ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストのプロドラッグ
ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストの類似体であってＣＧＲＰが関与する疾患、例えば、片頭痛の処置または予防に有用な式（Ｉ）
（式中、変数Ｒ１およびＲ２は本明細書で説明される。）のプロドラッグ化合物が開示される。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防または処置におけるこれらの化合物、および組成物の使用にも関する。
（式中、変数Ｒ１およびＲ２は本明細書で説明される。）のプロドラッグ化合物が開示される。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防または処置におけるこれらの化合物、および組成物の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１）およびこの医薬的に許容される塩に関する。本発明は、ＣＧＲＰに関連する疾患または障害、例えば、片頭痛および群発頭痛を処置する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングによって生成される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広範に分布している。ＣＧＲＰは主に感覚求心性・中枢ニューロンに局在し、血管拡張を含む複数の生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰはラットおよびヒトにおけるそれぞれ１、３個のアミノ酸だけ異なるαおよびβ形態にて発現する。ＣＧＲＰαとＣＧＲＰβは同様の生物学的特性を示す。ＣＧＲＰは細胞から放出されると、主にアデニリルシクラーゼの活性化と連関する特異的細胞表面受容体に結合することによってこの生物学的反応を開始する。ＣＧＲＰ受容体は脳、心血管、内皮および平滑筋起源の組織・細胞を含む複数の組織・細胞において同定され、薬理学的に評価されている。
【０００３】
薬理学的特性に基づき、これらの受容体はＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と示される少なくとも２つのサブタイプに分類される。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰ断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、一方、ＣＧＲＰの直鎖状アナログであるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アンタゴニストである。ＣＧＲＰは脳血管障害、例えば、片頭痛および群発頭痛の病理に関係している強力な神経調節物質である。臨床研究において、片頭痛発作時に頸静脈におけるＣＧＲＰ濃度の上昇が生じることが見出され（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、発作間に片頭痛被験者においてＣＧＲＰの唾液濃度が上昇することが示された（Ｂｅｌｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）。ＣＧＲＰこれ自体は片頭痛様頭痛を誘発することが示されている（Ｌａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳは片頭痛の急性発作を処置するのに有効であることが示されており（Ｏｌｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ注入によって誘発される頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００４】
三叉神経血管系のＣＧＲＰ媒介活性が片頭痛の発病に重要な役割を果たし得る。加えて、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋における受容体を活性化し、血管拡張の増大をもたらし、これは片頭痛発作時の頭痛の一因となると考えられる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜における主要な動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含む複数の神経ペプチドを含有する三叉神経節からの知覚線維によって神経支配されている。ネコにおいて三叉神経節の刺激はＣＧＲＰの濃度上昇を、ヒトにおいて三叉神経系の活性化は顔面潮紅および外頸静脈におけるＣＧＲＰの濃度上昇をもたらした（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおける硬膜の電気刺激は中硬膜動脈の径を増大させ、これはペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与によって阻止された作用であった（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節の刺激はラットにおいて顔面血流を増大させ、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激は、非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって阻止され得る顔面血流の増大を生じさせた（Ｄｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。従って、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストによって減弱、阻止または反転され得る。
【０００５】
ラットの中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張作用は、尾側三叉神経核のニューロンの感受性を高めることが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛時の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンの感受性を高め得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む片頭痛の関連症状の一部は感受性が高まった三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４））。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロンの鋭敏化作用を減弱、阻止または反転するのに有益であり得る。
【０００６】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰに関わる障害に有用な薬剤となる。このような障害には、片頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性痛覚（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）；歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）；非インスリン依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支過敏症、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男女における顔面紅潮（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）；神経性皮膚発赤、皮膚紅潮および紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が含まれる。特に重要なものは片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性または予防的処置である。
【０００７】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（テルカゲパント）
【０００８】
【化１】
およびこの医薬的に許容される塩は、２００４年１０月２８日に公開された国際出願ＷＯ０４／０９２１６６に開示されている。様々な塩および溶媒和物形態のテルカゲパントが２００７年１０月２５日に公開された国際出願ＷＯ２００７／１２０５９２に述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０４／０９２１６６号
【特許文献２】国際公開第２００７／１２０５９２号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在、テルカゲパントは片頭痛の急性処置のために臨床開発にある。しかし、テルカゲパントは低水溶解度を示しており、これにより、投薬の一部の方法（例えば、注射液として）では調剤することが困難になっている。インビボにて速やかに親薬物に変換され得る水性製剤を許容することにより、テルカゲパントの水溶性プロドラッグがこの問題を潜在的に解決し得る。
【００１２】
更に、臨床現場において経口投与用の錠剤もしくはカプセルおよび注射用製剤を含む片頭痛治療のための様々な投薬オプションを有することが望ましい。投薬オプションの範囲を拡大する１つの方法は親化合物のプロドラッグを利用することである。このようなプロドラッグは経口吸収の増進および物理的特性の向上のような利点を提供し得る。例えば、テルカゲパントの水溶性プロドラッグは、インビボにて速やかに親薬物に変換され得る水性製剤の開発を潜在的に促進し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストのアナログであって片頭痛のようなＣＧＲＰが関与する疾患の処置または予防においてプロドラッグとして有用な式Ｉ：
【００１４】
【化２】
（式中、変数Ｒ１およびＲ２は本明細書で述べられる通りである。）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防または処置におけるこれらの化合物、および組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な記述）
本発明は、式Ｉの化合物
【００１６】
【化３】
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｆ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｇ）非置換または１から５個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｓ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｔ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｕ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｖ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃおよび
（ｗ）−ＣＦ３
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルおよび
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換される−Ｃ３−６シクロアルキルならびに
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｑ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｒ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄおよび
（ｓ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃ、
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキルおよび
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択され、
Ｒ１およびＲ２の１つ以下が水素であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（ｋ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（ｑ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｒ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｓ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｔ）−ＣＦ３、
（ｕ）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３および
（ｖ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキルおよび
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシルおよび
（ｆ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（４）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｆ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉｖ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＣＯ２Ｒｄ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（４）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
または、ＲｂおよびＲｃおよびこれらが結合した窒素がまとまってＮ、ＯおよびＳから選択される付加ヘテロ原子を任意に含有する４−、５−または６−員環を形成し、この場合、硫黄は任意に酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、該環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲｄ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｄ）フェニル
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換され、
Ｒｄは、
（１）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉｖ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（２）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（３）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
ｖは０、１または２である。）
およびこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーに関する。
【００１７】
本発明の実施形態は式Ｉａ：
【００１８】
【化４】
（式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りである。）およびこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態は式Ｉｂ：
【００２０】
【化５】
（式中、Ｒ２は本明細書で定義される通りである。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａおよび
（ｋ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−６アルキルならびに
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｉ）−ＣＯ２Ｒａおよび
（ｊ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２３】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から２個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２５】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、
（１）水素
（２）Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｄ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａおよび
（ｇ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−６アルキルならびに
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２６】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａおよび
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、
（１）水素および
（２）各々が−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉｉｉ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（ｋ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂおよび
（ｌ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−４アルキルおよび
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルおよび
（ｅ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒｂおよび
（ｈ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキルおよび
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。）、ならびに
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３０】
本発明の一実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒｄ
（ｅ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｉｉｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−４アルキルおよび
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｅ）−ＣＯ２Ｒｄ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３１】
本発明の一実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒｄ
（ｅ）フェニルであって、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｉｉｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるフェニル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキルおよび
（３）フェニルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｄ）−ＣＯ２Ｒｄ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるフェニルならびに
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３２】
本発明の一実施形態において、ＲｂおよびＲｃおよびこれらが結合した窒素はまとまってＮ、ＯおよびＳから選択される付加ヘテロ原子を任意に含む４−、５−または６−員環を形成し、この場合、硫黄は任意に酸化されてスルホンまたはスルホキシドになる。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ｒｄは、
（１）Ｃ１−4アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｉｖ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル、
