Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩の製造方法
【課題】 Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩の結晶多形を制御しつつ、工業的に有利なＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩の製造法を提供することにある。
【解決手段】 Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶を、所定の有機溶剤を用いた晶析工程に付す。これにより、結晶多形を制御した、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩を製造できる。
【解決手段】 Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶を、所定の有機溶剤を用いた晶析工程に付す。これにより、結晶多形を制御した、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩を製造できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間体として有用なＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の製造方法により得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）：
【０００３】
【化４】
【０００４】
は、抗ウィルス剤等の医薬品を製造するための重要な中間化合物である（特許文献１）。
【０００５】
従来、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）、或いはＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミドを得る方法としては、
（ｉ）（２Ｓ）−２−Ｎ−カルバメート保護アミノ−２−アルキル−エタナール誘導体にシクロプロピルイソニトリルを作用させて、（３Ｓ）−３−Ｎ−カルバメート保護アミノ−２−アシロキシプロパン酸シクロプロピルアミドに変換した後、２位の水酸基を脱保護し、さらに４Ｎ−塩酸／ジオキサンを用いて脱Ｂｏｃ化した後、溶媒を留去して（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩を合成する方法（特許文献２）、
（ｉｉ）Ｌ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ノルバリン由来のアルデヒドにＨＣＮを付加させ、次にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護とシアノ基の加水分解を行って、３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸とし、窒素上をベンジロキシカルボニル保護した後に、縮合剤を用いてシクロプロピルアミンと縮合させ、加水素分解することにより、（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロプロピルアミドを合成する方法（特許文献３）、
等が知られている。
【特許文献１】ＷＯ０２／０１８６３９
【特許文献２】ＷＯ０５／０５８８２１
【特許文献３】ＷＯ０５／０３５５２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一般に、結晶多形はその物質の物性、例えば、安定性や形態（外観）、更には結晶固体の吸湿性や、結晶の乾燥工程における残留溶媒の残りやすさ、等にも影響を与える場合がある。そのため、物質の結晶多形を制御することは、その物質を工業的に安定的に製造する上で重要な課題である。しかしながら、上記特許文献１〜３には、取得するＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）に関する情報はもとより、結晶多形については何ら記載されていない。
【０００７】
本願の目的は、上記課題を鑑み、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶多形を制御して、工業的に有利なＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）には、少なくとも４種類の結晶多形（結晶Ａ、結晶Ｂ、結晶Ｃ、及び結晶Ｄ）が存在し、それらの結晶多形には結晶固体の吸湿性に違いがあることや、結晶の乾燥工程において、残留溶媒の残りやすさにも違いがあること等を見出した。更には、それら少なくとも４種類の結晶多形を制御する、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法を見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記式（１）：
【００１０】
【化５】
【００１１】
で表されるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶を、有機溶剤を用いた晶析工程に付す事により、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において
Ａ）６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°、及び３９．５°、
Ｂ）１１．５°、２１．３°、２４．５°、及び２７．６°、
Ｃ）１１．９°、２０．０°、２１．１°、及び２３．９°、
又は
Ｄ）１０．７°、１１．９°、２３．９°、及び２４．５°
の回折角（２θ±０．１）にピークを有するいずれかの結晶を得ることを特徴とする、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明にかかる方法によれば、結晶多形を有するＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を工業的に安定的に製造することができる。これにより、目的に応じて、結晶の安定性や吸湿性などの物性を制御したり、取り扱い性を向上させることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本来、「結晶多形」は同一の化合物で結晶構造の異なるものを指すが、本発明においては、水和物や溶媒和物といった「擬多形」と呼ばれるものも広く結晶多形としてその中に含めることとする。また、得られた結晶多形は完全な結晶体ではなく、その一部に非晶質（アモルファス）を含むことがある。その場合、粉末エックス線のピークがブロードになったり、或いは一部のピークの確認が困難であったりする場合があるが、ここでは非晶質を一部含むものも合わせて結晶性固体とし、粉末エックス線の一部のピークの確認が困難であっても、実質上同等なものについては、その結晶性固体に含まれるものとする。またこの結晶性固体を単に結晶と記述することがある。
【００１４】
以下、本発明を詳述する。
【００１５】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法について説明する。
【００１６】
本発明にかかる方法で用いられるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
は、Ｎ−シクロプロピル−（Ｎ−保護）アミノ−α−ヒドロキシヘキサン酸アミド（２）：
【００１９】
【化７】
【００２０】
を必要に応じて脱保護して取得しても良いし、オキサゾリンアミド誘導体（３）：
【００２１】
【化８】
【００２２】
のオキサゾリン環を、加水分解、又は加アルコール分解して取得しても良いし、別途公知な方法で合成したものであっても良い。
【００２３】
上記一般式（２）における、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ独立して水素原子又はアミノ基の保護基を表すか、又は、一緒になってフタロイル基を表す。Ｐ１及びＰ２のうちいずれか一方がアミノ基の保護基を表す場合は、他方は水素原子を表すことが好ましい。
【００２４】
アミノ基の保護基とは、反応においてアミノ基を保護する基であり、一般に使用しうる基は、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第２版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ２ｎｄ． Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９１年）に記載されている保護基である。上記一般式（２）において保護基として好ましいものは、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等のカルバメート型保護基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベンジル基、ジベンジル基等のアルキル基、トシル基、メシル基等のスルホニル基、トリメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。より好ましくは、カルバメート型保護基、又はアシル基であり、さらに好ましくはカルバメート型保護基である。なかでも、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が好適に用いられる。
【００２５】
脱保護は、例えば塩酸で処理することにより行うことができる。Ｐ１，Ｐ２が塩酸で脱保護されない保護基の場合は、適宜、保護基の種類に応じて脱保護を行った後、塩酸処理することによりＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を得ることができる。Ｐ１、Ｐ２がいずれも水素である場合は、塩酸で処理すればよい。
【００２６】
上記一般式（３）におけるＲ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。
【００２７】
上記置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。置換基の数は、特に限定されないが、普通０〜５個が挙げられ、好ましくは０〜３個が挙げられる。
【００２８】
上記一般式（３）において、Ｒ１として好ましいものは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ビニル基、アリル基、フェニル基、又はベンジル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、クロロメチル基、フェニル基、又はベンジル基が挙げられ、更に好ましくはメチル基、イソプロピル基、又はフェニル基が挙げられる。
【００２９】
本工程に用いるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の絶対配置は、特に限定されないが、好ましくは（２Ｓ，３Ｓ）、又は（２Ｒ，３Ｒ）である。
【００３０】
以下に、各結晶多形（結晶Ａ、結晶Ｂ、結晶Ｃ、及び結晶Ｄ）の製造法について説明する。
【００３１】
まず、結晶Ｂの製造法について説明する。
【００３２】
結晶Ｂの製造方法
結晶Ｂは粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．５°、２１．３°、２４．５°、及び２７．６°にピークを有している。この結晶（結晶Ｂ）の乾燥体は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管しても他の結晶性形体に変化することはない。又、結晶の乾燥工程で残留溶媒を容易に除去できる利点がある。
