ＡＶＥ８０６２およびソラフェニブを含む抗腫瘍の組み合わせ
本発明は、式（Ｉ）のＡＶＥ８０６２
および式（ＩＩ）のソラフェニブ
を含む医薬抗腫瘍の組み合わせに関し、前記抗腫瘍剤両方が、塩基または医薬的に許容される酸の塩の形態であることができる。
および式（ＩＩ）のソラフェニブ
を含む医薬抗腫瘍の組み合わせに関し、前記抗腫瘍剤両方が、塩基または医薬的に許容される酸の塩の形態であることができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、より具体的には固形腫瘍の処置に有効な、ＡＶＥ８０６２およびソラフェニブを組み合わせた抗腫瘍の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００７／０７７３０９には、抗血管剤ＡＶＥ８０６２（またはＶＤＡ、血管破壊剤）と血管新生抑制剤ＶＥＧＦトラップとの組み合わせが記載されている。
【０００３】
ＷＯ９９９１０７７９には、ＡＶＥ８０６２／白金塩の組み合わせが記載されている。
【０００４】
ＷＯ２００４／０３７２５８には、ＡＶＥ８０６２と、タキサン（タキソール、タキソテール）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イソスファミドなど）、代謝拮抗剤（５−ＦＵ、シタラビンなど）、エピドフィロトキシン、抗菌剤（ドキソルビシンなど）およびビンカアルカロイドから選択される種々の抗腫瘍剤との組み合わせが記載されている。
【０００５】
ＥＰ１４０７７８４には、ＡＶＥ８０６２／デキサメタゾンの組み合わせが記載されている。
【０００６】
ウェブサイトｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖにおいて、コンブレタスタチンＣＡ４Ｐ／アバスチンの組み合わせの第Ｉ期試験（「進行性固形腫瘍を有する患者におけるベバシズマブ（アバスチン）と組み合わせたコンブレタスタチンの増大用量の安全性試験」）のための患者募集期間が記載されている。排除される患者は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばソラフェニブまたはスーテントに基づく処置を既に受けた患者であることが指定されている（「排除基準：ＣＡ４Ｐもしくはベバシズマブ、または血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）またはＶＥＧＦＲシグナル伝達を標的とする他の試薬、例えばソラフェニブおよびスーテントによる先行する治療」）。
【０００７】
ＥＭＥＡのウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／ＰＤＦｓ／ＥＰＡＲ／ｎｅｘａｖａｒ／Ｈ−６９０−ＰＩ−ｆｒ．ｐｄｆ）にて利用可能なネクサバールについてのファイルにおいて、ネクサバール（登録商標）（ソラフェニブトシラート）が、種々の抗癌剤、例えばゲムシタビン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、イリノテカンまたはドセタキセルと組み合わせられてもよいことが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７７３０９号
【特許文献２】国際公開第９９９１０７７９号
【特許文献３】国際公開第２００４／０３７２５８号
【特許文献４】欧州特許第１４０７７８４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次式のＡＶＥ８０６２：
【００１０】
【化１】
および次式のソラフェニブ：
【００１１】
【化２】
を含む抗腫瘍の医薬組み合わせに関し、
これら２つの抗腫瘍剤は、可能性として塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態である。この組み合わせは、有効量のＡＶＥ８０６２および有効量のソラフェニブを含む。
【００１２】
組み合わせは、サイクルの始まりを標識するＡＶＥ８０６２の投与およびソラフェニブの数回の投与を含むサイクル中に患者に投与されることが意図されており、この組み合わせは経時的にずれており、同時ではなく、ＡＶＥ８０６２はソラフェニブの最初の投与前に投与される。ＡＶＥ８０６２は、ソラフェニブと同日に、ソラフェニブの最初の投与前に、１から４時間の時間をずらして投与されてもよい。ＡＶＥ８０６２はまた、ソラフェニブの最初の投与の前日に、より詳細には少なくとも２４時間ずれて投与されてもよい。サイクルは繰り返され、ＡＶＥ８０６２の２回の投与間隔は１から４週間の範囲である。
【００１３】
本発明はまた、上記に記載された抗腫瘍の組み合わせの調製のためのＡＶＥ８０６２およびソラフェニブの使用に関する。
【００１４】
定義
●医薬的に許容される酸：低毒性を有する有機または無機酸（「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照）；
●有効量：処置される腫瘍に対して作用を生じる医薬化合物の量。
【００１５】
ＡＶＥ８０６２に関して、これはコンブレタスタチン系統に属し、次式を有する：
【００１６】
【化３】
（これはＺ異性体である。）
【００１７】
これは抗血管剤（またはＶＤＡ、血管破壊剤）である。これは、化学名：（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリナミドである。この化合物は、ＥＰ７３１０８５Ｂ１に記載されており、ＷＯ０３／０８４９１９に記載される方法に従って調製されてもよい。ＡＶＥ８０６２は、塩基の形態（上記式参照）または医薬的に許容される酸の塩の形態、例えば以下に表される塩酸塩の形態で投与されてもよい：
【００１８】
【化４】
【００１９】
一旦投与されたら、ＡＶＥ８０６２は、インビボで、次式を有する活性代謝物（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンを放出する：
【００２０】
【化５】
【００２１】
そのため、ＡＶＥ８０６２に関して、インビボでこの代謝物を放出する塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態での次式の別のコンブレタスタチンと置換できる：
【００２２】
【化６】
【００２３】
式中、Ｙは、アミノ酸を表す。
【００２４】
ソラフェニブに関して、これは登録商標ネクサバール（登録商標）にてＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅから販売されている。ソラフェニブは、次の化学式を有するＶＥＧＦおよびＢＲＡＦレセプターを標的とするマルチキナーゼ阻害剤であり：
【００２５】
【化７】
【００２６】