（２）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３４】
本発明の一実施形態において、Ｒｄは、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）フェニルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｃ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるフェニル
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、化合物｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸二水素メチル（実施例１）；およびＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２）；またはこの医薬的に許容される塩に関する。
【００３６】
本発明の化合物、例えば、実施例１に対する好適な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩を含む。
【００３７】
本明細書で用いられるように、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００３８】
本明細書で用いられるように、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは３から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。本明細書で用いられるシクロアルキルという用語は、単環、二環および三環飽和炭素環ならびに架橋および縮合環炭素環、例えば、スピロ縮合環系を含む。
【００３９】
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を有する単環Ｃ３−８シクロアルキル基である。典型的な単環シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。典型的な架橋シクロアルキル基にはアダマントリ（ａｄａｍａｎｔｌｙ）およびノルボルニルが含まれる。典型的な縮合シクロアルキル基にはデカヒドロナフタレンが含まれる。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４１】
本明細書で用いられるように、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」という用語は、少なくとも１つの環状ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する飽和または不飽和環状基を意味する。「複素環」という用語は多環系および単環系を含む。本発明での使用に典型的な複素環基には、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルが含まれる。
【００４２】
本明細書で定義される複素環基が置換されると、置換基は置換を可能にする原子価を有する複素環基の環状炭素原子または環状ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。好ましくは、置換基は環状炭素原子に結合される。同様に、複素環基が本明細書における置換基として定義される場合、結合点は結合を可能にする原子価を有する複素環基の環状炭素原子または環状ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素または硫黄）であり得る。好ましくは、結合は環状炭素原子における。
【００４３】
本発明の一部の化合物は少なくとも１つの不斉中心を有する。分子における種々の置換基の性質に依存し、追加の不斉中心が存在し得る。不斉中心を有する化合物は鏡像異性体（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）またはこの両方を生じさせ、混合物でのおよび純粋もしくは部分的に純粋な化合物としてのあらゆる可能な鏡像異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のあらゆるこのような異性体を包含するものとする。
【００４４】
本明細書で述べられる化合物は１つ以上の二重結合を含有し得、従って、シス／トランス異性体および他の配座異性体を生じさせ得る。本発明は、あらゆるこのような異性体およびこのような異性体の混合物を含むものとする。
【００４５】
本明細書で用いられるように、「プロドラッグ」という用語は、不活性、即ち、薬理学的に活性ではないが、生体系の活性と同時に薬理学的活性を有する分子を指す。例えば、プロドラッグは、錠剤、カプセルまたは他の医薬組成物（例えば、注射形態）であるときには不活性であるが、哺乳動物による摂取と同時にインビボにて修飾され、薬理学的に活性になる化合物である。従って、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物はインビボにて修飾され、ＣＧＲＰ阻害剤として薬理学的に活性な化合物を放出する（例えば、片頭痛の処置において）。
【００４６】
「医薬的に許容される」という語句は本明細書で、健全な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なくしてヒトおよび動物の組織との接触に用いるのに適した化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００４７】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基塩を生成することによって修飾される誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。無機または有機酸に由来する好適な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、メシル酸塩、トシラート、オレイン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチシン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩、キシナホ酸塩、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ウンデシレン酸塩およびカンシル酸塩が含まれる。
【００４８】
無機塩基に由来する遊離塩基および塩は、アルミニウム、アンモニウム、ジメチルアンモニウム、エタノールアンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。陽イオン由来の他の好適な塩には、有機アミン、例えば、リジン、アルギニン、トロメタミン、ベンザチン、ベネタミン、メグルミン、コリン、エポラミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、エチレンジアミンおよびイミダゾールが含まれる。
【００４９】
本明細書で用いられるように、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容される塩も含むことが意図されることが理解される。
【００５０】
主題の化合物は、有効量の化合物の投与を含むこのような拮抗作用を必要とする哺乳動物のような患者におけるＣＧＲＰ受容体の拮抗作用の方法においてプロドラッグとして有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストのプロドラッグとして本明細書で開示される化合物の使用に関する。霊長動物、特にヒトに加え、本発明の方法に従って種々の他の哺乳動物が処置され得る。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物のようなＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストのプロドラッグを患者に投与するステップを含む、ＣＧＲＰ受容体が患者に関与する疾患または障害の処置、制御、改善またはリスクの低減のための方法に関する。
【００５２】
更に、本発明は、本発明のプロドラッグ化合物と医薬担体または希釈剤とを組み合わせるステップを含む、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用のための薬剤の製造のための方法に関する。
【００５３】
本発明の方法において処置される対象は、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用が所望される一般的に哺乳動物、例えば、男性または女性のヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められる、プロドラッグとして組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する主題の化合物の量を意味する。本明細書で用いられるように、「処置」という用語は、特にこのような疾患または障害に罹患しやすい患者における上述の病状の処置ならびに予防または予防的治療を指す。
【００５４】
本明細書で用いられる「組成物」という用語は、特定の量での特定の成分を含む生成物ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、本発明のプロドラッグを含む生成物および担体を構成する不活性成分ならびに任意の２つ以上の成分の組合せ、錯体化もしくは凝集または１つ以上の成分の解離または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分に適合しなければならず、このレシピエントに有害でないということである。
【００５５】
本発明の化合物は１つ以上の次の病状または疾患を処置、予防、改善、制御またはこのリスクを低減することに有用性を有する：頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性痛；神経性炎症および炎症性痛覚；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック、敗血症；アヘン禁断症候群；モルヒネ耐性；男女における顔面紅潮；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、皮膚紅潮および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって処置または予防され得る他の病状。特に重要なものは片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性または予防的処置である。
【００５６】
本発明の化合物は、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾患または病状の処置、予防、制御、改善またはリスクの低減において１つ以上の他の薬剤と組み合わせて用いられ得、薬剤の組合せは片方の薬剤単独より安全で効果的である。このような他の薬剤は式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物と同時にまたは連続的に一般的に用いられる経路および量にて投与され得る。式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、このような他の薬剤および式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物を含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物および１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される治療も含み得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の活性成分は各々が単独に用いられる場合より低用量にて用いられ得ることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有する医薬組成物を含む。
【００５７】
例えば、本発明の化合物は、抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンまたは他のセロトニン作動薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３のような５−ＨＴ１ＤアゴニストおよびＬＹ３３４３７０のような５−ＨＴ１Ｆアゴニスト；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ；例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンなどのような化合物による非ステロイド性抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬；またはグルココルチコイドと併用され得る。同様に、本発明の化合物は、鎮痛薬、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネとともに投与され得る。
【００５８】
加えて、本発明の化合物は、インターロイキン１阻害薬のようなインターロイキン阻害薬；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリギン；アヘンアゴニスト、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；５−リポキシゲナーゼ阻害薬のようなリポキシゲナーゼ阻害薬；α受容体アンタゴニスト、例えば、インドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害薬；グランザイムＢ阻害薬；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆物質；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼプ酸；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオド（ｏｐｉｏｄ）アゴニスト、例えば、コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強薬；ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレーター、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含むニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素阻害薬または一酸化窒素合成阻害薬と併用され得る。
【００５９】
また、本発明の化合物は、ギャップ結合阻害薬；ｃｉｖａｍｉｄｅのような神経カルシウムチャネル遮断薬；ＬＹ２９３５５８のようなＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と併用され得る。
【００６０】
また、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシル酸塩、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルジドと併用され得る。
【００６１】
加えて、本発明の化合物は、βアドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害薬、例えば、フェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経遮断薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬のような降圧薬、例えば、ロサルタン、イルベサルチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシンＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；またはＡ型もしくはＢ型ボツリヌス毒素と併用され得る。
【００６２】
本発明の化合物は、増強薬、例えば、カフェイン、Ｈ２拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；鬱血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデソキシエフェドリン（ｌｅｖｏ−ｄｅｓｏｘｙ−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；腸管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用され得る。本発明の化合物は制吐薬とも併用され得る。
【００６３】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、詳細にはスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタンおよび他のセロトニンアゴニスト；ならびに選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、詳細にはロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用され得る。
【００６４】
上記の組合せは本発明の化合物と他の１つの活性化合物（またはこのプロドラッグ）との組合せのみならず、他の２つ以上の活性化合物（またはこのプロドラッグ）との組合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病状の予防、処置、制御、改善またはリスクの低減に用いられる他の薬剤（またはこのプロドラッグ）と組み合わせて用いられ得る。従って、このような他の薬剤は本発明の化合物と同時にまたは連続的に一般的に用いられる経路および量にて投与され得る。本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分（またはこのプロドラッグ）も含有する医薬組成物を含む。
【００６５】
本発明の化合物の化合物と他の活性成分（またはこのプロドラッグ）との重量比は様々であり得、各成分の有効量に依存する。一般的に、各々の有効量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物が他の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、概して約１０００：１から約１：１０００または約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分（またはこのプロドラッグ）との組合せも一般的に前述の範囲内であるが、各場合、有効量の各活性成分が用いられるべきである。
【００６６】
このような組合せでは、本発明の化合物と他の活性剤は別個にまたは併せて投与され得る。加えて、一方の要素の投与は同じまたは異なる投与経路を介して他方の薬剤の投与前、他方の薬剤投与と同時または他方の薬剤の投与後でもよい。
【００６７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧、経鼻、腟内、直腸、舌下または局所投与経路によって投与され得、各投与経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する好適な用量単位製剤にて単独またはともに製剤化され得る。温血動物の処置に加え、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００６８】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、用量単位形態にて好都合に提示され得、薬学分野において周知の任意の方法によって調製され得る。あらゆる方法は活性成分（またはこのプロドラッグ）を、１つ以上の副成分を構成する担体と結び付けるステップを含む。通常、医薬組成物は、活性成分（またはこのプロドラッグ）を液体担体または微細に分割された固形担体またはこの両方と均一に密接に結び付け、次に、必要な場合、生成物を所望の製剤に形成することによって調製される。医薬組成物中に活性化合物（またはこのプロドラッグ）は疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」という用語は、特定の量での特定の成分を含む生成物ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００６９】
