ＬＩＧＨＴ標的分子およびその使用
ＬＩＧＨＴ標的分子（例えば、ＬＩＧＨＴ融合分子）、抗ＨＥＲ２抗体分子、組成物、例えば、その医薬組成物を開示する。過剰増殖性（例えば、新生物）障害または状態（癌および転移が挙げられるが、これらに限定されない）を治療、予防および／または診断するためのこれらの分子の使用方法も提供する。一実施形態において、本発明は、ＬＩＧＨＴ標的分子を提供し、これは、ヒトＬＩＧＨＴタンパク質もしくはその断片の少なくとも１つの細胞外ドメインを含み、ならびに癌細胞もしくは組織上の表面タンパク質に結合する抗体分子を標的とし、少なくとも２つの非隣接ポリペプチドを含む。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＬＩＧＨＴタンパク質もしくはその断片の少なくとも１つの細胞外ドメインを含み、ならびに癌細胞もしくは組織上の表面タンパク質に結合する抗体分子を標的とするＬＩＧＨＴ標的分子であり、少なくとも２つの非隣接ポリペプチドを含む前記ＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項２】
軽鎖定常領域（ＣＬ）に結合した軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する第一のポリペプチド；および重鎖定常領域（ＣＨ）に結合した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を有する第二のポリペプチド、の配置であり、これらはリンカー（Ｌ）によりもしくはよらず、ＬＩＧＨＴタンパク質もしくはその断片のＮ末端に結合している非隣接ポリペプチドを少なくとも２つ含む、請求項１のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項３】
前記抗体分子がＦａｂ断片である、請求項１または２のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項４】
ＬＩＧＨＴタンパク質もしくはその断片とＦａｂ断片との、二量体もしくは三量体形態の融合物である、請求項１ないし３のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項５】
前記ＬＩＧＨＴタンパク質の細胞外ドメインが、（ｉ）１つ以上のＬＩＧＨＴ受容体に結合すること；（ｉｉ）１種以上のケモカインもしくはサイトカイン、ケモカインもしくはサイトカイン受容体、接着分子、もしくは共刺激分子の発現を誘発すること；（ｉｉｉ）Ｔ細胞を活性化させること；（ｉｖ）Ｔ細胞を腫瘍細胞もしくは腫瘍組織中に動員すること；（ｖ）腫瘍反応性Ｔ細胞増殖を活性化もしくは増強すること；（ｖｉ）腫瘍細胞もしくは組織にリンパ様微環境を生成すること；（ｖｉｉ）腫瘍細胞もしくは組織のアポトーシスを誘発すること；または（ｖｉｉｉ）対象における免疫応答を刺激すること、から選択される１つ以上のＬＩＧＨＴ関連活性を有する請求項１ないし４のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項６】
前記ＬＩＧＨＴタンパク質の細胞外ドメインが配列番号１の９３〜２４０位のアミノ酸（ヒトＬＩＧＨＴアイソフォーム１）、またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ配列を含む、請求項１ないし５のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項７】
前記抗体分子がＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｃｒｉｐｔｏ；αｖβ６、α６β４、ラミニン受容体（ＬＡＭＲ）、ＣＤ２３、ＣＤ２０、ＣＤ１６、ＥｐＣＡＭおよびＴｗｅａｋ受容体（ＦＮ１４）からなる群から選択される癌細胞タンパク質に結合する、請求項１ないし６のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項８】
前記抗体分子がヒトＨＥＲ２、ＣＤ２３またはＩＧＦＲに結合する、請求項１ないし７のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項９】
以下のうちの１つ以上：
（ｉ）少なくとも１×１０−７Ｍの解離定数（Ｋｄ）を特徴とする親和性でＨＥＲ２に結合すること；
（ｉｉ）他のＨＥＲファミリーメンバーとの有意な交差反応なくＨＥＲ２に結合すること；
（ｉｉｉ）配列番号１０５の約１〜１９６位のアミノ酸（ヒトＨＥＲ２）に対応するドメイン１のエピトープ（Ｄ１）、配列番号１０５の約１９７〜３１８位のアミノ酸に対応するドメイン２のエピトープ（Ｄ２）、配列番号１０５の約３１９〜５０８位のアミノ酸に対応するドメイン３のエピトープ（Ｄ３）、もしくは配列番号１０５の約５０８〜６３０位のアミノ酸に対応するドメイン４のエピトープ（Ｄ４）、あるいはそれらの組み合わせから選択されるＨＥＲ２上の直線状もしくは立体構造エピトープに結合すること；
（ｉｖ）ＨＥＲ２、ＡＫＴもしくはＭＡＰキナーゼの１つ以上のリン酸化反応を低減すること；またはＨＥＲ２のホモ二量体化もしくはＨＥＲ２およびＨＥＲ３のヘテロ二量体化、および／もしくはＥＧＦＲを有するＨＥＲ２を低減すること；
（ｖ）インビトロおよびインビボでＨＥＲ２発現細胞の活性を阻害するもしくは細胞死を誘発すること；
（ｖｉ）ＨＥＲ２依存性乳腫瘍細胞、結腸直腸腫瘍細胞もしくは胃腫瘍細胞保因の異種移植腫瘍モデルにおいて抗腫瘍免疫応答を誘発すること；または
（ｖｉｉ）単一療法後、もしくは腫瘍再発後に腫瘍増殖もしくは転移の長期の低減を誘発すること、
から選択される活性を有する、請求項１ないし８のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１０】