化学名：４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを有する。これは血管新生抑制剤である。この化合物は、ＷＯ００／４２０１２およびＷＯ００／４１６９８に記載されている。ソラフェニブは、塩基の形態（上記式参照）または医薬的に許容される酸の塩の形態、例えばトシラートの形態で投与されてもよい。
【００２７】
組み合わせに関して、これは、２つの別個の医薬調製物の形態において、ＡＶＥ８０６２およびソラフェニブを組み合わせることで構成される。
【００２８】
組み合わせは、処置されるべき癌の性質および段階、ならびにさらに処置されるべき患者（年齢、体重、以前の処置など）に依存したプロトコルに従う数回のサイクル過程において繰り返し投与される。各サイクルは、ＡＶＥ８０６２の投与から開始され、これに加えて、ソラフェニブの幾つかの投与も含む（故に１つのサイクルは、前記サイクルの始まりを標識するＡＶＥ８０６２およびソラフェニブの数回の投与によって特徴付けられる。）。ＡＶＥ８０６２は、１から４週間の範囲、例えば３週間であってもよい２回の投与間隔（１つのサイクル期間）を有する間欠性パターンで患者に投与される（コメント：マウスでの試験の場合には、ＡＶＥ８０６２の投与間隔は４または５日間であった。）。ソラフェニブ自体は、サイクルの特定期間にわたって一日のパターンで患者に投与されてもよい。ソラフェニブは、場合により、１つのサイクルの終わりまで投与されてもよい。
【００２９】
投与モデルは、非経口経路および／または経口経路であってもよく、抗腫瘍剤に関するガレヌス形態の使用に依存する。非経口経路により、抗腫瘍剤は、ボーラスとして静脈内投与されてもよく、または当業者に既知の種々の方法によって、医薬的に許容されるベクターと共に静脈内点滴バッグに調製されてもよい。１つの特定のモードによれば、ＡＶＥ８０６２は、ボーラスとしてまたは点滴を介して、例えば静脈内投与を介するように非経口投与され、ソラフェニブは経口投与される。
【００３０】
非経口投与に好適なＡＶＥ８０６２の１つのガレヌス形態は、ＡＶＥ８０６２が水中の溶液状態であるものである。経口投与に好適なソラフェニブの１つのガレヌス形態は、例えば２７４ｍｇのソラフェニブトシラート形態のソラフェニブを含有する錠剤の形態（２００ｍｇの有効成分と等価）である商標名ネクサバール（登録商標）として販売されるものである。
【００３１】
患者に毎回投与されるＡＶＥ８０６２の用量およびソラフェニブの用量は、種々のパラメータ、例えば処置されるべき癌の性質および段階、ならびにさらに処置されるべき患者（年齢、体重、以前の処置など）に依存する。ＡＶＥ８０６２は、５から１００、５から６０、１０から５０、２０から４２または２０から４０ｍｇ／ｍ２（体重／体表面積、各投与について規定された用量）の耐容用量にて投与されてもよい。ソラフェニブは、２００から６００ｍｇ、または３００から５００ｍｇ（各投与について規定された用量）の耐容用量にて投与されてもよい。ソラフェニブは、４００ｍｇの一日の用量に対応する、２００ｍｇの有効成分の用量にて、１日あたり２回摂取されてもよい。さらに、製品説明書に従って、食前の少なくとも１時間前または食後の２時間後にこの製品を摂取することが推奨される。
【００３２】
組み合わせは、癌の、より詳細には一般的な固形腫瘍の、より詳細には肉腫、肺癌、卵巣癌、腎臓癌または肝臓癌の処置に有効である。
【００３３】
腫瘍の処置において良好な効力は、１つのサイクル過程において、２つの抗腫瘍剤の投与が経時的にずらされ、同時でない場合に得られることを見出し、ＡＶＥ８０６２は、ソラフェニブの最初の投与前に投与される。
【００３４】
１つの特定モードによれば、ＡＶＥ８０６２は、同日に、ソラフェニブの最初の投与前に、１から４時間ずれて投与されてもよい。サイクル例：Ｄ１日目：ＡＶＥ８０６２の点滴および点滴から１から４時間後にソラフェニブを経口摂取する（例えば、ソラフェニブの２回用量形態において）；Ｄ２日目からＤ１４日目において：ソラフェニブは経口摂取され（例えば、ソラフェニブの２回用量形態において）、次いでサイクルはＤ１＋３週間で繰り返される。
【００３５】
別の特定モードによれば、ＡＶＥ８０６２は、ソラフェニブの最初の投与の前日に投与される。より詳細には、ＡＶＥ８０６２の投与とソラフェニブの最初の投与との間の時間遅延は、少なくとも２４時間である。サイクル例：Ｄ１日目：ＡＶＥ８０６２の点滴；少なくとも２４時間後の遅延でＤ２日目に：ソラフェニブを経口摂取する（例えば、ソラフェニブの２回用量形態において）；Ｄ３日目からＤ１４日目において：ソラフェニブは経口摂取され（例えば、ソラフェニブの２回用量形態において）、次いでサイクルはＤ１＋３週間で繰り返される。
【００３６】
組み合わせの効力は、この治療相乗作用を決定することによって例証され得る。組み合わせは、これが最適用量にて単独で使用される最良の試薬よりも治療的に優れている場合に治療上の相乗作用が現れる（Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ １９８２，６６，１１８７）。組み合わせの効力はまた、組み合わせの最大耐容用量を、問題の試験において別々の構成要素それぞれの最大耐容用量と比較することによって例証できる。この効力は、以下の式によって決定されるｌｏｇ１０細胞死滅によって定量できる：
ｌｏｇ１０細胞死滅＝Ｔ−Ｃ（日）／３．３２×Ｔｄ
式中、Ｔ−Ｃは、腫瘍増殖遅延を表し、これは所定の値（例えば１ｇ）に到達するために処置群の腫瘍（Ｔ）が必要とする日単位の中間時間およびコントロール群の腫瘍が同じ値に到達するために必要とする日単位の中間時間であり、Ｔｄは、コントロール群の腫瘍の体積が、腫瘍増殖の対数期中に倍化するのに必要な日単位の時間を表す（Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１９７７，４０，２６６０−２６８０；Ｆ．Ｍ．Ｓｃｈａｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐａｒｔ Ｂ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９７９，１７，３−５１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）。製品は、ｌｏｇ１０細胞死滅が０．７以上である場合に活性であると考えられる。製品は、ｌｏｇ１０が２．８以上である場合に極めて活性であると考えられる。処置時間が少なくとも１０日間に等しい場合および／または処置時間が組み合わせで評価される２つの試薬間で異なる場合、正味のｌｏｇ細胞死滅を計算できる。
正味のｌｏｇ１０細胞死滅＝（日単位のＴ−Ｃ）−（日単位の処置時間）／３．３２×Ｔｄ。
【００３７】
この場合の活性は、正味のｌｏｇ細胞死滅が正（＞０）である場合に認められる。細胞分裂停止活性は、正味のｌｏｇ細胞死滅が０に対応し、即ち処置時間は、抗腫瘍作用の期間に等しい。