【００３３】
結晶Ｂは、例えば、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を、水共存下、有機溶剤に溶解、又は懸濁させ、その溶液、又はスラリー溶液から晶析することで得ることができる。
【００３４】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）は、上述した方法で合成すればよい。
【００３５】
本晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
【００３６】
晶析に用いる有機溶剤としては、例えば、アルコール系溶剤や、ケトン系溶剤、ニトリル系溶剤などの、アミド系以外の水と相溶性のある溶剤が挙げられる。
【００３７】
アルコール系溶剤としては、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられる。
【００３８】
ケトン系溶剤としては、特に限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられる。
【００３９】
ニトリル系溶剤としては、特に限定されないが、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
【００４０】
尚、これらの溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【００４１】
水を共存させる方法としては、予め有機溶剤に水を加えても良いし、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の溶液、又は懸濁液に水を添加しても良い。また、水と有機溶剤の混合比は特に制限されないが、通常、晶析溶剤の水分含量が０．１％以上であるのが好ましく、更に好ましくは１％以上、より好ましくは３％以上である。
【００４２】
有機溶剤の使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）に対して、下限は通常、０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量、さらに好ましくは３倍重量である。上限は、特に制限されないが、好ましくは１００倍重量、より好ましくは３０倍重量、さらに好ましくは１０倍重量である。
【００４３】
本晶析において、必要に応じて、補助的な溶剤を使用しても良い。補助的な溶剤とは、例えば、収率、不純物除去性、晶析液の流動性などの内、少なくとも一つを改善する目的で使用されるものである。
【００４４】
補助的な溶剤としては、特に制限されないが、炭化水素系溶剤、エーテル系溶剤、エステル系溶剤を挙げることができる。
【００４５】
炭化水素系溶剤としては、特に限定されないが、石油エーテル、ペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等が挙げられ、好ましくはトルエン、ヘキサンである。
【００４６】
エーテル系溶剤としては、特に限定されないが、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００４７】
エステル系溶剤としては、特に限定されないが、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。尚、これらの補助的な溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。補助的な溶剤を使用する場合、あらかじめ有機溶剤と混合して用いてもよいが、必要に応じて、結晶が析出した後で適宜添加しても良い。
【００４８】
上記有機溶剤と上記補助的な溶剤の容量比は、上記有機溶剤／補助的な溶剤の比として、３０以下が好ましく、より好ましくは１０以下である。
【００４９】
このようにして得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶（結晶Ｂ）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
【００５０】
なお、後述するように、攪拌時間を長くしたり、冷却速度を遅くした場合、結晶Ａが得られることとなるため、結晶Ｂを得る場合には、撹拌時間や冷却速度に留意する必要がある。
【００５１】
次に結晶Ａの製造法について説明する。
【００５２】
結晶Ａの製造方法
結晶Ａは、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°及び３９．５°にピークを有している。この結晶（結晶Ａ）の乾燥体は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管しても他の結晶性形体に変化することはない利点を有する。又、結晶Ａは、吸湿性が小さく、更には結晶分離におけるろ過性に優れている。
【００５３】
結晶Ａは、晶析溶剤として、ｉ）有機溶剤中に水が共存しない系（水非共存系）、ｉｉ）有機溶剤中に水が共存する系（水共存系）、いずれを用いても得ることができる。尚、ｉｉ）水共存系では、冷却晶析において攪拌時間の延長、或いは冷却速度を遅くすることにより、結晶Ａを得ることができる。
【００５４】
まず、ｉ）水非共存系で結晶Ａを取得する方法について説明する。
【００５５】
結晶Ａは、例えば、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を有機溶剤に溶解、又は懸濁させ、その溶液、又はスラリー溶液から晶析することで得ることができる。
【００５６】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）は、上述した方法で合成すればよい。
【００５７】
本晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
【００５８】
晶析に用いる有機溶剤としては、例えば、アルコール系溶剤や、ケトン系溶剤、ニトリル系溶剤などの、アミド系以外の水と相溶性のある溶剤が挙げられる。
【００５９】
アルコール系溶剤としては、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられる。
【００６０】
ケトン系溶剤としては、特に限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられる。
【００６１】
ニトリル系溶剤としては、特に限定されないが、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
【００６２】
尚、これらの溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【００６３】
有機溶剤の使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）に対して、下限は通常、０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量、さらに好ましくは３倍重量である。上限は、好ましくは１００倍重量、より好ましくは３０倍重量、さらに好ましくは１０倍重量である。
【００６４】
本晶析においては、必要に応じて、補助的な溶剤を使用しても良い。補助的な溶剤とは、例えば、収率、不純物除去性、晶析液の流動性などの内、少なくとも一つを改善する目的で使用されるものである。
【００６５】
補助的な溶剤としては、特に制限されないが、炭化水素系溶剤、エーテル系溶剤、エステル系溶剤を挙げることができる。
【００６６】
炭化水素系溶剤としては、特に限定されないが、石油エーテル、ペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等が挙げられ、好ましくはトルエン、ヘキサンである。
【００６７】
エーテル系溶剤としては、特に限定されないが、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００６８】
エステル系溶剤としては、特に限定されないが、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。
【００６９】
尚、これらの補助的な溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。補助的な溶剤を使用する場合、あらかじめ有機溶剤と混合して用いてもよいが、必要に応じて、結晶が析出した後で適宜添加しても良い。
【００７０】
上記有機溶剤と上記補助的な溶剤の容量比は、上記有機溶剤／補助的な溶剤の比として、３０以下が好ましく、より好ましくは１０以下である。
【００７１】
次にｉｉ）水共存系で結晶Ａを取得する方法について説明する。
【００７２】
結晶Ａは、晶析溶剤としてｉ）で記載した有機溶剤に水を共存させても取得できる。
【００７３】
水を共存させる方法としては、予め有機溶剤に水を加えても良いし、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の溶液、又は懸濁液に水を添加しても良い。また、水と有機溶剤の混合比に特に制限はないが、水分含量１０％以下が好ましい。
【００７４】
水共存下、結晶Ａを製造するには、冷却晶析において、攪拌時間の延長、或いは冷却速度を遅くすることが有効である。
【００７５】
攪拌時間に関しては、普通、０．５時間以上、好ましくは、１時間以上、更に好ましくは２時間以上、特に好ましくは４時間以上に設定することが有効である。
【００７６】
冷却速度に関しては、ゆっくり冷却することで結晶Ａを取得することができる。冷却速度に関して、特に制限されないが、普通、上限は１０℃／以下、好ましくは５℃／以下、さらに好ましくは２℃／以下、特に好ましくは１℃／以下に保つことが有効であり、下限は０．１℃／時間以上である。
【００７７】
上記のように、攪拌時間を延長するか、或いは冷却速度を遅くすることで、有機溶剤中に水を共存させても結晶Ａを取得することができる。
【００７８】
このように、ｉ）、或いはｉｉ）の方法で得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶（結晶Ａ）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
【００７９】
次に結晶Ｃの製造法について説明する。
【００８０】
結晶Ｃの製造方法
結晶Ｃは粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．９°、２０．０°、２１．１°、及び２３．９°にピークを有している。この結晶（結晶Ｃ）の乾燥体は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管しても他の結晶性形体に変化することはない。また、結晶Ｃは、結晶粒径が小さい特徴を有する。一般に粒径が小さい結晶は、溶剤への溶解性に優れている為、製造工程における結晶溶解に際し、溶解時間の短縮に繋がり、生産性を向上させることが可能になる。
【００８１】
結晶Ｃは、例えば、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を、アミド系溶剤に溶解、又は懸濁させ、その溶液、又はスラリー溶液から晶析することで得ることができる。
【００８２】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）は、上述した方法で合成すればよい。
【００８３】
本晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
【００８４】
晶析に用いるアミド系溶剤としては、特に限定されないが、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジメチルアセトアミドが挙げられる。