前記抗体分子が、配列番号１１および１３（ＢＩＩＢ７１Ｆ１０ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号１５および１７（ＢＩＩＢ６９Ａ０９ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号１９および２１（ＢＩＩＢ６７Ｆ１０ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号２３および２５（ＢＩＩＢ６７Ｆ１１ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号２７および２９（ＢＩＩＢ６６Ａ１２ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号３１および３３（ＢＩＩＢ６６Ｃ０１ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号３５および３７（ＢＩＩＢ６５Ｃ１０ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号３９および４１（ＢＩＩＢ６５Ｈ０９ ＶＨおよびＶＬ）、ならびに配列番号４３および４５（ＢＩＩＢ６５Ｂ０３ ＶＨおよびＶＬ）からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変（ＶＨおよびＶＬ）アミノ酸配列；またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＦａｂ断片である、請求項９のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１１】
１、２、３、４または５つの（Ｇ４Ｓ）４反復を含むリンカーを含む、請求項１ないし１０のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１２】
配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖、またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１ないし１１のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１３】
配列番号１０１もしくは１７４のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖、またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ配列を含む、請求項８のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１４】
配列番号１６３のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１６８のアミノ酸配列を有する軽鎖、またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ配列を含む、請求項８のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１５】
ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）およびＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）からなる群から選択される抗体由来の全６つのＣＤＲ、または前記ＣＤＲと同一もしくは２つを超える改変を有することがないＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製した抗体分子。
【請求項１６】
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ断片、および単一ドメイン抗体からなる群から選択される抗体断片である、請求項１５の抗体分子。
【請求項１７】
請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項１８】
請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項１９】
請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項２０】
請求項１５または１６の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項２１】
請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２２】
請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２３】
請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２４】
請求項１５または１６の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２５】
請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項２６】
請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項２７】
請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項２８】
請求項１５または１６の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２９】