【００３８】
組み合わせ自体の最大耐容用量にて使用される組み合わせでは、この各構成要素は一般にこの最大耐容用量を超えない用量にて存在しており、組み合わせのｌｏｇ１０細胞死滅が、構成要素が単独で投与される場合の最良構成要素のｌｏｇ１０細胞死滅の値よりも少なくとも１ｌｏｇ１０を超える場合に治療上の相乗作用を示す。
【実施例】
【００３９】
抗腫瘍作用および試験
固形腫瘍に対する組み合わせの効力は、次の方法によって実験的に決定できる：実験に供される動物は、３０から６０ｍｇのＮＣＩ−Ｈ４６０（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−１７７）ヒト非小細胞肺腫瘍のフラグメントを用いて、０日目に、両側に皮下移植されたメスＳＣＩＤマウスである。早期の腫瘍処置の場合、インプラントされた動物は、処置を受けることを目的としたまたは目的としない（コントロール）種々の群にランダムに分配される。進行性腫瘍の処置を問題とする場合、１５０ｍｇを超える予め規定された腫瘍サイズに達した腫瘍を保持する動物は、腫瘍サイズ範囲が一方の群と他方の群とで比較可能なように、種々の処置群とコントロール群とに分配される。毒性作用と腫瘍に対する特定作用とを分けることができるように、腫瘍を保持しない動物も腫瘍を保持する動物と同じ処置に供されることができる。一般に、化学療法は、腫瘍のタイプおよび所望の腫瘍サイズに依存して、移植後３から２２日後に開始する。動物は、毎日観察され、計量される。最低点から２０％以上の体重損失（群の平均）または１０％以上の死亡率を誘導する用量は、毒性であると考えられる。腫瘍活性は、最高の非毒性用量にて、または非細胞毒性剤の内容の範囲内において試験された最高用量にて評価される。
【００４０】
腫瘍が約２ｇに達するまで、または動物が死ぬまで（これは腫瘍が２ｇに達する前に生じる場合）、腫瘍を１週間に２または３回測定する。動物は、屠殺される場合に剖検される。
【００４１】
抗腫瘍活性は、種々の報告されたパラメータ、例えば用量（ｍｇ／ｋｇ）、投与方法、投与時間、毒性およびｌｏｇ１０細胞死滅に従って決定され、これらは、腫瘍増殖遅延およびさらに腫瘍倍化時間に依存する。
【００４２】
以下の試験の内容の範囲内において、塩酸塩形態のＡＶＥ８０６２は、０．９％ＮａＣｌを有する水中に配合される。ソラフェニブは、１２．５％のエタノール、１２．５％のポリソルベート８０および７５％の水中５％グルコースを用いて配合される。
【００４３】
試験１：ＡＶＥ８０６２と同時投与されるソラフェニブ（表Ｉ）
ＡＶＥ８０６２は、腫瘍インプラント後９日目および１３日目に静脈内投与された。ソラフェニブは、９日目から２４日目に経口投与された。２つの試薬が組み合わせて投与される場合、試薬単独について使用されたスケジュールと同じスケジュールを使用し、２つの試薬の組み合わせは、９日目および１３日目に同時に行われた。
【００４４】
腫瘍倍化時間は２日間であった。
処置の開始時における腫瘍重量の中央値は、２１９から２３４ｍｇであったが、コントロールは、腫瘍移植後１２．８日後に１０００ｍｇの腫瘍重量に達した。
【００４５】
ＡＶＥ８０６２の最高評価用量（ＨＥＤ）は、１注射あたり５８ｍｇ／ｋｇであり、即ち１１６ｍｇ／ｋｇの総用量である。この用量において、ＡＶＥ８０６２は、０．９ｌｏｇ１０細胞死滅（ｌｏｇ細胞死滅）で活性であり、１／６の部分退縮（ＰＲ＝初期腫瘍サイズの５０％退縮）がこの用量で得られる。
【００４６】
ソラフェニブも、投与あたり６２ｍｇ／ｋｇの試験された最高用量（ＨＤＴ）、即ち総用量９９２ｍｇ／ｋｇにて、２．３ｌｏｇ細胞死滅で活性である。しかし、ソラフェニブは、この用量では細胞分裂停止活性を有さず（−０．１正味のｌｏｇ細胞死滅）、腫瘍は処置から外れた。
【００４７】
組み合わせの最高非毒性用量（ＨＮＴＤ）は、ソラフェニブの投与あたり６２ｍｇ／ｋｇ用量と組み合わせたＡＶＥ８０６２の投与あたりの３６ｍｇ／ｋｇ用量にて決定され、組み合わせのより高い用量は毒性であることがわかった。このＨＮＴＤにおいて、組み合わせは、２．４ｌｏｇ細胞死滅および０．０正味のｌｏｇ細胞死滅で活性である。しかし、この用量で部分退縮は観察されなかった。低用量の組み合わせも、活性であるが（２．２から２．５ｌｏｇ細胞死滅）、腫瘍退縮は誘導しない。
【００４８】
結論として、ＡＶＥ８０６２およびソラフェニブの同時投与は活性であり、２つの試薬単独それぞれの治療上の利得を少なくとも維持する。さらに、この活性は、組み合わせる場合にのみ幾つかの用量レベルで維持されることが観察できた。
【００４９】
試験２：ＡＶＥ８０６２の１時間後に組み合わせて投与されたソラフェニブ（表ＩＩ）
ＡＶＥ８０６２は、腫瘍インプラント後１０日目および１４日目に静脈内投与された。ソラフェニブは１０日目から１４日目に経口投与された。２つの試薬は、試薬単独で使用される場合と同じスケジュールに従って組み合わせて投与されたが、ソラフェニブの投与は、ＡＶＥ８０６２の投与の１時間後にずらした。
【００５０】
腫瘍倍化時間は１．６日間であった。
処置の開始時における腫瘍重量の中央値は４３１から４５８ｍｇであったが、コントロールは、腫瘍移植後の１３．２日後に１５００ｍｇの腫瘍重量に達した。
【００５１】
２つの最高用量のＡＶＥ８０６２は毒性であったが、最高非毒性用量（ＨＮＴＤ）は１注射あたり２２．３ｍｇ／ｋｇ、即ち総用量４４．６ｍｇ／ｋｇである。この用量において、ＡＶＥ８０６２は、腫瘍退縮を誘導せずに、１．１ｌｏｇ１０細胞死滅（ｌｏｇ細胞死滅）で活性である。
【００５２】
投与あたり１００ｍｇ／ｋｇの試験された最高用量（ＨＤＴ）、即ち総用量４４７．４ｍｇ／ｋｇにおけるソラフェニブも、１．１ｌｏｇ細胞死滅で活性である。
【００５３】
組み合わせのＨＮＴＤは、投与あたり３８．４ｍｇ／ｋｇ用量のソラフェニブと組み合わせた投与あたり５８ｍｇ／ｋｇ用量のＡＶＥ８０６２にて決定され、組み合わせのより高い用量は、毒性であることがわかった。このＨＮＴＤにおいて、組み合わせは２．１ｌｏｇ細胞死滅で活性である、即ち試薬単独（それぞれ１．１ｌｏｇ細胞死滅）よりも１ｌｏｇ細胞死滅高い。さらに、５０％（３／６）の部分退縮（ＰＲ＝初期腫瘍サイズの５０％退縮）は、この用量にて得られた。５つの低用量の組み合わせも、ｌｏｇ細胞死滅が１．９から１．５で活性であり、４つの用量レベルにてＰＲを誘導する。
【００５４】
結論として、１時間後に投与されたソラフェニブとＡＶＥ８０６２との組み合わせは、試薬単独それぞれの場合よりも多くの腫瘍退縮を誘導し、治療上の相乗作用がＨＮＴＤにおいて観察された。
【００５５】
試験３：ＡＶＥ８０６２から２４時間後に組み合わせて投与されたソラフェニブ（表ＩＩＩ）