【００８５】
尚、これらアミド系溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。また、アミド系溶剤に水を共存させても良い。水を共存させる場合は、予め水を加えたアミド系溶剤を用いても良いし、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）のアミド系溶剤の溶液、又は懸濁液に水を添加しても良い。また、水とアミド系溶剤の混合比に特に制限はない。
【００８６】
アミド系溶剤の使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）に対して、下限は普通、０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量、さらに好ましくは３倍重量である。上限は、特に制限されないが、好ましくは１００倍重量、より好ましくは３０倍重量、さらに好ましくは１０倍重量である。
【００８７】
本晶析において、必要に応じて、補助的な溶剤を使用しても良い。補助的な溶剤とは、例えば、収率、不純物除去性、晶析液の流動性などの内、少なくとも一つを改善する目的で使用されるものである。
【００８８】
補助的な溶剤としては、特に制限されないが、例えば、炭化水素系溶剤、エーテル系溶剤、エステル系溶剤が挙げられ、好ましくは、炭化水素系溶剤である。
【００８９】
炭化水素系溶剤としては、特に限定されないが、石油エーテル、ペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等が挙げられ、好ましくはトルエン、ヘキサンである。
【００９０】
尚、これらの補助的な溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。補助的な溶剤を使用する場合、あらかじめ有機溶剤と混合して用いてもよいが、必要に応じて、結晶が析出した後で適宜添加しても良い。
【００９１】
上記アミド系溶剤と上記補助的な溶剤の容量比は、上記アミド系溶剤／補助的な溶剤の比として、３０以下が好ましく、より好ましくは１０以下である。
【００９２】
このようにして得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶（結晶Ｃ）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
【００９３】
次に結晶Ｄの製造法について説明する。
【００９４】
結晶Ｄの製造方法
結晶Ｄは、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１０．７°、１１．９°、２３．９°、及び２４．５°にピークを有している。この結晶（結晶Ｄ乾燥体）は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管しても他の結晶性形体に変化することはない。また、結晶Ｄは、結晶粒径が比較的小さい特徴を有する。一般に粒径が小さい結晶は、溶剤への溶解性に優れている為、製造工程における結晶溶解に際し、溶解時間の短縮に繋がり、生産性を向上させることが可能になる。
【００９５】
結晶Ｄは、例えば、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を、水共存下、ハロゲン系溶剤に溶解、又は懸濁させ、その溶液、又はスラリー溶液から晶析することで得ることができる。
【００９６】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）は、上述した方法で合成すればよい。
【００９７】
本晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
【００９８】
ハロゲン系溶剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。
【００９９】
尚、これらハロゲン系溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【０１００】
水を共存させるタイミングとしては、予め水を加えたハロゲン系溶剤を用いても良いし、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）のハロゲン系溶剤の溶液に水を添加しても良い。また、水とハロゲン系溶剤の混合比に特に制限はない。
【０１０１】
ハロゲン系溶剤の使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）に対して、下限は普通、０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量、さらに好ましくは３倍重量である。上限は、特に制限されないが、好ましくは１００倍重量、より好ましくは３０倍重量、さらに好ましくは１０倍重量である。
【０１０２】
このようにして得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶（結晶Ｄ）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
【実施例】
【０１０３】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明する。これらの実施例は無論本発明を何ら限定するものではない。
【０１０４】
（実施例１） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩５．０５ｇと２−プロパノール５０．００ｇを混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約６時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好であった（直径４ｃｍの桐山ロート、濾紙孔径４μｍで母液分離時間約３０秒）。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶４．３５ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定結果を図１に、ＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
【０１０５】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°、３９．５°
[1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；０．５２（２Ｈ，ｍ）、０．６３（２Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｂｓ）、４．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．２７（１Ｈ，ｂｓ）、８．０４（４Ｈ，ｂｓ）]
【０１０６】
（実施例２） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．００ｇと２−プロパノール４．００ｇを混合し、そこにヘキサン５．００ｇを加え、６０℃にて１時間攪拌した。その後、０℃まで一定速度で約６時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好であった。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．９４ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ａであることを確認した。
【０１０７】
（実施例３） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩２０．００ｇ、２−プロパノール２００．００ｇ、及び水５．００ｇを混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、６０℃から２０℃まで１２時間かけて冷却、２０℃から１５℃までを５時間で冷却、さらに２℃まで３時間かけて冷却した。析出した結晶を分離後（晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好）、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶１６．５３ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ａであることを確認した。
【０１０８】
（実施例４） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．０５ｇを、アセトン１５．００ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好であった。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶１．０２ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ａであることを確認した。
【０１０９】
（実施例５） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩０．５０ｇを、アセトニトリル１５．２６ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好であった。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．４９ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ａであることを確認した。
【０１１０】
（実施例６） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｂ）の製造法
（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩２．００ｇ、２−プロパノール２０．００ｇ、及び水０．５０ｇを混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、０℃まで一定速度で約６時間かけて冷却、結晶を濾過により分離した。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶１．８３ｇを得た（２−プロパノール含量：０．０２ｗｔ％）。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定結果を図２に、ＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
【０１１１】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：１１．５°、２１．３°、２４．５°、２７．６°
[1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；０．５３（２Ｈ，ｍ）、０．６３（２Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｂｓ）、４．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．２７（１Ｈ，ｂｓ）、８．０４（４Ｈ，ｂｓ）]
【０１１２】
（実施例７） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｂ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．０１ｇを、アセトン１５．００ｇ、水０．７４ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．９７ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ｂであることを確認した。