組換えＬＩＧＨＴ標的分子の提供方法であり、請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供すること、および組換えＬＩＧＨＴ標的分子が発現する条件下に宿主細胞を維持すること、を含む提供方法。
【請求項３０】
宿主細胞または宿主細胞が維持されている培地からＬＩＧＨＴ標的分子を単離することをさらに含む、請求項２９の方法。
【請求項３１】
医薬組成物としてのＬＩＧＨＴ標的分子製剤の調製をさらに含む、請求項３０の方法。
【請求項３２】
組換えＬＩＧＨＴ標的分子の提供方法であり、請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供すること、および組換えＬＩＧＨＴ標的分子が発現する条件下に宿主細胞を維持すること、を含む提供方法。
【請求項３３】
宿主細胞または宿主細胞が維持されている培地からＬＩＧＨＴ標的分子を単離することをさらに含む、請求項３２の方法。
【請求項３４】
医薬組成物としてのＬＩＧＨＴ標的分子製剤の調製をさらに含む、請求項３３の方法。
【請求項３５】
組換えＬＩＧＨＴ標的分子の提供方法であり、請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供すること、および組換えＬＩＧＨＴ標的分子が発現する条件下に宿主細胞を維持すること、を含む提供方法。
【請求項３６】
宿主細胞または宿主細胞が維持されている培地からＬＩＧＨＴ標的分子を単離することをさらに含む、請求項３５の方法。
【請求項３７】
医薬組成物としてのＬＩＧＨＴ標的分子製剤の調製をさらに含む、請求項３６の方法。
【請求項３８】
ＨＥＲ２に結合する抗体分子の提供方法であり、請求項１５もしくは１６の抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供すること、ならびに組換えＬＩＧＨＴ標的分子が発現する条件下に宿主細胞を維持すること、を含む提供方法。
【請求項３９】
宿主細胞または宿主細胞が維持されている培地からＬＩＧＨＴ標的分子を単離することをさらに含む、請求項３８の方法。
【請求項４０】
医薬組成物としてのＬＩＧＨＴ標的分子製剤の調製をさらに含む、請求項３８または３９の方法。
【請求項４１】
請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１５もしくは１６の抗体分子および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
過剰増殖性状態もしくは障害の治療方法であり、前記状態もしくは障害を呈するまたはそのリスクがある対象に有効量の請求項１ないし１４のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子を投与すること、それによって、過剰増殖性状態もしくは障害を治療すること、を含む方法。
【請求項４６】
新生物の細胞または組織へのＬＩＧＨＴ標的分子の選択的な送達方法であり、新生物の細胞または組織の死滅または除去量で請求項１ないし１４のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子を新生物の細胞または組織に接触させることを含み、ここで前記の接触工程が対象においてインビトロ、エクスビボ、またはインビボで生じる、送達方法。
【請求項４７】
前記対象が乳癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌または肝臓癌から選択される過剰増殖性状態または障害に罹患する患者である、請求項４５の方法。
【請求項４８】
前記対象がＨＥＲ２発現乳癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、または前立腺癌に罹患する患者である、請求項４５の方法。
【請求項４９】
前記患者が化学療法または抗体ベースまたは外科手術に対して部分的または完全に難治性である、請求項４８の方法。
【請求項５０】
過剰増殖性状態もしくは障害の治療方法であり、前記状態もしくは障害を呈するまたはそのリスクがある対象に有効量の請求項１５または１６の抗ＨＥＲ２抗体分子を投与すること、それによって、前記過剰増殖性状態もしくは障害を治療すること、を含む方法。
【請求項５１】
試料中のＨＥＲ２タンパク質の存在の検出方法であり、（ｉ）試料を請求項１５もしくは１６の抗ＨＥＲ２抗体分子と接触させること；ならびに（ｉｉ）抗ＨＥＲ２抗体分子と試料との間の複合体形成を検出することを含み、前記試料中の複合体形成が試料中のＨＥＲ２の存在を示す、検出方法。
【請求項５２】
新生物の状態もしくは障害の診断方法であり、（ｉ）対象から試料を得ること；（ｉｉ）試料を請求項１５もしくは１６の抗ＨＥＲ２抗体分子と接触させること；ならびに（ｉｉｉ）前記抗ＨＥＲ２抗体分子と前記試料との間の複合体形成を検出することを含み、前記試料中の複合体形成は試料中のＨＥＲ２の存在を示し、基準値と比較して前記試料中のＨＥＲ２タンパク質の上昇した発現レベルが新生物の状態もしくは障害を示す、診断方法。
【請求項１】
ヒトＬＩＧＨＴタンパク質もしくはその断片の少なくとも１つの細胞外ドメインを含み、ならびに癌細胞もしくは組織上の表面タンパク質に結合する抗体分子を標的とするＬＩＧＨＴ標的分子であり、少なくとも２つの非隣接ポリペプチドを含む前記ＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項２】
軽鎖定常領域（ＣＬ）に結合した軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有する第一のポリペプチド；および重鎖定常領域（ＣＨ）に結合した重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を有する第二のポリペプチド、の配置であり、これらはリンカー（Ｌ）によりもしくはよらず、ＬＩＧＨＴタンパク質もしくはその断片のＮ末端に結合している非隣接ポリペプチドを少なくとも２つ含む、請求項１のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項３】