ＡＶＥ８０６２は、メスＳＣＩＤマウスにおいてＮＣＩ−Ｈ４６０胚性腫瘍のインプラント後９日目および１４日目にて、静脈内投与された。ソラフェニブは、９日目から２０日目に経口投与された。２つの試薬が組み合わせて投与された場合、試薬単独の場合と同じスケジュールが使用されたが、ソラフェニブの投与は、ＡＶＥ８０６２の２４時間後に開始した。
【００５６】
腫瘍倍化時間は１．５日間であった。
処置の開始時における腫瘍重量の中央値は、２１７から２３５ｍｇであったが、コントロールは、腫瘍移植後１３．６時間後に１０００ｍｇの腫瘍重量に達した。
【００５７】
ＡＶＥ８０６２の最高非毒性用量（ＨＮＴＤ）は１注射あたり３６ｍｇ／ｋｇ、即ち総用量７２ｍｇ／ｋｇである。この用量において、ＡＶＥ８０６２は、腫瘍退縮誘導なしに、１．７ｌｏｇ１０細胞死滅（ｌｏｇ細胞死滅）で活性である。
【００５８】
投与あたり１００ｍｇ／ｋｇの試験された最高用量（ＨＤＴ）、即ち総用量１２１３．３ｍｇ／ｋｇにおけるソラフェニブも、２．４ｌｏｇ細胞死滅で活性である。しかし、ソラフェニブは、この用量では細胞分裂停止活性を有さず（−０．４正味のｌｏｇ細胞死滅）、腫瘍は処置から外れた。
【００５９】
組み合わせのＨＮＴＤは、ソラフェニブの投与あたり１００ｍｇ／ｋｇと組み合わせたＡＶＥ８０６２の投与あたりの３６ｍｇ／ｋ用量にて決定され、組み合わせのより高い用量は毒性であることがわかった。このＨＮＴＤにおいて、組み合わせは、３．１ｌｏｇ細胞死滅および０．３正味のｌｏｇ細胞死滅で極めて活性である。さらに、５０％（３／６）の部分退縮（ＰＲ＝初期腫瘍サイズの５０％退縮）および１６％（１／６）の完全な退縮（ＣＲ＝６３ｍｇの触知限度未満の退縮）がこの用量で得られた。低用量の組み合わせも、活性であり（２．６から３ｌｏｇ細胞死滅）、５つの用量レベルでＰＲが誘導され、２つの用量レベルでＣＲが誘導される。
【００６０】
結論として、ソラフェニブがＡＶＥ８０６２の後に投与される順序を使用するこの組み合わせは、試薬単独の場合では観察されない完全および／または部分腫瘍退縮を誘導する。これらの退縮は、組み合わせにおいて、幾つかの用量レベルにて観察される。組み合わせにおいてｌｏｇ１０細胞死滅は、単独治療において観察されるよりも系統的により高い。
【００６１】
結論として、これらの３つの試験について、ソラフェニブを、ＡＶＥ８０６２の投与後から少なくとも１時間後にずらして投与すれば、これらが単独で投与される場合の、２つの抗腫瘍剤の投与と比べて治療上の利得が得られる。少なくとも２４時間までこの間隔を延長すれば、この治療上の利益が増大する。
【００６２】
【表１】
腫瘍倍化時間＝２日間。処置の開始時の腫瘍重量の中央値＝２１９から２３４ｍｇ。コントロールにおいて１０００ｍｇに達する中央時間＝１２．８日間。処置時間：ソラフェニブ＝１６日間、ＡＶＥ８０６２＝５日間。
配合：０．９％のＮａＣｌを有する水中のＡＶＥ８０６２；ソラフェニブ＝１２．５％エタノール、１２．５％ＰＳ８０、７５％の水中５％グルコース。
略語：ＨＥＤ＝最高評価用量、ＨＮＴＤ＝最高非毒性用量、ＨＤＴ＝試験された最高用量、ＰＲ＝部分退縮、ＣＲ＝完全退縮
【００６３】
【表２】
腫瘍倍化時間＝１．６日間。処置の開始時の腫瘍重量の中央値＝４３１から４５８ｍｇ。コントロール中の１５００ｍｇに達する中央時間＝１３．２日間。
配合：０．９％のＮａＣｌを有する水中のＡＶＥ８０６２；ソラフェニブ＝１２．５％エタノール、１２．５％ＰＳ８０、７５％の水中５％グルコース。
略語：ＨＮＴＤ＝最高非毒性用量、ＨＤＴ＝試験された最高用量、ＢＷＣ＝体重変化
【００６４】
【表３】
腫瘍倍化時間＝１．５日間。処置の開始時における腫瘍重量の中央値＝２１７から２３５ｍｇ。コントロールにおいて１０００ｍｇに達する中央時間＝１３．６日間。処置時間：組み合わせおよびソラフェニブ単独＝１２日間、ＡＶＥ８０６２単独＝５日間。
配合：０．９％のＮａＣｌを有するＡＶＥ８０６２；ソラフェニブ＝１２．５％エタノール、１２．５％ＰＳ８０、７５％の水中５％グルコース。
略語：ＨＮＴＤ＝最高非毒性用量、ＨＤＴ＝試験された最高用量、ＰＲ＝部分退縮、ＣＲ＝完全退縮
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌、より具体的には固形腫瘍の処置に有効な、ＡＶＥ８０６２およびソラフェニブを組み合わせた抗腫瘍の組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００７／０７７３０９には、抗血管剤ＡＶＥ８０６２（またはＶＤＡ、血管破壊剤）と血管新生抑制剤ＶＥＧＦトラップとの組み合わせが記載されている。
【０００３】
ＷＯ９９９１０７７９には、ＡＶＥ８０６２／白金塩の組み合わせが記載されている。
【０００４】
ＷＯ２００４／０３７２５８には、ＡＶＥ８０６２と、タキサン（タキソール、タキソテール）、アルキル化剤（シクロホスファミド、イソスファミドなど）、代謝拮抗剤（５−ＦＵ、シタラビンなど）、エピドフィロトキシン、抗菌剤（ドキソルビシンなど）およびビンカアルカロイドから選択される種々の抗腫瘍剤との組み合わせが記載されている。
【０００５】
ＥＰ１４０７７８４には、ＡＶＥ８０６２／デキサメタゾンの組み合わせが記載されている。
【０００６】
ウェブサイトｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖにおいて、コンブレタスタチンＣＡ４Ｐ／アバスチンの組み合わせの第Ｉ期試験（「進行性固形腫瘍を有する患者におけるベバシズマブ（アバスチン）と組み合わせたコンブレタスタチンの増大用量の安全性試験」）のための患者募集期間が記載されている。排除される患者は、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばソラフェニブまたはスーテントに基づく処置を既に受けた患者であることが指定されている（「排除基準：ＣＡ４Ｐもしくはベバシズマブ、または血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）またはＶＥＧＦＲシグナル伝達を標的とする他の試薬、例えばソラフェニブおよびスーテントによる先行する治療」）。
【０００７】
ＥＭＥＡのウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／ＰＤＦｓ／ＥＰＡＲ／ｎｅｘａｖａｒ／Ｈ−６９０−ＰＩ−ｆｒ．ｐｄｆ）にて利用可能なネクサバールについてのファイルにおいて、ネクサバール（登録商標）（ソラフェニブトシラート）が、種々の抗癌剤、例えばゲムシタビン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、イリノテカンまたはドセタキセルと組み合わせられてもよいことが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７７３０９号
【特許文献２】国際公開第９９９１０７７９号
