説明

EphB3特異的抗体およびその使用

EphB3特異的抗体が、そのような抗体を含む薬学的組成物、薬学的組成物を備えているキットならびに癌を予防および処置する方法とともに提供される。一実施形態では、本発明は、10−6M以下の親和性(K)でEphB3の細胞外ドメインと結合し、EphB3との結合について抗体XPA.04.001、XPA.04.013、XPA.04.018、XPA.04.048、XHA.05.337、XHA.05.200、XHA.05.111、XHA.05.005、XHA.05.228、XHA.05.030、XHA.05.964またはXHA.05.885のいずれかと75%超で競合する、抗体を提供する。


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【特許請求の範囲】
【請求項1】
10−6M以下の親和性(K)でEphB3の細胞外ドメインと結合し、EphB3との結合について抗体XPA.04.001、XPA.04.013、XPA.04.018、XPA.04.048、XHA.05.337、XHA.05.200、XHA.05.111、XHA.05.005、XHA.05.228、XHA.05.030、XHA.05.964またはXHA.05.885のいずれかと75%超で競合する、抗体。
【請求項2】
抗体XPA.04.001、XPA.04.013、XPA.04.018、XPA.04.048、XHA.05.337、XHA.05.200、XHA.05.111、XHA.05.005、XHA.05.228、XHA.05.030、XHA.05.964またはXHA.05.885のいずれかと同じEphB3のエピトープに結合する、請求項2に記載の抗体。
【請求項3】
抗体XPA.04.001、XPA.04.013、XPA.04.018、XPA.04.048、XHA.05.337、XHA.05.200、XHA.05.111、XHA.05.005、XHA.05.228、XHA.05.030、XHA.05.964またはXHA.05.885のいずれかの1、2、3、4、5または6個のCDRを含む、抗体。
【請求項4】
前記抗体が、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト操作抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体または抗体フラグメントである、請求項1〜3のいずかに記載の抗体。
【請求項5】
CDR内の少なくとも1つのアミノ酸が、別の抗EphB3抗体の対応するCDRの対応する残基で置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項6】
CDR内の1つまたは2つのアミノ酸が改変されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項7】
XPA.04.001、XPA.04.013、XPA.04.018、XPA.04.048、XHA.05.337、XHA.05.200、XHA.05.111、XHA.05.005、XHA.05.228、XHA.05.030、XHA.05.964またはXHA.05.885の抗体に対して、可変軽鎖領域または可変重鎖領域のいずれかにわたり少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%または99%の同一性を保持している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項8】
ヒト抗体配列の定常領域ならびにヒト抗体配列の1つ以上の重鎖可変フレームワーク領域および軽鎖可変フレームワーク領域を含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項9】
前記ヒト抗体配列が、個別のヒト配列、ヒトコンセンサス配列、個別のヒト生殖細胞系列配列またはヒトコンセンサス生殖細胞系列配列である、請求項8に記載の抗体。
【請求項10】
前記重鎖定常領域が、改変されているかまたは改変されていない、IgG、IgM、IgA、IgD、IgE、それらのフラグメントまたはそれらの組み合わせである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項11】
EphB3に対して10−7、10−8または10−9M以下の結合親和性を有する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項12】
前記CDRにおいて保存的置換を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項13】
低リスク残基および中程度のリスク残基において保存的変更または非保存的変更を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項14】
前記軽鎖定常領域が、改変されているかもしくは改変されていないラムダ軽鎖定常領域、カッパ軽鎖定常領域、それらのフラグメントまたはそれらの組み合わせである、請求項1〜13のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項15】
EphB3のリン酸化を誘導する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項16】
EphB3のオリゴマー化を誘導する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項17】
EphB3の内部移行を誘導する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項18】
EphB3の分解を誘導する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項19】
EphB3のシグナル伝達を誘導する、請求項1〜18のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項20】
EphB3へのエフリンBの結合を阻害する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項21】
癌細胞の増殖を阻害する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項22】
肺癌細胞、卵巣癌細胞、食道癌細胞、結腸癌細胞または乳癌細胞の増殖を阻害する、請求項21に記載の抗体。
【請求項23】
別の診断薬または治療薬に結合体化されている、請求項1〜22のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項24】