【０１１３】
（実施例８） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｂ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．０１ｇを、アセトニトリル１５．０３ｇ、水０．７４ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．９８ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ｂであることを確認した。
【０１１４】
（実施例９） 結晶Ａと結晶Ｂの吸湿測定
結晶Ａ、及び結晶Ｂを各々約３ｇ別々の容器に入れ、温度：約２０℃、相対湿度：約６０％の条件下、開放状態で静置した。静置後、３時間、及び１７時間経過した時点でそれぞれの水分含量をカールフィッシャー水分計で測定した。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
（実施例１０） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｃ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．０３ｇを、ジメチルアセトアミド１０．２０ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、トルエン１０．００ｇを約１０分かけて滴下した。結晶を濾過により分離後（晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好）、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．９７ｇを得た。この結晶をデジタルマイクロスコープで観察したところ、数μｍ程度の微粉末結晶であった。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定結果を図３に、ＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
【０１１７】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：１１．９°、２０．０°、２１．１°、２３．９°
[1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；０．５３（２Ｈ，ｍ）、０．６４（２Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｂｓ）、４．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．３１（１Ｈ，ｂｓ）、８．１０（４Ｈ，ｂｓ）]
【０１１８】
（実施例１１） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｃ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．００ｇを、ジメチルアセトアミド５．００ｇ、水０．２６ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、トルエン５．００ｇを約１０分かけて滴下した。結晶を濾過により分離して、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．７３ｇを得た。この結晶をデジタルマイクロスコープで観察したところ、数μｍ程度の微粉末結晶であった。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ｃであることを確認した。
【０１１９】
（実施例１２） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｄ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．００ｇを、塩化メチレン１５．００ｇ、水０．７６ｇと混合し、４０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．７２ｇを得た。この結晶をデジタルマイクロスコープで観察したところ、１０μｍ程度の微細な針状結晶であった。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定結果を図４に、ＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
【０１２０】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：１０．７°、１１．９°、２３．９°、２４．５°
[1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；０．５３（２Ｈ，ｍ）、０．６４（２Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）、１．２４−１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｂｓ）、４．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．３１（１Ｈ，ｂｓ）、８．１０（４Ｈ，ｂｓ）]
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】結晶Ａの代表的な粉末エックス線回折データ
【図２】結晶Ｂの代表的な粉末エックス線回折データ
【図３】結晶Ｃの代表的な粉末エックス線回折データ
【図４】結晶Ｄの代表的な粉末エックス線回折データ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間体として有用なＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の製造方法により得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）：
【０００３】
【化４】
【０００４】
は、抗ウィルス剤等の医薬品を製造するための重要な中間化合物である（特許文献１）。
【０００５】
従来、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）、或いはＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミドを得る方法としては、
（ｉ）（２Ｓ）−２−Ｎ−カルバメート保護アミノ−２−アルキル−エタナール誘導体にシクロプロピルイソニトリルを作用させて、（３Ｓ）−３−Ｎ−カルバメート保護アミノ−２−アシロキシプロパン酸シクロプロピルアミドに変換した後、２位の水酸基を脱保護し、さらに４Ｎ−塩酸／ジオキサンを用いて脱Ｂｏｃ化した後、溶媒を留去して（３Ｓ）Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩を合成する方法（特許文献２）、
（ｉｉ）Ｌ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ノルバリン由来のアルデヒドにＨＣＮを付加させ、次にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護とシアノ基の加水分解を行って、３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸とし、窒素上をベンジロキシカルボニル保護した後に、縮合剤を用いてシクロプロピルアミンと縮合させ、加水素分解することにより、（２Ｓ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−ヘキサン酸シクロプロピルアミドを合成する方法（特許文献３）、
等が知られている。
【特許文献１】ＷＯ０２／０１８６３９
【特許文献２】ＷＯ０５／０５８８２１
【特許文献３】ＷＯ０５／０３５５２５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一般に、結晶多形はその物質の物性、例えば、安定性や形態（外観）、更には結晶固体の吸湿性や、結晶の乾燥工程における残留溶媒の残りやすさ、等にも影響を与える場合がある。そのため、物質の結晶多形を制御することは、その物質を工業的に安定的に製造する上で重要な課題である。しかしながら、上記特許文献１〜３には、取得するＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）に関する情報はもとより、結晶多形については何ら記載されていない。
【０００７】
本願の目的は、上記課題を鑑み、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶多形を制御して、工業的に有利なＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）には、少なくとも４種類の結晶多形（結晶Ａ、結晶Ｂ、結晶Ｃ、及び結晶Ｄ）が存在し、それらの結晶多形には結晶固体の吸湿性に違いがあることや、結晶の乾燥工程において、残留溶媒の残りやすさにも違いがあること等を見出した。更には、それら少なくとも４種類の結晶多形を制御する、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法を見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記式（１）：
【００１０】
【化５】
【００１１】
で表されるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶を、有機溶剤を用いた晶析工程に付す事により、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において
Ａ）６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°、及び３９．５°、
Ｂ）１１．５°、２１．３°、２４．５°、及び２７．６°、
Ｃ）１１．９°、２０．０°、２１．１°、及び２３．９°、
又は
Ｄ）１０．７°、１１．９°、２３．９°、及び２４．５°
の回折角（２θ±０．１）にピークを有するいずれかの結晶を得ることを特徴とする、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明にかかる方法によれば、結晶多形を有するＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を工業的に安定的に製造することができる。これにより、目的に応じて、結晶の安定性や吸湿性などの物性を制御したり、取り扱い性を向上させることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本来、「結晶多形」は同一の化合物で結晶構造の異なるものを指すが、本発明においては、水和物や溶媒和物といった「擬多形」と呼ばれるものも広く結晶多形としてその中に含めることとする。また、得られた結晶多形は完全な結晶体ではなく、その一部に非晶質（アモルファス）を含むことがある。その場合、粉末エックス線のピークがブロードになったり、或いは一部のピークの確認が困難であったりする場合があるが、ここでは非晶質を一部含むものも合わせて結晶性固体とし、粉末エックス線の一部のピークの確認が困難であっても、実質上同等なものについては、その結晶性固体に含まれるものとする。またこの結晶性固体を単に結晶と記述することがある。