活性成分（またはこのプロドラッグ）を含有する医薬組成物は、経口使用、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、溶液、ハードもしくはソフトカプセルまたはシロップまたはエリキシル剤に適した形態でもよい。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造分野において公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は医薬的に上品で美味な調製物を提供するため、甘味料、香料、着色料および保存料から成る群より選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合での活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤または崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでもよい。錠剤はコーティングされなくてよく、または消化管での分解および吸収を遅延させ、これにより、より長い時間にわたって徐放作用を付与するために公知の技法によってコーティングされ得る。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。錠剤は制御放出のための浸透圧性治療錠剤を形成するために米国特許４，２５６，１０８；米国特許４，１６０，４５２；および米国特許４，２６５，８７４に述べられている技法によってもコーティングされ得る。経口錠剤は速放のためにも製剤化され得、例えば、速溶錠剤またはウェーハ、即溶錠剤または速溶フィルムである。
【００７０】
経口使用のための製剤は硬質ゼラチンカプセルとしても提示され得、この場合、活性成分（またはこのプロドラッグ）は不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセルとしても提示され得、この場合、活性成分（またはこのプロドラッグ）は水または油媒質、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。
【００７１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合での活性成分（またはこのプロドラッグ）を含有する。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または脂肪酸と無水ヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートでもよい。水性懸濁液は１つ以上の保存料、例えば、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色料、１つ以上の香料および１つ以上の甘味料、例えば、ショ糖もしくはサッカリンも含有し得る。
【００７２】
油性懸濁液は活性成分（またはこのプロドラッグ）を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油または流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は増粘剤、例えば、密蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。上記に示されたような甘味料および香料は美味な経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存され得る。
【００７３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存料との混合での活性成分（またはこのプロドラッグ）を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は上記既述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味料、香料および着色料も存在し得る。
【００７４】
本発明の医薬組成物は水中油乳剤の形態でもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油または鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物でもよい。好適な乳化剤は天然ゴム、例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチンおよび脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアートならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでもよい。乳液は甘味料および香料も含有し得る。
【００７５】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロプレングリコール、ソルビトールまたはショ糖とともに製剤化され得る。このような製剤は粘滑剤、保存料および香料および着色料も含有し得る。
【００７６】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与のための坐剤の形態にても投与され得る。これらの組成物は、通常温度で固形であるが直腸温度で液体であり、従って、直腸で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製され得る。このような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００７７】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。同様に、局所投与には経皮パッチも用いられ得る。
【００７８】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病的状態の処置に通常適用される本明細書で述べられる他の治療的に活性な化合物（またはこのプロドラッグ）を更に含み得る。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明は無菌の注射用水性または油性懸濁液に関する。この懸濁液は上述の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁化剤として無菌固定油が従来から用いられている。これを目的として、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に用途を見出す。
【００８０】
本発明は、溶液安定性でヒト血液と等張性である本発明の化合物の治療上効果的な静脈内製剤にも関する。好ましくは、静脈内製剤はプラスチックまたはガラスにてパッケージングされ得、政府および公定書（ＵＳＰおよびＵＳ）微粒子基準を満たし、有効な治療剤として用いられ得る。
【００８１】
静脈内製剤は静脈内製剤のｐＨを所望の範囲内に維持し得る緩衝剤を含有し得る。緩衝剤は保管およびこの後の使用のために静脈内製剤を許容される微粒子プロファイルに維持し得る。
【００８２】
一般的に、医薬注射用製剤（例えば、皮下製剤）は１つ以上の医薬的に許容される賦形剤に加えて治療有効量の本発明の化合物を含む。組成物は水のような液体不活性担体とともに有利に調製される。好適な液体賦形剤／担体は注射用蒸留水（ＵＳ薬局方）および食塩水である。溶液は発熱物質非含有であるべきであり、粒子状物質が存在しないべきである。ＩＶ流体中に見出され得る粒子状物質（即ち、気泡以外の外来性の移動性非溶解物質）の量の限度はＵＳ薬局方に定義されている。
【００８３】
他の好適な賦形剤および他の添加剤には、溶媒、例えば、エタノール、グリセロール、プロピレン、グリコールおよびこの混合物；安定化剤、例えば、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸およびこの混合物；抗微生物保存料、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびこの混合物；緩衝剤、例えば、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウムおよびこの混合物；張度改質剤、例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖およびこの混合物；流体・栄養素補充液、例えば、合成アミノ酸、ブドウ糖、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゲル液および他の電解質溶液が含まれる。
【００８４】
一般的に、緩衝系は、弱酸とこの可溶性塩との混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸；または二塩基酸のモノカチオンもしくはジカチオン塩、例えば、酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウムおよびリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。用いられる緩衝系の量は所望のｐＨおよび本発明の化合物の量に依存する。製剤の適切な緩衝剤およびｐＨの選択は、投与される薬剤の可溶性に依存し、当業者によって容易になされる。
【００８５】
特定の実施形態では、注射用製剤は無針注射デバイスとともに使用するのに適し得る。
【００８６】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用を必要とする病状の処置、予防、制御、改善またはリスクの低減において、概して、適切な投与量レベルは単回投与または複数回投与での約０．０１から５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日である。好適な投与量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日でもよい。この範囲内にて投与量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日でもよい。経口投与では、組成物は処置される患者に対する投与量の対症調節のために１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態にて提供され得る。化合物は１から４回／日のレジメンにて投与され得、または１回もしくは２回／日投与され得る。
【００８７】
本発明の化合物が示される頭痛、片頭痛、群発頭痛または他の疾患を処置、予防、制御、改善またはこのリスクを低減する際、単回１日用量もしくは２から６回／日の分割用量としてまたは徐放形態にて投与され、概して、本発明の化合物が約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量にて投与される場合に十分な結果が得られる。大部分の大型動物では、総１日用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまたは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人では、概して、総１日用量は約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この用量レジメンは最適な治療応答を与えるために調整され得る。
【００８８】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は様々であり得、用いられる具体的な化合物の活性、この化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の方法および時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の病状の重症度ならびに治療を受ける宿主を含む種々の因子に依存することが理解される。
【００８９】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて以下のスキームおよび具体的な実施例またはこの改変に従って容易に調製され得る。これらの反応では、当業者にはこれ自体公知であるが詳細には言及されない変形を用いることも可能である。本発明において特許請求される化合物を作製する一般的な手順は、以下のスキームを見ることから当業者には容易に理解および認識され得る。
【００９０】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法が以下のスキームおよび実施例に示される。出発物質は当技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で示されるように作製される。
【００９１】
一般に、本発明の化合物はＢｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２に述べられている化合物１（スキーム１）の誘導体化によって得られ得る。具体的な例がスキーム１に示される。
【００９２】
【化６】
スキーム１において、化合物１のカリウム塩はＤＭＦ中公知のリン酸ジベンジルクロロメチル［Ｍａｎｔｙｌａ ｅｌ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，３７９３］で処理され、リン酸ジベンジルエステル２が得られる。触媒的水素化によるベンジル基の除去は所望の生成物３をもたらす。
【００９３】
単純な保護基戦略を用いた別の対象化合物への経路がスキーム２に示される。
【００９４】
【化７】
スキーム２において、公知のピペリジン誘導体４［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］は対応するｔｅｒｔ−ブチルカルバマート５に変換される。この保護された中間体におけるアザベンゾイミダゾロン部分は種々の試薬でアルキル化され、異なる誘導体を与える。スキーム２では、ヨードメタンによるアルキル化は化合物６を与え、これは酸性条件下で脱保護されてピペリジン７をもたらし得る。この新規ピペリジン７の標準的な生成は公知の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］および４−ニトロフェニルクロロホルマートを用いて行われ得、所望の生成物８を与える。
【００９５】
合成有機化学の当業者によって認識されるように、他の対象化合物は本明細書で述べられる方法の改変によって合成され得る。例えば、前述のスキームに示される類似体の代替物を与えるため、容易にアクセス可能なアルキル化剤またはアシル化剤の使用が用いられ得る。加えて、種々の保護基によるアザベンゾイミダゾロン部分の保護は尿素窒素における反応を促進し得、式ＩにおけるＲ２が水素でない例を与える。
【００９６】
場合によって、最終産物は、例えば、置換基の操作によって更に修飾され得る。これらの操作には、限定されないが、一般に当業者には公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれ得る。
【００９７】
場合によって、前述のスキームにおける反応を行う順序は、反応を促進し、または不要な反応生成物を回避するために様々であり得る。加えて、反応を促進し、または不要な反応生成物を回避するために種々の保護基戦略が用いられ得る。以下の実施例は本発明がより十分に理解されるように提供される。これらの実施例は単に例示であり、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００９８】
【化８】
｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸ナトリウム水素メチル
ステップＡ．ジベンジル｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸メチル
外界温度での無水脱気ＤＭＦ（２００ｍＬ）中Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、カリウム塩［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］（１．００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にリン酸ジベンジルクロロメチル［Ｍａｎｔｙｌａ ｅｌ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，３７９３］（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で４時間攪拌し、濾過し、Ｃ１８逆相カラム上で分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から０：１００：０．１の勾配で溶離した。生成物含有画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５７．７（Ｍ＋１）。
【００９９】
ステップＢ．｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸ナトリウム水素メチル
触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いたＨ−Ｃｕｂｅ（商標）連続流式反応器を用いて、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中ステップＡのジベンジル｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸メチルの溶液を水素化した。この粗生成物をＣ１８逆相カラム上で分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＯＨ−９０：１０：０．０１３から０：１００：０の勾配で溶離した。生成物含有画分を凍結乾燥させ、白色固体を得た。この固体をＨ２Ｏ中に溶解させ、酸性溶液を１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨ７に調節し、ＰＲＳ（プロピルスルホン酸）カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーに晒し、Ｈ２Ｏで溶離した。生成物含有画分を凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２４−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７Ｈｚ）、４．５３−４，４５（２Ｈ，ｍ）、４．３４−４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．１９−４．０８（３Ｈ，ｍ）、３．４２−３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．１３−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．７５−１．６８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．１９０６；算出ｍ／ｚ＝Ｃ２７Ｈ３１Ｆ５Ｎ６Ｏ７Ｐに対して６７７．１９０７ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ５Ｎ６Ｏ７ＰＮａ・０．８５Ｈ２Ｏに対して算出された元素分析：Ｃ＝４５．４３％；Ｈ＝４．３４％；Ｎ＝１１．７７％ 実測値：Ｃ＝４５．４１％；Ｈ＝４．０４％；Ｎ＝１１．５３％。
【実施例２】
【０１００】
【化９】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
外界温度でのＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンジハイドロクロライド［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］（６１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にトリエチルアミン（０．９７ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で２時間攪拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。
【０１０１】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
外界温度でのＤＭＦ（７ｍＬ）中ステップＡのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９９ｍｇ、０．３１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にヨードメタン（０．０５８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で１８時間攪拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１０２】
ステップＣ．３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オントリフルオロアセタート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中ステップＢのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で１時間攪拌し、次に、真空中で凝縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０１０３】
ステップＤ．Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