前記抗体分子がＦａｂ断片である、請求項１または２のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項４】
ＬＩＧＨＴタンパク質もしくはその断片とＦａｂ断片との、二量体もしくは三量体形態の融合物である、請求項１ないし３のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項５】
前記ＬＩＧＨＴタンパク質の細胞外ドメインが、（ｉ）１つ以上のＬＩＧＨＴ受容体に結合すること；（ｉｉ）１種以上のケモカインもしくはサイトカイン、ケモカインもしくはサイトカイン受容体、接着分子、もしくは共刺激分子の発現を誘発すること；（ｉｉｉ）Ｔ細胞を活性化させること；（ｉｖ）Ｔ細胞を腫瘍細胞もしくは腫瘍組織中に動員すること；（ｖ）腫瘍反応性Ｔ細胞増殖を活性化もしくは増強すること；（ｖｉ）腫瘍細胞もしくは組織にリンパ様微環境を生成すること；（ｖｉｉ）腫瘍細胞もしくは組織のアポトーシスを誘発すること；または（ｖｉｉｉ）対象における免疫応答を刺激すること、から選択される１つ以上のＬＩＧＨＴ関連活性を有する請求項１ないし４のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項６】
前記ＬＩＧＨＴタンパク質の細胞外ドメインが配列番号１の９３〜２４０位のアミノ酸（ヒトＬＩＧＨＴアイソフォーム１）、またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ配列を含む、請求項１ないし５のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項７】
前記抗体分子がＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、インスリン様成長因子受容体（ＩＧＦＲ）、Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｃｒｉｐｔｏ；αｖβ６、α６β４、ラミニン受容体（ＬＡＭＲ）、ＣＤ２３、ＣＤ２０、ＣＤ１６、ＥｐＣＡＭおよびＴｗｅａｋ受容体（ＦＮ１４）からなる群から選択される癌細胞タンパク質に結合する、請求項１ないし６のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項８】
前記抗体分子がヒトＨＥＲ２、ＣＤ２３またはＩＧＦＲに結合する、請求項１ないし７のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項９】
以下のうちの１つ以上：
（ｉ）少なくとも１×１０−７Ｍの解離定数（Ｋｄ）を特徴とする親和性でＨＥＲ２に結合すること；
（ｉｉ）他のＨＥＲファミリーメンバーとの有意な交差反応なくＨＥＲ２に結合すること；
（ｉｉｉ）配列番号１０５の約１〜１９６位のアミノ酸（ヒトＨＥＲ２）に対応するドメイン１のエピトープ（Ｄ１）、配列番号１０５の約１９７〜３１８位のアミノ酸に対応するドメイン２のエピトープ（Ｄ２）、配列番号１０５の約３１９〜５０８位のアミノ酸に対応するドメイン３のエピトープ（Ｄ３）、もしくは配列番号１０５の約５０８〜６３０位のアミノ酸に対応するドメイン４のエピトープ（Ｄ４）、あるいはそれらの組み合わせから選択されるＨＥＲ２上の直線状もしくは立体構造エピトープに結合すること；
（ｉｖ）ＨＥＲ２、ＡＫＴもしくはＭＡＰキナーゼの１つ以上のリン酸化反応を低減すること；またはＨＥＲ２のホモ二量体化もしくはＨＥＲ２およびＨＥＲ３のヘテロ二量体化、および／もしくはＥＧＦＲを有するＨＥＲ２を低減すること；
（ｖ）インビトロおよびインビボでＨＥＲ２発現細胞の活性を阻害するもしくは細胞死を誘発すること；
（ｖｉ）ＨＥＲ２依存性乳腫瘍細胞、結腸直腸腫瘍細胞もしくは胃腫瘍細胞保因の異種移植腫瘍モデルにおいて抗腫瘍免疫応答を誘発すること；または
（ｖｉｉ）単一療法後、もしくは腫瘍再発後に腫瘍増殖もしくは転移の長期の低減を誘発すること、
から選択される活性を有する、請求項１ないし８のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１０】
前記抗体分子が、配列番号１１および１３（ＢＩＩＢ７１Ｆ１０ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号１５および１７（ＢＩＩＢ６９Ａ０９ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号１９および２１（ＢＩＩＢ６７Ｆ１０ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号２３および２５（ＢＩＩＢ６７Ｆ１１ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号２７および２９（ＢＩＩＢ６６Ａ１２ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号３１および３３（ＢＩＩＢ６６Ｃ０１ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号３５および３７（ＢＩＩＢ６５Ｃ１０ ＶＨおよびＶＬ）、配列番号３９および４１（ＢＩＩＢ６５Ｈ０９ ＶＨおよびＶＬ）、ならびに配列番号４３および４５（ＢＩＩＢ６５Ｂ０３ ＶＨおよびＶＬ）からなる群から選択される重鎖および軽鎖可変（ＶＨおよびＶＬ）アミノ酸配列；またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むＦａｂ断片である、請求項９のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１１】