【００１４】
以下、本発明を詳述する。
【００１５】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法について説明する。
【００１６】
本発明にかかる方法で用いられるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）：
【００１７】
【化６】
【００１８】
は、Ｎ−シクロプロピル−（Ｎ−保護）アミノ−α−ヒドロキシヘキサン酸アミド（２）：
【００１９】
【化７】
【００２０】
を必要に応じて脱保護して取得しても良いし、オキサゾリンアミド誘導体（３）：
【００２１】
【化８】
【００２２】
のオキサゾリン環を、加水分解、又は加アルコール分解して取得しても良いし、別途公知な方法で合成したものであっても良い。
【００２３】
上記一般式（２）における、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ独立して水素原子又はアミノ基の保護基を表すか、又は、一緒になってフタロイル基を表す。Ｐ１及びＰ２のうちいずれか一方がアミノ基の保護基を表す場合は、他方は水素原子を表すことが好ましい。
【００２４】
アミノ基の保護基とは、反応においてアミノ基を保護する基であり、一般に使用しうる基は、プロテクティヴ・グループス・イン・オーガニックシンセシス第２版（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ２ｎｄ． Ｅｄ．）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ）出版（１９９１年）に記載されている保護基である。上記一般式（２）において保護基として好ましいものは、例えば、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基等のカルバメート型保護基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベンジル基、ジベンジル基等のアルキル基、トシル基、メシル基等のスルホニル基、トリメチルシリル基等のシリル基が挙げられる。より好ましくは、カルバメート型保護基、又はアシル基であり、さらに好ましくはカルバメート型保護基である。なかでも、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が好適に用いられる。
【００２５】
脱保護は、例えば塩酸で処理することにより行うことができる。Ｐ１，Ｐ２が塩酸で脱保護されない保護基の場合は、適宜、保護基の種類に応じて脱保護を行った後、塩酸処理することによりＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を得ることができる。Ｐ１、Ｐ２がいずれも水素である場合は、塩酸で処理すればよい。
【００２６】
上記一般式（３）におけるＲ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。
【００２７】
上記置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子が挙げられる。置換基の数は、特に限定されないが、普通０〜５個が挙げられ、好ましくは０〜３個が挙げられる。
【００２８】
上記一般式（３）において、Ｒ１として好ましいものは、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ビニル基、アリル基、フェニル基、又はベンジル基が挙げられ、より好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、クロロメチル基、フェニル基、又はベンジル基が挙げられ、更に好ましくはメチル基、イソプロピル基、又はフェニル基が挙げられる。
【００２９】
本工程に用いるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の絶対配置は、特に限定されないが、好ましくは（２Ｓ，３Ｓ）、又は（２Ｒ，３Ｒ）である。
【００３０】
以下に、各結晶多形（結晶Ａ、結晶Ｂ、結晶Ｃ、及び結晶Ｄ）の製造法について説明する。
【００３１】
まず、結晶Ｂの製造法について説明する。
【００３２】
結晶Ｂの製造方法
結晶Ｂは粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．５°、２１．３°、２４．５°、及び２７．６°にピークを有している。この結晶（結晶Ｂ）の乾燥体は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管しても他の結晶性形体に変化することはない。又、結晶の乾燥工程で残留溶媒を容易に除去できる利点がある。
【００３３】
結晶Ｂは、例えば、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を、水共存下、有機溶剤に溶解、又は懸濁させ、その溶液、又はスラリー溶液から晶析することで得ることができる。
【００３４】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）は、上述した方法で合成すればよい。
【００３５】
本晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
【００３６】
晶析に用いる有機溶剤としては、例えば、アルコール系溶剤や、ケトン系溶剤、ニトリル系溶剤などの、アミド系以外の水と相溶性のある溶剤が挙げられる。
【００３７】
アルコール系溶剤としては、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられる。
【００３８】
ケトン系溶剤としては、特に限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられる。
【００３９】
ニトリル系溶剤としては、特に限定されないが、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
【００４０】
尚、これらの溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【００４１】
水を共存させる方法としては、予め有機溶剤に水を加えても良いし、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の溶液、又は懸濁液に水を添加しても良い。また、水と有機溶剤の混合比は特に制限されないが、通常、晶析溶剤の水分含量が０．１％以上であるのが好ましく、更に好ましくは１％以上、より好ましくは３％以上である。
【００４２】
有機溶剤の使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）に対して、下限は通常、０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量、さらに好ましくは３倍重量である。上限は、特に制限されないが、好ましくは１００倍重量、より好ましくは３０倍重量、さらに好ましくは１０倍重量である。
【００４３】
本晶析において、必要に応じて、補助的な溶剤を使用しても良い。補助的な溶剤とは、例えば、収率、不純物除去性、晶析液の流動性などの内、少なくとも一つを改善する目的で使用されるものである。
【００４４】
補助的な溶剤としては、特に制限されないが、炭化水素系溶剤、エーテル系溶剤、エステル系溶剤を挙げることができる。
【００４５】
炭化水素系溶剤としては、特に限定されないが、石油エーテル、ペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等が挙げられ、好ましくはトルエン、ヘキサンである。
【００４６】
エーテル系溶剤としては、特に限定されないが、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００４７】
エステル系溶剤としては、特に限定されないが、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。尚、これらの補助的な溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。補助的な溶剤を使用する場合、あらかじめ有機溶剤と混合して用いてもよいが、必要に応じて、結晶が析出した後で適宜添加しても良い。
【００４８】
上記有機溶剤と上記補助的な溶剤の容量比は、上記有機溶剤／補助的な溶剤の比として、３０以下が好ましく、より好ましくは１０以下である。
【００４９】
このようにして得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶（結晶Ｂ）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
【００５０】
なお、後述するように、攪拌時間を長くしたり、冷却速度を遅くした場合、結晶Ａが得られることとなるため、結晶Ｂを得る場合には、撹拌時間や冷却速度に留意する必要がある。
【００５１】
次に結晶Ａの製造法について説明する。
【００５２】
結晶Ａの製造方法
結晶Ａは、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°及び３９．５°にピークを有している。この結晶（結晶Ａ）の乾燥体は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管しても他の結晶性形体に変化することはない利点を有する。又、結晶Ａは、吸湿性が小さく、更には結晶分離におけるろ過性に優れている。
【００５３】
結晶Ａは、晶析溶剤として、ｉ）有機溶剤中に水が共存しない系（水非共存系）、ｉｉ）有機溶剤中に水が共存する系（水共存系）、いずれを用いても得ることができる。尚、ｉｉ）水共存系では、冷却晶析において攪拌時間の延長、或いは冷却速度を遅くすることにより、結晶Ａを得ることができる。
【００５４】
まず、ｉ）水非共存系で結晶Ａを取得する方法について説明する。
【００５５】
結晶Ａは、例えば、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を有機溶剤に溶解、又は懸濁させ、その溶液、又はスラリー溶液から晶析することで得ることができる。
【００５６】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）は、上述した方法で合成すればよい。
【００５７】
本晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
【００５８】
晶析に用いる有機溶剤としては、例えば、アルコール系溶剤や、ケトン系溶剤、ニトリル系溶剤などの、アミド系以外の水と相溶性のある溶剤が挙げられる。
【００５９】
アルコール系溶剤としては、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられる。
【００６０】
ケトン系溶剤としては、特に限定されないが、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン等が挙げられる。
【００６１】
ニトリル系溶剤としては、特に限定されないが、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
【００６２】
尚、これらの溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【００６３】
有機溶剤の使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）に対して、下限は通常、０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量、さらに好ましくは３倍重量である。上限は、好ましくは１００倍重量、より好ましくは３０倍重量、さらに好ましくは１０倍重量である。