０℃でのＴＨＦ（８ｍＬ）中（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−ニトロフェニルクロロホルマート（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を０℃で１時間攪拌した。ＣΗＣｌ３（８ｍＬ）中ステップＣの３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オントリフルオロアセタートおよびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その結果生じた混合物を外界温度で１８時間攪拌し、次に、減圧下で凝縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．２２６５；算出ｍ／ｚ＝Ｃ２７Ｈ３０Ｆ５Ｎ６Ｏ３に対して５８１．２２９４。
【０１０４】
本発明の化合物はテルカゲパントと比べて向上した水溶解度を有し得る。例示を目的としてテルカゲパントおよび実施例１の水溶解性データが表１に示される。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
本発明の化合物は効率的に変換されて親テルカゲパントをインビボで生じさせ得る。例示を目的として前臨床種における実施例１のテルカゲパントへのインビボでの変換データが表２に示される。
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
本文全体にわたって以下の略語が用いられる。
【０１０９】
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ｒｔ＝室温
ｈｒ＝時間
ｍｉｎ＝分
Ｍ＝モル濃度
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
【０１１０】
本発明はこの一部の特定の実施形態に関して説明および例示されたが、当業者は本発明の精神および範囲から逸脱することなく手順およびプロトコルの種々の適応、変更、改変、代替、削除または追加がなされ得ることを理解する。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲はできる限り妥当に広範に解釈されるものとする。
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（化合物１）およびこの医薬的に許容される塩に関する。本発明は、ＣＧＲＰに関連する疾患または障害、例えば、片頭痛および群発頭痛を処置する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングによって生成される天然の３７アミノ酸ペプチドであり、中枢および末梢神経系に広範に分布している。ＣＧＲＰは主に感覚求心性・中枢ニューロンに局在し、血管拡張を含む複数の生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰはラットおよびヒトにおけるそれぞれ１、３個のアミノ酸だけ異なるαおよびβ形態にて発現する。ＣＧＲＰαとＣＧＲＰβは同様の生物学的特性を示す。ＣＧＲＰは細胞から放出されると、主にアデニリルシクラーゼの活性化と連関する特異的細胞表面受容体に結合することによってこの生物学的反応を開始する。ＣＧＲＰ受容体は脳、心血管、内皮および平滑筋起源の組織・細胞を含む複数の組織・細胞において同定され、薬理学的に評価されている。
【０００３】
薬理学的特性に基づき、これらの受容体はＣＧＲＰ１およびＣＧＲＰ２と示される少なくとも２つのサブタイプに分類される。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰ断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、一方、ＣＧＲＰの直鎖状アナログであるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）はＣＧＲＰ２の選択的アンタゴニストである。ＣＧＲＰは脳血管障害、例えば、片頭痛および群発頭痛の病理に関係している強力な神経調節物質である。臨床研究において、片頭痛発作時に頸静脈におけるＣＧＲＰ濃度の上昇が生じることが見出され（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）、発作間に片頭痛被験者においてＣＧＲＰの唾液濃度が上昇することが示された（Ｂｅｌｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３）。ＣＧＲＰこれ自体は片頭痛様頭痛を誘発することが示されている（Ｌａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１）。臨床試験において、ＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳは片頭痛の急性発作を処置するのに有効であることが示されており（Ｏｌｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０）、対照群においてＣＧＲＰ注入によって誘発される頭痛を予防することができた（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３）。
【０００４】
三叉神経血管系のＣＧＲＰ媒介活性が片頭痛の発病に重要な役割を果たし得る。加えて、ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋における受容体を活性化し、血管拡張の増大をもたらし、これは片頭痛発作時の頭痛の一因となると考えられる（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜における主要な動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含む複数の神経ペプチドを含有する三叉神経節からの知覚線維によって神経支配されている。ネコにおいて三叉神経節の刺激はＣＧＲＰの濃度上昇を、ヒトにおいて三叉神経系の活性化は顔面潮紅および外頸静脈におけるＣＧＲＰの濃度上昇をもたらした（Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおける硬膜の電気刺激は中硬膜動脈の径を増大させ、これはペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与によって阻止された作用であった（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。三叉神経節の刺激はラットにおいて顔面血流を増大させ、これはＣＧＲＰ（８−３７）によって抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおける三叉神経節の電気刺激は、非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによって阻止され得る顔面血流の増大を生じさせた（Ｄｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。従って、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストによって減弱、阻止または反転され得る。
【０００５】
ラットの中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張作用は、尾側三叉神経核のニューロンの感受性を高めることが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、片頭痛時の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンの感受性を高め得る。頭蓋外疼痛および顔面異痛を含む片頭痛の関連症状の一部は感受性が高まった三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４））。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロンの鋭敏化作用を減弱、阻止または反転するのに有益であり得る。
【０００６】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒトおよび動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰに関わる障害に有用な薬剤となる。このような障害には、片頭痛および群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症および炎症性痛覚（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）；歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）；非インスリン依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）；関節炎、気管支過敏症、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）；アヘン禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男女における顔面紅潮（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；乾癬；脳炎、脳外傷、虚血、脳卒中、癲癇および神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）；神経性皮膚発赤、皮膚紅潮および紅斑；耳鳴（Ｈｅｒｚｏｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５）；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、（Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２）ならびに膀胱炎が含まれる。特に重要なものは片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性または予防的処置である。
【０００７】
ＣＧＲＰ受容体アンタゴニストＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（テルカゲパント）
【０００８】
【化１】
およびこの医薬的に許容される塩は、２００４年１０月２８日に公開された国際出願ＷＯ０４／０９２１６６に開示されている。様々な塩および溶媒和物形態のテルカゲパントが２００７年１０月２５日に公開された国際出願ＷＯ２００７／１２０５９２に述べられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０４／０９２１６６号
【特許文献２】国際公開第２００７／１２０５９２号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｂｅｌｌａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅａｄａｃｈｅ，２００６，４６，２４−３３
【非特許文献３】Ｌａｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，５４−６１
【非特許文献４】Ｏｌｅｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２００４，３５０，１１０４−１１１０
【非特許文献５】Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，７７，２０２−２１３
【非特許文献６】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ ａｎｄ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献７】Ｇｏａｄｓｂｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献９】Ｅｓｃｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献１０】Ｄｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献１１】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ＣＧＲＰ Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献１２】Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０００，４７，６１４−６２４）
【非特許文献１３】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１４】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１５】Ａｓｈｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１６】Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１７】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１８】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１９】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献２０】Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２１】Ｍａｙ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献２２】Ａｗａｗｄｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献２３】Ｍｏｌｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２４】Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２６】Ｓｃｈｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２７】Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２８】Ｂｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８
【非特許文献２９】Ｓａｌｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献３０】Ｍｅｎａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献３１】Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献３２】Ｓｐｅｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献３３】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３４】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ １９９９，６，１５−３４
【非特許文献３５】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ ａｎｄ Ｈｏｌｚｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【非特許文献３６】Ｈｅｒｚｏｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，１８９（３），２２５
【非特許文献３７】Ｈｏｆｆｍａｎ ｅｔ ａｌ．Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００２，３７（４）４１４−４２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在、テルカゲパントは片頭痛の急性処置のために臨床開発にある。しかし、テルカゲパントは低水溶解度を示しており、これにより、投薬の一部の方法（例えば、注射液として）では調剤することが困難になっている。インビボにて速やかに親薬物に変換され得る水性製剤を許容することにより、テルカゲパントの水溶性プロドラッグがこの問題を潜在的に解決し得る。
【００１２】
更に、臨床現場において経口投与用の錠剤もしくはカプセルおよび注射用製剤を含む片頭痛治療のための様々な投薬オプションを有することが望ましい。投薬オプションの範囲を拡大する１つの方法は親化合物のプロドラッグを利用することである。このようなプロドラッグは経口吸収の増進および物理的特性の向上のような利点を提供し得る。例えば、テルカゲパントの水溶性プロドラッグは、インビボにて速やかに親薬物に変換され得る水性製剤の開発を潜在的に促進し得る。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストのアナログであって片頭痛のようなＣＧＲＰが関与する疾患の処置または予防においてプロドラッグとして有用な式Ｉ：
【００１４】
【化２】
（式中、変数Ｒ１およびＲ２は本明細書で述べられる通りである。）の化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物ならびにＣＧＲＰが関与するこのような疾患の予防または処置におけるこれらの化合物、および組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（発明の詳細な記述）
本発明は、式Ｉの化合物
【００１６】
【化３】
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｆ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｇ）非置換または１から５個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｓ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｔ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｕ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｖ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃおよび
（ｗ）−ＣＦ３
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルおよび
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換される−Ｃ３−６シクロアルキルならびに
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｋ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｑ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｒ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄおよび
（ｓ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃ、
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキルおよび
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択され、
Ｒ１およびＲ２の１つ以下が水素であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（ｋ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（ｑ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｒ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｓ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｔ）−ＣＦ３、
（ｕ）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３および
（ｖ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキルおよび
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシルおよび
（ｆ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（４）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｆ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉｖ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）−ＣＯ２Ｒｄ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（４）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
または、ＲｂおよびＲｃおよびこれらが結合した窒素がまとまってＮ、ＯおよびＳから選択される付加ヘテロ原子を任意に含有する４−、５−または６−員環を形成し、この場合、硫黄は任意に酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、該環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲｄ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｄ）フェニル
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換され、
Ｒｄは、
（１）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉｖ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（２）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（３）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
ｖは０、１または２である。）
およびこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーに関する。
【００１７】
本発明の実施形態は式Ｉａ：
【００１８】
【化４】
（式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りである。）およびこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態は式Ｉｂ：
【００２０】
【化５】
（式中、Ｒ２は本明細書で定義される通りである。）の化合物、およびこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａおよび
（ｋ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−６アルキルならびに
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｉ）−ＣＯ２Ｒａおよび
（ｊ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２３】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２４】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から２個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２５】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、
（１）水素
（２）Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｄ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａおよび
（ｇ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−６アルキルならびに
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２６】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、
（１）水素および
（２）Ｃ１−４アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａおよび
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２７】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、
（１）水素および
（２）各々が−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２である１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択されるとともに、この医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである。
【００２８】
本発明の一実施形態において、Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｉｉｉ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（ｋ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂおよび
（ｌ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−４アルキルおよび
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルおよび
（ｅ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００２９】
本発明の一実施形態において、Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒｂおよび
（ｈ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキルおよび
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルおよびモルホリニルから選択される。）、ならびに
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３０】
本発明の一実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒｄ
（ｅ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｉｉｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−４アルキルおよび
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｅ）−ＣＯ２Ｒｄ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３１】
本発明の一実施形態において、ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒｄ
（ｅ）フェニルであって、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｉｉｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるフェニル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキルおよび
（３）フェニルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｄ）−ＣＯ２Ｒｄ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるフェニルならびに
（４）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３２】
本発明の一実施形態において、ＲｂおよびＲｃおよびこれらが結合した窒素はまとまってＮ、ＯおよびＳから選択される付加ヘテロ原子を任意に含む４−、５−または６−員環を形成し、この場合、硫黄は任意に酸化されてスルホンまたはスルホキシドになる。
【００３３】
本発明の一実施形態において、Ｒｄは、
（１）Ｃ１−4アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｉｖ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル、
（２）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピペリジニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｇ）−ＣＯ２Ｈ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３４】
本発明の一実施形態において、Ｒｄは、
（１）Ｃ１−４アルキル、
（２）フェニルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｃ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるフェニル
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択される。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、化合物｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸二水素メチル（実施例１）；およびＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２）；またはこの医薬的に許容される塩に関する。
【００３６】
本発明の化合物、例えば、実施例１に対する好適な塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩を含む。
【００３７】
本明細書で用いられるように、単独でのまたは別の置換基の一部としての「アルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは１から１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明での使用に好ましいアルキル基は、１から６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。
【００３８】
本明細書で用いられるように、単独でのまたは別の置換基の一部としての「シクロアルキル」という用語は、指定された数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは３から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。本明細書で用いられるシクロアルキルという用語は、単環、二環および三環飽和炭素環ならびに架橋および縮合環炭素環、例えば、スピロ縮合環系を含む。
【００３９】
本発明での使用に好ましいシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子を有する単環Ｃ３−８シクロアルキル基である。典型的な単環シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。典型的な架橋シクロアルキル基にはアダマントリ（ａｄａｍａｎｔｌｙ）およびノルボルニルが含まれる。典型的な縮合シクロアルキル基にはデカヒドロナフタレンが含まれる。
【００４０】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４１】
本明細書で用いられるように、単独でのまたは別の置換基の一部としての「複素環」という用語は、少なくとも１つの環状ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する飽和または不飽和環状基を意味する。「複素環」という用語は多環系および単環系を含む。本発明での使用に典型的な複素環基には、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルが含まれる。
【００４２】
本明細書で定義される複素環基が置換されると、置換基は置換を可能にする原子価を有する複素環基の環状炭素原子または環状ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素または硫黄）に結合され得る。好ましくは、置換基は環状炭素原子に結合される。同様に、複素環基が本明細書における置換基として定義される場合、結合点は結合を可能にする原子価を有する複素環基の環状炭素原子または環状ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素または硫黄）であり得る。好ましくは、結合は環状炭素原子における。
【００４３】
本発明の一部の化合物は少なくとも１つの不斉中心を有する。分子における種々の置換基の性質に依存し、追加の不斉中心が存在し得る。不斉中心を有する化合物は鏡像異性体（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）またはこの両方を生じさせ、混合物でのおよび純粋もしくは部分的に純粋な化合物としてのあらゆる可能な鏡像異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明は、これらの化合物のあらゆるこのような異性体を包含するものとする。
【００４４】
本明細書で述べられる化合物は１つ以上の二重結合を含有し得、従って、シス／トランス異性体および他の配座異性体を生じさせ得る。本発明は、あらゆるこのような異性体およびこのような異性体の混合物を含むものとする。
【００４５】
本明細書で用いられるように、「プロドラッグ」という用語は、不活性、即ち、薬理学的に活性ではないが、生体系の活性と同時に薬理学的活性を有する分子を指す。例えば、プロドラッグは、錠剤、カプセルまたは他の医薬組成物（例えば、注射形態）であるときには不活性であるが、哺乳動物による摂取と同時にインビボにて修飾され、薬理学的に活性になる化合物である。従って、式（Ｉ）、（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物はインビボにて修飾され、ＣＧＲＰ阻害剤として薬理学的に活性な化合物を放出する（例えば、片頭痛の処置において）。
【００４６】
「医薬的に許容される」という語句は本明細書で、健全な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なくしてヒトおよび動物の組織との接触に用いるのに適した化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００４７】
本明細書で用いられるように、「医薬的に許容される塩」は、親化合物がこの酸または塩基塩を生成することによって修飾される誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容される塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。無機または有機酸に由来する好適な塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、馬尿酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、メシル酸塩、トシラート、オレイン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、グルセプト酸塩、グルタミン酸塩、グルクロン酸塩、ベシル酸塩、カプリル酸塩、イセチオン酸塩、ゲンチシン酸塩、マロン酸塩、ナプシル酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩、キシナホ酸塩、ナパジシル酸塩、シュウ酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、ウンデシレン酸塩およびカンシル酸塩が含まれる。
【００４８】
無機塩基に由来する遊離塩基および塩は、アルミニウム、アンモニウム、ジメチルアンモニウム、エタノールアンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。陽イオン由来の他の好適な塩には、有機アミン、例えば、リジン、アルギニン、トロメタミン、ベンザチン、ベネタミン、メグルミン、コリン、エポラミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、エチレンジアミンおよびイミダゾールが含まれる。
【００４９】
本明細書で用いられるように、式Ｉの化合物への言及は医薬的に許容される塩も含むことが意図されることが理解される。
【００５０】
主題の化合物は、有効量の化合物の投与を含むこのような拮抗作用を必要とする哺乳動物のような患者におけるＣＧＲＰ受容体の拮抗作用の方法においてプロドラッグとして有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストのプロドラッグとして本明細書で開示される化合物の使用に関する。霊長動物、特にヒトに加え、本発明の方法に従って種々の他の哺乳動物が処置され得る。
【００５１】
本発明の別の実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物のようなＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストのプロドラッグを患者に投与するステップを含む、ＣＧＲＰ受容体が患者に関与する疾患または障害の処置、制御、改善またはリスクの低減のための方法に関する。
【００５２】
更に、本発明は、本発明のプロドラッグ化合物と医薬担体または希釈剤とを組み合わせるステップを含む、ヒトおよび動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用のための薬剤の製造のための方法に関する。
【００５３】
本発明の方法において処置される対象は、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用が所望される一般的に哺乳動物、例えば、男性または女性のヒトである。「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められる、プロドラッグとして組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する主題の化合物の量を意味する。本明細書で用いられるように、「処置」という用語は、特にこのような疾患または障害に罹患しやすい患者における上述の病状の処置ならびに予防または予防的治療を指す。
【００５４】
本明細書で用いられる「組成物」という用語は、特定の量での特定の成分を含む生成物ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、本発明のプロドラッグを含む生成物および担体を構成する不活性成分ならびに任意の２つ以上の成分の組合せ、錯体化もしくは凝集または１つ以上の成分の解離または１つ以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって作製される任意の組成物を包含する。「医薬的に許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分に適合しなければならず、このレシピエントに有害でないということである。
【００５５】
本発明の化合物は１つ以上の次の病状または疾患を処置、予防、改善、制御またはこのリスクを低減することに有用性を有する：頭痛；片頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性痛；神経性炎症および炎症性痛覚；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インスリン依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気管支過敏症、喘息；ショック、敗血症；アヘン禁断症候群；モルヒネ耐性；男女における顔面紅潮；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；癲癇；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、皮膚紅潮および紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；ならびにＣＧＲＰ受容体の拮抗作用によって処置または予防され得る他の病状。特に重要なものは片頭痛および群発頭痛を含む頭痛の急性または予防的処置である。
【００５６】
