Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１もしくはＤｉｃｋｋｏｐｆ−４または両方に対する結合分子の組成物および使用方法
タンパク質標的Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−１（ＤＫＫ１）、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ−４（ＤＫＫ４）または両方と結合する結合分子およびその断片を使用する方法（本明細書においてＤＫＫ１もしくはＤＫＫ４または両方に対する特異性を「ＤＫＫ１／４」として表す）が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＫＫ１および／またはＤＫＫ４の存在に関連する障害または状態を治療する方法であって、薬剤として使用する有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物が、ＤＫＫ１ポリペプチド（配列番号１）および／またはＤＫＫ４ポリペプチド（配列番号１３１）中のエピトープと特異的に結合する抗原結合領域を含み、抗体またはその機能的断片がＤＫＫ１もしくはＤＫＫ４または両方の中の少なくとも１つのエピトープと結合し、薬剤が、ＤＫＫ１および／またはＤＫＫ４の存在に関連する障害または状態を治療する際に使用する薬剤である方法。
【請求項２】
ＤＫＫ１および／またはＤＫＫ４の存在に関連する障害または状態を治療する方法であって、障害または状態が、
ｉ．悪性線維性組織球増殖症（ＭＦＨ）；
ｉｉ．ベータサラセミア；
ｉｉｉ．神経芽細胞腫；
ｉｖ．炎症性腸疾患および過敏性腸症候群；
ｖ．２型真性糖尿病；
ｖｉ．グルココルチコイドまたは他の薬物関連の糖尿病；
ｖｉｉ．非インスリン依存性真性糖尿病；
ｖｉｉｉ．低インスリン血症；
ｉｘ．色素沈着に関連する障害；
ｘ．心血管障害；
ｘｉ．コレステロール関連の障害；
ｘｉｉ．ＭＧＵＳ；
ｘｉｉｉ．プラトー型骨髄腫；ならびに
ｘｉｖ．くすぶり型骨髄腫
から選択され、表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む薬学的有効量のＤＫＫ１／４抗体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３】
第２の治療作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第２の治療作用物質が、抗癌剤；抗骨粗鬆症剤；抗生物質；代謝拮抗剤；抗糖尿病剤；抗炎症剤；抗血管新生剤；成長因子；骨同化、体重減少療法、脂質低下剤（hypylipidemic agent）、および抗肥満剤、降圧剤、ならびに／またはペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストおよびサイトカインから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
第２の治療作用物質が、中和性抗ＤＫＫ１／４組成物またはその誘導体以外の薬学的活性作用物質であり、前記作用物質が、
ｉ．アロマターゼ阻害因子；
ｉｉ．抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドレリンアゴニスト；
ｉｉｉ．トポイソメラーゼＩ阻害因子またはトポイソメラーゼＩＩ阻害因子；
ｉｖ．微小管活性作用物質、アルキル化剤、抗新生物抗代謝産物またはプラチン化合物；
ｖ．タンパク質キナーゼ活性もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質ホスファターゼ活性もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、さらなる抗血管新生化合物あるいは細胞分化の過程を誘導する化合物；
ｖｉ．モノクローナル抗体；
ｖｉｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害因子、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害因子、生物学的応答修飾因子；
ｖｉｉｉ．Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害因子；
ｉｘ．テロメアーゼ阻害因子；
ｘ．プロテアーゼ阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害因子、またはプロテアソーム阻害因子；
ｘｉ．血液悪性腫瘍の治療で使用される作用物質、またはＦｌｔ−３の活性を標的とし、低下させもしくは阻害する化合物；
ｘｉｉ．ＨＳＰ９０阻害因子；
ｘｉｉｉ．抗増殖性抗体；
ｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害因子；
ｘｖ．セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とし、低下させまたは阻害する化合物；
ｘｖｉ．ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
ｘｖｉｉ．抗白血病化合物；
ｘｖｉｉｉ．腫瘍細胞を損傷させる手法；
ｘｉｘ．ＥＤＧ結合剤；
ｘｘ．リボヌクレオチドレダクターゼ阻害因子；
ｘｘｉ．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害因子；
ｘｘｉｉ．ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
ｘｘｉｉｉ．光力学的療法；
ｘｘｉｖ．血管新生抑制ステロイド；
ｘｘｖ．コルチコステロイドを含有するインプラント；
ｘｘｖｉ．ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
ｘｘｖｉｉ．ＡＣＥ阻害因子；
ｘｘｖｉｉｉ．抗糖尿病剤；
ｘｘｉｘ．脂質低下剤；
ｘｘｘ．抗肥満剤；
ｘｘｘｉ．降圧剤；および
ｘｘｘｉｉ．ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニスト、
ならびに任意選択で薬学的に許容される担体
から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
悪性線維性組織球増殖症（ＭＦＨ）を治療する方法であって、表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む薬学的有効量のＤＫＫ１／４抗体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項７】
骨障害が、骨折治癒、溶骨性病変および転移、骨減少症、骨粗鬆症、骨密度異常、骨肉腫、ならびに骨溶解からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