【００６４】
本晶析においては、必要に応じて、補助的な溶剤を使用しても良い。補助的な溶剤とは、例えば、収率、不純物除去性、晶析液の流動性などの内、少なくとも一つを改善する目的で使用されるものである。
【００６５】
補助的な溶剤としては、特に制限されないが、炭化水素系溶剤、エーテル系溶剤、エステル系溶剤を挙げることができる。
【００６６】
炭化水素系溶剤としては、特に限定されないが、石油エーテル、ペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等が挙げられ、好ましくはトルエン、ヘキサンである。
【００６７】
エーテル系溶剤としては、特に限定されないが、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。
【００６８】
エステル系溶剤としては、特に限定されないが、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。
【００６９】
尚、これらの補助的な溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。補助的な溶剤を使用する場合、あらかじめ有機溶剤と混合して用いてもよいが、必要に応じて、結晶が析出した後で適宜添加しても良い。
【００７０】
上記有機溶剤と上記補助的な溶剤の容量比は、上記有機溶剤／補助的な溶剤の比として、３０以下が好ましく、より好ましくは１０以下である。
【００７１】
次にｉｉ）水共存系で結晶Ａを取得する方法について説明する。
【００７２】
結晶Ａは、晶析溶剤としてｉ）で記載した有機溶剤に水を共存させても取得できる。
【００７３】
水を共存させる方法としては、予め有機溶剤に水を加えても良いし、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の溶液、又は懸濁液に水を添加しても良い。また、水と有機溶剤の混合比に特に制限はないが、水分含量１０％以下が好ましい。
【００７４】
水共存下、結晶Ａを製造するには、冷却晶析において、攪拌時間の延長、或いは冷却速度を遅くすることが有効である。
【００７５】
攪拌時間に関しては、普通、０．５時間以上、好ましくは、１時間以上、更に好ましくは２時間以上、特に好ましくは４時間以上に設定することが有効である。
【００７６】
冷却速度に関しては、ゆっくり冷却することで結晶Ａを取得することができる。冷却速度に関して、特に制限されないが、普通、上限は１０℃／以下、好ましくは５℃／以下、さらに好ましくは２℃／以下、特に好ましくは１℃／以下に保つことが有効であり、下限は０．１℃／時間以上である。
【００７７】
上記のように、攪拌時間を延長するか、或いは冷却速度を遅くすることで、有機溶剤中に水を共存させても結晶Ａを取得することができる。
【００７８】
このように、ｉ）、或いはｉｉ）の方法で得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶（結晶Ａ）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
【００７９】
次に結晶Ｃの製造法について説明する。
【００８０】
結晶Ｃの製造方法
結晶Ｃは粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．９°、２０．０°、２１．１°、及び２３．９°にピークを有している。この結晶（結晶Ｃ）の乾燥体は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管しても他の結晶性形体に変化することはない。また、結晶Ｃは、結晶粒径が小さい特徴を有する。一般に粒径が小さい結晶は、溶剤への溶解性に優れている為、製造工程における結晶溶解に際し、溶解時間の短縮に繋がり、生産性を向上させることが可能になる。
【００８１】
結晶Ｃは、例えば、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を、アミド系溶剤に溶解、又は懸濁させ、その溶液、又はスラリー溶液から晶析することで得ることができる。
【００８２】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）は、上述した方法で合成すればよい。
【００８３】
本晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
【００８４】
晶析に用いるアミド系溶剤としては、特に限定されないが、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド等が挙げられ、好ましくはジメチルアセトアミドが挙げられる。
【００８５】
尚、これらアミド系溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。また、アミド系溶剤に水を共存させても良い。水を共存させる場合は、予め水を加えたアミド系溶剤を用いても良いし、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）のアミド系溶剤の溶液、又は懸濁液に水を添加しても良い。また、水とアミド系溶剤の混合比に特に制限はない。
【００８６】
アミド系溶剤の使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）に対して、下限は普通、０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量、さらに好ましくは３倍重量である。上限は、特に制限されないが、好ましくは１００倍重量、より好ましくは３０倍重量、さらに好ましくは１０倍重量である。
【００８７】
本晶析において、必要に応じて、補助的な溶剤を使用しても良い。補助的な溶剤とは、例えば、収率、不純物除去性、晶析液の流動性などの内、少なくとも一つを改善する目的で使用されるものである。
【００８８】
補助的な溶剤としては、特に制限されないが、例えば、炭化水素系溶剤、エーテル系溶剤、エステル系溶剤が挙げられ、好ましくは、炭化水素系溶剤である。
【００８９】
炭化水素系溶剤としては、特に限定されないが、石油エーテル、ペンタン、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、ｎ−ブチルベンゼン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、クメン、１，３，５−メシチレン等が挙げられ、好ましくはトルエン、ヘキサンである。
【００９０】
尚、これらの補助的な溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。補助的な溶剤を使用する場合、あらかじめ有機溶剤と混合して用いてもよいが、必要に応じて、結晶が析出した後で適宜添加しても良い。
【００９１】
上記アミド系溶剤と上記補助的な溶剤の容量比は、上記アミド系溶剤／補助的な溶剤の比として、３０以下が好ましく、より好ましくは１０以下である。
【００９２】
このようにして得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶（結晶Ｃ）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
【００９３】
次に結晶Ｄの製造法について説明する。
【００９４】
結晶Ｄの製造方法
結晶Ｄは、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１０．７°、１１．９°、２３．９°、及び２４．５°にピークを有している。この結晶（結晶Ｄ乾燥体）は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管しても他の結晶性形体に変化することはない。また、結晶Ｄは、結晶粒径が比較的小さい特徴を有する。一般に粒径が小さい結晶は、溶剤への溶解性に優れている為、製造工程における結晶溶解に際し、溶解時間の短縮に繋がり、生産性を向上させることが可能になる。
【００９５】
結晶Ｄは、例えば、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）を、水共存下、ハロゲン系溶剤に溶解、又は懸濁させ、その溶液、又はスラリー溶液から晶析することで得ることができる。
【００９６】
Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）は、上述した方法で合成すればよい。
【００９７】
本晶析方法としては、特に限定されないが、例えば、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、貧溶剤を混合することによる晶析法、及び／又は塩析法等の一般に用いられる晶析法を、単独又は適宜組み合わせて実施する事ができる。なお、本晶析では必要に応じて種晶を添加することもできる。
【００９８】
ハロゲン系溶剤としては、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられ、好ましくは塩化メチレンである。
【００９９】
尚、これらハロゲン系溶剤は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。
【０１００】
水を共存させるタイミングとしては、予め水を加えたハロゲン系溶剤を用いても良いし、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）のハロゲン系溶剤の溶液に水を添加しても良い。また、水とハロゲン系溶剤の混合比に特に制限はない。
【０１０１】
ハロゲン系溶剤の使用量としては、特に制限されないが、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）に対して、下限は普通、０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、より好ましくは１倍重量、さらに好ましくは３倍重量である。上限は、特に制限されないが、好ましくは１００倍重量、より好ましくは３０倍重量、さらに好ましくは１０倍重量である。
【０１０２】
このようにして得られるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の結晶（結晶Ｄ）は、遠心分離、加圧分離、減圧濾過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を採取する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
【実施例】
【０１０３】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明する。これらの実施例は無論本発明を何ら限定するものではない。
【０１０４】
（実施例１） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩５．０５ｇと２−プロパノール５０．００ｇを混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約６時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好であった（直径４ｃｍの桐山ロート、濾紙孔径４μｍで母液分離時間約３０秒）。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶４．３５ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定結果を図１に、ＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