【特許文献３】国際公開第２００４／０３７２５８号
【特許文献４】欧州特許第１４０７７８４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、次式のＡＶＥ８０６２：
【００１０】
【化１】
および次式のソラフェニブ：
【００１１】
【化２】
を含む抗腫瘍の医薬組み合わせに関し、
これら２つの抗腫瘍剤は、可能性として塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態である。この組み合わせは、有効量のＡＶＥ８０６２および有効量のソラフェニブを含む。
【００１２】
組み合わせは、サイクルの始まりを標識するＡＶＥ８０６２の投与およびソラフェニブの数回の投与を含むサイクル中に患者に投与されることが意図されており、この組み合わせは経時的にずれており、同時ではなく、ＡＶＥ８０６２はソラフェニブの最初の投与前に投与される。ＡＶＥ８０６２は、ソラフェニブと同日に、ソラフェニブの最初の投与前に、１から４時間の時間をずらして投与されてもよい。ＡＶＥ８０６２はまた、ソラフェニブの最初の投与の前日に、より詳細には少なくとも２４時間ずれて投与されてもよい。サイクルは繰り返され、ＡＶＥ８０６２の２回の投与間隔は１から４週間の範囲である。
【００１３】
本発明はまた、上記に記載された抗腫瘍の組み合わせの調製のためのＡＶＥ８０６２およびソラフェニブの使用に関する。
【００１４】
定義
●医薬的に許容される酸：低毒性を有する有機または無機酸（「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９を参照）；
●有効量：処置される腫瘍に対して作用を生じる医薬化合物の量。
【００１５】
ＡＶＥ８０６２に関して、これはコンブレタスタチン系統に属し、次式を有する：
【００１６】
【化３】
（これはＺ異性体である。）
【００１７】
これは抗血管剤（またはＶＤＡ、血管破壊剤）である。これは、化学名：（Ｚ）−Ｎ−［２−メトキシ−５−［２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ビニル］フェニル］−Ｌ−セリナミドである。この化合物は、ＥＰ７３１０８５Ｂ１に記載されており、ＷＯ０３／０８４９１９に記載される方法に従って調製されてもよい。ＡＶＥ８０６２は、塩基の形態（上記式参照）または医薬的に許容される酸の塩の形態、例えば以下に表される塩酸塩の形態で投与されてもよい：
【００１８】
【化４】
【００１９】
一旦投与されたら、ＡＶＥ８０６２は、インビボで、次式を有する活性代謝物（Ｚ）−１−（３−アミノ−４−メトキシフェニル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エテンを放出する：
【００２０】
【化５】
【００２１】
そのため、ＡＶＥ８０６２に関して、インビボでこの代謝物を放出する塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態での次式の別のコンブレタスタチンと置換できる：
【００２２】
【化６】
【００２３】
式中、Ｙは、アミノ酸を表す。
【００２４】
ソラフェニブに関して、これは登録商標ネクサバール（登録商標）にてＢａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅから販売されている。ソラフェニブは、次の化学式を有するＶＥＧＦおよびＢＲＡＦレセプターを標的とするマルチキナーゼ阻害剤であり：
【００２５】
【化７】
【００２６】
化学名：４−［４−［［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミドを有する。これは血管新生抑制剤である。この化合物は、ＷＯ００／４２０１２およびＷＯ００／４１６９８に記載されている。ソラフェニブは、塩基の形態（上記式参照）または医薬的に許容される酸の塩の形態、例えばトシラートの形態で投与されてもよい。
【００２７】
組み合わせに関して、これは、２つの別個の医薬調製物の形態において、ＡＶＥ８０６２およびソラフェニブを組み合わせることで構成される。
【００２８】
組み合わせは、処置されるべき癌の性質および段階、ならびにさらに処置されるべき患者（年齢、体重、以前の処置など）に依存したプロトコルに従う数回のサイクル過程において繰り返し投与される。各サイクルは、ＡＶＥ８０６２の投与から開始され、これに加えて、ソラフェニブの幾つかの投与も含む（故に１つのサイクルは、前記サイクルの始まりを標識するＡＶＥ８０６２およびソラフェニブの数回の投与によって特徴付けられる。）。ＡＶＥ８０６２は、１から４週間の範囲、例えば３週間であってもよい２回の投与間隔（１つのサイクル期間）を有する間欠性パターンで患者に投与される（コメント：マウスでの試験の場合には、ＡＶＥ８０６２の投与間隔は４または５日間であった。）。ソラフェニブ自体は、サイクルの特定期間にわたって一日のパターンで患者に投与されてもよい。ソラフェニブは、場合により、１つのサイクルの終わりまで投与されてもよい。
【００２９】
投与モデルは、非経口経路および／または経口経路であってもよく、抗腫瘍剤に関するガレヌス形態の使用に依存する。非経口経路により、抗腫瘍剤は、ボーラスとして静脈内投与されてもよく、または当業者に既知の種々の方法によって、医薬的に許容されるベクターと共に静脈内点滴バッグに調製されてもよい。１つの特定のモードによれば、ＡＶＥ８０６２は、ボーラスとしてまたは点滴を介して、例えば静脈内投与を介するように非経口投与され、ソラフェニブは経口投与される。
【００３０】
非経口投与に好適なＡＶＥ８０６２の１つのガレヌス形態は、ＡＶＥ８０６２が水中の溶液状態であるものである。経口投与に好適なソラフェニブの１つのガレヌス形態は、例えば２７４ｍｇのソラフェニブトシラート形態のソラフェニブを含有する錠剤の形態（２００ｍｇの有効成分と等価）である商標名ネクサバール（登録商標）として販売されるものである。
【００３１】
患者に毎回投与されるＡＶＥ８０６２の用量およびソラフェニブの用量は、種々のパラメータ、例えば処置されるべき癌の性質および段階、ならびにさらに処置されるべき患者（年齢、体重、以前の処置など）に依存する。ＡＶＥ８０６２は、５から１００、５から６０、１０から５０、２０から４２または２０から４０ｍｇ／ｍ２（体重／体表面積、各投与について規定された用量）の耐容用量にて投与されてもよい。ソラフェニブは、２００から６００ｍｇ、または３００から５００ｍｇ（各投与について規定された用量）の耐容用量にて投与されてもよい。ソラフェニブは、４００ｍｇの一日の用量に対応する、２００ｍｇの有効成分の用量にて、１日あたり２回摂取されてもよい。さらに、製品説明書に従って、食前の少なくとも１時間前または食後の２時間後にこの製品を摂取することが推奨される。
【００３２】