本発明の化合物は、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物または他の薬剤が有用性を有し得る疾患または病状の処置、予防、制御、改善またはリスクの低減において１つ以上の他の薬剤と組み合わせて用いられ得、薬剤の組合せは片方の薬剤単独より安全で効果的である。このような他の薬剤は式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物と同時にまたは連続的に一般的に用いられる経路および量にて投与され得る。式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、このような他の薬剤および式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物を含有する単位剤形での医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物および１つ以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される治療も含み得る。１つ以上の他の活性成分と組み合わせて用いられる場合、本発明の化合物および他の活性成分は各々が単独に用いられる場合より低用量にて用いられ得ることも考えられる。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩａまたはＩｂの化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有する医薬組成物を含む。
【００５７】
例えば、本発明の化合物は、抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミンまたは他のセロトニン作動薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタンおよびリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３のような５−ＨＴ１ＤアゴニストおよびＬＹ３３４３７０のような５−ＨＴ１Ｆアゴニスト；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ；例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンなどのような化合物による非ステロイド性抗炎症薬またはサイトカイン抑制抗炎症薬；またはグルココルチコイドと併用され得る。同様に、本発明の化合物は、鎮痛薬、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メサドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネとともに投与され得る。
【００５８】
加えて、本発明の化合物は、インターロイキン１阻害薬のようなインターロイキン阻害薬；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、ラモトリギン；アヘンアゴニスト、例えば、酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；５−リポキシゲナーゼ阻害薬のようなリポキシゲナーゼ阻害薬；α受容体アンタゴニスト、例えば、インドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害薬；グランザイムＢ阻害薬；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆物質；抗不安薬、例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシドおよびクロラゼプ酸；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオド（ｏｐｉｏｄ）アゴニスト、例えば、コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェンおよびフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強薬；ＧＡＢＡ Ａ受容体モジュレーター、例えば、アカンプロセートカルシウム；ニコチンを含むニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリンアゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害薬、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエン拮抗薬、例えば、モンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素阻害薬または一酸化窒素合成阻害薬と併用され得る。
【００５９】
また、本発明の化合物は、ギャップ結合阻害薬；ｃｉｖａｍｉｄｅのような神経カルシウムチャネル遮断薬；ＬＹ２９３５５８のようなＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト；シグマ受容体アゴニスト；およびビタミンＢ２と併用され得る。
【００６０】
また、本発明の化合物は、エルゴタミンおよびジヒドロエルゴタミン以外の麦角アルカロイド、例えば、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシル酸塩、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチセルジドと併用され得る。
【００６１】
加えて、本発明の化合物は、βアドレナリン拮抗薬、例えば、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロールなど；ＭＡＯ阻害薬、例えば、フェネルジン；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン（ｎｉｓｏｌｉｐｉｎｅ）、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロルペラジン；神経遮断薬、例えば、オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジンおよびクエチアピン；抗痙攣薬、例えば、トピラマート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリギン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム；アンジオテンシンＩＩ拮抗薬のような降圧薬、例えば、ロサルタン、イルベサルチン（ｉｒｂｅｓａｒｔｉｎ）、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタンおよびカンデサルタンシレキセチル、アンジオテンシンＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；またはＡ型もしくはＢ型ボツリヌス毒素と併用され得る。
【００６２】
本発明の化合物は、増強薬、例えば、カフェイン、Ｈ２拮抗薬、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；鬱血除去薬、例えば、オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリンまたはレボデソキシエフェドリン（ｌｅｖｏ−ｄｅｓｏｘｙ−ｅｐｈｅｄｒｉｎｅ）；鎮咳薬、例えば、カラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿薬；腸管運動促進薬、例えば、メトクロプラミドまたはドンペリドン；鎮静または非鎮静抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはプソイドエフェドリンと併用され得る。本発明の化合物は制吐薬とも併用され得る。
【００６３】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、抗片頭痛薬、例えば、エルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、詳細にはスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタンおよびリザトリプタンおよび他のセロトニンアゴニスト；ならびに選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬のようなシクロオキシゲナーゼ阻害薬、詳細にはロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブと併用され得る。
【００６４】
上記の組合せは本発明の化合物と他の１つの活性化合物（またはこのプロドラッグ）との組合せのみならず、他の２つ以上の活性化合物（またはこのプロドラッグ）との組合せも含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または病状の予防、処置、制御、改善またはリスクの低減に用いられる他の薬剤（またはこのプロドラッグ）と組み合わせて用いられ得る。従って、このような他の薬剤は本発明の化合物と同時にまたは連続的に一般的に用いられる経路および量にて投与され得る。本発明の化合物が１つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分（またはこのプロドラッグ）も含有する医薬組成物を含む。
【００６５】
本発明の化合物の化合物と他の活性成分（またはこのプロドラッグ）との重量比は様々であり得、各成分の有効量に依存する。一般的に、各々の有効量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物が他の薬剤と組み合わせられる場合、本発明の化合物と他の薬剤との重量比は、概して約１０００：１から約１：１０００または約２００：１から約１：２００である。本発明の化合物と他の活性成分（またはこのプロドラッグ）との組合せも一般的に前述の範囲内であるが、各場合、有効量の各活性成分が用いられるべきである。
【００６６】
このような組合せでは、本発明の化合物と他の活性剤は別個にまたは併せて投与され得る。加えて、一方の要素の投与は同じまたは異なる投与経路を介して他方の薬剤の投与前、他方の薬剤投与と同時または他方の薬剤の投与後でもよい。
【００６７】
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）、吸入噴霧、経鼻、腟内、直腸、舌下または局所投与経路によって投与され得、各投与経路に適切な従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する好適な用量単位製剤にて単独またはともに製剤化され得る。温血動物の処置に加え、本発明の化合物はヒトにおける使用に有効である。
【００６８】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、用量単位形態にて好都合に提示され得、薬学分野において周知の任意の方法によって調製され得る。あらゆる方法は活性成分（またはこのプロドラッグ）を、１つ以上の副成分を構成する担体と結び付けるステップを含む。通常、医薬組成物は、活性成分（またはこのプロドラッグ）を液体担体または微細に分割された固形担体またはこの両方と均一に密接に結び付け、次に、必要な場合、生成物を所望の製剤に形成することによって調製される。医薬組成物中に活性化合物（またはこのプロドラッグ）は疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で含まれる。本明細書で用いられるように、「組成物」という用語は、特定の量での特定の成分を含む生成物ならびに特定の量での特定の成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【００６９】
活性成分（またはこのプロドラッグ）を含有する医薬組成物は、経口使用、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、乳剤、溶液、ハードもしくはソフトカプセルまたはシロップまたはエリキシル剤に適した形態でもよい。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造分野において公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は医薬的に上品で美味な調製物を提供するため、甘味料、香料、着色料および保存料から成る群より選択される１つ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合での活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤または崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでもよい。錠剤はコーティングされなくてよく、または消化管での分解および吸収を遅延させ、これにより、より長い時間にわたって徐放作用を付与するために公知の技法によってコーティングされ得る。例えば、時間遅延物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。錠剤は制御放出のための浸透圧性治療錠剤を形成するために米国特許４，２５６，１０８；米国特許４，１６０，４５２；および米国特許４，２６５，８７４に述べられている技法によってもコーティングされ得る。経口錠剤は速放のためにも製剤化され得、例えば、速溶錠剤またはウェーハ、即溶錠剤または速溶フィルムである。
【００７０】
経口使用のための製剤は硬質ゼラチンカプセルとしても提示され得、この場合、活性成分（またはこのプロドラッグ）は不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合され、または軟質ゼラチンカプセルとしても提示され得、この場合、活性成分（またはこのプロドラッグ）は水または油媒質、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される。
【００７１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合での活性成分（またはこのプロドラッグ）を含有する。このような賦形剤は懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムであり、分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、または脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、または長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、または脂肪酸とヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または脂肪酸と無水ヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートでもよい。水性懸濁液は１つ以上の保存料、例えば、エチルもしくはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１つ以上の着色料、１つ以上の香料および１つ以上の甘味料、例えば、ショ糖もしくはサッカリンも含有し得る。
【００７２】
油性懸濁液は活性成分（またはこのプロドラッグ）を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油または流動パラフィンのような鉱油中に懸濁させることによって製剤化され得る。油性懸濁液は増粘剤、例えば、密蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。上記に示されたような甘味料および香料は美味な経口調製物を提供するために添加され得る。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防止剤の添加によって保存され得る。
【００７３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の保存料との混合での活性成分（またはこのプロドラッグ）を提供する。好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は上記既述のものによって例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味料、香料および着色料も存在し得る。
【００７４】
本発明の医薬組成物は水中油乳剤の形態でもよい。油相は植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油または鉱油、例えば、流動パラフィンまたはこれらの混合物でもよい。好適な乳化剤は天然ゴム、例えば、アラビアゴムもしくはトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、大豆、レシチンおよび脂肪酸と無水ヘキシトールに由来するエステルもしくは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアートならびにエチレンオキシドと前記部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートでもよい。乳液は甘味料および香料も含有し得る。
【００７５】
シロップおよびエリキシル剤は、甘味料、例えば、グリセロール、プロプレングリコール、ソルビトールまたはショ糖とともに製剤化され得る。このような製剤は粘滑剤、保存料および香料および着色料も含有し得る。
【００７６】
本発明の化合物は薬剤の直腸投与のための坐剤の形態にても投与され得る。これらの組成物は、通常温度で固形であるが直腸温度で液体であり、従って、直腸で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製され得る。このような物質はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【００７７】
局所使用には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが用いられる。同様に、局所投与には経皮パッチも用いられ得る。
【００７８】
本発明の医薬組成物および方法は、上述の病的状態の処置に通常適用される本明細書で述べられる他の治療的に活性な化合物（またはこのプロドラッグ）を更に含み得る。
【００７９】
特定の実施形態では、本発明は無菌の注射用水性または油性懸濁液に関する。この懸濁液は上述の好適な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液でもよい。用いられ得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、溶媒または懸濁化剤として無菌固定油が従来から用いられている。これを目的として、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に用途を見出す。
【００８０】
本発明は、溶液安定性でヒト血液と等張性である本発明の化合物の治療上効果的な静脈内製剤にも関する。好ましくは、静脈内製剤はプラスチックまたはガラスにてパッケージングされ得、政府および公定書（ＵＳＰおよびＵＳ）微粒子基準を満たし、有効な治療剤として用いられ得る。
【００８１】
静脈内製剤は静脈内製剤のｐＨを所望の範囲内に維持し得る緩衝剤を含有し得る。緩衝剤は保管およびこの後の使用のために静脈内製剤を許容される微粒子プロファイルに維持し得る。
【００８２】
一般的に、医薬注射用製剤（例えば、皮下製剤）は１つ以上の医薬的に許容される賦形剤に加えて治療有効量の本発明の化合物を含む。組成物は水のような液体不活性担体とともに有利に調製される。好適な液体賦形剤／担体は注射用蒸留水（ＵＳ薬局方）および食塩水である。溶液は発熱物質非含有であるべきであり、粒子状物質が存在しないべきである。ＩＶ流体中に見出され得る粒子状物質（即ち、気泡以外の外来性の移動性非溶解物質）の量の限度はＵＳ薬局方に定義されている。
【００８３】
他の好適な賦形剤および他の添加剤には、溶媒、例えば、エタノール、グリセロール、プロピレン、グリコールおよびこの混合物；安定化剤、例えば、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸およびこの混合物；抗微生物保存料、例えば、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびこの混合物；緩衝剤、例えば、クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウムおよびこの混合物；張度改質剤、例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ブドウ糖およびこの混合物；流体・栄養素補充液、例えば、合成アミノ酸、ブドウ糖、塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゲル液および他の電解質溶液が含まれる。
【００８４】