【０１０５】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°、３９．５°
[1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；０．５２（２Ｈ，ｍ）、０．６３（２Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｂｓ）、４．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．２７（１Ｈ，ｂｓ）、８．０４（４Ｈ，ｂｓ）]
【０１０６】
（実施例２） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．００ｇと２−プロパノール４．００ｇを混合し、そこにヘキサン５．００ｇを加え、６０℃にて１時間攪拌した。その後、０℃まで一定速度で約６時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好であった。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．９４ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ａであることを確認した。
【０１０７】
（実施例３） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩２０．００ｇ、２−プロパノール２００．００ｇ、及び水５．００ｇを混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、６０℃から２０℃まで１２時間かけて冷却、２０℃から１５℃までを５時間で冷却、さらに２℃まで３時間かけて冷却した。析出した結晶を分離後（晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好）、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶１６．５３ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ａであることを確認した。
【０１０８】
（実施例４） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．０５ｇを、アセトン１５．００ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好であった。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶１．０２ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ａであることを確認した。
【０１０９】
（実施例５） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ａ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩０．５０ｇを、アセトニトリル１５．２６ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好であった。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．４９ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ａであることを確認した。
【０１１０】
（実施例６） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｂ）の製造法
（２Ｓ、３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩２．００ｇ、２−プロパノール２０．００ｇ、及び水０．５０ｇを混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、０℃まで一定速度で約６時間かけて冷却、結晶を濾過により分離した。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶１．８３ｇを得た（２−プロパノール含量：０．０２ｗｔ％）。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定結果を図２に、ＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
【０１１１】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：１１．５°、２１．３°、２４．５°、２７．６°
[1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；０．５３（２Ｈ，ｍ）、０．６３（２Ｈ，ｍ）、０．８６（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｂｓ）、４．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．２７（１Ｈ，ｂｓ）、８．０４（４Ｈ，ｂｓ）]
【０１１２】
（実施例７） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｂ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．０１ｇを、アセトン１５．００ｇ、水０．７４ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．９７ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ｂであることを確認した。
【０１１３】
（実施例８） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｂ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．０１ｇを、アセトニトリル１５．０３ｇ、水０．７４ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．９８ｇを得た。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ｂであることを確認した。
【０１１４】
（実施例９） 結晶Ａと結晶Ｂの吸湿測定
結晶Ａ、及び結晶Ｂを各々約３ｇ別々の容器に入れ、温度：約２０℃、相対湿度：約６０％の条件下、開放状態で静置した。静置後、３時間、及び１７時間経過した時点でそれぞれの水分含量をカールフィッシャー水分計で測定した。
【０１１５】
【表１】
【０１１６】
（実施例１０） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｃ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．０３ｇを、ジメチルアセトアミド１０．２０ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、トルエン１０．００ｇを約１０分かけて滴下した。結晶を濾過により分離後（晶析スラリーの流動性はよく、結晶のろ過性も良好）、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．９７ｇを得た。この結晶をデジタルマイクロスコープで観察したところ、数μｍ程度の微粉末結晶であった。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定結果を図３に、ＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
【０１１７】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：１１．９°、２０．０°、２１．１°、２３．９°
[1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；０．５３（２Ｈ，ｍ）、０．６４（２Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）、１．２５−１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｂｓ）、４．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．３１（１Ｈ，ｂｓ）、８．１０（４Ｈ，ｂｓ）]
【０１１８】
（実施例１１） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｃ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．００ｇを、ジメチルアセトアミド５．００ｇ、水０．２６ｇと混合し、６０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、トルエン５．００ｇを約１０分かけて滴下した。結晶を濾過により分離して、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．７３ｇを得た。この結晶をデジタルマイクロスコープで観察したところ、数μｍ程度の微粉末結晶であった。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定、及びＮＭＲ解析の結果、結晶Ｃであることを確認した。
【０１１９】
（実施例１２） （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（結晶Ｄ）の製造法
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩１．００ｇを、塩化メチレン１５．００ｇ、水０．７６ｇと混合し、４０℃にて１時間攪拌した。その後、１０℃まで一定速度で約２時間かけて冷却した後に、結晶を濾過により分離した。濾別した結晶を、４０℃で１晩真空乾燥を行い、Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶０．７２ｇを得た。この結晶をデジタルマイクロスコープで観察したところ、１０μｍ程度の微細な針状結晶であった。得られた結晶の粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折の測定結果を図４に、ＮＭＲ解析の結果を以下に示す。
【０１２０】
粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：１０．７°、１１．９°、２３．９°、２４．５°
[1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3）2ＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）；０．５３（２Ｈ，ｍ）、０．６４（２Ｈ，ｍ）、０．８５（３Ｈ，ｔ）、１．２４−１．５０（４Ｈ，ｍ）、２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．３９（１Ｈ，ｂｓ）、４．２２（１Ｈ，ｂｓ）、６．３１（１Ｈ，ｂｓ）、８．１０（４Ｈ，ｂｓ）]
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】結晶Ａの代表的な粉末エックス線回折データ
【図２】結晶Ｂの代表的な粉末エックス線回折データ
【図３】結晶Ｃの代表的な粉末エックス線回折データ