組み合わせは、癌の、より詳細には一般的な固形腫瘍の、より詳細には肉腫、肺癌、卵巣癌、腎臓癌または肝臓癌の処置に有効である。
【００３３】
腫瘍の処置において良好な効力は、１つのサイクル過程において、２つの抗腫瘍剤の投与が経時的にずらされ、同時でない場合に得られることを見出し、ＡＶＥ８０６２は、ソラフェニブの最初の投与前に投与される。
【００３４】
１つの特定モードによれば、ＡＶＥ８０６２は、同日に、ソラフェニブの最初の投与前に、１から４時間ずれて投与されてもよい。サイクル例：Ｄ１日目：ＡＶＥ８０６２の点滴および点滴から１から４時間後にソラフェニブを経口摂取する（例えば、ソラフェニブの２回用量形態において）；Ｄ２日目からＤ１４日目において：ソラフェニブは経口摂取され（例えば、ソラフェニブの２回用量形態において）、次いでサイクルはＤ１＋３週間で繰り返される。
【００３５】
別の特定モードによれば、ＡＶＥ８０６２は、ソラフェニブの最初の投与の前日に投与される。より詳細には、ＡＶＥ８０６２の投与とソラフェニブの最初の投与との間の時間遅延は、少なくとも２４時間である。サイクル例：Ｄ１日目：ＡＶＥ８０６２の点滴；少なくとも２４時間後の遅延でＤ２日目に：ソラフェニブを経口摂取する（例えば、ソラフェニブの２回用量形態において）；Ｄ３日目からＤ１４日目において：ソラフェニブは経口摂取され（例えば、ソラフェニブの２回用量形態において）、次いでサイクルはＤ１＋３週間で繰り返される。
【００３６】
組み合わせの効力は、この治療相乗作用を決定することによって例証され得る。組み合わせは、これが最適用量にて単独で使用される最良の試薬よりも治療的に優れている場合に治療上の相乗作用が現れる（Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ １９８２，６６，１１８７）。組み合わせの効力はまた、組み合わせの最大耐容用量を、問題の試験において別々の構成要素それぞれの最大耐容用量と比較することによって例証できる。この効力は、以下の式によって決定されるｌｏｇ１０細胞死滅によって定量できる：
ｌｏｇ１０細胞死滅＝Ｔ−Ｃ（日）／３．３２×Ｔｄ
式中、Ｔ−Ｃは、腫瘍増殖遅延を表し、これは所定の値（例えば１ｇ）に到達するために処置群の腫瘍（Ｔ）が必要とする日単位の中間時間およびコントロール群の腫瘍が同じ値に到達するために必要とする日単位の中間時間であり、Ｔｄは、コントロール群の腫瘍の体積が、腫瘍増殖の対数期中に倍化するのに必要な日単位の時間を表す（Ｔ．Ｈ．Ｃｏｒｂｅｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ，１９７７，４０，２６６０−２６８０；Ｆ．Ｍ．Ｓｃｈａｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐａｒｔ Ｂ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９７９，１７，３−５１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．）。製品は、ｌｏｇ１０細胞死滅が０．７以上である場合に活性であると考えられる。製品は、ｌｏｇ１０が２．８以上である場合に極めて活性であると考えられる。処置時間が少なくとも１０日間に等しい場合および／または処置時間が組み合わせで評価される２つの試薬間で異なる場合、正味のｌｏｇ細胞死滅を計算できる。
正味のｌｏｇ１０細胞死滅＝（日単位のＴ−Ｃ）−（日単位の処置時間）／３．３２×Ｔｄ。
【００３７】
この場合の活性は、正味のｌｏｇ細胞死滅が正（＞０）である場合に認められる。細胞分裂停止活性は、正味のｌｏｇ細胞死滅が０に対応し、即ち処置時間は、抗腫瘍作用の期間に等しい。
【００３８】
組み合わせ自体の最大耐容用量にて使用される組み合わせでは、この各構成要素は一般にこの最大耐容用量を超えない用量にて存在しており、組み合わせのｌｏｇ１０細胞死滅が、構成要素が単独で投与される場合の最良構成要素のｌｏｇ１０細胞死滅の値よりも少なくとも１ｌｏｇ１０を超える場合に治療上の相乗作用を示す。
【実施例】
【００３９】
抗腫瘍作用および試験
固形腫瘍に対する組み合わせの効力は、次の方法によって実験的に決定できる：実験に供される動物は、３０から６０ｍｇのＮＣＩ−Ｈ４６０（ＡＴＣＣ＃ＨＴＢ−１７７）ヒト非小細胞肺腫瘍のフラグメントを用いて、０日目に、両側に皮下移植されたメスＳＣＩＤマウスである。早期の腫瘍処置の場合、インプラントされた動物は、処置を受けることを目的としたまたは目的としない（コントロール）種々の群にランダムに分配される。進行性腫瘍の処置を問題とする場合、１５０ｍｇを超える予め規定された腫瘍サイズに達した腫瘍を保持する動物は、腫瘍サイズ範囲が一方の群と他方の群とで比較可能なように、種々の処置群とコントロール群とに分配される。毒性作用と腫瘍に対する特定作用とを分けることができるように、腫瘍を保持しない動物も腫瘍を保持する動物と同じ処置に供されることができる。一般に、化学療法は、腫瘍のタイプおよび所望の腫瘍サイズに依存して、移植後３から２２日後に開始する。動物は、毎日観察され、計量される。最低点から２０％以上の体重損失（群の平均）または１０％以上の死亡率を誘導する用量は、毒性であると考えられる。腫瘍活性は、最高の非毒性用量にて、または非細胞毒性剤の内容の範囲内において試験された最高用量にて評価される。
【００４０】
腫瘍が約２ｇに達するまで、または動物が死ぬまで（これは腫瘍が２ｇに達する前に生じる場合）、腫瘍を１週間に２または３回測定する。動物は、屠殺される場合に剖検される。
【００４１】
抗腫瘍活性は、種々の報告されたパラメータ、例えば用量（ｍｇ／ｋｇ）、投与方法、投与時間、毒性およびｌｏｇ１０細胞死滅に従って決定され、これらは、腫瘍増殖遅延およびさらに腫瘍倍化時間に依存する。
【００４２】
以下の試験の内容の範囲内において、塩酸塩形態のＡＶＥ８０６２は、０．９％ＮａＣｌを有する水中に配合される。ソラフェニブは、１２．５％のエタノール、１２．５％のポリソルベート８０および７５％の水中５％グルコースを用いて配合される。
【００４３】
試験１：ＡＶＥ８０６２と同時投与されるソラフェニブ（表Ｉ）
ＡＶＥ８０６２は、腫瘍インプラント後９日目および１３日目に静脈内投与された。ソラフェニブは、９日目から２４日目に経口投与された。２つの試薬が組み合わせて投与される場合、試薬単独について使用されたスケジュールと同じスケジュールを使用し、２つの試薬の組み合わせは、９日目および１３日目に同時に行われた。
【００４４】
腫瘍倍化時間は２日間であった。
処置の開始時における腫瘍重量の中央値は、２１９から２３４ｍｇであったが、コントロールは、腫瘍移植後１２．８日後に１０００ｍｇの腫瘍重量に達した。
【００４５】
