルの一部分排気及びアルゴン加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して脱気される。その過剰のアルゴン圧が開放されて、（０．５０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ（０．５１ｍｍｏｌ）が続けざまに加えられる。その容器とその内容物は、２サイクルの部分排気及びアルゴン加圧（それぞれ、２５ｍｍＨｇ及び１０ｐｓｉ）を介して再び脱気される。その過剰のアルゴン圧が開放されて、その反応器は、約３０℃で勢いよく攪拌される。トリフルオロ酢酸（１．２ｍｍｏｌ）がシリンジを介して加えられて、その反応混合液は、更に１時間攪拌される。慎重にＯ2
を取り除きながら真空中で溶媒が除かれて、［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ
−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）］n錯体を固体として与える。その粗製錯体は、精製や明白な
特性決定をされることなくその後の反応において直接用いられるか、又は、場合によって
将来の使用のために不活性雰囲気の下で保存されてもよい。
実施例Ｃに類似する方法で、（Ｒ）−（＋）−Ｃｌ−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰの代わりに適切なキラルジホスフィンリガンドを用いると次の錯体が得られ得る。例えば：
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）］n錯体。
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−ＢＩＮＡＰ）］n錯体。
［Ｒｕ（ＴＦＡ）2（（Ｒ）−（＋）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ）］n錯体。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（８）：
【化１】
（式中、Ｒ1は、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1は、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。）
の化合物を製造するための方法であって、式（４）：
【化２】
（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＴｓＯ、ＭｓＯ又はＨＳＯ4であり、そして、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を、式（２０）：
【化３】
（式中、Ｒは、上で定義された通りであり、そして、Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅又はアルミニウムである。）
の化合物と、化合物（７）：
【化４】
の化合物と、溶媒中で水を除きながら反応させるか、又は、式（４）の化合物を、溶媒中で塩基と反応させてから、溶媒中の式（５）：
Ｒ−ＣＯ2Ｈ （５）
（式中、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物を加えて、式（６）：
【化５】
（式中、Ｒ及びＲ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え、式（６）の化合物を、化合物（７）の化合物と、溶媒中で水を除きながら反応させて、式（８）の化合物を与えることを含んでなる方法。
【請求項２】
式（６）：
【化６】
（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり、そして、Ｒ1は、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1は、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物。
【請求項３】
請求項２記載の化合物であって、ＲがＰｈＣＨ2−又は（ＣＨ3)3−Ｃ−であり、Ｒ1が
【化７】
である化合物。
【請求項１】
式（８）：
【化１】
（式中、Ｒ1は、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1は、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4））−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールである。）
の化合物を製造するための方法であって、式（４）：
【化２】
（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＴｓＯ、ＭｓＯ又はＨＳＯ4であり、そして、Ｒ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を、式（２０）：
【化３】
（式中、Ｒは、上で定義された通りであり、そして、Ｍは、ナトリウム、リチウム、カリウム、亜鉛、マグネシウム、銅又はアルミニウムである。）
の化合物と、化合物（７）：
【化４】
の化合物と、溶媒中で水を除きながら反応させるか、又は、式（４）の化合物を、溶媒中で塩基と反応させてから、溶媒中の式（５）：
Ｒ−ＣＯ2Ｈ （５）
（式中、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物を加えて、式（６）：
【化５】
（式中、Ｒ及びＲ1は、上で定義された通りである。）
の化合物を与え、式（６）の化合物を、化合物（７）の化合物と、溶媒中で水を除きながら反応させて、式（８）の化合物を与えることを含んでなる方法。
【請求項２】
式（６）：
【化６】
（式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり、そして、Ｒ1は、−ＸＲであって、
Ｘが、Ｏ、
Ｓ若しくは
Ｓｅであるか、又は、Ｒ1は、
ＮＲ2Ｒ3であって、Ｒ2又はＲ3が、独立して、
アルキル、
シクロアルキル、
アリールアルキル若しくは
アリールであるか、又は、
Ｒ2及びＲ3が一緒になって、
−（ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ2)5−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)3−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2)4−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)2−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−（ＣＨ（Ｒ4)−（ＣＨ2)3−ＣＨ（Ｒ4)）−、
−ＣＨ2−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ2−、
−ＣＨ（Ｒ4)−ＣＨ2−Ａ−ＣＨ2−ＣＨ（Ｒ4)−であり、
ここで、Ｒ4は、１〜４炭素原子のアルキルであり、Ａは、Ｏ、Ｓ又はＮであり、そして
、Ｒは、上で定義された通りである。）
の化合物。
【請求項３】
請求項２記載の化合物であって、ＲがＰｈＣＨ2−又は（ＣＨ3)3−Ｃ−であり、Ｒ1が
【化７】
である化合物。
【公開番号】特開２００８−１００９８９（Ｐ２００８−１００９８９Ａ）
【公開日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３９６５９（Ｐ２００７−２３９６５９）
【出願日】平成１９年９月１４日（２００７．９．１４）
【分割の表示】特願２００２−５５６１８８（Ｐ２００２−５５６１８８）の分割
【原出願日】平成１３年１２月２７日（２００１．１２．２７）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１４日（２００７．９．１４）
【分割の表示】特願２００２−５５６１８８（Ｐ２００２−５５６１８８）の分割
【原出願日】平成１３年１２月２７日（２００１．１２．２７）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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