一般的に、緩衝系は、弱酸とこの可溶性塩との混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸；または二塩基酸のモノカチオンもしくはジカチオン塩、例えば、酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウムおよびリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。用いられる緩衝系の量は所望のｐＨおよび本発明の化合物の量に依存する。製剤の適切な緩衝剤およびｐＨの選択は、投与される薬剤の可溶性に依存し、当業者によって容易になされる。
【００８５】
特定の実施形態では、注射用製剤は無針注射デバイスとともに使用するのに適し得る。
【００８６】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗作用を必要とする病状の処置、予防、制御、改善またはリスクの低減において、概して、適切な投与量レベルは単回投与または複数回投与での約０．０１から５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日である。好適な投与量レベルは約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日でもよい。この範囲内にて投与量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日でもよい。経口投与では、組成物は処置される患者に対する投与量の対症調節のために１．０から１０００ｍｇの活性成分、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態にて提供され得る。化合物は１から４回／日のレジメンにて投与され得、または１回もしくは２回／日投与され得る。
【００８７】
本発明の化合物が示される頭痛、片頭痛、群発頭痛または他の疾患を処置、予防、制御、改善またはこのリスクを低減する際、単回１日用量もしくは２から６回／日の分割用量としてまたは徐放形態にて投与され、概して、本発明の化合物が約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量にて投与される場合に十分な結果が得られる。大部分の大型動物では、総１日用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまたは約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人では、概して、総１日用量は約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この用量レジメンは最適な治療応答を与えるために調整され得る。
【００８８】
しかし、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび投薬の頻度は様々であり得、用いられる具体的な化合物の活性、この化合物の代謝的安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の方法および時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の病状の重症度ならびに治療を受ける宿主を含む種々の因子に依存することが理解される。
【００８９】
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発物質、試薬および従来の合成手順を用いて以下のスキームおよび具体的な実施例またはこの改変に従って容易に調製され得る。これらの反応では、当業者にはこれ自体公知であるが詳細には言及されない変形を用いることも可能である。本発明において特許請求される化合物を作製する一般的な手順は、以下のスキームを見ることから当業者には容易に理解および認識され得る。
【００９０】
本発明の化合物を調製する幾つかの方法が以下のスキームおよび実施例に示される。出発物質は当技術分野において公知の手順に従ってまたは本明細書で示されるように作製される。
【００９１】
一般に、本発明の化合物はＢｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２に述べられている化合物１（スキーム１）の誘導体化によって得られ得る。具体的な例がスキーム１に示される。
【００９２】
【化６】
スキーム１において、化合物１のカリウム塩はＤＭＦ中公知のリン酸ジベンジルクロロメチル［Ｍａｎｔｙｌａ ｅｌ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，３７９３］で処理され、リン酸ジベンジルエステル２が得られる。触媒的水素化によるベンジル基の除去は所望の生成物３をもたらす。
【００９３】
単純な保護基戦略を用いた別の対象化合物への経路がスキーム２に示される。
【００９４】
【化７】
スキーム２において、公知のピペリジン誘導体４［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］は対応するｔｅｒｔ−ブチルカルバマート５に変換される。この保護された中間体におけるアザベンゾイミダゾロン部分は種々の試薬でアルキル化され、異なる誘導体を与える。スキーム２では、ヨードメタンによるアルキル化は化合物６を与え、これは酸性条件下で脱保護されてピペリジン７をもたらし得る。この新規ピペリジン７の標準的な生成は公知の（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］および４−ニトロフェニルクロロホルマートを用いて行われ得、所望の生成物８を与える。
【００９５】
合成有機化学の当業者によって認識されるように、他の対象化合物は本明細書で述べられる方法の改変によって合成され得る。例えば、前述のスキームに示される類似体の代替物を与えるため、容易にアクセス可能なアルキル化剤またはアシル化剤の使用が用いられ得る。加えて、種々の保護基によるアザベンゾイミダゾロン部分の保護は尿素窒素における反応を促進し得、式ＩにおけるＲ２が水素でない例を与える。
【００９６】
場合によって、最終産物は、例えば、置換基の操作によって更に修飾され得る。これらの操作には、限定されないが、一般に当業者には公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化および加水分解反応が含まれ得る。
【００９７】
場合によって、前述のスキームにおける反応を行う順序は、反応を促進し、または不要な反応生成物を回避するために様々であり得る。加えて、反応を促進し、または不要な反応生成物を回避するために種々の保護基戦略が用いられ得る。以下の実施例は本発明がより十分に理解されるように提供される。これらの実施例は単に例示であり、本発明を限定するものと決して解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００９８】
【化８】
｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸ナトリウム水素メチル
ステップＡ．ジベンジル｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸メチル
外界温度での無水脱気ＤＭＦ（２００ｍＬ）中Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド、カリウム塩［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］（１．００ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にリン酸ジベンジルクロロメチル［Ｍａｎｔｙｌａ ｅｌ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００２，４３，３７９３］（０．５４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で４時間攪拌し、濾過し、Ｃ１８逆相カラム上で分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から０：１００：０．１の勾配で溶離した。生成物含有画分を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝８５７．７（Ｍ＋１）。
【００９９】
ステップＢ．｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸ナトリウム水素メチル
触媒として１０％Ｐｄ／Ｃを用いたＨ−Ｃｕｂｅ（商標）連続流式反応器を用いて、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中ステップＡのジベンジル｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸メチルの溶液を水素化した。この粗生成物をＣ１８逆相カラム上で分取用ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＯＨ−９０：１０：０．０１３から０：１００：０の勾配で溶離した。生成物含有画分を凍結乾燥させ、白色固体を得た。この固体をＨ２Ｏ中に溶解させ、酸性溶液を１Ｎ ＮａＯＨの添加によってｐＨ７に調節し、ＰＲＳ（プロピルスルホン酸）カートリッジを用いてイオン交換クロマトグラフィーに晒し、Ｈ２Ｏで溶離した。生成物含有画分を凍結乾燥させ、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２４−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）、４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．７Ｈｚ）、４．５３−４，４５（２Ｈ，ｍ）、４．３４−４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．１９−４．０８（３Ｈ，ｍ）、３．４２−３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、２．３４−２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．１３−２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．７５−１．６８（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．５（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．１９０６；算出ｍ／ｚ＝Ｃ２７Ｈ３１Ｆ５Ｎ６Ｏ７Ｐに対して６７７．１９０７ Ｃ２７Ｈ２９Ｆ５Ｎ６Ｏ７ＰＮａ・０．８５Ｈ２Ｏに対して算出された元素分析：Ｃ＝４５．４３％；Ｈ＝４．３４％；Ｎ＝１１．７７％ 実測値：Ｃ＝４５．４１％；Ｈ＝４．０４％；Ｎ＝１１．５３％。
【実施例２】
【０１００】
【化９】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ステップＡ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
外界温度でのＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オンジハイドロクロライド［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］（６１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（５５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にトリエチルアミン（０．９７ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で２時間攪拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とに分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９（Ｍ＋１）。
【０１０１】
ステップＢ．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
外界温度でのＤＭＦ（７ｍＬ）中ステップＡのｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９９ｍｇ、０．３１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にヨードメタン（０．０５８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で１８時間攪拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１０２】
ステップＣ．３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オントリフルオロアセタート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中ステップＢのｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。その結果生じた混合物を外界温度で１時間攪拌し、次に、真空中で凝縮し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０１０３】
ステップＤ．Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
０℃でのＴＨＦ（８ｍＬ）中（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン［Ｂｕｒｇｅｙ ｅｔ ａｌ．米国特許６，９５３，７９０Ｂ２］（１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−ニトロフェニルクロロホルマート（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、その結果生じた混合物を０℃で１時間攪拌した。ＣΗＣｌ３（８ｍＬ）中ステップＣの３−メチル−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オントリフルオロアセタートおよびトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その結果生じた混合物を外界温度で１８時間攪拌し、次に、減圧下で凝縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とに分配した。有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水させ、濾過し、真空中で凝縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶離し、表題の化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋１）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５８１．２２６５；算出ｍ／ｚ＝Ｃ２７Ｈ３０Ｆ５Ｎ６Ｏ３に対して５８１．２２９４。
【０１０４】
本発明の化合物はテルカゲパントと比べて向上した水溶解度を有し得る。例示を目的としてテルカゲパントおよび実施例１の水溶解性データが表１に示される。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
本発明の化合物は効率的に変換されて親テルカゲパントをインビボで生じさせ得る。例示を目的として前臨床種における実施例１のテルカゲパントへのインビボでの変換データが表２に示される。
【０１０７】
【表２】
【０１０８】
本文全体にわたって以下の略語が用いられる。
【０１０９】
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ｒｔ＝室温
ｈｒ＝時間
ｍｉｎ＝分
Ｍ＝モル濃度
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
【０１１０】
本発明はこの一部の特定の実施形態に関して説明および例示されたが、当業者は本発明の精神および範囲から逸脱することなく手順およびプロトコルの種々の適応、変更、改変、代替、削除または追加がなされ得ることを理解する。従って、本発明は以下の特許請求の範囲によって定義され、このような特許請求の範囲はできる限り妥当に広範に解釈されるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｆ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｇ）非置換または１から５個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｓ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｔ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｕ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｖ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃおよび
（ｗ）−ＣＦ３
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルおよび
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、ならびに
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｊ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｐ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄおよび
（ｒ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃ
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択され、
Ｒ１およびＲ２の１つ以下が水素であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、および
（ｖｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシル、および
（ｖ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（ｋ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（ｑ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｒ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｓ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃ
（ｔ）−ＣＦ３、
（ｕ）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３および
（ｖ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、および
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシルおよび
（ｆ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（４）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｆ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｖ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）−ＣＯ２Ｒｄ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（４）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
または、ＲｂおよびＲｃおよびこれらが結合した窒素がまとまってＮ、ＯおよびＳから選択される付加ヘテロ原子を任意に含有する４−、５−または６−員環を形成し、この場合、硫黄は任意に酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、該環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲｄ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｄ）フェニル
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換され、
Ｒｄは、
（１）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
ａ）ハロ、
ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、および
ｄ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（２）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（３）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
ｖは０、１または２である。）
またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
（式中、Ｒ１は請求項１に定義される。）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである、請求項１の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）：
【化２】
（式中、Ｒ２は請求項１に定義される。）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（ｋ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される、請求項１または２の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｉ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（ｊ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択される、請求項１または２の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）水素
（２）Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｄ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（ｇ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される、請求項１または３の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
（１）水素
（２）Ｃ１−４アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、および
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸二水素メチル；および
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
から成る群より選択される、請求項１の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸二水素メチル
である、請求項８の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
リン酸ナトリウム塩またはリン酸カリウム塩である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドである、請求項８の化合物、
またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかの化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１から１１のいずれかの化合物、またはこの医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を含む、ＣＧＲＰ受容体に媒介される疾患または障害の処置のための医薬組成物。
【請求項１４】
組成物が皮下投与に適した、請求項１２または１３の医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＧＲＰ受容体に媒介される疾患または障害の処置のための請求項１２から１５のいずれかの医薬組成物の使用。
【請求項１６】
ＣＧＲＰ受容体に媒介される疾患または障害の処置のための薬剤の製造のための請求項１から１１のいずれかの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｆ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｇ）非置換または１から５個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｈ）−ＣＮ、
（ｉ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｊ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｋ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｌ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｎ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｏ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｐ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｑ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｒ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｓ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｔ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｕ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｖ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃおよび
（ｗ）−ＣＦ３
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ヒドロキシルおよび
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、ならびに
（４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択され、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｇ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｊ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｋ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｍ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｏ）−ＣＯ２Ｒａ、
（ｐ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、
（ｑ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄおよび
（ｒ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃ
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、および
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択され、
Ｒ１およびＲ２の１つ以下が水素であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ニトロ、
（ｖ）ヒドロキシル、および
（ｖｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキルであって、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシル、および
（ｖ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）ｖＲｄ、
（ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、
（ｊ）−ＮＲｂ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、
（ｋ）−ＮＲｂ−ＳＯ２Ｒｄ、
（ｌ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｍ）−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｎ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｐ）−ＣＯ２Ｒｂ、
（ｑ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、
（ｒ）−ＮＲｂ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｓ）−ＮＲｂ−（Ｃ＝ＮＲｂ）−ＮＲｂＲｃ
（ｔ）−ＣＦ３、
（ｕ）−Ｓｉ（Ｃ１−４アルキル）３および
（ｖ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、および
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＣＮ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）ニトロ、
（ｅ）ヒドロキシルおよび
（ｆ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（４）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
ＲｂおよびＲｃは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシル、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｆ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、および
（ｉｖ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から７個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（３）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、および
（ｇ）−ＣＯ２Ｒｄ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（４）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
または、ＲｂおよびＲｃおよびこれらが結合した窒素がまとまってＮ、ＯおよびＳから選択される付加ヘテロ原子を任意に含有する４−、５−または６−員環を形成し、この場合、硫黄は任意に酸化されてスルホンまたはスルホキシドになり、該環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲｄ、
（ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキルおよび
（ｄ）フェニル
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換され、
Ｒｄは、
（１）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｈ、
（ｆ）−ＣＮおよび
（ｇ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
ａ）ハロ、
ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
ｃ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、および
ｄ）ヒドロキシル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）
から各々独立して選択される１から４個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、
（２）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、チエニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、フラニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピラジニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシル、
（ｄ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＣＯ２−Ｃ１−４アルキルおよび
（ｈ）−ＣＯ２Ｈ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、ならびに
（３）非置換または１から６個のハロに置換される−Ｃ３−６シクロアルキル
から独立して選択され、
ｖは０、１または２である。）
またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）：
【化２】
（式中、Ｒ１は請求項１に定義される。）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである、請求項１の化合物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）：
【化２】
（式中、Ｒ２は請求項１に定義される。）の化合物、またはこの医薬的に許容される塩ならびにこの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｆ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）フェニルまたは複素環（前記複素環はピリジル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびテトラヒドロフラニルから選択され、該フェニルまたは複素環は、非置換または
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）ヒドロキシルおよび
（ｖｉ）非置換または１から３個のハロに置換される−Ｃ１−４アルキル
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換される。）、
（ｈ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｉ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｊ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（ｋ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される、請求項１または２の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、
（１）水素、
（２）Ｃ１−４アルキルであって、非置換または
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＲａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｄ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル、
（ｇ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｈ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｉ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（ｊ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択される、請求項１または２の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）水素
（２）Ｃ１−６アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ、
（ｄ）−ＮＲｂＲｃ、
（ｅ）−Ｏ−ＣＯ２Ｒｄ、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒａ、および
（ｇ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から各々独立して選択される１から５個の置換基に置換されるＣ１−６アルキル、ならびに
（３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ
から選択される、請求項１または３の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、
（１）水素
（２）Ｃ１−４アルキルであって、
（ａ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、
（ｂ）−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）Ｒａ、および
（ｃ）−ＯＰ（＝Ｏ）ＲａＲｂ
から各々独立して選択される１から３個の置換基に置換されるＣ１−４アルキル
から選択される、請求項６の化合物。
【請求項８】
｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸二水素メチル；および
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
から成る群より選択される、請求項１の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項９】
｛１−［１−（｛［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル｝リン酸二水素メチル
である、請求項８の化合物、またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
リン酸ナトリウム塩またはリン酸カリウム塩である、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドである、請求項８の化合物、
またはこの医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかの化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療有効量の請求項１から１１のいずれかの化合物、またはこの医薬的に許容される塩ならびに医薬的に許容される担体を含む、ＣＧＲＰ受容体に媒介される疾患または障害の処置のための医薬組成物。
【請求項１４】
組成物が皮下投与に適した、請求項１２または１３の医薬組成物。
【請求項１５】
ＣＧＲＰ受容体に媒介される疾患または障害の処置のための請求項１２から１５のいずれかの医薬組成物の使用。
【請求項１６】
ＣＧＲＰ受容体に媒介される疾患または障害の処置のための薬剤の製造のための請求項１から１１のいずれかの化合物、またはこの医薬的に許容される塩の使用。
【公表番号】特表２０１１−５１１７９２（Ｐ２０１１−５１１７９２Ａ）
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４５９５７（Ｐ２０１０−５４５９５７）
【出願日】平成２１年２月４日（２００９．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３００８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０００９０
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月４日（２００９．２．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３３００８
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１０００９０
【国際公開日】平成２１年８月１３日（２００９．８．１３）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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