ＡＶＥ８０６２の最高評価用量（ＨＥＤ）は、１注射あたり５８ｍｇ／ｋｇであり、即ち１１６ｍｇ／ｋｇの総用量である。この用量において、ＡＶＥ８０６２は、０．９ｌｏｇ１０細胞死滅（ｌｏｇ細胞死滅）で活性であり、１／６の部分退縮（ＰＲ＝初期腫瘍サイズの５０％退縮）がこの用量で得られる。
【００４６】
ソラフェニブも、投与あたり６２ｍｇ／ｋｇの試験された最高用量（ＨＤＴ）、即ち総用量９９２ｍｇ／ｋｇにて、２．３ｌｏｇ細胞死滅で活性である。しかし、ソラフェニブは、この用量では細胞分裂停止活性を有さず（−０．１正味のｌｏｇ細胞死滅）、腫瘍は処置から外れた。
【００４７】
組み合わせの最高非毒性用量（ＨＮＴＤ）は、ソラフェニブの投与あたり６２ｍｇ／ｋｇ用量と組み合わせたＡＶＥ８０６２の投与あたりの３６ｍｇ／ｋｇ用量にて決定され、組み合わせのより高い用量は毒性であることがわかった。このＨＮＴＤにおいて、組み合わせは、２．４ｌｏｇ細胞死滅および０．０正味のｌｏｇ細胞死滅で活性である。しかし、この用量で部分退縮は観察されなかった。低用量の組み合わせも、活性であるが（２．２から２．５ｌｏｇ細胞死滅）、腫瘍退縮は誘導しない。
【００４８】
結論として、ＡＶＥ８０６２およびソラフェニブの同時投与は活性であり、２つの試薬単独それぞれの治療上の利得を少なくとも維持する。さらに、この活性は、組み合わせる場合にのみ幾つかの用量レベルで維持されることが観察できた。
【００４９】
試験２：ＡＶＥ８０６２の１時間後に組み合わせて投与されたソラフェニブ（表ＩＩ）
ＡＶＥ８０６２は、腫瘍インプラント後１０日目および１４日目に静脈内投与された。ソラフェニブは１０日目から１４日目に経口投与された。２つの試薬は、試薬単独で使用される場合と同じスケジュールに従って組み合わせて投与されたが、ソラフェニブの投与は、ＡＶＥ８０６２の投与の１時間後にずらした。
【００５０】
腫瘍倍化時間は１．６日間であった。
処置の開始時における腫瘍重量の中央値は４３１から４５８ｍｇであったが、コントロールは、腫瘍移植後の１３．２日後に１５００ｍｇの腫瘍重量に達した。
【００５１】
２つの最高用量のＡＶＥ８０６２は毒性であったが、最高非毒性用量（ＨＮＴＤ）は１注射あたり２２．３ｍｇ／ｋｇ、即ち総用量４４．６ｍｇ／ｋｇである。この用量において、ＡＶＥ８０６２は、腫瘍退縮を誘導せずに、１．１ｌｏｇ１０細胞死滅（ｌｏｇ細胞死滅）で活性である。
【００５２】
投与あたり１００ｍｇ／ｋｇの試験された最高用量（ＨＤＴ）、即ち総用量４４７．４ｍｇ／ｋｇにおけるソラフェニブも、１．１ｌｏｇ細胞死滅で活性である。
【００５３】
組み合わせのＨＮＴＤは、投与あたり３８．４ｍｇ／ｋｇ用量のソラフェニブと組み合わせた投与あたり５８ｍｇ／ｋｇ用量のＡＶＥ８０６２にて決定され、組み合わせのより高い用量は、毒性であることがわかった。このＨＮＴＤにおいて、組み合わせは２．１ｌｏｇ細胞死滅で活性である、即ち試薬単独（それぞれ１．１ｌｏｇ細胞死滅）よりも１ｌｏｇ細胞死滅高い。さらに、５０％（３／６）の部分退縮（ＰＲ＝初期腫瘍サイズの５０％退縮）は、この用量にて得られた。５つの低用量の組み合わせも、ｌｏｇ細胞死滅が１．９から１．５で活性であり、４つの用量レベルにてＰＲを誘導する。
【００５４】
結論として、１時間後に投与されたソラフェニブとＡＶＥ８０６２との組み合わせは、試薬単独それぞれの場合よりも多くの腫瘍退縮を誘導し、治療上の相乗作用がＨＮＴＤにおいて観察された。
【００５５】
試験３：ＡＶＥ８０６２から２４時間後に組み合わせて投与されたソラフェニブ（表ＩＩＩ）
ＡＶＥ８０６２は、メスＳＣＩＤマウスにおいてＮＣＩ−Ｈ４６０胚性腫瘍のインプラント後９日目および１４日目にて、静脈内投与された。ソラフェニブは、９日目から２０日目に経口投与された。２つの試薬が組み合わせて投与された場合、試薬単独の場合と同じスケジュールが使用されたが、ソラフェニブの投与は、ＡＶＥ８０６２の２４時間後に開始した。
【００５６】
腫瘍倍化時間は１．５日間であった。
処置の開始時における腫瘍重量の中央値は、２１７から２３５ｍｇであったが、コントロールは、腫瘍移植後１３．６時間後に１０００ｍｇの腫瘍重量に達した。
【００５７】
ＡＶＥ８０６２の最高非毒性用量（ＨＮＴＤ）は１注射あたり３６ｍｇ／ｋｇ、即ち総用量７２ｍｇ／ｋｇである。この用量において、ＡＶＥ８０６２は、腫瘍退縮誘導なしに、１．７ｌｏｇ１０細胞死滅（ｌｏｇ細胞死滅）で活性である。
【００５８】
投与あたり１００ｍｇ／ｋｇの試験された最高用量（ＨＤＴ）、即ち総用量１２１３．３ｍｇ／ｋｇにおけるソラフェニブも、２．４ｌｏｇ細胞死滅で活性である。しかし、ソラフェニブは、この用量では細胞分裂停止活性を有さず（−０．４正味のｌｏｇ細胞死滅）、腫瘍は処置から外れた。
【００５９】
組み合わせのＨＮＴＤは、ソラフェニブの投与あたり１００ｍｇ／ｋｇと組み合わせたＡＶＥ８０６２の投与あたりの３６ｍｇ／ｋ用量にて決定され、組み合わせのより高い用量は毒性であることがわかった。このＨＮＴＤにおいて、組み合わせは、３．１ｌｏｇ細胞死滅および０．３正味のｌｏｇ細胞死滅で極めて活性である。さらに、５０％（３／６）の部分退縮（ＰＲ＝初期腫瘍サイズの５０％退縮）および１６％（１／６）の完全な退縮（ＣＲ＝６３ｍｇの触知限度未満の退縮）がこの用量で得られた。低用量の組み合わせも、活性であり（２．６から３ｌｏｇ細胞死滅）、５つの用量レベルでＰＲが誘導され、２つの用量レベルでＣＲが誘導される。
【００６０】
結論として、ソラフェニブがＡＶＥ８０６２の後に投与される順序を使用するこの組み合わせは、試薬単独の場合では観察されない完全および／または部分腫瘍退縮を誘導する。これらの退縮は、組み合わせにおいて、幾つかの用量レベルにて観察される。組み合わせにおいてｌｏｇ１０細胞死滅は、単独治療において観察されるよりも系統的により高い。
【００６１】
結論として、これらの３つの試験について、ソラフェニブを、ＡＶＥ８０６２の投与後から少なくとも１時間後にずらして投与すれば、これらが単独で投与される場合の、２つの抗腫瘍剤の投与と比べて治療上の利得が得られる。少なくとも２４時間までこの間隔を延長すれば、この治療上の利益が増大する。
【００６２】
【表１】
腫瘍倍化時間＝２日間。処置の開始時の腫瘍重量の中央値＝２１９から２３４ｍｇ。コントロールにおいて１０００ｍｇに達する中央時間＝１２．８日間。処置時間：ソラフェニブ＝１６日間、ＡＶＥ８０６２＝５日間。
配合：０．９％のＮａＣｌを有する水中のＡＶＥ８０６２；ソラフェニブ＝１２．５％エタノール、１２．５％ＰＳ８０、７５％の水中５％グルコース。
略語：ＨＥＤ＝最高評価用量、ＨＮＴＤ＝最高非毒性用量、ＨＤＴ＝試験された最高用量、ＰＲ＝部分退縮、ＣＲ＝完全退縮
【００６３】
【表２】
腫瘍倍化時間＝１．６日間。処置の開始時の腫瘍重量の中央値＝４３１から４５８ｍｇ。コントロール中の１５００ｍｇに達する中央時間＝１３．２日間。