癌の処置に有用なEphB3タンパク質の細胞外ドメインに対する抗体についてスクリーニングする方法であって、該方法は:
EphB3のECDを含むポリペプチドを、抗体XPA.04.001、XPA.04.013、XPA.04.018またはXPA.04.048の少なくとも1、2、3、4、5または6個のCDRを含む候補抗体と接触させる工程;
該ポリペプチドに対する該候補抗体の結合親和性を検出する工程、および
少なくとも10−6Mの結合親和性が検出される場合に該候補抗体を癌の処置に有用な抗体と同定する工程、
を含む、方法。
【請求項25】
抗体を体系的に変化させ、そして癌の処置に有用なEphB3タンパク質の細胞外ドメインに対する抗体についてスクリーニングする方法であって、該方法は:
抗体XPA.04.001、XPA.04.013、XPA.04.018、XPA.04.048、XHA.05.337、XHA.05.200、XHA.05.111、XHA.05.005、XHA.05.228、XHA.05.030、XHA.05.964またはXHA.05.885のCDR内の1つまたは2つのアミノ酸に対する改変を含む候補抗体を調製する工程、
EphB3のECDを含むポリペプチドを該候補抗体と接触させる工程
該ポリペプチドに対する該候補抗体の結合親和性を検出する工程、および
少なくとも10−6Mの結合親和性が検出される場合に、該候補抗体を癌の処置に有用な抗体と同定する工程
を含む、方法。
【請求項26】
癌の処置に有用なEphB3タンパク質の細胞外ドメインに対する抗体についてスクリーニングする方法であって、該方法は:
肺細胞、卵巣細胞、食道細胞、結腸細胞または乳房細胞を、抗体XPA.04.001、XPA.04.013、XPA.04.018、XPA.04.048、XHA.05.337、XHA.05.200、XHA.05.111、XHA.05.005、XHA.05.228、XHA.05.030、XHA.05.964もしくはXHA.05.885の少なくとも1、2、3、4、5または6個のCDRを含む候補抗体あるいは1つ以上のCDR内に1つもしくは2つのアミノ酸の改変を含む抗体と接触させる工程;
該細胞の増殖または生存を検出する工程;および
細胞増殖または細胞生存の減少が検出される場合に、該候補抗体を癌の処置に有用な抗体と同定する工程
を含む、方法。
【請求項27】
癌に罹患している被験体を処置する方法であって、請求項1〜26のいずれか一項に記載の抗体を治療有効量において投与する工程を含む、方法。
【請求項28】
前記癌が、肺癌、卵巣癌、食道癌、結腸癌または乳癌である、請求項27に記載の方法。
【請求項29】
第2の治療薬が投与される、請求項28に記載の方法。
【請求項30】
前記被験体が、放射線治療または手術によってさらに処置される、請求項28に記載の方法。
【請求項31】
EphB3を発現している腫瘍細胞を標的化する方法であって、放射性核種または他のトキシンに結合体化されている請求項1〜30のいずれか一項に記載の抗体を投与する工程を含む、方法。
【請求項32】
前記被験体が、哺乳動物である、請求項27〜31に記載の方法。
【請求項33】
前記被験体が、ヒトである、請求項32に記載の方法。
【請求項34】
請求項1〜23のいずれか一項に記載の抗体の重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項35】
制御性調節配列に作動可能に連結された請求項34に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項36】
請求項35に記載のベクターまたは請求項48に記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項37】
抗体を作製するために請求項36に記載の宿主細胞を使用する方法であって、適当な条件下で請求項36に記載の宿主細胞を培養する工程および該抗体を回収する工程を含む、方法。
【請求項38】
請求項37に記載の方法によって作製される抗体。
【請求項39】
少なくとも95重量%の均質性で精製されている、請求項1〜23または38のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項40】
請求項39に記載の抗体および薬学的に許容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項41】
容器内に包装されており、治療有効量の本発明の抗体を含む請求項1〜40のいずれか一項に記載の抗体を含むキットであって、該キットは、必要に応じて第2の治療薬を備え、該容器に添付されているかまたは該容器とともに包装されているラベルをさらに備え、該ラベルには、該容器の内容物が記載されており、癌を処置するための該容器の該内容物の使用に関する適用および/または指示が提供される、キット。
【請求項42】
前記容器が、バイアルまたはビンまたは予め充填された注射器である、請求項41に記載のキット。

【図1】
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【図2】
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【図3】
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【図4】
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【図5】
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【図6】
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【図7】
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【公表番号】特表2010−500006(P2010−500006A)
【公表日】平成22年1月7日(2010.1.7)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−523073(P2009−523073)
【出願日】平成19年8月3日(2007.8.3)
【国際出願番号】PCT/US2007/075215
【国際公開番号】WO2008/019326
【国際公開日】平成20年2月14日(2008.2.14)
【出願人】(504389991)ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】(500570793)ゾーマ テクノロジー リミテッド (26)
【Fターム(参考)】