１、２、３、４または５つの（Ｇ４Ｓ）４反復を含むリンカーを含む、請求項１ないし１０のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１２】
配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０９のアミノ酸配列を有する軽鎖、またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、請求項１ないし１１のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１３】
配列番号１０１もしくは１７４のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０３のアミノ酸配列を有する軽鎖、またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ配列を含む、請求項８のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１４】
配列番号１６３のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１６８のアミノ酸配列を有する軽鎖、またはそれと少なくとも９０％同一のアミノ配列を含む、請求項８のＬＩＧＨＴ標的分子。
【請求項１５】
ＢＩＩＢ７１Ｆ１０（配列番号１１、１３）、ＢＩＩＢ６９Ａ０９（配列番号１５、１７）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１０（配列番号１９、２１）；ＢＩＩＢ６７Ｆ１１（配列番号２３、２５）、ＢＩＩＢ６６Ａ１２（配列番号２７、２９）、ＢＩＩＢ６６Ｃ０１（配列番号３１、３３）、ＢＩＩＢ６５Ｃ１０（配列番号３５、３７）、ＢＩＩＢ６５Ｈ０９（配列番号３９、４１）およびＢＩＩＢ６５Ｂ０３（配列番号４３、４５）からなる群から選択される抗体由来の全６つのＣＤＲ、または前記ＣＤＲと同一もしくは２つを超える改変を有することがないＣＤＲを含むＨＥＲ２に結合する精製した抗体分子。
【請求項１６】
Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ断片、および単一ドメイン抗体からなる群から選択される抗体断片である、請求項１５の抗体分子。
【請求項１７】
請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項１８】
請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項１９】
請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項２０】
請求項１５または１６の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む単離核酸。
【請求項２１】
請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２２】
請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２３】
請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２４】
請求項１５または１６の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２５】
請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項２６】
請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項２７】
請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子をコードするヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも９０％同一のヌクレオチド配列を含むベクター。
【請求項２８】
請求項１５または１６の抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２９】
組換えＬＩＧＨＴ標的分子の提供方法であり、請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供すること、および組換えＬＩＧＨＴ標的分子が発現する条件下に宿主細胞を維持すること、を含む提供方法。
【請求項３０】
宿主細胞または宿主細胞が維持されている培地からＬＩＧＨＴ標的分子を単離することをさらに含む、請求項２９の方法。
【請求項３１】
医薬組成物としてのＬＩＧＨＴ標的分子製剤の調製をさらに含む、請求項３０の方法。
【請求項３２】
組換えＬＩＧＨＴ標的分子の提供方法であり、請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供すること、および組換えＬＩＧＨＴ標的分子が発現する条件下に宿主細胞を維持すること、を含む提供方法。
【請求項３３】
宿主細胞または宿主細胞が維持されている培地からＬＩＧＨＴ標的分子を単離することをさらに含む、請求項３２の方法。
【請求項３４】
医薬組成物としてのＬＩＧＨＴ標的分子製剤の調製をさらに含む、請求項３３の方法。
【請求項３５】
組換えＬＩＧＨＴ標的分子の提供方法であり、請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供すること、および組換えＬＩＧＨＴ標的分子が発現する条件下に宿主細胞を維持すること、を含む提供方法。