配合：０．９％のＮａＣｌを有する水中のＡＶＥ８０６２；ソラフェニブ＝１２．５％エタノール、１２．５％ＰＳ８０、７５％の水中５％グルコース。
略語：ＨＮＴＤ＝最高非毒性用量、ＨＤＴ＝試験された最高用量、ＢＷＣ＝体重変化
【００６４】
【表３】
腫瘍倍化時間＝１．５日間。処置の開始時における腫瘍重量の中央値＝２１７から２３５ｍｇ。コントロールにおいて１０００ｍｇに達する中央時間＝１３．６日間。処置時間：組み合わせおよびソラフェニブ単独＝１２日間、ＡＶＥ８０６２単独＝５日間。
配合：０．９％のＮａＣｌを有するＡＶＥ８０６２；ソラフェニブ＝１２．５％エタノール、１２．５％ＰＳ８０、７５％の水中５％グルコース。
略語：ＨＮＴＤ＝最高非毒性用量、ＨＤＴ＝試験された最高用量、ＰＲ＝部分退縮、ＣＲ＝完全退縮
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式のＡＶＥ８０６２：
【化１】
および次式のソラフェニブ：
【化２】
を含む、抗腫瘍の医薬組み合わせであって、これらの２つの抗腫瘍剤が、可能性として塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態である、組み合わせ。
【請求項２】
有効量のＡＶＥ８０６２および有効量のソラフェニブを含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
ＡＶＥ８０６２が塩酸塩の形態であり、および／またはソラフェニブがトシラートの形態である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
サイクルの始まりを標識するＡＶＥ８０６２の投与およびソラフェニブの数回の投与を含むサイクル中に患者に投与されることが意図される、請求項１から３に記載の組み合わせであって、この組み合わせが経時的にずれており、同時ではなく、ＡＶＥ８０６２はソラフェニブの最初の投与前に投与されることを特徴とする、組み合わせ。
【請求項５】
ＡＶＥ８０６２が、ソラフェニブと同日に、ソラフェニブの最初の投与前に、１から４時間の時間をずらして投与される、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＡＶＥ８０６２が、ソラフェニブの最初の投与の前日に投与される、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項７】
ＡＶＥ８０６２の投与と、ソラフェニブの最初の投与の時間のずれが少なくとも２４時間である、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
サイクルが繰り返され、ＡＶＥ８０６２の２回の投与間隔は１から４週間の範囲である、請求項４から７の一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
ＡＶＥ８０６２が非経口投与され、ソラフェニブが経口投与される、請求項１から８の一項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
固形腫瘍、より詳細には肉腫、肺癌、卵巣癌、腎臓癌または肝臓癌の処置を目的とする、請求項１から９の一項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
請求項１から１０の一項に記載の抗腫瘍の組み合わせの調製のためのＡＶＥ８０６２およびソラフェニブの使用。
【請求項１】
次式のＡＶＥ８０６２：
【化１】
および次式のソラフェニブ：
【化２】
を含む、抗腫瘍の医薬組み合わせであって、これらの２つの抗腫瘍剤が、可能性として塩基の形態または医薬的に許容される酸の塩の形態である、組み合わせ。
【請求項２】
有効量のＡＶＥ８０６２および有効量のソラフェニブを含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
ＡＶＥ８０６２が塩酸塩の形態であり、および／またはソラフェニブがトシラートの形態である、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
サイクルの始まりを標識するＡＶＥ８０６２の投与およびソラフェニブの数回の投与を含むサイクル中に患者に投与されることが意図される、請求項１から３に記載の組み合わせであって、この組み合わせが経時的にずれており、同時ではなく、ＡＶＥ８０６２はソラフェニブの最初の投与前に投与されることを特徴とする、組み合わせ。
【請求項５】
ＡＶＥ８０６２が、ソラフェニブと同日に、ソラフェニブの最初の投与前に、１から４時間の時間をずらして投与される、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
ＡＶＥ８０６２が、ソラフェニブの最初の投与の前日に投与される、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項７】
ＡＶＥ８０６２の投与と、ソラフェニブの最初の投与の時間のずれが少なくとも２４時間である、請求項６に記載の組み合わせ。
【請求項８】
サイクルが繰り返され、ＡＶＥ８０６２の２回の投与間隔は１から４週間の範囲である、請求項４から７の一項に記載の組み合わせ。
【請求項９】
ＡＶＥ８０６２が非経口投与され、ソラフェニブが経口投与される、請求項１から８の一項に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
固形腫瘍、より詳細には肉腫、肺癌、卵巣癌、腎臓癌または肝臓癌の処置を目的とする、請求項１から９の一項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
請求項１から１０の一項に記載の抗腫瘍の組み合わせの調製のためのＡＶＥ８０６２およびソラフェニブの使用。
【公表番号】特表２０１２−５２６０９０（Ｐ２０１２−５２６０９０Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９０７８（Ｐ２０１２−５０９０７８）
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０８７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８２５９
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２０１０／０５０８７４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２８２５９
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ (433)
【Ｆターム（参考）】
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