説明

BACE阻害剤として有用な大環状化合物

本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化1】


〔式中、全ての可変基は明細書に定義の通りであり、本大環状環に含まれる環原子の数は14個、15個、16個または17個である。〕
の新規大環状化合物、その製造、薬剤としてのその使用およびそれを含む薬剤に関する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
遊離塩基形または酸付加塩形の、式
【化1】

〔式中、
はCH(R)C(=O)N(R)Rまたは(CH)N(R)Rであり、ここで
kは0、1または2であり;
およびRは、独立して、水素または所望により置換されている(C1−8)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−4)アルキル、アリール、アリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール(C1−4)アルキル基であり、
およびRは、独立して、水素または所望により置換されている(C1−8)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−7)シクロアルキル(C1−4)アルキル、アリール、アリール(C1−4)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1−4)アルキル、クロマン−4−イル、イソクロマン−4−イル、チオクロマン−4−イル、イソチオクロマン−4−イル、1,1−ジオキソ−1ラムダ−チオクロマン−4−イル、2,2−ジオキソ−2ラムダ−イソチオクロマン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−4−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−1−イル、1,1−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1ラムダ−ベンゾ[e][1,2]チアジン−4−イル、2,2−ジオキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2ラムダ−ベンゾ[c][1,2]チアジン−4−イル、1,1−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−1H−1ラムダ−ベンゾ[c][1,2]オキサチイン−4−イル、2,2−ジオキソ−3,4−ジヒドロ−2H−2ラムダ−ベンゾ[e][1,2]オキサチイン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]オキセピン−5−イルまたは1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]オキセピン−5−イル基であるか、または
およびR、またはRおよびRは、それらが結合している窒素と一体となって、所望により置換されているピロリジニル、1−ピペリジニル、4−モルホリニルまたはピペラジニル基を形成し;そして
は所望により置換されている(C1−8)アルキル、(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは(C3−7)シクロアルキル(C1−4)アルキルであり;
は水素または(C1−4)アルキルであり;
は水素、(C1−6)アルキルまたは所望により置換されている(C1−6)アルキルOC(=O)NH、(C3−7)シクロアルキルOC(=O)NH、(C3−7)シクロアルキル(C1−4)アルキルOC(=O)NH、アリール(C1−4)アルキルOC(=O)NH、ヘテロアリール(C1−4)アルキルOC(=O)NH、(C1−4)アルキルC(=O)NH、(C3−7)シクロアルキルC(=O)NH、アリールC(=O)NH、アリール(C1−4)アルキルC(=O)NH、ヘテロアリールC(=O)NHまたはヘテロアリール(C1−4)アルキルC(=O)NH基であり;
Arは、芳香族性またはヘテロ芳香環であり、該環は所望によりハロゲン、(C1−4)アルコキシ、ヒドロキシまたは(C1−4)アルキルで置換されており、ここでUおよびXは、互いにオルトまたはメタ位にあり;
Uは結合、−O−、CF、CFCF、CHF、CHFCHF、シクロプロプ−1,2−イレン、(C1−3)アルキレンオキシ、(C1−3)アルキレンアミノ、(C1−8)アルキレンまたはNRであり、ここで
は水素、(C1−8)アルキルまたは(C3−7)シクロアルキルであり;
は水素であり、そして
はヒドロキシであるか、または
とVは一体となってオキソであるかの
いずれかであり
WはCH=CH、シクロプロプ−1,2−イレン、CHCH(OH)、CH(OH)CHまたはCRCRであり、ここで
各Rは、独立して、水素、フッ素または(C1−4)アルキルであり;
Xは所望により置換されている(C1−4)アルカニリリデン、(C1−4)アルキレン、(C3−7)シクロアルキレン、ピペリジン−ジイル、ピロリジン−ジイル、ベンゾチアゾール−4,6−ジイル、ベンゾオキサゾール−4,6−ジイル、1H−ベンゾトリアゾール−4,6−ジイル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6,8−ジイル、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール−4,6−ジイル、ベンゾ[1,2,5]チアジアゾール−4,6−ジイル、1H−インドール−5,7−ジイル、1H−インドール−4,6−ジイル、1H−ベンゾイミダゾール−4,6−ジイルまたは1H−インダゾール−1,6−ジイル基または所望により置換されている芳香族性またはヘテロ芳香環であり、ここでYおよびC(=O)NRは、互いにメタ位にあり;
はCRであり、ここで、
各Rは、独立して、水素、フッ素または所望により置換されている(C1−8)アルキル、(C1−4)アルコキシ(C1−4)アルキル、(C3−7)シクロアルキルまたは(C3−7)シクロアルキル(C1−4)アルキル基であり;
Yは結合、O、S(=O)、S(=O)NR、N(R)S(=O)、NR、C(R)OH、C(=O)NR、N(R)C(=O)、C(=O)N(R)OまたはON(R)C(=O)であり、ここで
は水素、(C1−8)アルキルまたは(C3−7)シクロアルキルであり;そして
ZはO、CH、CF、CHF、シクロプロプ−1,2−イレンまたは結合であり、
本大環状環に含まれる環原子の数は14個、15個、16個または17個である。〕
の化合物。
【請求項2】
請求項1で定義の、遊離塩基形または酸付加塩形の、式Iの化合物の製造法であって、
a)式
【化2】