【請求項３６】
宿主細胞または宿主細胞が維持されている培地からＬＩＧＨＴ標的分子を単離することをさらに含む、請求項３５の方法。
【請求項３７】
医薬組成物としてのＬＩＧＨＴ標的分子製剤の調製をさらに含む、請求項３６の方法。
【請求項３８】
ＨＥＲ２に結合する抗体分子の提供方法であり、請求項１５もしくは１６の抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞を提供すること、ならびに組換えＬＩＧＨＴ標的分子が発現する条件下に宿主細胞を維持すること、を含む提供方法。
【請求項３９】
宿主細胞または宿主細胞が維持されている培地からＬＩＧＨＴ標的分子を単離することをさらに含む、請求項３８の方法。
【請求項４０】
医薬組成物としてのＬＩＧＨＴ標的分子製剤の調製をさらに含む、請求項３８または３９の方法。
【請求項４１】
請求項１ないし１２のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１３のＬＩＧＨＴ標的分子および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４３】
請求項１４のＬＩＧＨＴ標的分子および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１５もしくは１６の抗体分子および医薬上許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項４５】
過剰増殖性状態もしくは障害の治療方法であり、前記状態もしくは障害を呈するまたはそのリスクがある対象に有効量の請求項１ないし１４のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子を投与すること、それによって、過剰増殖性状態もしくは障害を治療すること、を含む方法。
【請求項４６】
新生物の細胞または組織へのＬＩＧＨＴ標的分子の選択的な送達方法であり、新生物の細胞または組織の死滅または除去量で請求項１ないし１４のいずれかのＬＩＧＨＴ標的分子を新生物の細胞または組織に接触させることを含み、ここで前記の接触工程が対象においてインビトロ、エクスビボ、またはインビボで生じる、送達方法。
【請求項４７】
前記対象が乳癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、腎臓癌または肝臓癌から選択される過剰増殖性状態または障害に罹患する患者である、請求項４５の方法。
【請求項４８】
前記対象がＨＥＲ２発現乳癌、胃癌、肺癌、卵巣癌、または前立腺癌に罹患する患者である、請求項４５の方法。
【請求項４９】
前記患者が化学療法または抗体ベースまたは外科手術に対して部分的または完全に難治性である、請求項４８の方法。
【請求項５０】
過剰増殖性状態もしくは障害の治療方法であり、前記状態もしくは障害を呈するまたはそのリスクがある対象に有効量の請求項１５または１６の抗ＨＥＲ２抗体分子を投与すること、それによって、前記過剰増殖性状態もしくは障害を治療すること、を含む方法。
【請求項５１】
試料中のＨＥＲ２タンパク質の存在の検出方法であり、（ｉ）試料を請求項１５もしくは１６の抗ＨＥＲ２抗体分子と接触させること；ならびに（ｉｉ）抗ＨＥＲ２抗体分子と試料との間の複合体形成を検出することを含み、前記試料中の複合体形成が試料中のＨＥＲ２の存在を示す、検出方法。
【請求項５２】
新生物の状態もしくは障害の診断方法であり、（ｉ）対象から試料を得ること；（ｉｉ）試料を請求項１５もしくは１６の抗ＨＥＲ２抗体分子と接触させること；ならびに（ｉｉｉ）前記抗ＨＥＲ２抗体分子と前記試料との間の複合体形成を検出することを含み、前記試料中の複合体形成は試料中のＨＥＲ２の存在を示し、基準値と比較して前記試料中のＨＥＲ２タンパク質の上昇した発現レベルが新生物の状態もしくは障害を示す、診断方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０Ａ】
【図１０Ｂ】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【公表番号】特表２０１２−５０７２９９（Ｐ２０１２−５０７２９９Ａ）
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３４８２７（Ｐ２０１１−５３４８２７）
【出願日】平成２１年１０月３０日（２００９．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２８７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５１５０２
【国際公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年３月２９日（２０１２．３．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１０月３０日（２００９．１０．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６２８７０
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５１５０２
【国際公開日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【出願人】（５９２２２１５２８）バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド (224)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]