【図４】結晶Ｄの代表的な粉末エックス線回折データ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
で表されるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶を、有機溶剤を用いた晶析工程に付す事により、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において
Ａ）６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°、及び３９．５°、
Ｂ）１１．５°、２１．３°、２４．５°、及び２７．６°、
Ｃ）１１．９°、２０．０°、２１．１°、及び２３．９°、
又は
Ｄ）１０．７°、１１．９°、２３．９°、及び２４．５°
の回折角（２θ±０．１）にピークを有するいずれかの結晶を得ることを特徴とするＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項２】
前記晶析工程後の結晶が、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°及び３９．５°にピークを有する結晶Ａであることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項３】
晶析に用いる有機溶剤が、アルコール系溶剤、ケトン系溶剤、及びニトリル系溶剤からなる群より選択された少なくとも一種である請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
冷却速度を１．０℃／時間以上として冷却晶析を行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
前記晶析工程後の結晶が、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．５°、２１．３°、２４．５°、及び２７．６°にピークを有する結晶Ｂであることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項６】
水の共存下に晶析を行うことを特徴とする、請求項１又は５に記載の製造法。
【請求項７】
晶析に用いる有機溶剤が、アルコール系溶剤、ケトン系溶剤、及びニトリル系溶剤からなる群より選択された少なくとも一種である請求項１、５、又は６に記載の製造法。
【請求項８】
前記晶析工程後の結晶が、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．９°、２０．０°、２１．１°、及び２３．９°にピークを有する結晶Ｃであることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項９】
アミド系溶剤を用いて晶析することを特徴とする、請求項１又は８に記載の製造法。
【請求項１０】
前記晶析工程後の結晶が、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１０．７°、１１．９°、２３．９°、及び２４．５°にピークを有する結晶Ｄであることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項１１】
水共存下、ハロゲン系溶剤を用いて晶析することを特徴とする、請求項１又は１０に記載の製造法。
【請求項１２】
結晶化及び晶量増加は、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、及び貧溶剤を混合することによる晶析法のうち、少なくとも一つの方法を用いて行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
前記Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）が、下記一般式（２）：
【化２】
（式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表すか、又は、一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるＮ−シクロプロピル−３−（Ｎ−保護）アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミドを必要に応じて脱保護することにより得たものであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１４】
前記Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）が、下記一般式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。）で表されるオキサゾリンアミド誘導体を加水分解又は加アルコール分解することにより得たものであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
Ｐ１及びＰ２は、一方が水素原子、もう一方がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル基、イソプロピル基、またはフェニル基である請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記式（１）で表される化合物の２位と３位の絶対配置が、（２Ｓ，３Ｓ）または、（２Ｒ，３Ｒ）である、請求項１〜１６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
で表されるＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩結晶を、有機溶剤を用いた晶析工程に付す事により、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において
Ａ）６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°、及び３９．５°、
Ｂ）１１．５°、２１．３°、２４．５°、及び２７．６°、
Ｃ）１１．９°、２０．０°、２１．１°、及び２３．９°、
又は
Ｄ）１０．７°、１１．９°、２３．９°、及び２４．５°
の回折角（２θ±０．１）にピークを有するいずれかの結晶を得ることを特徴とするＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項２】
前記晶析工程後の結晶が、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）６．５°、１１．９°、１９．５°、２３．９°、２６．１°、２８．０°及び３９．５°にピークを有する結晶Ａであることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項３】
晶析に用いる有機溶剤が、アルコール系溶剤、ケトン系溶剤、及びニトリル系溶剤からなる群より選択された少なくとも一種である請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
冷却速度を１．０℃／時間以上として冷却晶析を行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
前記晶析工程後の結晶が、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．５°、２１．３°、２４．５°、及び２７．６°にピークを有する結晶Ｂであることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項６】
水の共存下に晶析を行うことを特徴とする、請求項１又は５に記載の製造法。
【請求項７】
晶析に用いる有機溶剤が、アルコール系溶剤、ケトン系溶剤、及びニトリル系溶剤からなる群より選択された少なくとも一種である請求項１、５、又は６に記載の製造法。
【請求項８】
前記晶析工程後の結晶が、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．９°、２０．０°、２１．１°、及び２３．９°にピークを有する結晶Ｃであることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項９】
アミド系溶剤を用いて晶析することを特徴とする、請求項１又は８に記載の製造法。
【請求項１０】
前記晶析工程後の結晶が、粉末エックス線（Ｃｕ−Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１０．７°、１１．９°、２３．９°、及び２４．５°にピークを有する結晶Ｄであることを特徴とする、請求項１に記載のＮ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）の製造法。
【請求項１１】
水共存下、ハロゲン系溶剤を用いて晶析することを特徴とする、請求項１又は１０に記載の製造法。
【請求項１２】
結晶化及び晶量増加は、反応晶析法、冷却晶析法、濃縮晶析法、溶剤置換を用いる晶析法、及び貧溶剤を混合することによる晶析法のうち、少なくとも一つの方法を用いて行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
前記Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）が、下記一般式（２）：
【化２】
（式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれ独立して、水素原子又はアミノ基の保護基を表すか、又は、一緒になってフタロイル基を表す。）で表されるＮ−シクロプロピル−３−（Ｎ−保護）アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミドを必要に応じて脱保護することにより得たものであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１４】
前記Ｎ−シクロプロピル−３−アミノ−２−ヒドロキシヘキサン酸アミド塩酸塩（１）が、下記一般式（３）：
【化３】
（式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。）で表されるオキサゾリンアミド誘導体を加水分解又は加アルコール分解することにより得たものであることを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の製造法。
【請求項１５】
Ｐ１及びＰ２は、一方が水素原子、もう一方がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ１が、メチル基、イソプロピル基、またはフェニル基である請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１７】
前記式（１）で表される化合物の２位と３位の絶対配置が、（２Ｓ，３Ｓ）または、（２Ｒ，３Ｒ）である、請求項１〜１６のいずれかに記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１１−５１８９６（Ｐ２０１１−５１８９６Ａ）
【公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−３３０１９０（Ｐ２００７−３３０１９０）
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月２１日（２００７．１２．２１）
【出願人】（００００００９４１）株式会社カネカ (3,932)
【Ｆターム（参考）】
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