〔式中、全ての可変基は式Iについて定義の通りである。〕
の化合物を、触媒、例えばルテニウム、タングステンまたはモリブデン錯体存在下の複分解により環化するか、または
b)RがCH(R)C(=O)N(R)Rであり、Vが水素であり、そしてVがヒドロキシである式Iの化合物の製造のために、式
【化3】

〔式中、全ての可変基は式Iについて定義の通りである。〕
の化合物を、式HN(R)R (IV)(式中、RおよびRは式Iについて定義の通りである)の化合物と反応させるか、または
c)WがCHCHである式Iの化合物の製造のために、式
【化4】

〔式中、WはCH=CHであり、残り全ての可変基は式Iについて定義の通りである。〕
の化合物を水素化するか、または
d)RがN(H)R(ここで、Rは、これが水素であるとき、その後除去される保護基で保護してよい)であり、Vが水素であり、そしてVがヒドロキシである式Iの化合物の製造のために、式
【化5】

〔式中、全ての可変基は式Iについて定義の通りである(ここで、Rは、これが水素であるとき、その後除去される保護基で保護してよい)。〕
の化合物中の部分O−C(=O)−NRのC=O官能基を、例えば、水酸化バリウムまたは炭酸セシウムを使用して開裂するか、または
e)RがN(R)Rであり、Vが水素であり、そしてVがヒドロキシである式Iの化合物の製造のために、式
【化6】

〔式中、全ての可変基は式Iについて定義の通りである。〕
の化合物を、式HN(R)R (VIII)(式中、RおよびRは式Iについて定義の通りである)の化合物と反応させ、
いずれの場合も、その後、所望により得られた化合物を還元、酸化または官能化し、および/または所望により存在する保護基を開裂し、そして、このようにして得られる式Iの化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する
工程を含む、方法。
【請求項3】
薬剤として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項4】
ベータアミロイド産生および/または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1に記載の式Iの化合物。
【請求項5】
遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1に記載の式Iの化合物を活性成分として、および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項6】
ベータアミロイド産生および/または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置用薬剤としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項7】
ベータアミロイド産生および/または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置用薬剤の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
【請求項8】
処置を必要とする対象におけるベータアミロイド産生および/または凝集が関連する神経障害または血管障害の処置法であって、そのような対象に治療的に有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1に記載の式Iの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項9】
同時のまたは連続的投与のための、治療的有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1に記載の式Iの化合物、および第二の薬剤を含む、組み合わせ剤。

【公表番号】特表2008−526913(P2008−526913A)
【公表日】平成20年7月24日(2008.7.24)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2007−550765(P2007−550765)
【出願日】平成18年1月13日(2006.1.13)
【国際出願番号】PCT/EP2006/000280
【国際公開番号】WO2006/074950
【国際公開日】平成18年7月20日(2006.7.20)
【出願人】(597011463)ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Fターム(参考)】