癌が、骨髄腫、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳ、くすぶり型もしくはプラトー型骨髄腫；骨、乳房、結腸、メラニン形成細胞、肝細胞、肝細胞癌（ＨＣＣ）、上皮、食道、脳、肺、前立腺もしくは膵臓の癌；またはその転移からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
筋肉疾患が、筋肉損傷、萎縮、衰弱、変性、修復、再生からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
代謝疾患が、インスリン耐性、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、低インスリン血症、糖尿病（特に２型真性糖尿病、またはグルココルチコイドもしくは他の薬物関連の糖尿病）、肥満、体重減少、体重減少の維持、神経性食欲不振症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、代謝症候群、食後高血糖症、食後高脂血症および／または高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、高トリグリセリド血症、膵炎、ならびに非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
心血管疾患が、冠動脈疾患、血管石灰化、跛行、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、急性心不全、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
コレステロール関連の障害が、コレステロール上昇、コレステロール上昇に関連する状態、脂質障害、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型高脂血症、二次性高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、黄色腫症、ならびにコレステロールアセチルトランスフェラーゼ欠乏からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＨＦを治療する方法であって、表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む薬学的有効量のＤＫＫ１／４抗体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域が、ＶＨＣＤＲ１については配列番号４９〜５２、ＶＨＣＤＲ２については配列番号５３〜６３、ＶＨＣＤＲ３については配列番号６４〜６９、およびＶＬＣＤＲ１については配列番号７０〜７４、ＶＬＣＤＲ２については配列番号７５〜７９、ＶＬＣＤＲ３については配列番号８０〜９８から選択される、請求項２から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域が、ＶＨＣＤＲ１については配列番号４０〜４３、ＶＨＣＤＲ２については配列番号４４〜４７、ＶＨＣＤＲ３については配列番号４８、ならびにＶＬＣＤＲ１については配列番号１１３および１１６、ＶＬＣＤＲ２については配列番号１１４および１１７、ＶＬＣＤＲ３については配列番号１１５および１１８から選択される、請求項２から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
ＤＫＫ１および／またはＤＫＫ４の存在に関連する障害または状態を治療する方法であって、薬剤として使用する有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含み、前記組成物が、ＤＫＫ１ポリペプチド（配列番号１）および／またはＤＫＫ４ポリペプチド（配列番号１３１）中のエピトープと特異的に結合する抗原結合領域を含み、抗体またはその機能的断片がＤＫＫ１もしくはＤＫＫ４または両方の中の少なくとも１つのエピトープと結合し、薬剤が、ＤＫＫ１および／またはＤＫＫ４の存在に関連する障害または状態を治療する際に使用する薬剤である方法。
【請求項２】
ＤＫＫ１および／またはＤＫＫ４の存在に関連する障害または状態を治療する方法であって、障害または状態が、
ｉ．悪性線維性組織球増殖症（ＭＦＨ）；
ｉｉ．ベータサラセミア；
ｉｉｉ．神経芽細胞腫；
ｉｖ．炎症性腸疾患および過敏性腸症候群；
ｖ．２型真性糖尿病；
ｖｉ．グルココルチコイドまたは他の薬物関連の糖尿病；
ｖｉｉ．非インスリン依存性真性糖尿病；
ｖｉｉｉ．低インスリン血症；
ｉｘ．色素沈着に関連する障害；
ｘ．心血管障害；
ｘｉ．コレステロール関連の障害；
ｘｉｉ．ＭＧＵＳ；
ｘｉｉｉ．プラトー型骨髄腫；ならびに
ｘｉｖ．くすぶり型骨髄腫
から選択され、表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む薬学的有効量のＤＫＫ１／４抗体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３】
第２の治療作用物質を投与するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第２の治療作用物質が、抗癌剤；抗骨粗鬆症剤；抗生物質；代謝拮抗剤；抗糖尿病剤；抗炎症剤；抗血管新生剤；成長因子；骨同化、体重減少療法、脂質低下剤（hypylipidemic agent）、および抗肥満剤、降圧剤、ならびに／またはペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニストおよびサイトカインから選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
第２の治療作用物質が、中和性抗ＤＫＫ１／４組成物またはその誘導体以外の薬学的活性作用物質であり、前記作用物質が、
ｉ．アロマターゼ阻害因子；
ｉｉ．抗エストロゲン、抗アンドロゲンまたはゴナドレリンアゴニスト；
ｉｉｉ．トポイソメラーゼＩ阻害因子またはトポイソメラーゼＩＩ阻害因子；
ｉｖ．微小管活性作用物質、アルキル化剤、抗新生物抗代謝産物またはプラチン化合物；
ｖ．タンパク質キナーゼ活性もしくは脂質キナーゼ活性またはタンパク質ホスファターゼ活性もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物、さらなる抗血管新生化合物あるいは細胞分化の過程を誘導する化合物；
ｖｉ．モノクローナル抗体；
ｖｉｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害因子、ビスホスホネート、ヘパラナーゼ阻害因子、生物学的応答修飾因子；
ｖｉｉｉ．Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害因子；
ｉｘ．テロメアーゼ阻害因子；
ｘ．プロテアーゼ阻害因子、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害因子、またはプロテアソーム阻害因子；
ｘｉ．血液悪性腫瘍の治療で使用される作用物質、またはＦｌｔ−３の活性を標的とし、低下させもしくは阻害する化合物；
ｘｉｉ．ＨＳＰ９０阻害因子；
ｘｉｉｉ．抗増殖性抗体；
ｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害因子；
ｘｖ．セリン／スレオニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的とし、低下させまたは阻害する化合物；
ｘｖｉ．ソマトスタチン受容体アンタゴニスト；
ｘｖｉｉ．抗白血病化合物；
ｘｖｉｉｉ．腫瘍細胞を損傷させる手法；
ｘｉｘ．ＥＤＧ結合剤；
ｘｘ．リボヌクレオチドレダクターゼ阻害因子；
ｘｘｉ．Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害因子；
ｘｘｉｉ．ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；
ｘｘｉｉｉ．光力学的療法；
ｘｘｉｖ．血管新生抑制ステロイド；
ｘｘｖ．コルチコステロイドを含有するインプラント；
ｘｘｖｉ．ＡＴ１受容体アンタゴニスト；
ｘｘｖｉｉ．ＡＣＥ阻害因子；
ｘｘｖｉｉｉ．抗糖尿病剤；
ｘｘｉｘ．脂質低下剤；
ｘｘｘ．抗肥満剤；
ｘｘｘｉ．降圧剤；および
ｘｘｘｉｉ．ペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ＰＰＡＲ）のアゴニスト、
ならびに任意選択で薬学的に許容される担体
から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
悪性線維性組織球増殖症（ＭＦＨ）を治療する方法であって、表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む薬学的有効量のＤＫＫ１／４抗体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項７】
骨障害が、骨折治癒、溶骨性病変および転移、骨減少症、骨粗鬆症、骨密度異常、骨肉腫、ならびに骨溶解からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
癌が、骨髄腫、多発性骨髄腫、ＭＧＵＳ、くすぶり型もしくはプラトー型骨髄腫；骨、乳房、結腸、メラニン形成細胞、肝細胞、肝細胞癌（ＨＣＣ）、上皮、食道、脳、肺、前立腺もしくは膵臓の癌；またはその転移からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
筋肉疾患が、筋肉損傷、萎縮、衰弱、変性、修復、再生からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
代謝疾患が、インスリン耐性、非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、低インスリン血症、糖尿病（特に２型真性糖尿病、またはグルココルチコイドもしくは他の薬物関連の糖尿病）、肥満、体重減少、体重減少の維持、神経性食欲不振症、過食症、悪液質、Ｘ症候群、代謝症候群、食後高血糖症、食後高脂血症および／または高トリグリセリド血症、低血糖症、高血糖症、高尿酸血症、高インスリン血症、高コレステロール血症、高脂血症、異脂肪血症、混合型異脂肪血症、高トリグリセリド血症、膵炎、ならびに非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
心血管疾患が、冠動脈疾患、血管石灰化、跛行、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、急性心不全、うっ血性心不全、冠動脈疾患、心筋症、心筋梗塞、狭心症、高血圧、低血圧、卒中、虚血、虚血性再灌流障害、動脈瘤、再狭窄、および血管狭窄からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
コレステロール関連の障害が、コレステロール上昇、コレステロール上昇に関連する状態、脂質障害、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型、およびＶ型高脂血症、二次性高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、黄色腫症、ならびにコレステロールアセチルトランスフェラーゼ欠乏からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
ＭＨＦを治療する方法であって、表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含む薬学的有効量のＤＫＫ１／４抗体を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法。
【請求項１４】
表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域が、ＶＨＣＤＲ１については配列番号４９〜５２、ＶＨＣＤＲ２については配列番号５３〜６３、ＶＨＣＤＲ３については配列番号６４〜６９、およびＶＬＣＤＲ１については配列番号７０〜７４、ＶＬＣＤＲ２については配列番号７５〜７９、ＶＬＣＤＲ３については配列番号８０〜９８から選択される、請求項２から１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
表５、６、７および８から選択されるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域が、ＶＨＣＤＲ１については配列番号４０〜４３、ＶＨＣＤＲ２については配列番号４４〜４７、ＶＨＣＤＲ３については配列番号４８、ならびにＶＬＣＤＲ１については配列番号１１３および１１６、ＶＬＣＤＲ２については配列番号１１４および１１７、ＶＬＣＤＲ３については配列番号１１５および１１８から選択される、請求項２から１３のいずれかに記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２０１２−５２６１３９（Ｐ２０１２−５２６１３９Ａ）
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０９９６７（Ｐ２０１２−５０９９６７）
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３８４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９７５２
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１０月２５日（２０１２．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０３３８４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１２９７５２
【国際公開日】平成２２年１１月１１日（２０１０．１１．１１）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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